IT8224200A1 - Composti 1-ossa- aza- e tia-spirociclici ad attivita' analgesica - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

Descrizione dell * invenzione? avente per titolo:

"M COMPOSTI 1-0SSA-, AZA- E TIA-SPIROCICLICI AD

ATTIVIT?? ANALGESICA ""

Descrizione modificata a nome: THE UPJOHN COMPANY (art. 49 D.P.R. n. 338/1978) istanzi- dep. il

a: 301 Henrietta Street , 6- 2. - ? *? SS Kalamazoo , Michigan 49001 - U.S .A . -di nazionalit? statunitense ed elettivamente domici-? liata a tutti gli effetti di Legge a Milano ?

Via Dogana ,! - presso il mandatario Ufficio Brevetti

Ing? C. Gregorj -(Deposit. il 1 1 No. 2 4 ' 00 A/ 82 t 3

? O ? oo ? U >J L OU re ce co 0 RIASSUNTO

Composti mono-ossar- , tiaspirociclo? benzen? 8?

s? acetamidici e -benzamidici di formula:

CH2)r N - C -A

(CH2) (I)

in cui p , n , m , A , E , R , , R? , X , Y e Z hanno il

signif icato stabilito nella descrizione , ad esempio ,

( )- ( 5<x , 7oc ,8 ? )-3 ,4? dicloro? N? metil? N? t 7- (l-pirrolidinil )-l-ossaspiroC4?5]dec-5-il]benzenacetamide , e loro

sali farmacologicamente accettabili , sono utili come composti analgesici aventi una bassa tendenza alla

- 2 - Ing, C. GfiEGOKJ dipendenza fisica, rispetto a morfina e metadone, e bassi livelli di effetto collaterale tipo disfor?a? Alcuni di questi composti presentano una potente at_ tivit? analgesica quando vengano somministrati per via orale e, alcuni presentano bassi effetti collaterali sedativi sul S.N.C. (sistema nervoso centrale)? Sono descritti composizioni farmaceuti_ che e metodi per impiegare questi composti come analgesici. Sono pure descritti processi per preparare questa classe di composti.

INTRODUZIONE

La presente invenzione si riferisce a composti di 1-ossa-, tia- e aza-spirociclo-benzenacetamide e -benzamide. Pi? particolarmente la presente invenzione realizza alcuni nuovi composti di 1-ossa-, tia- e aza?spirociclo?benzen?acetamide che presentano utile attivit? analgesica, basse caratteristiche di tendenza alla dipendenza fisica - ed all?abuso, e caratteristiche lievi o nulle di induzione alla disforia, oppure che sono utilizzabili come intermedi chimici per arrivare a tali composti utili. Sono descritti processi per la loro preparazione. Sono pure descritti composizioni farmaceutiche e metodi di impiego.

UFFICIO L, . ,

- 3 - Ing. C. GREGORJ GENERALIT? ? DELL ? INVENZIONE

Il brevetto statunitense No .4 *145 *435 a nome Szmuszkovicz descrive alcuni composti derivati della cis- e trans-N-(2-aminocicloalchil )-2-arilacetamide , ad esempio N? [? ' ,N '? dimetilamino )cicloesil ]? N? metil-2? (4_bromofenil)-acetamide e trans? N? metil? N-[2? (l? pir__ rolidinil )cicloesil]-2- (3 ,4- diclorof enil )acetamide , che presentano una potente attivit? analgesica; i re_ lativi composti preferiti presentano , inoltre , una tendenza solo da bassa a moderata alla dipendenza fisi_ ca apparente , rispetto alla morfina ed al metadone .

Detto brevetto ?? ?4?145?435 a nome Szmuszkovicz descri__ ve inoltre alcuni brevetti e pubblicazioni sull'argomento , della tecnologia anteriore , che possono presentare interesse anche nel caso presente?

Inoltre , il brevetto statunitense No ?4 ?098 *904 a nome Szmuszkovicz descrive alcuni composti cis- e trans-N-(2-aminocicloalchil)benzamidici , ad esempio , composti della N-natil-N-(2-aminocicloalchil)benzamide ( ad esempio N-metil-N-[2-(l-pirrolidinil)cicloesil]-3,4-diclorobenzamide che presentano una potente attivit? analgesica, che li rende utili per alleviare il dolore in animali a sangue caldo . Detto brevetto

No. 4-098 .904 descrive inoltre brevetti e pubblicazio_ ni sull' argomento che possono essere interessanti nel

Ing. C GhEGORJ caso presente.

Il brevetto statunitense Ho?4?212.878 , a nome M Lednicer,descrive alcuni derivati della N-C(lamino-4-(mono- oppure di-ossigeno?sostituito)cicloesil)metil]benzen-acetamide , ad esempio, 2-(3,4-diclorofenil)-N[[8-(l-pirrolidinil )-l,4-diossaspiro[4 ?5]dec-8-il]metil]acetamide , che presentano pure caratteristiche di farmaci analgesici con pi? basse caratteristiche di tendenza all? dipendenza rispetto a morfina o metadone. Detto brevetto a nome Lednicer si riferisce inoltre a quello che e* ora il brevetto statunitense No. 4.065?573 a nome Lednicer,che descrive alcuni

/composti 4-amino-4?fenilcicloesanonchetalici, ad esempio, 4?(m?idrossifenil)?4? (dimetilamino)?cicloesanon etilen chetale e 4-(m-idrossifenil)-4-(m-butilmetilamino)cicloesanon etilen chetale, che sono utili per alleviare il dolore in animali, alcuni dei quali composti presentano attivit? come antagonisti di narcotici.

Una domanda di brevetto statunitense depositata recentemente, serie No.06/252.535, depositata il ^ra Brevetto statunitense No. 4.360.531

9 Aprile 198?7, descrive alcuni composti di N-[2-amino-(cicloalchile ossi-sostituito)]fenilacetamide e -benza_ mide , ad esempio, trans-3,4?dicloro?N?metil?[7? (l?pir_ rolidinil)-! ,4-diossaspiro[4*5]~dec-8-il]benzamide , e

_ ^ _ Ing. C. Gnwv -loro sali , corno composti analgesici presentanti basse caratteristiche di tendenza alla dipendenza fisica manifesta.

Inoltre , la domanda di brevetto statunitense serie No ,06/2 52. 53 6 , recentemente depositata, il ^ora brevetto statunitense No. 4.359 .476

9 Aprile 1983/, descrive alcuni composti di N-2-amino-(cicloalchile ossi-sostituito in posizione adiacente ) -fenilacetamide e ? benzamide , ad esempio cis? e

tr ans-4-br omo-N-[ 3-metossi-2- (l? pirrolidinil)ciclo? esil]-N-metilbenzamide , e cis- e trans- 3 ,4? dici or o-N-me t i l-N-[ 7- ( 1-p irr o 1 i dinil ) -1 , 4- dio s s aspiro [4.5]-dec-6-il]benzamide , e loro sali , come composti analgesici aventi basse caratteristiche di tendenza alla dipendenza fisica manifesta.

Composti rappresentativi di alcuni dei tipi sopra citati sono stati studiati oppure sono in ?a_ se di studio in studi avanzati sull?effetto di farmaci su animali, ?? certo interesse e' stato espresso circa possibili effetti collaterali disforici di tali composti quando impiegati come farmaci analgesici. Gli esperti del campo proseguono la ricerca in relazione a nuovi e pi? potenti , e peraltro van__ taggiosi , composti analgesici.

OGGETTI DELL?INVENZIONE

Costituisce oggetto della presente inven_

zione realizzare alcuni nuovi composti spiro-monoossi , tia- e aza anello-2-aminocicloesilbenzenacetamidici e ? benzamidici che sono utili come composti analgesici oppure come intermedi chimici per arrivare a composti analgesici.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione realizzare nuovi composti del tipo sopra citato che presentano caratteristiche analgesiche pi? potenti quando vengano somministrati

che

sia per via orale / per via sottocutanea od altra via parenterale , una tendenza alla dipendenza ?isi_ ca da bassa a moderata e , inoltre , possibilmente , minori caratteristiche atte ad indurre disfor?a rispetto a composti analgesici in precedenza noti ? Altri oggetti , aspetti e vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla lettura della restante descrizione e dalle rivendicazioni che seguono?

COMPENDIO DELL 1 INVE NZIONE

In breve , la presente invenzione realizza nuovi , pi? potenti composti spiro? mono-ossi? , tia? e -aza anello-2-aminocicloesil benzen acetamidici e benzamidici, ad esempio , (+)-5? , 7?*8? -3 ,4-dicloro-U-metil? ?-? 7- (l-pirrolidinil )?l-ossaspiro[4?53dec-8? il]benzenacetamide , e loro sali , che hanno mostrato GHEGORJ di avere utili gamme di caratteristiche analgesiche per l'impiego in animali a sangue caldo pregiati, comprendenti l'uomo, pur presentando inoltre, una bassa tendenza alla dipendenza fisica manifesta, ridotte caratteristiche sedative e/o di induzione alla difor?a e migliori attivit? analgesiche quando vengano somministrati per via orale o per via parenterale al paziente costituito dall?animale a sangue caldo o dall'uomo che si trovi in condizioni di esigere un trattamento atto ad alleviare il dolore.

La presente invenzione include inoltre composti del sopra citato tipo generale che possono presentare una certa attivit? analgesica di per se', ma che presentano una certa importanza come intermedi chimici per la preparazione di composti a carata tere di farmaci analgesici pi? vantaggiosi, ivi inclusi. La presente invenzione comprende inoltre composizioni farmaceutiche contenenti questi compo_ sti come componente analgesico attivo, nonch?* il metodo per indurre attivit? analgesica nel paziente animale, compreso l'uomo, mediante somministrazione di uno di questi nuovi composti in urta quantit? effi_ cace e sufficiente ad indurre attivit? analgesica, indipendentemente dall'origine del dolore, ad esempio, dolore traumatico, dolore osseo, dolore da cancro,

8 ir? C, GFvtGORJ

dolore post-chirurgico, dolore omotropico, dolore mestruale, mal di testa, e simili. La presente invenzione si riferisce inoltre all*impiego di que sti nuovi composti in forme di unit? di dosaggio farmaceutico, da impiegarsi, sperabilmente in modo pi? vantaggioso, per via di somministrazione orale o parenterale, per alleviare il dolore in pazienti costituiti dall'uomo e da animali pregiati, soffe_ renti per qualche dolore. Con composti analgesici pi? potenti, sar? possibile somministrare una quan_ tit? minore del composto per ottenere un livello desiderabile di sollievo dal dolore nel paziente.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL1INVENZIONE.' Pi? particolarmente, la presente invenzione realizza alcuni nuovi composti H-(cicloesile 2?aminosostituito) benzenacetamidici e ?benzamidici aventi una nuova struttura chimica I (si vedano i fogli relativi a STRUTTURA CHIMICA GENERALE) caratterizzante un nuovo atomo di carbonio simmetrico ed una struttu_ ra (spiro mono-ossa-, tia? oppure aza-anello sosti_

o

tuito)-2-amino cicloesilbenzenacetamidica/~benzamidi__ ca, che sono pi? potenti dal punto di vista analgesico, maggiormente attivi se somministrati per via orale, e per il resto pi? vantaggiosi rispetto a composti in precedenza noti.

