IT8222986A1 - Procedimento per la produzione di 2-ammino-4-idrossi-5-alogeno-pirimidine - Google Patents

Procedimento per la produzione di 2-ammino-4-idrossi-5-alogeno-pirimidine

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IT8222986A1 ITMI1982A022986A IT2298682A IT8222986A1 IT 8222986 A1 IT8222986 A1 IT 8222986A1 IT MI1982A022986 A ITMI1982A022986 A IT MI1982A022986A IT 2298682 A IT2298682 A IT 2298682A IT 8222986 A1 IT8222986 A1 IT 8222986A1
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Description

D E S C R I Z I O N E
dell'invenzione avente il titolo:
"Procedimento per la produzione di 2-ammino-4-idro3Si-5--alogeno-pirimidine"
RIASSUNTO DELI 'INVENZIONE
l'invenzione concerne un nuovo procedimento per la pro_ duzione di 2-ammino-4-idrossi-5-alogeno-pirimidine di for mula generale (I)
X
(i)
R
in cui
E sta per un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio o per un gruppo fenile, ed
X sta per bromo o per iodio.
Questi composti presentano un'azione stimolante la formazione di interferone e sono efficaci contro i virus.
Questi composti si ottengono secondo l'invenzione alogenando composti di formula generale (II)
OH
N
(II) H2N N R
in cui E ha lo stesso significato come sopra, con la soluti zione acida dei complessi aiogenici di interalogeni. Questo tipo di alogenazione ? molto selettivo e d? di conseguenza rese elevate.
SPIEGAZIONE DELL*INVENZIONE
L'invenzione riguarda un nuovo procedimento per la pro_ duzione di 2-ammino-4-idrossi-5-alogeno-pirimidine di for mula generale (I)
in cui
R significa gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio 0 gruppo fenile, ed
X sta per bromo o per iodio.
1 composti di formula generale (I) agiscono contro i virus e stimolano la formazione di interferone. La produzione del bromoderivato compreso nella formula generale (I) (R = fenile) ? descritta in J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1 (1975)? 1023 ed in J. Chem. Soc. ?1_ (1947), 46. La bromu razione dell'anello piridinico sostituito, secondo questo brano di letteratura, viene effettuata con bromo elementa re..I derivati aiogenici di foimula generale (I) si poss? no produrre anche mediante alogenazione con alogeno-sueci nimide, come descritto nei brevetti germanici N? 2.522.090 e N? 2.522.047 come anche nel brevetto statunitense N? 3.956.302.
I metodi secondo la letteratura sopra citata possiedono diversi svantaggi. Il derivato pirimidinico da alogena re ?, a causa dei suoi gruppi ammino e idrossi, piuttosto sensibile a reazioni secondarie ossidative, per cui con l?impiego di bromo elementare si ottiene sempre un prodot to impuro, quindi rese scarse. A causa dell'impedimento eterico dovuto ai sostituenti trovantisi in posizione 4 e 6, la capacit? di reazione del derivato pirimidinico ? scarsa. Anche con l'impiego delle corrispondenti alogenosuccinimidi come mezzo di alogenazione la resa ? scarsa, all' incirca del 30-40 fo.
Scopo dell'invenzione era l'elaborazione di un procedei mento economico, facilmente realizzabile industrialmente, per la produzione dei composti di formula generale (I).
Questo scopo viene raggiunto secondo l'invenzione con un procedimento per il quale 1'alogenazione si effettua con la soluzione acida dei complessi aiogenici dei cosiddetti interalogeni. Tali complessi aiogenici sono, per esem pio cloruro di iodio e cloruro di bromo in soluzione acida. La produzione dei complessi interalogenici ? descritta in: Talanta 7.? 41 (i960). E' noto anche l'impiego di interalogenuri reagenti quantitativamente e rapidamente come reagenti analitici per alogenare composti aromatici (KTA K?m. Oszt. Ktzl. .12, 15 /1959/) .