Nei composti di formula I, i legami a linea ondulata indicano una relazione cis oppure trans dei due gruppi contenenti azoto nelle posizioni

1 e 2 dell*anello cicloalifatico , p rappresenta un numero intero pari a 0t 1 oppure 2, ed n rappresenta un numero intero pari a 1, 2 oppure 3, in modo che il risultante anello cicloalifatico che li contiene presenta sei (6) atomi di carbonio;

m e' 3 oppure 4?

A rappresenta un legame chimico semplice (-), ?(CH^)q? dove q rappresenta un numero intero compreso fra 0 e 4 oppure ?CH(CH )? ;

X ed Y vengono scelti indipendentemente dal gruppo consistente di idrogeno, un alogeno presentan__ te un numero atomico compreso fra 9 e 35, trifluoro? metile, nitro, metossile, idrossile , azido, ^?Gualchile, fenile, metansolfonile, ciano, amino,

C^-Cg alcossicarbonile , C^?C^-alcanoilossi, carbossiacilamino (-NHC(=o)R in cui R rappre-T

senta idrogeno oppure alchile) ;

R e* idrogeno o (^-C^-alchile;

R1 ed R2* Presi sepo ltamente rappresentano ciascuno idrogeno, C^-C^-alchile o allile;

Ri e R2 presi assieme all*azoto al quale sono legati completano un anello scelto dell gruppo consi_ Ing. ? . GKEGORJ

- 10 -stente di azetidinile, pirrolidinile e piperidinile;

E rappresenta ossigeno oppure zolfo;

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno (-0-) , -NR -, zolfo bivalente (-S-) , solf inile

(? S (o )? ) e solfonile (-s(o)2~);

R e' idrogeno, C.? C -alchile, benzoile , benzoi-

3 1 3 J ' X

3e sostituito sull'anello con X ed Y (-C(o) ) >

C2-C^-alcanoile (-C-(O)-Cj? Cy alchile) ; a patto che quando p e' 2, n sia 1, m sia 3? A sia (-CH2)^-dove q sta per 1, R e' metile, R1 ed R? vengono presi assieme all'atomo di az?to al quale sono legati per completare un anello pirrolidinilico , E e* ossigeno, z e' ossigeno, e la relativa stereochimica e' (5a, 7a, 8b)f allora X ed Y presi assieme sull'anello fenilico non possono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 dell'anello fenilico.

Sali farmacologicamente accettabili di tali composti di formula I fanno pure parte della presente invenzione.

Il composto escluso dalle "condizioni " di

cui sopra e? costituito da (5a, 7a, 8b)-2 ,4-dicloro-N-metil-N-C7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4*5]dec-8-il]-benzenacetamide , e dai relativi sali farmacologicamente accettabili.

11 Ing. t,. ijtitbUKj Pertanto , questi nuovi composti contengono ima struttura mono? ossi? , tia? , o aza? anulare attaccata alla posizione 4 oppure 5 dell ? anello cicloesilico ed un atomo di carbonio asimmetrico in cor_ rispondenza di tale posizione 4 o 5, che non si trovano in composti della tecnologia anteriore di cui la Richiedente sia a conoscenza?

I composti di formula I o i loro sali di addizione con acido nel loro stato cristallino pos__ sono talvolta essere isolati dalle relative miscele di reazione come solvati f vale a dire , con una discre__ ta quantit? di solvente, ad esempio acqua, etilacetato , metanolo e simili fisicamente associati , e pertanto non in grado di influenzare l'entit? chimica di per se1 ?

Si ammetter?, da parte degli specialisti nella chimica organica, che gli atomi di carbonio nelle posizioni 1 e 2 dell 'anello cicloesilico di struttura (i) a cui sono legati atomi di azoto sono sostituiti in modo asimmetrico? In modo analogo , l' atomo di carbonio dell ' anello cicloesilico a cui e ' legato l 'anello Z e' pure sostituito asimmetricamente .

Ciascuno di questi tre atomi di carbonio dell'anello cicloesilico pu? ' presentare indipendentemente una configurazione R o S- e pertanto un composto di for

12 ir;g. C. Gft?GORJ

3

mula (i) pu?* presentare fino a 2 ossia 8 stereoisomeri comprendenti quattro coppie di enantiomeri; ciascuna coppia di enantiomeri viene denominata race_ mato? Si veda, ad esempio J .B.Henderickson, D.J.Cram, e G.S. Hammond, Organic Chemistry,3? Edizione , McGrav-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970, pagg.198-230 ,in particolare pagg.207* 208, 213* 215- Dei quattro racemati, due presenteranno i gruppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 della struttura (i) in orientazione trans: vale a dire, i gruppi si troveranno su lati opposti del piano dell*anello cicloalifatico; tali composti verranno generalmente indicati nella presente descrizione come composti trans e con essi si intendono includere entrambe le possibili configurazioni del terzo atomo di carbonio dell'anello sostituito. Gli altri due racemati presenteranno i gruppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 della struttura (i) in orientazione cis: vale a dire, i gruppi si troveranno sul medesimo lato dell'anello cicloalifatico; tali composti verranno generalmente indicati nella presente descrizione come composti cis e con essi si intendono includere entrambe le possi_ bili configurazioni del terzo atomo di carbonio dell'anello sostituito. I quattro Racemati dei composti di struttura (l) esistono ciascuno sotto forma di mi

scela dei due enantiomeri oppure ciascun enantiomero di ciascuna coppia pu?* essere separato attraverso metodi tradizionali. La presente invenzione comprende nel suo ambito tutte le forme enantiomere e diastereomere dei composti di formula I, sia in forma pura che sotto forma di miscele di enantiomeri o diastereomeri .

nei diagrammi relativi alla struttura chimica generale, riportati pi? avanti, Foglio A e schemi I ? IX , quando viene illustrato un particolare enantiomero o diastereomero o una particolare serie di enantiomeri o diastereomeri, l'intento e' soltanto quello di rendere nota la relativa stereochimica. Quando si desidera specificare, per un composto di formula (i) la configurazione degli altri centri asimmetrici ri_ spetto a quello di posizione 1, ci?* viene effettuato in conformit? alla pubblicazione Chemical Abstracts Service, "Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during th? Ninth Collective Period (1972-1976),", una ristampa della Sezione IV (selection of Index Names for Chemical Substances) da CHEMICAL ABSTRACTS Volume 76 Index Guide. Di conseguenza, la relativa stereochimica di 3 atomi di carbonio asimmetrici nell'anello cicloalifatico di composti di formula l e? indicata da: (l) la designazione arbitraria di la per l'orientazione del sostituente sull'ato? - 14 - ing. C. GREGORJ mo di carbonio (asimmetrico)numero uno; (2) la designa^ zione 2a oppure 2? quando il sostituente sull'atomo di carbonio (asimmetrico)numero due si trova sul medesimo lato oppure sul lato opposto del piano dell'anello cicloalifatico , rispettivamente, rispetto a detto sostituente C^; e (3) la designazione xa oppure ?? quando il sostituente sull'atomo di carbonio (asimmetri_ co)numero x si trova sul medesimo lato oppure sul lato opposto del piano dell'anello cicloalifatico , rispettivamente, rispetto al suddetto sostituente C^?

Quando la stereochimica in corrispondenza dell'atomo di carbonio numero x non e' nota, la designazione x^ (x Xi) viene impiegata per indicare un singolo epimero oppure una miscela di epim?ri in corrispondenza dell'atomo di carbonio x.

Due isomeri che differiscano soltanto nella stereochimica in corrispondenza di uno degli atomi di carbonio asimmetrici dell'anello cicloalifatico , vengono talvolta indicati nel presente contesto come epimeri.

Volendo, i composti di formula I della presente invenzione possono essere risolti nei rispettivi isomeri ottici d ed 1 mediante metodi noti alla tecnica. In questo caso, la risoluzione ottica pu?* essere effettuata mediante almeno due differenti metodi. Gli agenti risolventi impiegati per l'uno o l'altro dei

B l ! ti V ii l I

15 UFFICIO 1

Ing. C. GREGORJ metodi sono rappresentati da uno qualsiasi degli agenti di risoluzione noti, quali acido canforsolfonico, acido bis-o-toluiltartarico , acido tarta_ rico ed acido diacetil tartarico otticamente attivi che sono disponibili in commercio e che vengono comunemente impiegati per la risoluzione di amine (basi), come ad esempio e' riportato in Organic Synthesis, Coll.Voi.V, pag.932 (1973)* risoluzione di R-(+) e s-(-)-a-feniletilamina con acido (-)-tartarico.

Attraverso il primo metodo per risolvere i composti della presente invenzione, ad esempio, uno dei composti aminoamidici pu?* essere convertito nei relativi sali di diastereomeri otticamente attivi mediante reazione con un acido otticamente attivo - esempi sopra citati - in modo standard

nella tecnologia di risoluzione degli isomeri? Questi sali di diastereomeri possono poi essere separati mediante metodi tradizionali, come ad esempio median_ te cristallizzazione differenziale. Sali diastereomeri presentano differenti caratteristiche di cristalliz? zazione, che rappresentano un vantaggio in questa separazione. In seguito a neutralizzazione.di ciascun sale diastereoisomero con base acquosa si possono ot_ tenere i corrispondenti enantiomeri otticamente attivi dell,aminoamide/ ciascuno dei quali pu?' successiva

Ing. C GREGORJ

- 16

mente e separatamente essere convertite^, secondo quan__ to qui in precedenza descritto negli esempi , al sale di addizione con acido desiderato .

Con il secondo metodo , che , nel caso di alcuni di questi composti e ? preferibile , i composti di formula I possono essere trasformati nei rispettivi

f isomeri di ed 1 , risolvendo dapprima ciascun cis? o

trans- amino alcool o diamine 1 ,2-cicloalchil non simmetricamente sostituita in modo da ottenere i rispettivi d- o 1-isomeri mediante trattamento con l 'agente risolvente , cristallizzazione , separazione

e rigenerazione della rispettiva trans-d-diamina ,

trans? 1?diamina , oppure della cis? d? diamina e cis? 1? di amina , e facendo successivamente reagire il rispettivo materiale di partenza diaminico risolto con il desiderato aracil imidazolo (ili) oppure con l ' ?cil alogenuro (IV) per formare il rispettivo cis o trans d oppure 1 composto di formula I , che pu?? poi essere convertito ad un qualsiasi desiderato sale di addizione con acido farmacologicamente accettabile mediante procedimenti che verranno qui in seguito esemplificati .

Nei composti di formula I , gli atomi di alogeno presentanti numeri atomici compresi fra 9 e 35

sono fluoro , cloro e bromo , l 'espressione "^?Gualchile" significa metile , etile , n-propile ed iso

propile.

Un sottogruppo massimamente significativo di questi composti di formula I e1 rappresentato dai composti di formula la in cui p e' 2, n e? 1, m e' 3, A e* -(CH2)^*- in cui q e' 1, X ed Y sono ciascuno idrogeno oppure un alogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35 nelle posizioni 3? 4? oppure 2 o 3 e 4, R rappresenta (^-C^-alchile, R^ ed R? vengono presi assieme all'azoto ai quale sono legati per completare un anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile e piperidinile, E sta per ossigeno, ed i relativi sali farmacologicamente accet_ tabili. Esempi di questo gruppo di composti comprendono gli isomeri cis- e trans- di:

3,4-difluoro-N-metil-N- [7- (1-azetidinil)-l? ossaspiro[4?5]dec-8-il ]benzenacetamide 4-bromo-N ? ?til-N-[7- (l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4 .5]dec-8-i13?benzenacetamide

3?bromo-N-(n-propil)-N-[7? (l-piperidinil)?1? ossaspiro[ 4*5]dec-8-ilJbenzenacetami de

3,4-dicloro-N-metil-N- [7-(l-pirrolidinil)-lossaspiro[4 .5]dec-8-il]benzenacetamide ,

ed i relativi sali farmacologicamente accettabili.

In prove preliminari standard su animali da laboratorio impiegate per determinare varie caratteristiche associate alla analges?a, e1 stato mostrato un esempio rappresentativo di questi nuovi composti avente una miglior potenza analgesica rispetto a

2?(3,4-diclorofenil)-N-metil-N-[2- (l-pirrolidinil)-cicloesil]acetamide , descritta e rivendicata nel brevetto statunitense No. 4.145.435 a nome Szmuszkovicz, riportato in questo contesto come composto del brevetto 4.145?435? Il composto principale della presente invenzione (+)-(5?,7?,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N?[7?(l?pirrolidinil)?1?ossaspiro?[4.5]dec?8?iljbenzen? acetamide, qui citato come composto dell'esempio 1 presenta una maggior potenza per via orale rispetto al sopra citato composto del brevetto a.4.145.435 in prove su animali da laboratorio di tipo standard.

Il rapporto fra attivit? sedativa ed analgesica del composto dell'esempio l e* all'incirca uguale a quel__ lo del sopra citato composto del brevetto n.4.145.435.

Pertanto, il composto dell'esempio 1 e' un composto a carattere di farmaco analgesico di importanza considerevole, cio?? da 2 a 4 volte pi? potente della morfina per via sottocutanea in animali da laboratorio standard e presenta una buona attivit? per via orale. Esso e* un componente di questo nuovo gruppo di composti analgesici a carattere di derivati 1,2-diaminici che mancano della tipica tendenza alla

- 19 - Ing. C. GREGUiu

dipendenza fisica dei composti morf ino-simili su topi , ratti e scimmie? Ad esempio , 1 * infusione endovenosa cronica di forti dosi di composto dell ?esempio 1 produce al massimo un basso livello di dipendenza fisica. A causa di queste propriet?, il composto dell 'esempio 1 venne valutato in ratti a dosi varianti fra 0 ,032 e 0 ,32 mg/kg per iniezione mediante metodi di auto? somministrazione , in modo da determinare se il composto dava luogo a caratteristiche rinforzanti, rispetto a noti farmaci analgesici come butorphanol , morfina, pentazocina e propossif ene. Al contrario di questi noti composti oppiacei con caratteristiche di agonisti (che furono attivamente auto-somministra_ ti dagli animali in esame costituiti da ratti) , il composto dell 'esempio 1 non risulto' attivo nella induzione dell'effetto collaterale di rinforzo alle dosi esaminate .

Esempi di altri composti rientranti nell 'ambito della presente invenzione comprendono:

i

a) quelli in cui Z e* -S-, -S (o)-, oppure -S (0)2 , quali:

3 ,4? dicloro-N-metil-N-[ 7- (l-azetidinil )-ltiaspiro[4*5]dec-8-il]benzenacetamide ,

4-bromo-N-etil-N-t 7- (l-pirrolidinil )-l-tiaspiro [4*5]dec-8-il]benzenacetamide , 1-ossido ,

3-[ 3 ,4-dif luoro-N-me t il-N-[ 8 - ( l-pirrol i dinil)-l-tiaspiro-[ 5?5]uhdec-9-il]benzen]propionamide ,

1 ,1-diossido e simili.

b) quelli in cui -Z- e1 -NR^-, quali: 4- tr if 1 uor ome t i 1-1-N- d ime t i l-N-[ 7- ( 1-pir r o 1 dinil )-l-azaspiro[4? 5]dec-8-il ]benzamide ,

4-cloro-3-me to ssi-N-e t il-N-[ 8- ( 1-aze ti dinil )-l? azaspiro-[ 5.5]undec-9-il]benzenacetamide ,

4? az ido-N-me t il-N-[ 1-ace t il- 7- (l-piper i dinil )-l-azaspiro*-[4.5]dec-8-il]benzenacetamide , e simili , ed i sali farmacologicamente accettabili di tutti questi composti?

Alcuni altri composti del tipo sopra indica_ to , pi? specificamente identificati dal punto di vista strutturale , inclusi nella presente invenzione , comprendono :

(+ )- ( 5? , 7ct ,8 ? )-3 ,4-dicloro-N-metil-C 7- (lpirrolidinil)-l-azaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide ,

(+)- (5? ,7a ,8 ? )? 3 ,4-dicloro-l-N-dim?til-N-[ 7-(l-pirrolidinil )-l-azaspiro[4? 5? ]dec-8-il]benzenacetami_ de,

(+)- ( 5? ,7? *8 ? )-4-bromo-N-me til-M-[ 7- (lpirrolidinil)-l-azaspiro-[4* 5]dec-8-il]benzamide ,

(?)- (5oc 17 oc ?8 ? )? 3 ,4~dicloro-N-metil-N-[ 7- (lpirrolidinil )-l-tiaspiro[4? 5]dec-3-il ]benzamide ,

U'nu/D R,' .

21 - c G?'EGORJ (+)- (5?,7a,8?)?3,4-dicloro-N-m?til-N-[7- (lpirrolidinil)-l-tiaspiro[4 ?5]dec-8-ilJbenzenacet amide, l-ossido,

(+)- (5?,7a,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N-[7? (l? pirrolidinil)-l-tiaspiro[4 ?5]dec-8-il]benzenacetamide , 1,1-diossido , ed i relativi sali farmaceuticamente accettabili?

In generale, i nuovi composti di formula I possono essere preparati facendo reagire la 1,2-ciclo?lchil diamina selezionata di formula II, in cui i legami a linea ondulata, p, n, R, , R2, Z ed m hanno il significato in precedenza stabilito, con un'adatta fonte acilica, come ad esempio:

(1) l'appropriato aracil imidazolo di formu_ la III in cui q, E, X ed Y hanno il significato in precedenza stabilito;

(2) un acil alogenuro di formula IV in cui

M rappresenta cloro o bromo e q. E, X ed Y hanno il significato in precedenza stabilito, in presenza di un agente eliminatore di acido quale trietilamina; oppure

(3) l'acido carbossilico di formula V in cui

q, E, X ed Y hanno il significato in precedenza sta__ bilito, in presenza di un agente condensante, in un solvente organico per i reagenti, preferibilmen

UFFICIO ? FI C V ETTI 22 Ing. C. GREGORJ

te in un solvente etereo come dietiletere od un

solvente a carattere di etere ciclico, come ad

esempio tetraidrofurano (THF) 0 diossano, o simili, fino ad ottenere il composto dell'invenzione. Carbodiimidi quale dicicloesilcarbodiimide, oppure diisopropilcarbodiimide possono essere impiegate

come agenti condensanti.

I reagenti (II) e (III) o (II) e (IV) o (II)

e (V) possono essere miscelati in proporzioni so_ stanzialmente equimolari in modo da ottenere la formazione del prodotto desiderato (I) ma, se

uno dei reagenti (II), (III), (IV) e (V) e* pi?.

costoso dell'altro, e* talvolta preferibile impie?

gare un eccesso stechiometrico del reagente meno

costoso allo scopo di garantire che sostanzialmente tutto il reagente pi? costoso venga consumato

*

nelle reazioni. La reazione proceder? a temperatura ambiente per la maggior parte delle combinazioni di reagenti, ma nel caso di alcune combinazioni di reagenti, variazioni fra le condizioni

di reazioni iniziali e le condizioni di reazioni

finali possono essere comprese fra -25?C e la temperatura di riflusso della miscela, dipendentemente dalla reattivit? dei reagenti, dal tempo di

di reazione desiderato, dal solvente che deve

essere impiegato, dalle proporzioni molari, e da analoghi fattori che rivestono importanza per il chimico operante il processo* Quando il nuovo composto della presente invenzione deve essere di formula (I) in cui uno oppure entrambi R^ ed devono essere idrogeno, gli idrogeni aninici nelle posizioni R^ ?/o R? devono dapprima essere pro_ tetti mediante procedimenti noti alla tecnica, quindi il reagente diaminico li-protetto (Ila) in cui i legami a linea ondulata, R, Z, m, n e p hanno il significato stabilito per la formula II e ciascun n-H-Q'* indica che, se presente, un idro__ geno aminico ef stato protetto nei confronti del_ la reazione, viene fatto reagire con l'aracil imidazolo selezionato (III) oppure con l'acil alogenuro (IV) oppure con l'acido carbossilico (V) in presenza di un agente condensante per formare la IT-[2?(IT?protetto?amino) ossa oppure tia- o azasostituito cicloalchilejbenzamide o -fenilacetamide, che viene poi trattata in modo da rimuovere il gruppo IT-protettore lasciando come prodotto la desiderata I7-[2-(amino) ossa, tia- o azasostituito ciclonlchile]benzamide o -fenilacetami_ de.

Procedimenti per preparare gli aracil imida zoli (III) e lfacil alogenuro (IV) in qualit? di reagenti impiegati per formare composti secondo la presente invenzione sono noti alla tecnica.

Si veda, ad esempio, R. B. Wagner e II.D. Zook, SUTTIIETIC 0RGAI7IC CHEKISTRY, 1953, John Y/iley and Sons, Capitolo 17, pagg.546 e seguenti. I^aracil inidazolo pu?* essere preparato in situ facendo reagire carbonilimidazolo con l?acido di formula (V) in un solvente organico. Acidi carbossiliei d? formula (V) sono noti alla tecnica, oppure vengono preparati attraverso metodi noti.