Per contro, secondo l'invenzione, gli interalogenuri si impiegano per scopi preparativi. Secondo l'invenzione si alogenano con complessi di interalogenuri le 2-ammino--4-idrossipirimidine di formula generale (II)
OH
II
H~N
in cui R ha lo stesso significato come sopra. La reazione si effettua in soluzione acquosa contenente pref eribilmen te acido acetico ed acido cloridrico. I comp?) 3ti di formula generale (I) vengono ottenuti con una resa elevata. Il procedimento secondo l'invenzione e una soluzione sorprendente per lo specialista del ramo, poich? il reagente in questione non ? ancora stato introdotto fino ad ora nella pratica industriale. Il catione di alogeno trovantesi nel reagente, che intacca l'anello pirimidinico, ? pi? elettrofilo di tutti i reagenti utilizzati fino ad ora per scopi analoghi. Perci? la reazione-chiave del procedimento secondo l'invenzione ^ una reazione quantit? tiva, rapida, che ha luogo senza reazioni secondarie.
Secondo l'invenzione si ottengono dunque i composti di formula generale (I) - in cui R sta per un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio o per un gruppo fenile ed X sta per un atomo di bromo o di iodio -, alogenando composti di formula generale (II) - in cui R ha lo stesso significato come sopra - con la soluzione acida dei complessi aiogenici di interalogenuri.
Il procedimento secondo l'invenzione ? un metodo industriale economico. Esso, oltre alla resa elevata, ha anche il vantaggio che la alogenazione ha luogo in ambiente acquoso. In confronto all'alogenazione effettuata con alogeno elementare, lo sfruttamento dell'alogeno ? miglio, re e il mezzo alogenante ? pi? facile da adoperare Il procedimento secondo l'invenzione ? illustrato in base .agli Esempi che seguono.
SSB&PI0 1
2-ammino-4-idrossi-5-'bromo-6-fenilpirimidina
Si sciolgono 3,74 g (0,02 mol) di 2-ammino-4-idrossi-6--f enilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n, Alla soluzione si ag giunge ...a gocce il reagente Tbromocloruro, a 70?G , agitando, entro mezz'ora- Il reagente si prepara nella maniera seguente: si sciolgono 1,66 g (0,011 mol) di "bromato di sodio in 13 mi di acqua. Alla soluzione si aggiungono a gocce, a 30?C al massimo, entro 30 minuti, 2,5 mi (0,022 mol) di acido bromidrico al 48 i>. Invece di quest'ultimo si pu? Impiegare anche la soluzione di 2,62 g di "bromuro di potassio in 30 mi di acido cloridrico concentrato.
Finite le aggiunte il miscuglio viene agitato ancora ner un'ora a 70?C. Si neutralizza (pH = 7) la soluzione an cora calda con ammoniaca concentrata. Dopo il raffreddamento si separano mediante filtrazione i cristalli precipitati, si lavano con acqua e si fanno essiccare.
Si ottengono 4,8 g (il 90 ??) di 2-ammino-4-idrossi-5--"bromo-6-fenilpirimidina. Quest'ultima si pu? ricristalliz zare da etanolo acquoso al 90 i con una resa dell'80-90 io. Punto di fusione: 278-282?C.
Analisi elementare per c10? N^0Br (ii = 266,11) calcolato: C 45,40 %, H 3,00 %, N 15,70 ^, Br 30,031?\ trovato : C 45,85 i, H 3,67 %, N 15,12 ??>, Br 29,79 ??? Spettro UV (EtOH) ? : 310 nm 1g = 3,95, 233 am 1g 4,22.
Spettro IR (KBr) v : 3420, 3310, 1670, 1620, 1580, 1450,
1345, 1255 ??? 1.