Sali di addizione con acidi possono essere preparati facendo reagire una base libera di formula I con una quantit? stechiometrica di un acido, ad esempio, idrogeno cloruro, idrogeno bromuro, idrogeno ioduro, acido solforico, acido fosforico, acido acetico, acido lattico, acido citrico, acido suceinico, acido benzoico,acido salicilico, acido pamoieo, acido cicloesansolfammico, acidi metansolfonico, naftalensolfonico, p-toluensolfonico, maleico, fumarico, ossalico, e simili. La reazione pu?* essere condotta in un solvente liquido acquoso od organico, mezzi non-acquosi come dietil etere, etil acetato, e simili* Vengono preferiti mezzi non-acquosi. Inoltre, sebbene l?acido ossalico ed - 25 - ln9. C. C,r?

altri acidi equivalenti possqno essere impiegati per produrre il prodotto aminoamidico in forma solida pi? facilmente manipolabile, ad esempio, in procedimenti di isolamento in impianti di fabbricazione, esso non verr? preferibilmente impiegato come forma di siile farmaceuticamente accettabile del prodotto aminoamidico*

Come indicato in modo generale in precedenza, il legane amidico dei composti di formula I verr? formato dalla condensazione della diamina selezionata (II) con un acido carbossilieo o un derivato di acido di questo tipo utilizzando metodi noti. Metodi preferiti per questa trasformazione sono riassunti nei seguenti gruppi di condizioni:

E

?

1. Diamina, Ar-A-C-Cl (dove Ar indica la porzione X

) , amina terziaria o amina equiva-Y

lente, tetraidrofurano (THF) o dietil etere (EtgO) e da 0? fino alla temperatura di riflusso della miscela.

E

2. Diamine, Ar-A-C-Oll, EjIT?-carbonildiimidazolo,

THF o Et20 e da 0? a riflusso.

UFFICIO EHilVZTTi

_ 26

Ing. C. GHEGOSJ

E

ir

3. Diamina, Ar-A-C_GH, dicicloesilearbodiimide HIP o Et2o e da o? riflusso.

E

fi

4. Dia mina, Ar-A-C-ir THE, o Et20 e da

0? a riflusso. . _

E ?

Diamina, (Ar-A-C-O)^? amina terziaria, THP o EtgO e da 0? a riflusso.

Questi metodi richiedono che tutti gli idrogeni a carattere acido, che non sono legati all'atomo di azoto che deve essere acilato, vale a dire gli idrogeni fenolico od aminico, nei reagenti a carattere di diamina e di acido di partenza, siano protetti con un adatto gruppo protettore .

In determinate circostanze, pu?' risultare necessario proteggere due o pi? differenti atomi di azoto con differenti gruppi protettori in modo che uno di tali gruppi protettori possa essere rimosso selettivamente lasciando in luogo il secondo gruppo protettore. Ad esempio, i gruppi protettori tritile e benzile possono essere impiegati in questo modo, il gruppo tritile essendo amovibile in presenza del gruppo benzile in condizioni acide.

I requisiti per proteggere gruppi negli sche__

UFF;L.~

- 2? - Ing. C. ^

mi da I a IX sono generalmente ammessi da chi sia esperto nel campo della sintesi chimica organica.

E* ammesso che condizioni per introdurre e rimuove^ re gruppi protettori non dovranno alterare, ci?* che sarebbe indesiderabile , eventuali altri gruppi presenti nella molecola. Ilegli Schemi da I a IX, m e? 3 oppure 4; P e' un adatto gruppo protettore ; r sta per 1 oppure 2; R^ e' R, R^ od un adatto gruppo azoto-protettore*R^2 e* ? u*1 adatto gruppo protettore; R^ e' R, R.^ oppure un adatto gruppo azoto-protettore ; R^ sta per R2 oppure un adatto gruppo azoto-protettore; a condizione che

. ? <

quando R^ e* R^? allora R^2 e* Rg, R^ non e* R^, e R14 non e* R2 ; quando R^ e? R^, allora R^ e' ?* ?i non e* ? e non e* ?' ?uando ?_2 e* R2, allora Rin e? R^; quando R^ e' &2 R^j e* R^; quando uno fra R11 e R^ e? R l'altro

fra R11 e R^ non e* R. In tal modo ?1? ?2. ?. e ?4 sono definiti in modo tale che lo Schema I mostra che l'atomo di azoto amidi co finale oppure ? *

l'atomo di azoto di IJR^R,, pu?* essere introdotto per primo (Schema I, stadio 10) seguito dall'introduzione dell'altro (Schema I, stadio 11) , Esempi di adatti gruppi azoto-protettori

sono:

UFFICIO BR t V ETI '

Ing. C. GREGQRJ (1) benzile (CgH^-CH,,-) ;

(2) trifenilmctil(tritile , CgH^)^C) ;

(3) pars-t oluens oli onilc (p-CH^-CgH^-S02~) ; e (4) trialchilsililo, ad esempio, trimetilsililc C(CH^)^Si-) o terziario butildinetilsilile ((CH^^SiCCH^ )2~) e simili,

(5) tert-butossicarbonile (t-BOC),

(6 ) benzilossicarbonile,

(7) trifluoroalcanoile, ad esempio

trif luoroacet ile , trifluoropropionile , (8) difendi (net il ) silile ,

(9) metansolfonile, e simili?

L' introduzione e la rimozione di tali gruppi azoto-protettori sono ben note alla tecnica o

alla chimica organica: si veda, ad esempio,

(1) J.F.W. L?Onie, Adances in Organic

Chemistry, Voi. 3, pagg. 191-281 (1963 ) ;

(2) R.A. Boissonas, Advanees in Organic Chemistry, Voi. 3, pagg. 159-190 (1963);

(3 ) "Protective Groups in Organic Chemistry11, J.P.W. UcOmie,Ed? , Plenum Press, New York, 1973, pag.74? c

(4) Protective Groups in Organic Synthesls, Theodora V. Grcene, John V'iley and Sons, ITev; York,

UFFICIO BR EVETTI Ing. C. GREGORJ

1981.

Sintesi dei conposti costituenti materiali richiesti sono illustrate negli Schemi da I a IX.

SOFIE HA. I

Hello Schema di reazione I, in cui Z e * ossi_ geno, vengono offerte le seguenti osservazioni sui rispettivi stadi di reazione chimica.

1. La reazione fra il bromoalcanolo e

l?etil vinil etere viene condotta in presenza di

acido dicloroacetico a circa 23 ? 50?C in modo da formare il bromoalch.il etossietil etere mostrato all?inizio dello stadio 2.

2. Il bromoalchil etossietil etere

viene fatto reagire nello stadio (a) con litio me__ tallico in dietil etere o THE come solvente fra circa -20? e 0?C. Litio contenente circa 0,6 - 1$ di

sodio viene preferito. Hello stadio (b) il monoetilen chetale del cicloesan-l,4-dione viene aggiunto

goccia a goccia in dietil etere o THE alla soluzione di organolitio formata nello stadio (a) in modo

da ottenere il p-etossietossialchil-l,4~diossaspiro [4.5]decan-8~olo mostrato all? inizio dello stadio 3.

3. Una blanda idrolisi acida selettiva

de 11? ace t ale-etere viene effettuata mediante tratta__ mento del sopra citato derivato cicloesan-l-olico

,???

- 30 -

con (a) una resina scambiatrice di ioni a caratte^ re acido (Dov7ex-50 W-X8) in metanolo a circa 23?C per 1 - 6 ore, (b) con una miscela etanolo/acqua/aci_ do cloridrico (57,6/58,6/3,8 in voi.) a circa 23?C per 0,25 - 4 ore, in modo da rimuovere il gruppo etil acetale e formare il gruppo diidrossi mostrato all*inizio dello stadio 4.

4. Il composto diidrossilico proveniente dallo stadio 3 viene ciclizzato mediante trattamento con metan3olfonil cloruro e due equivalenti di trietilam?na in metilen cloruro a circa 0 - 41?C.

5. Il mono-ossi chetale ciclizzato viene poi sottoposto a idrolisi acida (a) con 3 - 75$

in volume di acido perclorico acquoso (HCIO^) a

40 - 80?C, oppure (b) con acido cloridrico acquoso da 1 a 4 H in acetone a circa 23 - 60?C in modo

da convertire l?anello chetalico al'.composto contenente il cheto(?C(0)- gruppo mostrato all?inizio dello stadio 6.

6. Il prodotto chetonico proveniente dallo stadio 5 viene trattato (a) con idruro di litio ed alluminio in dietil etere o THF fra circa 23? e la temperatura di riflusso, oppure (b) con sodio boroidruro in metanolo od etanolo a circa 23? - 60?C, in modo da formare lo spiro alcanclo mostrato alUFFICIO B?'.L'J E TI ?

Ing. C. GREGORJ

l?inizio dello stadio 7.

7? Il derivato cicloesanolico proveniente

dallo stadio 6 viene trattato con p-toluensolfonil cloruro in presenza di piridina a circa -20 - 0?C

per circa 18 - 72 ore , in nodo da formare la struttura del p-toluensolfonil e (tosile) mostrata all?inizio dello stadio 8?

8. Il gruppo tosile sulla struttura mostra^ ta all?inizio dello stadio 8 viene eliminato mediante trattamento con (a) 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undecene-5 (DETJ) a 80? - 120?C oppure (b)

con l, 5-diazabiciclo-[4.3.0]nonene-5 (????) a 80?-l20?C, in modo da formare il composto ad anello insaturo (olefina) mostrato all?inizio dello stadio 9.

9? L? olefina proveniente dallo stadio 8

viene epossidata preferibilmente mediante trattamento con acido m-cloroperossibenzoico in metilen dicloruro da circa -20 a 23?C. Altri solventi come esano, carbonio tetracloruro , benzene, cloroformio, etilacetato e dietiletere possono essere impiegati

in luogo di metilen cloruro oppure in miscela con

essi al di sopra dei relativi punti di congelamento.

Altri perossiacidi, ad esempio acido perossiacetico, perossibenzoico, p-nitroperossibenzoico, monopcrossiftalico, perossilaurico, perossitrif lucro

- 32 _ ..jj. k-. ?RtG -

acetico e perossifornico possono essere impiegati

in luogo di acido m-cloroparossibensoieo in solven_

ti appropriati per gli stessi*

In alternativa, 1*olefina pu?* essere epossi__ data con vanadil acetil acetonato [VOCAcAc^ ]?

tert-butil idroperossido in benzene a circa 25?C., oppure con molibdeno esacarbonile [lioCCO^ ], tertbutilidroperossido in benzene a 25?C fino a riflusso in nodo da formare 1*epossido mostrato all'inizio

dello stadio 10.

10. L?epossido proveniente dallo stadio

9 viene poi aperto con un*amina secondaria mediante uno qualsiasi di vari procedimenti per formare

il composto idrossiaminico mostrato all?inizio dello stadio 11.

(a) L?epossido pu?* essere trattato con

l?emina secondaria, ad esempio con un?emina

in assenza di solvente a circa 25? - 150?C,

(b) l'epossido pu?* essere trattato con

l?smina secondario, KLIR-j?^ g in ecqua a circa

25 - 100?C.

(c) l'epossido pu?* essere .trattato l*ami_

na secondaria in una miscela di li,IT? dimetilformamide (LLIP), dimetilsolfossido (ELISO)

ed etanolo ad una tempo tura conpresa fra 25? e

UKFILiO ..... .?

Ing. C. GREGO.J

- 33 -

la temperatura di riflusso della miscela, oppure (d) l?epossido pu?? essere aperto con l?amina secondaria? ????^ ?^? su un veicolo a carattere di ossido di alluminio, per formare la struttura idrossiaminica mostrata all?inizio dello stadio 11? Dipendentemente dalle condizioni di reazione e dai reagenti selezionati, questa reazione di

a

apertura dell?epossido pu?? dar luogo/fino a 4 iso? meri che possono, se conveniente, essere separati a questo stadio mediante cromatografia, oppure portati ulteriormente in.questa sequenza di rea_ zione sotto forma di miscela attraverso lo stadio successivo.

Dipendentemente dalla struttura della molecola finale a cui si mira, pu?* risultare vantaggioso a questo stadio utilizzare un*amina secondaria quale metil(benzil)amina, etil(benzil)amina, propil(benzil Ramina oppure dibenzilamina. Il gruppo U-benzil-protettore verr? rimosso ad uno stadio successivo del processo? (Si veda lo stadio 12 pi? avanti).

11. (a) La idrossiamina proveniente dallo stadio 10 viene trattata con metansolfonil cloe

ruro /trietilamina in metilen cloruro a circa 0?C per formare 1*amino biciclica del metansolfonato

UFFICICI 'J wCt ?TT'

Ing. C. GREGQRJ

(mesilato) come intermedio,

(b) l'amin-mesilato grezzo proveniente dallo stadio 11(a) viene trattato con ammoniaca, un* amina primaria (????^?^) o un1 smina secondaria (HHIL-IL . )? Il trattamento pu?* essere condotto r ?

(11 bl) impiegando il composto di azoto scelto (ammoniaca, amina primaria o secondaria), in assenza di solvente fra circa 23 ?C e la temperatura di riflusso, oppure in una caldaia di reazione ? a tenuta ermetica fino a circa 150?C, oppure (11 b2) impiegando l?anina, come in precedenza, in acqua ad una temperatura compresa fra circa 23 ?C e la temperatura di riflusso.

Se amino-alcooli isomericamente puri vengono impiegati nello stadio 11 come materiali di partenza, sono possibili due prodotti diaminici - isomeri. Se viene impiegata una miscela di

amino? ale oo li , ef possibile un totale di quattro prodotti diaminici isomeri? Separazione cromatogra__ fica degli isomeri diaminici pu?* essere effettuata a questo stadio.

12, Protezione e deprotezione delle amine .

Un adatto precursore di diamine (II e

Ila) per l?acilazione finale deve presentare soltanto uno dei due atomi di azoto aniniei provenien

- 35 - UFFICIO BREVETT1

Ing. C. GREGORJ

ti dallo stadio 11? recanti un legane azoto- idrogeno. Dipendentemente dalla struttura desiderata della molecola finale a cui si mira (la) parecchie situazioni possono essere considerate a questo punto.

(a) Uno dei sostituenti aminici R^ , R^p? ?3 ? ?.4 e ' u*1 gruppo benzile , mentre i restanti tre sono gruppi e R2 non amovibili definiti*

1* Idrogenolisi catalitica della diamina impiegando 10$ di palladio su carbone come catalizzatore in etanolo o metanolo in qualit? di solvente, in presenza o in assenza di un catalizzatore acido? ad esempio, acido perclorico o acido cloridrico.

2. Assoggettamento della diamina benzilsostituita a riduzione dissolvente di metallo impiegando litio metallico in ammoniaca liquida.

(b) L?azoto diaminico che deve essere acila__ to pu?* recare un gruppo IJ-alchile e H-benzile oppure due gruppi IT-benzile e l?altro azoto aminico reca uno oppure due atomi di idrogeno}

1. L?amina primaria o secondaria deve dapprima essere protetta, prima di essere sottoposta ad acilazione. Adatti gruppi protettori sono rappresentati da (a) tert-butossicarbonile (BOC),

UFF ?C U ?.14_?'E??|

- 56 - Ing. C GREGORJ

(b) benzilo3sicarbonile? oppure (c) trifluoroacetile,

2. Il gruppo N-benzile viene scisso come nello stadio 12a, di cui sopra*

(c) La diamina (protetta o non-protetta a seconda della necessit?) viene acilata, come in precedenza descritto, e

(d) i gruppi azoto-protettori aminici ven__ gono rimossi mediante procedimenti noti, che non alterano indesiderabilmente le altre parti della molecola*

Per preparare composti secondo lo Schema II, in cui Z e' e viene mostrato come un gruppo N-benzoile, in qualit? di esempio, si osserver? che ii derivato ciclico di partenza a carattere di cicloesanolo in cui r sta per l e* not?- Si veda R.A. Johnson, et al?, J.Org*Chem? 55, 622 (1970). Per composti in cui r e* 2, i mate^ riali di partenza saranno preparati come indicato nello Schema III*

SCHEHA II

1* Nello Schema II, Stadio 1, il gruppo idrossile del materiale di partenza viene protet_ to mediante (a) trattamento con diidropirano (P) in presenza di un acido, ad esempio, acido p-toluensolfonico, oppure acido cloridrico, oppure nedian_

j

te trattamento con tert-butil(dimetil)silil cloruro oppure difenil(metil)-silil cloruro in presenza di imidazolo e DUE, o simile,

2. Manipolazione di composti alcoolicl protetti? Esistono varie possibilit?:

A, Se non e* idrogeno:

1? L?alcool protetto pu?* essere sottoposto a riduzione con idruro metallico sul gruppo N-benzoile in modo da convertirlo al gruppo IT-benzile

a) mediante trattamento con idru__ ru di litio ed alluminio in dietil etere o R IHF fra circa 0? e la temperatura di riflusso,

b) mediante trattamento con diborano (BgHg) in dietil etere oppure THE da 0? a riflusso, oppure

c) mediante trattamento con sodio diidrobis(metossietossi)alluminato in dietil etere o THF fra circa 0? e riflusso?

2, Il risultante gruppo R-benzilico pu?' essere sottoposto a scissione riduttiva in modo da formare l'alcool H-H protetto sull'anello mediante idrogenolisi catalitica impiegando palladio al 1??- su carbone come catalizzatore in etanolo o metanolo in presenza oppure in assenza di un ca

UFFICIO L ^ LV c i ?'1

- 38 - Ing. C. GREGGEJ

tallzzatore acido, ad esempio acido acetico, acido perclorico, o simile,

.3* Se si desidera formare uno o l?altro dei composti presentanti sull?anello, l?alcool H-H protetto pu?' essere IT-alchilato oppure IT-acilato:

a) mediante trattamento con un cloruro o bromuro di metile, etile o propile per formare il rispettivo alcool - C^-alchil protetto sull?anello in presenza di una base come ad esempio sodio idruro, potassio idruro o butillitio in DIIP, THF, o jDIdSO,

b) mediante alchilazione riduttiva impiegando formaldeide, acetaldeide o propionaldeide in metanolo in presenza di sodio cianoboroidruro in eccesso, oppure

c) mediante un procedimento di aeilazione impiegando procedimenti qui in precedenza in_ dicati?

B, Se e* idrogeno:

1? Dopo gli stadi di riduzione e scissione 1 e 2, nello Schema II, Sezione 2A, qui in precedenza citati,

2, proteggere il risultante azoto del-1?amina secondaria impiegando, ad esempio,

a) metansolfonil cloruro, oppure

'.jl-FlCilU L r . L V . < ' 1

- 39 - 'ng. C. GREGORJ

b) bensilossicarbonil cloruro.

3. Deproteggere il gruppo idrossile sull?anello (rimuovere il gruppo P) con a cido, ad esempio con acido cloridrico o acido p-toluensolf onico, oppure tetra (n-but il )ammonio fluoruro, e quindi

4. Procedere con gli stadi di tosilazione, eliminazione, epossidazione, apertura dell? epossido, formazione di mesilato, formazione di diamine e protezione ed acilazione dell?amina, come illustra^ to nello Schema I, Stadi da 7 a 12 di cui sopra.

SCHEMA. Ili

Lo Schema III indica un procedimento per produrre l-azaspiro[ 5 ? 5]-undecan-9-olo?

1. ? materiale di partenza costituito da l-azaspiro[5.5.]undecano pu?* essere preparato at_ traverso il metodo descritto da H. Hodjat, et al. , in J.Heterocyclic Chem. ,9 ? 1081 (1972) . Questo materiale di partenza viene trattato con benzoli cloruro in piridina per formare il H-benzoil-l-azaspiro--[5.5]undecano, mostrato all? inizio dello stadio 2.

2. Il c ompost o Ii-benzoilico proveniente dallo stadio 1 viene sottoposto a idrossilazione da parte del microorganismo, S-porotrichium sulfurescens Y. Segna (ATCC 7159) mediante un procedimento di ossidazione microbiologica condotto come descritto da

R.A. Johnson, et al., in J.Org.Chem?, 35? 622 (1970).

SCHKEIA IV

Il procedimento dello Schema IV pu?* essere usato per preparare composti in cui Z deve essere solfo bivalente (-S-), solfinile (-S(O)-) oppure solfon?le (-S(0)2~)?

1. Il materiale di partenza costituito da bromoalchiltiolo viene protetto (P) mediante a) trattamento con diidropirano ed acido, ad esempio acido p-toluensolfonico oppure acido cloridrico, oppure b) etil vinil etere ed acido, ad esempio acido dicloroacetico, a dare il bromoalchiltiolo protetto all?inizio dello stadio 2.

2* Il bromoalchiltiolo protetto viene poi a) metallato mediante:

1? trattamento con litio metallico in dietil etere o IHF da circa -20? a 0?C (viene preferito filo di litio contenente 0,6? - 1% di sodio), oppure

2. trattamento con magnesio metallico in dietil etere o THF come solvente ad una temperatura fra circa -20?C e la temperatura di riflusso e quindi

b) il tiolo protetto con composto organometallico viene trattato mediante aggiunta goccia a goccia allo stesso del nonoetilen chetale di cicloe3an-l,4-dione in dietil etere o THF da circe 0? a riflusso, in modo da formare il prodotto di addizione chetalico mostrato all?inizio dello stadio 3?

3? Il prodotto di addizione chetali_ co proveniente dallo stadio 2 viene trattato, ad esempio, con acido in modo da effettuare una scissione, catalizzata con acido, del chetale o acetale e deprotezione dello zolfo, accompagnata dalla spirociclizzazione deidratante, in modo da formare il tio-<anello)-cicloesanone mostrato all*ini zio dello stadio 4, mediante:

a) trattamento con acido p-toluensbifonico in un solvente quale TUE1, acetone, metanolo, etanolo, o acqua a 0? - 100?C, oppure

b) mediante trattamento con acido cloridrico in THF, acetone, metanolo od etanolo oppure acqua fra circa 0? e 100?C, oppure

c) mediante impiego di altri acidi mine_ rali in luogo di quelli sopra indicati?