Spettro 1S-BKH (ELISO-Dg) S : 6,55 (2H, s, -HHg), 7,02 (5H,
s, fenil-H), v 11,5 (1H, s, -OH). ESSSiPIO 2
2-ammiri??4?idrossi-5-?romo-6?netiIpirimidina
Si sciolgono 2,5 g (0,02 mol) di 2-animino-4-idrossi-6--metilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n. Alla soluzione si ag giunge, agitando a 70?C, a gocce, il reagente tiranocloruro preparato secondo l'Esempio 1. Finita l'aggiunta si agl ta il miscuglio ancora per un'ora, alla tsaperatura data.
Si neutralizza (pH = 7) la soluzione ancora calda'con anmo niaca concentrata e poi la si fa raffreddare. Si separano mediante filtrazione i cristalli precipitati, si lavano con acqua e si fanno?essiccare.
Si ottengono 3?87 g (il 95 fi) di 2-ammino-4-idrossi-5--tiromo-6-metilpirimidina. Il prodotto si pu? ricristalliz zare da etanolo acquoso all' 80 fi con una resa del 70-80 fi e fonde poi a 242-247?C.
Analisi elementare per O^HgN^OBr (M = 204,04) calcolato: C 29,43 f?, H 2,96 fi, N 20,60 fi, Br 39,17 fi; trovato : C 29,54 fi, H 3,20 fi, N 20,48 fi, Br 39,33 fi.
Spettro UV (EtOH) A ; 295 nm 1g = 3,90.
Spettro IR (KBr) V : 3480, 3330, 3160, 1670, 1640, 1600,
1465, 1390, 1215 cnT1.
Spettro 1H-NMR (IMSO-Dg) S : 2,15 (3H, s, -CH3), 6,45 (2H, s, -im2), ? 11,5 (1H, s, -OH). ESEB?PIO 3
2-ammino-4-idr oa ai-5-bromo-6-et ilpirimidina
Si sciolgono 2,78 g (0,02 mol) di 2-ammino-4-idrossi-6--etilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n. Alla soluzione si aggiun ge a gocce, a 30?C entro mezz'ora, il reagente Bromocloruro preparato secondo l'Esaapio 1.
Finita l?aggiunta si agita il miscuglio ancora per un'ora alla temperatura data, e poi lo si neutralizza (pH = 7) con ammoniaca concentrata. Si fa raffreddare la soluzione, e si separa mediante filtrazione la sostanza cristallina precipitata, la si lava con acqua e la si fa essiccare. Si ottengono 4,14 g (il 957?)?di 2-ammino-4-idrossi-5-'bromo--6-etilpirimidina. Si pu? ricristallizzare il prodotto da etanolo acquoso al 5073, con una resa dell' 80-90 fi;allora fonde a 233-236?C.
Analisi elementare per CgHgN^OBr (M = 218,06) calcolato: C 33,05 fi, H 3,70 fi, H 19,27 fi,.Br 36,64 fi; trovato : C 33,37 fi, ? 3,56 fi, ?? 19,64 fi, Br 36,45 fi.
Spettro UV (EtOH) ? : 297 nm 1g = 4,00.
Spettro IR (KBr) v>: 3390, 3330, 3140, 1660, 1640, 1610,
1395, 1210 am"1.
Spettro 1H-miR (IMSO-Dg) 1,1 (3H, t, -CH2-GH3), 2,45
(2H, q, -CH2-), v 11,5 (IH, 5, -OH).
ESEMPIO 4
2-ammino-4-idrossi-5-iodo- 6-etilpirimidina
Si fanno sciogliere 2,78 g (0,02 mol) di 2-ammino-4--idrossi-6-etilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di aci. do acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n. Alla soluzi?
\
ne si aggiunge, agitando a temperatura ambiente, a gocce, il reagente jodocloruro. Il reagente si prepara nella maniera seguente; si.fanno sciogliere 1,71 g (0,008 mol) di iodato di potassio in un miscuglio di 30 mi di acqua e di 8 mi di acido cloridrico concentrato. A questa soluzione si aggiunge a gocce, agitando a 20?C al massimo, la soluzione di 1,19 g (0,016 mol) di ioduro di potassio in un miscuglio di 25 mi di acqua e di 8 mi di acido cloridrico concentrato.