4? Il prodotto chetonico proveniente dallo stadio 3 viene ridotto all?alcool mediante a) trattamento con idruro di litio ed al- 42 - UFFICIO E ?'- VC ?? '

Ing. C. GiiEGORJ

luminio in dietil etere oppure TIIF d? circa 23? a riflusso? oppure

b) trattamento con boroidruro di sodio in metanolo od etanolo a 23 - 80?C.

5. l?alcool proveniente dallo stadio 4

viene tosilato mediante trattamento con p-toluensolfon.il cloruro in piridina a circa 0? - 20?C.

6. Il prodotto tosilajro proveniente dallo stadio 5 viene trattato in modo da eliminare il

gruppo tosile, ad esempio,

a) mediante trattamento con 1,8-diazabieiclo[5?4.0]undecene-5(DBU) a circa

80? ? 120?C, oppure

b) per trattamento con 1, 5-diazabiciclo[4*3*0]nonene-5 (DBIT) a circa 80? - 120?C

per formare l?olefixe ciclica mostrata all? inizio

dello stadio 7?

7? ^ella olefina ciclica proveniente dallo stadio 6 , lo zolfo sull?anello viene ossidato al corrispondente solf ossido o solfone, se lo si desidera, e il doppio legame viene ep ossidato mediante

a) trattamento della olefina ciclica

con acido m-cloroperossibenzoico (od altro peracido, come in precedenza indicato) , in metilen cloruro

fra circa -20? a 23?C, Altri solventi come esano, carbonio tetracloruro, benzene, cloroformio, etil acetato e dietll etere possono essere impiegati a temperature al di sopra dei relativi punti di congelamento? Altri perossi acidi, ad esempio, acido perossiaeetico, perossibenzoico, p-nitroperossibenzoico, monoperossiftalico, perossilaurico, perossitrifluoroacetico in appropriati solventi possono essere impiegati,

b) trattamento con sodio metaperiodato acquoso, seguito da trattamento con acido metacloroperossibenzoico come nella parte a) di cui sopra,

8, La sintesi dei composti a cui si mira Ia(dove Z e* -S-, -S(0)- oppure -S(0)2*-/puo* essere completata seguendo procedimenti di apertura dell?epossido, mesilazione, formazione della diamina e protezione ed acilazione dell?amina degli stadi 10 - 12 dello Schema I, Lo stato di ossida^ zione dello zolfo (tioetere, solfossido o solfone) pu?? essere regolato attraverso metodi noti subito prima dell?acilazione finale. Si veda "Organic Chemistry of Sulfur', Autore S.Oae, Plenum Press, ??,?, e Londra (1977),

?CHELA Y

UFFICIO ??: ?1'

- 44 - lng. C. GREGOiU

1? Procedimenti secondo lo Schema V vengono preferiti per preparare intermedi a composti della presente invenzione in cui Z e* KP^? ITello Schema V, Stadio 1, l?anello benzenico dell'anina di partenza viene convertito al diene non-coniugato mediante riduzione con sodio o litio in ammoniaca liquida rifluente, in presenza di etanolo e di un etere come co-solvente.

2. La amina dieniea viene convertita alla solfonamide mediante trattamento con metansolfonil cloruro in presenza di trietilamina a 0? - 23?C in metilen cloruro.

3. ? solfonamide viene ciclizzata mediante trattamento con un acido in un solvente solubile, ad esempio, (a) trattamento con acido trifluorometansolfonico in benzene, dietil etere o metilen cloruro a 0? - 23?C.

Pu?* risultare vantaggioso rimuovere il gruppo metansolfonile a questo stadio della sintesi (si veda lo stadio 4, che segue immediatamente), oppure pu?* risultare vantaggioso mantenere il gruppo metansolfonile come gruppo azoto-protettore e pro^ cedere con l'epossidazione l'apertura dell'epossido, la formazione di mesilato e la formazione di diamina come nello Schema I, Stadi 9-11? A questo

UFFICIO BR EVETTI - 45 - Ing. C. GREGORJ

punto il gruppo metansolfonile della solfonamidod?amina con eventuali legami II-H nella diamine, opportunamente protetti, viene rimosso ( si veda lo

stadio 4 che segue immediatamente) e se necessario

il risultante legane ??-? viene opportunamente protet

to, ad esempio, con un gruppo tert.butilossicarbonile . Lf azoto diaminico che deve essere acilato viene

poi deprotetto, ad esempio mediante idrogenazione

sopra un catalizzatore di palladio su carbone in

etanolo, se il gruppo benzile protettore e* stato utilizzato, detta operazione essendo seguita da

acilazione come in precedenza descritto. Se deve

essere diverso da idrogeno, viene introdotto a

questo punto mediante ??-alchilazione o N-acilazione

come qui in precedenza descritto per lo Schema II.

Infine, viene effettuata deprotezione di azoto, eventualmente necessaria? in modo da produrre una

1-azaspiro-amino-amide secondo la presente invenzione.

4. Rimozione del gruppo metansolf onile

in entrambi i casi citati nello stadio 3 immedia^ ?

tamen+e sopra viene effettuata mediante reazione con

sodio diidrobis(2-metossietossi)alluminato in benzene, toluene o xilene come solvente ad una temperatura fra 23? e la temperatura di rif lusso.

UFFICIO BU F AL I 1

- 46

lng. C. GREGORJ

Il processo dello Schema VI e * un metodo preferito per preparare determinati intermedi di 1-diaspiro-olef ine, e gli stadi sono descritti nel modo seguente?

SCi-IdHA VI

1. Hiduzione al diene non-cotn/ug^to impiegando litio o sodio metallico in ammoniaca li__ quida in presenza di etanolo, con o senza un etere (dietil etere o ???) come cosolvente ad una temperatura compresa fra -78? e la temperatura di riflus__ so?

2. Spirociclizzazione mediante riscaldamento con un catalizzatore acido come acido cloridrico, acido p-toluensolfonico, oppure acido trifluorometansolfonieo o simile, in presenza oppure in assenza di solvente del tipo di SLIP, HIP, 17, ??-dimetilsolf ossido (SUSO), o benzene.

SCHBilA VII

Il processo dello Schema VII viene 'impie__ gato per preparare intermedi di l-ossaspiro-ole^ < fine in modo da produrre composti secondo la presento invenzione, in cui 2=0, p e ? zero, e n=3, e gli stadi sono descritti come segue?

la* Il bronoalcanolo protetto viene metallate

UFFICIO BREVeTTi.

- 47 - c.' GRECO Fi/

a) filo di litio fra -20? e 23 ?C in dietil etere (EtgO) oppure TIC?, oppure

b) con but illitio terziario a -78?

in Et2? oppure THF.

lb* Al reagente di litio preparato nello stadio 1 a viene aggiunto 2-cielo3sene-l-olo in

Et20 oppure THF fra -78? e la temperatura di riflusso.

2. Il gruppo acetale protettore viene rimosso mediante blanda idrolisi acida con

a) una resina se ambio ionie a (Eovrex-50-\VX8) in metanolo a circa 23?Cf oppure

b) con etanolo/acqua, acido clori^ drico (57??/58,6/3,8, in voi) a circa 23?C.

3. Spirociclizzazione impiegando un catalizzatore acido come acido p-toluensolfonieo, acido cloridrico? o acido trifluorometansolfonico, e cosi via, in assenza di solvente a 23-120? oppure in presenza di solvente quale HIP, THF,

benzene o ELISO fra 23? e la temperatura di riflusso.

SCHEI.IA. Vili

Il processo dello Schema VII! viene impie__

gato per preparare intermedi di l-azaspirc-ole__

fine per ottenere composti secondo la presente

UFf?Cin Bp-vrp-48 i-3. C r J

invenzione in cui Z=ITR^, p e* zero, ed n = 3, e gli stadi sono descritti come segue

la, il bromoalcanolo protetto viene istallato

a) filo di litio ad una temperatura fra -20 e 23?C in dietil etere (EtgO) oppure THF, oppure

b) con butillitio terziario a -78? in oppure THF.

lb? Al reagente di litio preparato nello stadio la viene aggiunto 2-cicloesen-l-olo in Et20 oppure THF fra -78? e la tec eratura di riflusso.

2. Azaspirociclizzazione, catalizzata con acido, impiegando acidi quali acido p-toluensolfonico, bromidrico o trifluoronetansolfonico e cos? via, in presenza oppure in assenza di solvente quale metanolo, etanolo, THF o benzene.

3. Scissione riduttiva di znetansolfonile allo stadio desiderato come negli stadi 3 e 4, Schema V.

SCHEMA PC

Il processo dello Schema IX viene impiegato per preparare intermedi di 1-tiaspiro-olefine atti a produrre composti secondo la presente in

UFFICIO ? ?': E V E ? ? 1

- 49 - ing. C GREGORJ

venzione in cui Z=S , SO, oppure SC^, p e * zero, ed n=3, e gli stadi sono descr?tti come segue ,

la. Il bromoalcanolo protetto , viene metallato

e) filo di litio da -20? a 23 ?C in dietil etere (EtgO) oppure TI-IF, oppure

b) con butillitio o terziario a -78? in Et20 oppure THE.

lb? Al reagente di litio preparato nello stadio la viene aggiunto 2-cicloesen-l-olo in

Et20 oppure THE da -78? fino a riflusso.

2. Il gruppo protettore viene scisso mediante*

a) agitazione in soluzione meta_ nolica in presenza di una resina a carattere

acido del tipo di resina Dov7zx-50 -T7X8 od altro catalizzatore acido come acido cloridrico, acido

p-toluensolfonico o acido bromidrico in acido acetico, metanolo od etanolo, oppure

b) trattamento con boro trifluoruro eterato in acido acetico.

3. Spirotiaciclizzazione impiegando acidi come p-toluensolfonico, cloridrico, trifluorometansolfonico in presenza o in assenza di solventi

come metanolo, etanolo, TIC oppure DIE.

lfpr npc r r ?

- 50 -

Le olefine ciclizzate prodotte attraverso 1 processi dei diagrammi V-XX vengono ulteriormente fatte reagire mediante epossidazione, apertura dell?epossido, formazione del mesilato, formazione della diamina e protezione ed acilazione dell?amina, come illustrato nello Schema I, stadi 9-12 e nello Schema IV, stadi 7 ed 8, di cui sopra.

I composti presentanti i gimppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 di struttura (I) in una orientazione cis vengono preparati impiegando (1) la metodologia qui descritta per costruire l?anello contenente Zf (2) la metodologia descrit_ ta nelle domande di brevetto serie No.06/252.535 e serie No. 06/252.536 qui in precedenza descritte per costruire l?orientazione diaminica cis-, e (3) la metodologia qui descritta per l?acilazione delle cis diamine. I cis-composti sono inclu_ si entro la struttura generale I, in cui i simboli m, n, p, A, E, R, R1? R2, X, T e Z hanno il significato in precedenza stabilito.

I composti di formula I in cui E deve essere zolfo bivalente vengono preparati attraverso la metodologia descritta nelle domande di brevetto serie No. 06/252.535 e 06/256.536, qui in precedenza citate

LR'lL?-!

Ing. < GREG05U - 51 -

L?espressione "forma di unit? di dosaggio" usata nella presente descrizione e nelle rivendicazioni indica unit? fisicamente discrete adatte come dosag_ gi unitari per soggetti a carattere di mammiferi, ciascuna unit? contenendo come ingrediente attivo essenziale una quantit? predeterminata di un composto secondo la presente invenzione, con i mezzi farmaceutici richiesti in grado di adattare detto ingrediente a somministrazione sistemica? La speci_ ficazione per le nuove forme di unit? di dosaggio della presente invenzione sono dettate, e diretta^ mente dipendenti, dalle caratteristiche fisiche dell' ingrediento?tt ivo essenziale e dal particolare effetto che deve essere raggiunto in considerazione delle limitazioni inerenti la tecnica di composizione di tale materiale attivo essenziale, per ottenere effetti benefici sull?uomo e sugli animali, come descritto in dettaglio nella presente descri_ zione sotto forme real?zzative preferite, tali essendo le caratteristiche della presente invenzione? - Esempi di adatte forme di unit? di dosaggio, in conformit? con la presente invenzione sono rappresentate da pastiglie? capsule, preparati l?quidi somministrati per via orale in adatti veicoli liquidi, preparati sterili in adatti veicoli liquidi

- 52 - Li. . . - ? < ?

Ing. C. GRECO RJ

per somministrazione intramuscolare ed endovenosa, supposte, e preparati sterili allo stato secco per la preparazione estemporanea di preparati sterili iniettabili in un adatto veicolo liquido? Adatti diluenti o veicoli solidi per le forme solide di unit? di dosaggio farmaceutico per via orale vengono selezionati dal gruppo consistente di lipidi, carboidrati, proteine e solidi minerali, ad esempio, amido, saccarosio, lattosio, caolino, dicalcio fosfato, gelatina, acacia, sciroppo di grano, amido di grano, talco e simili. Capsule, sia dure che morbide, vengono riempite con composizioni di questi ingredienti aminoamidici attivi in conbinazione con adatti diluenti ed eccipienti, ad esempio, oli commestibili, talco, calcio carbonato e simili, ed anche calcio stearato? Preparati liquidi per somministrazione per via orale vengono preparati in acqua o veicoli acquosi che contengono vantaggio^ samente agenti sospendenti, ad esempio, metilcellulosa, acacia, polivinilpirrolidone, polivinilalcool? e simili. Nel caso di forme iniettabi__ li, la formulazione iniettabile deve essere sterile e deve essere fluida in misura sufficiente a risulta_ re facilmente trattabile con siringa? Tali preparati devono essere stabili nelle condizioni di pr?

<-? - ? ,?? - 55 - ing. C. GnEuORJ

duzione e di magazzinaggio, ed ordinariamente contendono, in aggiunta al solvente principale o al

liquido di sospensione, agenti preservanti sotto forma di agenti batteriostatici e fungistatici, ad

esempio conposti tipo paraben, clor obutanolo ,

bensil alcool, fenolo, thimerosal, e simili. In noiti casi, e* preferibile includere agenti osmoticamente attivi, ad esempio zuccheri o sodio cloruro

in concentrazioni isotoniche. Veicoli ed agenti di supporto comprendono oli vegetali, etanolo, polioli,

ad esempio glicerolo, propilen glicol, polietilen

glicol liquido e simili. Eventuali preparati solidi

per successiva preparazione estemporanea di preparati sterili iniettabili vengono sterilizzati, preferibilmente mediante esposizione ad un gas sterilizzante, ad esen?pio etilenossido. I sopra citati veicoli, agenti di supporto, diluenti, eccipienti, preservanti, agenti isotonici, e simili, costituiscono i mezzi farmaceutici che rendono adatti i preparati per somministrazione sistemica.

le forme di unit? di dosaggio farmaceutico

della presente invenzione vengono preparate in

conformit? alla precedente descrizione generale in

modo da fornire da circa 0, 5 ? circa 550 mg dell?ingrediente attivo essenziale per ferma di unit?

- 54 Gfi?

di dosaggio? che, cone gi? detto, possono presentar^ si sotto forma di un preparato semisolido o solido, topico, orale o rettale, un preparato liquido per

via orale, un preparato iniettabile comprendente preparati liquidi e preparati solidi secchi per ricostituzione estemporanea ad un preparato liquido iniettabile? La quantit? dell'ingrediente attivo essenziale prevista per le forme di unit? di dosaggio farmaceutico e* quella quantit? che e* sufficiente ad ottenere effetti analgesici entro la sud__ detta gamma efficace non-tossica. Esprimendosi in

altro modo, quando venga impiegata per uso sistemico, una quantit? dell?ingrediente attivo essenziale, viene fornita ad un soggetto ricevente entro una gamma compresa fra circa 0,01 mg/kg * e circa 5 mg/kg

di peso corporeo del ricevente?

Dosaggi preferiti per la maggior parte delle applicazioni sono quelli compresi fra 0,05 e 2,0

mg/kg di peso corporeo? In una formulazione di un_ guento seni-solido per uso topico, la concentrazione dell'ingrediente attivo pu?' essere compresa fra

0t2 e 10?, preferibilmente fra 0,5 e 5? in un veicolo, quale un base farmaceutica costituita da

un materiale cremoso?

Le forme d? imita di dosaggio farmaceutico uti

- 55 - UFFICIO BREVETTI

1??. C GREGQRJ

li, di onesti coirroosti, in formulazioni farmaceutiche sono preferibilmente adattate per somnini strazione sistemica in modo da ottenere effetti analgesici comprendenti una quantit? efficace, non tossica, di un composto secondo la formala I o di un suo sale farmacologicamente accettabile.

Inoltre, l'invenzione si riferisce a metodi di ottenimento di effetti analgesici in mammiferi, ad esempio esseri umani ed animali a sangue caldo pregiati , come ad esempio cani, gatti, cavalli ed altri animali pregiati dal punto di vista commerciale mediante somministrazione sistemica ai mammiferi alle sopra citate forme di unit? di dosaggio farmaceutiche, tali da fornire una quantit? efficace, non-tossica, per effetti analgesici. Questi composti preferiti presentano il. vantaggio, in misura maggiore , dipendentemente dal particolare composto, di avere una pi? bassa tendenza alla dipendenza fisica ri_ spetto a noti composti analgesici come morfina e metadone, come mostrato dalla valutazione di composti rappresentativi e di quei composti a carattere di farmaci analgesici standard in vari procedimenti di prova farmacologici che misurano l'analgesia e la tendenza a provocare dipendenza fisica dei composti in esame, in animali per prove da labora^

- 56 UFFICIO BE VETTI g . c. GREGQRJ

torio di tipo standard.

Esempi rappresentativi di questi composti di formula I presentano valori EDJ-Q inferiori a circa

75 mg/kg s.c . (somministrazione sottocutanea) in

prove analgesiche su animali da laboratorio standard, come ad esempio le prove del guizzo di coda, del pizzicotto e della convulsiz?one da acido cloridrico o aria, ed i pi? potenti di essi presentano valori

EI>,_0 inferiori a 10 mg/kg (s.c. ) in queste prove, mentre forniscono allo stesso tempo valori assai

elevati (superiori a 250 mg/kg s.c. ) nella prova

di sussulto da naloxone, presentando in tal modo

basse caratteristiche di assoggettamento alla

dipendenza fisica manifesta rispetto ad analgesici commerciali impiegati come standard. I procedimenti utilizzati per determinare queste caratteristiche di tali nuovi composti furono essenzialmente

quelli di Y/ay et al? , (Y/ay; E.L. et al. , "Simultaneois Quantitative Assessment of Morphine Tolerance ad Fnysical Dependence", J.Pharmacol.Exp.Ther. , 167, pagg?l-8 (1969) ) e Saalens et al. , (Saelens, J.E.et al., The l'ouse Jumping Test - A Simple Screening Method

to Estimate th? Fhysical Eependence Capacity of Analgesics? , Arch.Int .Pharmacodyn? , 190, pagg. 215-218 (1971)) ? Dosi efficaci statistiche (valori di (ED )

BRE\/Em UFF\C\0 - 57

Ing? c

e limiti fiduciari al 95$ vennero calcolati attra_ verso il metodo di Spearman e Karber (Pinney, D.J., "Statistical I?thods in B?ological Assay", Kafner Pubi. (1952)).

Ad esempio composti rappresentativi preferiti di formula I danno bassi valori analgesici ED^Q (inferiori a circa 10 mg di composto in esame/kg di peso corporeo animale, via di somministrazione sottocutanea) in prove su animali da labora_ torio standard, presentando allo stesso tempo valori assai elevati (superiori a 250 mg/kg s.c.) nella prova di sussulto da naloxone,il che sta ad evidenziare una sostanziale immunit? dall'assoggettamento a dipendenza fisica manifesta. Al con_ trario, noti farmaci analgesici, come ad esempio morfina e metadone presentano valori analgesici inferiori a 2 mg/kg s.c?, rispettivamente, in queste prove analgesiche standard note come prova del guizzo di coda, del pizzicotto e della convulsione, ma presentano notoriamente elevati effetti di assog_ gettamento alla dipendenza fisica manifesta, e ci?1 e* confermato dal fatto che essi (vale a dire morfina e metadone) presentano valori relativamente bassi di ED^0 nella prova di sussulto da naloxone, varian_ ti fra 12 e 30 mg/lcg s.c. Altri composti rappresen

UFFICIO BREVETT - 58 - ing. C. GRtGORJ

tativi dell* inversione nostrano potenze analgesiche alquanto inferiori rispetto ai composti preferiti (valori EDCJQ dell'attivit? analgesica fino a circa 75 mg/kg s.c. f in queste prove standard), ed alcuni di tali composti sono ancora caratterizzati dal fatto di presentare caratteristiche di assoggettamento alla dipendenza fisica manifesta soltanto da basse a moderate.

La presente invenzione e* ulteriormente esemplificata dai seguenti esempi dettagliati, i cui procedimenti possono essere impiegati per preparare composti secondo la presente invenzione, ma questi esempi non vanno intesi come limitativi dell'ambito dell'invenzione? Tutte le temperature sono in gradi centigradi se non indicato altrimenti? ?er brevit?, Hg significa mereurio,p*e. significa punto di ebollizione, significa metilen cloruro solvente, ?C03' I;?S04 Iia2S 04 significa che lo strato orgahico venne essiccato sopra forme anidre di que^ sti sali, p.f? significa punto di fusione, IHIR signi_ fica spettro di risonanza magnetica nucleare, e

LB1T significa l,5-diazobicielo[4.5.0]non-5-ene;

h significa ora (ore), Kg significa azoto, TLC significa procedimenti di cromatografia su strato sottile, I?a2S0~ significa sodio solfito, HaJiCQj significa sodio solfito, liaJICO^ significa sodio bicarbonato, 1LS0 sta por dimetilsolf ossido, Skellysolve B (o Skelly B) e* un nome commerciale relativo ad un solvente costituito essenzialmente da n-esano, p.e. 60-58?C? (Lferek Index, Edizione (1976) pag.llOS ), EtgO significa dietil etere, Ile CHI significa metanolo, THF significa tetraidrofurano, H20 significa acqua, CHCl^ significa cloroformio, salamoia e* una soluzione acquosa satura di sodio cloruro, DMP sta per ??,??-dimet?lformamide, Etjli e* trietilamina, HBIB significa spettro di massa ad alta risoluzione, EtOAc significa et il acetato, GC (o g.c.*) significa gas cromatografia, GLPC significa cromatografia in fase gassosa-liquida?