Si agita il miscuglio di reazione a temperatura ambien te per 24 ore e lo si neutralizza (pH = 7) poi con ammoniaca al 20 <fo. Si separano mediante filtrazione i cristal^ li precipitati, si lavano con acqua e si fanno essiccare.
Si ottengono 2,15 g (1* 81 fo) di 2-ammino-4-idrossi-5--iod o- 6-etilpirimidina, che pu? essere ricristallizzata da etanolo al 95 $ con una resa del 70-80 e che fonde poi a 232-234?C.
R I V E N D I C A Z I O N I
1) Procedimento per la preparazione di 2-ammino-4--idrossi-5-alogeno-pirimidine di formula generale (I)
(I)
in cui
R significa gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio o gruppo fenile, ed
X sta per bromo o per iodio,
da composti di formula generale (II)
OH
in cui R lia lo stesso significato come sopra, caratterizzato dal fatto che si alogena il composto di for mula generale (II) con la soluzione acida dei complessi aiogenici di interalogeni.
2) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come solvente si impiega un ambiente acquoso contenente acidi organici e/o inorganici.
3) Procedimento in tutto o in parte come descritto, con particolare riferimento agli Esempi.
Secondo il procedimento -de11*invenzione presente si procede in modo che 1?alogenazione si effettua con la soluzione acida dei complessi aiogenici dei cosiddetti interalogeni. Tali complessi aiogenici sono per esempio cloruro di iodio e cloruro di bromo in soluzione acida. La produzione dei complessi interalogenici ? descritta in: Talenta 2? 41 (i960), i;noto anche l?impiego.di interalogenuri reagenti quantitativamente e rapidamente come reagenti analitici per alogenare composti aromatici (MTA K?m.Oszt.Kozl. 12, 15 /1959/)?
Per contro, secondo l?invenzione, gli interalogenuri si impiegano per scopi preparativi nel corso della produzione di composti della (l). Secondo 1*invenzione si alogenano con complessi di interalogenuri le ?-ammino-4-idrossipiriraidine di formula generale (il)
OH
II
in cui R ha lo stesso significato come sopra. La reazione si effettua in soluzione acquosa contenente preferibilmente .acido acetico ed acido cloridrico.
I composti di formula generale (i) vengono ottenuti con una resa elevata. Il procedimento secondo l?invenzione ? una soluzione sorprendente per lo specialista del ramo, poich? il reagente in questione non e ancora stato introdotto fino ad ora nella pratica industriale. Il catione di alogeno trovantesi nel reagente, che intacca l?anello pirimidinico, ? pi? elettrofilo di tutti i reagenti utilizzati fino ad ora per scopi analoghi. Perci? la reazione-chiave del procedimento secondo l?invenzione ? una reazione quantitativa, rapida, che ha luogo senza reazioni secondar ie.
Secondo l?invenzione si ottengono dunque ? com-c posti di formula generale (l) - in cui R sta per un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio o per un gruppo fenile ed X sta per un atomo di bromo o di iodio -, alogenando composti di formula generale(ll) - in cui R ha lo stesso significato come sopra - con la soluzione acida dei complessi aiogenici di interalogenuri.
Il procedimento secondo l?invenzione ? un metodo industriale economico. Esso, oltre alla resa elevata, ha anche il vantaggio che la alogenazione ha luogo in ambiente acquoso. In confronto all?alogenazione effettuata con alogeno elementare, lo sfruttamento dell?alogeno ? migliore e il mezzo alogenante ? pi? facile da adoporare.
Il procedimento secondo l?invenzione ? illustra? to in base agli Esempi che seguono.
ESEMPIO 1
2-ammino-4-idrossi-5-bromo-6-fenilpir imidina (Produzione)
Si sciolgono 3?74 g (0,02 mol) di 2-ammino-4--idrossi-6-fenilpir imidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n. Alla soluzione si aggiunge a gocce il reagente bromocloruro, a 70?C, agitando, entro mezz?ora. Il reagente si prepara nella maniera seguente: si sciolgono 1,66 g (0,011 mol) di bromato di sodio in 13 mi di acqua. Alla soluzione si aggiungono a gocce, a 30?G al massimo, entro 30 minuti, 2,5 mi (0,022 mol) di acido bromidrico al 48 %. Invece di quest?ultimo si pu? impiegare anche la soluzione di 2,62 g di bromuro di potassio in 30 mi di acido cloridrico concentrato .
Finite le aggiunte il miscuglio viene agitato ancora per un?ora a 70?G. Si neutralizza (pH = 7) la soluzione ancora calda con ammoniaca concentrata. Dopo il raffreddamento si separano mediante filtrazione l? cristalli precipitati, si lavano con acqua e si fanno essiccare.
Si ottengono 4,8 g (il 90 %) di 2-ammino-4--idrossi-5-bromo-6-fenilpirimidina. Quest 'ultima si pu? ricristallizzare da etanolo acquoso al 90 % con una resa dell?80-90 %. Punto di fusione: 278-282?C.
Analisi elementare per G-^Hglf^OBr (M = 266,11) calcolato: C 45,4o%, H 3,00%, N 15,7o%, Br 30,03%; trovato: G 45,85%, H 3,67%, N 15,12%, Br 29,79%.
Spettro UV (EtOH)? : 310 nm lg = 3,95, 233 nm lg 4,22. Spettro IR (KBr) y : 3420, 3310, 1670, 1620, 1580,
1450, 1345, 1255 cnT1.
Spettro ? -M R (DMS0-Dg S : 6,55 (2H, s, -BHg)
7,02 (5H, s, fenil-H), 'V 11,5 (IH, s, -OH).
ESEMPIO 2
2-ammino-4-idrossi-5-bromo-6-met ilpir imidina Si sciolgono 2,5 g (0,02 mol) di 2-ammino-4--idrossi-6-met ilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n.
Alla soluzione si aggiunge, agitando a 70?C, a gocce, il reagente bromocloruro preparato secondo l?Esempio 1
Finita l?aggiunta si agita il miscuglio ancora per un?ora, alla temperatura data. Si neutralizza (pH = 7) la soluzione ancora calda con ammoniaca concentrata e poi la si fa raffreddare. Si separano mediante filtrazione i cristalli precipitati, si lavano con acqua e si fanno essiccare.
Si ottengono 3,87 g (il 95 %) di 2-ammino-4--idrossi-5-bromo-6-me t ilpirimidina. Il prodotto si pu? ricristallizzare da etanolo acquoso all?80 % con una resa del 70-80 fa e fonde poi a 24?-247?C.
Analisi elementare per C^H^W^OBr (M = 204,04) calcolato: C 29,43%, H 2,96%, N 20,60%, Br 39,17%; trovato : C 29,54%, H 3,20%, N 20,48%, Br 39,33%. Spettro UV (EtOH)X : 295 nm lg = 3,90.
Spettro IR (KBr) V : 3480, 3330, 3160, 1670, 1640,
1600, 1465, 1390, 1215 cm"1. Spettro ? -RMR (DMSO-Dg) S : 2,15 (3H, s, -CH-^),
6,45 (2H, s, -MH2), ^ 11,5 (IH, s, -OH).
ESEMPIO 3
2-ammino-4-idrossi-5-br omo-6-etilpir imidina Si sciolgono 2,78 g (0,0? mol) di 2-ammino-4--idrossi-6-et ilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido cloridrico 6n. Alla soluzione si aggiunge a gocce, a 30?C entro mezz?ora, il reagente bromocloruro preparato secondo l?Esempio 1.
Finita l?aggiunta si agita il miscuglio ancora per un?ora alla temperatura data, e poi lo si neutralizza (pH = 7) con ammoniaca concentrata. Si fa raffreddare la soluzione, e si separa mediante filtrazione la sostanza cristallina precipitata, la si lava con acqua e la si fa essiccare. Si ottengono 4,14 g (il 95 %) di 2-amraino-4-idrossi-5-bromo-6-etilpirimidina. Si pu? ricristallizzare il prodotto da ?tanolo acquoso al 50 %, con una resa dell?80-90 %; allora fonde a 233-236?C.
Analisi elementare per CgHgN^OBr (M = 218,06) calcolato: C 33,05%, H 3,70%, N 19,27%, Br 36,64%; trovato : C 33,37%, H 3,56%, ET 19,64%, Br 36,45%. Spettro UV (EtOH) X : 297 nm lg = 4,00.
Spettro IR (KBr) V : 3390, 3330, 3140, 1660, 1640,
1610, 1395, 1210 cnf1.
Spettro ? -m R (DMSO-Dg)S : 1,1 (3H, t, -CH2-CH3),
2,45 (2H , q, -CH2-), V 11,5 (IH, 5, -OH).
ESEMPIO 4
2-ammino-4-idrossi-5-iodo-6-et ilpirimid ina Si fanno sciogliere 2,7? g (0,02 mol) di 2-ammino-4-idrossi-6-etilpirimidina in un miscuglio di 30 mi di acido acetico e di 8 mi di acido clorid,ri? co 6n. Alla soluzione si aggiunge, agitando a temperatura ambiente, a gocce, il reagente jodocloruro. Il reagente si prepara nella maniera seguente: si fanno sciogliere 1,71 g (0,008 mol) di iodato di potassio in un miscuglio di 30 mi di acqua e di 8 mi di acido cloridrico concentrato. A questa soluzione si aggiunge a gocce, agitando a 20?C al massimo, la soluzione di 1,19 g (0,016 mol) di ioduro di potassio in un miscuglio di 25 mi di acqua e di 8 mi di acido cloridrico concentrato.
Si agita il miscuglio di reazione a temperatura ambiente per 24 ore e lo si neutralizza (pH = 7) poi con ammoniaca al 20 %. Si separano mediante filtrazione i cristalli precipitati, si lavano con acqua e si fanno essiccare.
Si ottengono 2,15 g (1*81 %) di 2-ammino-4--idrossi-5-iodo-6-etilpirimidina, che pu? essere ricristallizzata da etanolo al 95 % con una resa del 70-80 %, e che fonde poi a 232-234?G.
Analisi elementare per CgHgN^OJ (M = 265,07) calcolato: C 27,19 %, H 3,04%, N 15,85%, J 47,88%; trovato : G 27,38 %, H 3,42%, N 15,62%, J 47,46%. Spettro UV (EtOH) ? : 300 nm
Spettro IR (KBr) v : 3450, 3400, 1640, 1605, 1455,
1310, 1210.
RIVENDICAZIONI
l) Procedimento per la preparazione di 2-ammino--4-idroesi-5-alogeno-pirimidine di formula generale(l) in cui
R significa gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio o gruppo fenile, ed
X sta per bromo o per iodio,
da composti di formula generale (il)
OH
H?N ? R
? ir
in cui R ha lo stesso significato come sopra, c a r a t t e r i z z a t o d a l f a t t o che si alogena il composto di formula generale (il) con la soluzione acida dei complessi aiogenici di interalogeni.

Claims (1)

  1. 2) Procedimento secondo la rivendicazione 1, c a r e t t e*r i z z a t o d a l f a t t o che come solvente si impiega un ambiente acquoso contenente. acidi organici e/o inorganici.
IT22986/82A 1981-08-28 1982-08-26 Procedimento per la produzione di 2-ammino-4-idrossi-5-alogeno-pirimidine IT1190971B (it)

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