Esempio 1 ?+)-(5?,7?,8?)-3, 4-diclor o? N-me t il-IT-[ 7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dee-8-il] benzenacetamide

Stadio A. 8-[3-(l-etossietossi)propil]-l,4-diossaspir o[ 4 * 5 ? ] decan-8-olo

In un pallone da 2 litri a fondo tondo, a 3 colli, essiccato in forno, attrezzato con imbuto per aggiunte, termometro per basse temperature, barra di agitazione magnetica, ingresso per pressione di azoto positiva ed una tazza per siero, vennero in? trodotti 12, 03 g (1,79 g atomi) di litio [filo eli liuPF.r.,

_ 60 -

tio da l/8 di pollice, ossia 3,l7 mm,contenente 0,6$ di sodio - Lithiun Corporation,of America - tagliato in pezzi di circa 1 pollice (25,4? ) sotto corrente di azoto] in 1 litro di dietil etere secco? (Vennero impiegati barattoli di etil etere anidro nuovi, senza ulteriore essiccamento)? Quindi, vennero aggiunti 161 g (0,76 moli) di etil 3-bromo-propil acetaldeide acetale (J.0rg*Chem.37* 1947 (1972), P.E. Eaton, et al?) nel modo seguente- Venne aggiunta una porzione di circa 25 mi del bromuro (netta)e la temperatura della miscela di reazione venne tenuta sotto control^ lo? Quando la temperatura raggiunse 28?C, il pallone di reazione venne immerso in un bagno di raffreddamento tipo ghiaccio secco/tetracloruro di carbonio (circa -20?C) e la velocit? di aggiunta

del restante reagente a carattere di bromuro venne controllata in modo da mantenere una temperatura

di reazione compresa fra circa ?5 e 0?C. Dopo che l'aggiunta del bromuro fu completata, la miscela di reazione venne agitata a circa -20?C per 1 ora e venne poi trasferita attraverso una cannula (sirin_ ga ed ago) ad un pallone da 3 litri, a 5 colli, a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di un imbuto per aggiunte, una barra per agitazione magnetica, un ingresso per pressione di azoto positiva e venne UFFICIO BREVETTA - 61 - Ing. C GREGOW

raffreddato esternamente mediante un bagno tipo

ghiaccio-acqua, in modo da ottenere e mantenere l?intermedio costituito da etossietossipropil litio?

?1 sopra citato intermedio contenente litio venne aggiunta goccia a goccia una soluzione consistente

di 85?8 g (0,55 moli) di 8-osso-l,4-dio3saspiro[4.5] decano in 1 litro di dietiletere secco (barattoli

nuovi, come in precedenza) durante un periodo di

circa 2,5 ore? La miscela di reazione risultante

venne lasciata riscaldare lentamente fino a temperatura ambiente e venne quindi versata entro 2 litri

di cloruro ammonico semisaturo, ghiacciato, in solu_

zione acquosa? Le fasi vennero separate e la fase

acquosa venne estratta con 1 litro di dietil etere?

Gli strati eterei vennero riuniti e lavati con

soluzione di salamoia, vennero essiccati sopra sodio solfato, e quindi il solvente etereo venne rimos_

so sotto pressione ridotta in modo da ottenere, dopo essiccamento a 45?C (0,25 mrn Hg per 14 ore, 142,15 g

di un olio di colore giallo chiaro, il sopra citato intermedio costituito da decan-8-ol acetale, che presentava una purezza sufficiente per essere impiegato

nello stadio successivo. Un piccolo campione dell?olio indicato venne distillato a pressione ridotta in modo da ottenere un materiale pi? puro, p.e?

UFF C c,

- 62

1**3- C G<?" ^

135-140?C CO? 01 nm Ilg). Lo spettro di risonanza

magnetica nucleare (impiegando CDCl^ come solvente) risulto* in accordo con il sopra citato composto

a carattere di decan-8-ol acefale.

Stadio B. l,4,9-triossadispiro[4.2.4.2]tetra__

decano

Ad una soluzione di 142 g (0,52 moli) del

decaiip-8-ol acetale grezzo proveniente dallo Sta?

dio A in 1 litro di metanolo vennero aggiunti 50 g

di una resina a carattere acido (Dowex^ 5017-X8

(200^.400 mesh) e la miscela venna sottoposta ad a gitazione a temperatura ambiente per 2, 5 ore. La miscela di reazione venne filtrata attraverso un setto filtrante (Celite) ed il filtrato venne evaporato

fino a ottenere, dopo essiccamento a 55 ?C (0,25 mm

Hg) per 16 ore, 108,1 g (96? di resa) di un diolo

grezzo, come intermedio, che risulto* di sufficiente purezza per la successiva trasformazione. Lo spettro

ITI? risulto* in accordo con il prodotto intermedio previsto?

Ad una soluzione consistente di 108 g (0,5 moli)

del diolo grezzo di cui sopra miscelato con 116 ,3 g

(1,15 moli) di trietilamina in 2 litri di metilen

cloruro, raffreddata a 0?C in un bagno di ghiaccio,

si aggiunse goccia a goccia durante 2 ore una solu

UFFICIO d P i \r ' , ,

Jng. C. GRECO RJ - 63

z ione di 65,0 g (0, 575 noli) di metansolfonil cloruro in 500 mi di metilen cloruro. Dopo che l*ag__ giunta fu conpletata, la miscela di reazione venne agitata per 16 ore (senza ripristinare il ghiaccio) con

e venne poi lavata una volta/acqua, essiccata sopra magnesio solfato od il solvente venne rimosso sotto vuoto.

Il residuo costituente il prodotto grezzo venne distillato a pressione ridotta fino ad ottenere 77,6 g (78^ di resa) di un liquido bianco-acqua che, lasciato a se, cristallizzo* a temperatura ambiente, p.e.84-87?C (0,7 mia Hg) , p.f. 48-50?C. La ITI? risulto* in accordo con il sopra citato composto costituito da tetradecan chetale?

Stadio C? l-0ssaspiro[4?5]decan-8-one Ad una soluzione di 75, 5 g (0,38 moli) del tetradecan chetale proveniente dallo Stadio B di cui sopra in 400 mi di tetraidrofurano (THF) vennero aggiunti 300 mi di acido perclorico acquoso al 5$> e la miscela venne riscaldata a 70?C per 18 ore .

La miscela di reazione risultante venne raffredda^ fa a temperatura ambiente e quindi distribuita fra 1,5 litri di soluzione acquosa satura di sodio bi? carbonato ed 1 litro di dietiletere. Le fasi liquide vennero separate c la fase acquosa venne estratta

- 04 - UFFICIO BREVE TT I

Ing. C GREGORJ

una volta con etile etere ? le fasi eteree vennero combinate, lavate con soluzione di salamoia, essiccate sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando un residuo di 53 ,9 g (resa del 92?$ ) di un liquido incolore, che, in base a gas cromatografia (GC) risulto* contenere il 9# del chetale di partenza, lo spettro ITT.? risulto* in accordo con il composto a carattere di decan-8-one citato, ma mostro* una spalla relativa a impurezza ehetalica in corrispondenza di 3,93 ppm. Questo citato chetone /chetale grezzo venne impiegato per ulteriore trasformazione senza una purificazione aggiuntiva?

Un* aliquota di questa miscela chetone /che tale grezza venne distillata a pressione ridotta, p*e? 77-84?C/0,8 mm Hg.

Stadio 3). l-0ssaspiro[4*5]decan-8-olo,

4-met ilbenzens olf onat o

Ad una sospensione di 4,7 g (0,116 moli) di idruro di

/ litio ed alluminio in 600 mi di dietil etere secco venne aggiunta goccia a goccia ad una velocit? ta__ le da mantenere un blando riflusso, una soluzione di 53,9 g (0,55 moli) di l-ossaspiro[4*5]decan-8-one, proveniente dallo Stadio C , di cui sopra, in 225 D! di etil etere secco. Dopo che l*aggiun

- 65 - UrFIf ir ,n9- C.

ta fu completata, la miscela di reazione risultante venne agitata a temperatura ambiente per 0,5 ore ed estinta mediante aggiunta goccia a goccia di 10 mi di etil acetato, seguita in successione da aggiunta di 4,7 ni di acqua, 4,7 ni di sodio idrossido acquoso al 15$ e 14,1 ni di acqua, la miscela risultante venne filtrata, il panello di filtrazione ven_ ne lavato conilietiletere ed il solvente venne rimos__ so sotto vuoto, lasciando 52,3 g di un liquido gial_ 10 chiaro (di chetone ridotto; alcool grezzo) che venne impiegato senza ulteriore purificazione, lo spettro Nl?R risulto' in accordo con la struttura del chetone ridotto.

Ad lina soluzione di 51,3 g (0,32 moli) del prodotto di riduzione costituito da alcool grezzo, proveniente dall'operazione precedente, in 700 mi di piridina secca raffreddata a -17?C si aggiunse una soluzione consistente di 69 g (?,36 moli) di p-toluensolfonil cloruro in 400 mi di piridina secca (soluzione raffreddata a 0?C), e la miscela risultante venne conservata a -17?C per 110 ore? massa prin__ cipale della piridina venne rimossa sotto vuoto ed 11 residuo venne distribuito fra etil etere ed acqua. La fase acquosa venne estratta due volte con etil etere, le fasi di etil etere liquide combinate vennero estratte due volte con acido cloridrico acquoso

al 5$ ghiacciato, una volta con sodio bicarbonato acquoso saturo, venne essiccata sopra magnesio

solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto, lasciando 79 g (80Ja di resa) del 4?metilbenzensolfonato del titolo, sotto forma di un solido bian^ co?

TJn piccolo campione del solfonato solido di

cui sopra venne ricristallizzato due volte da dietiletere; p.f. 82 - 84?C. Lo spettro UKR del solido risulto* in accordo con il composto 4-metilbenzensolfonatc citato nel titolo?

Anal.Calc. per C^ H^ O^ s c, 61,91; H, 7,14; S, 10,35

Trovato # : C, 61,64; H, 7,35; S, 10,24. Stadio E? l-0ssaspiro[4.5]dec-7-ene

Una miscela di 79,0 g (0,27 moli) di 1-ossaspiro[4.5]decan-9-olo, 4-metil bra zensolfonato (tosilato) dallo Stadio L di cui sopra, e 50 g

(0,33 moli) di l,8-diazabiciclo[5.4.0]undecene-5

(UBU) venne riscaldata a 100?C per 8 ore- La risultante miscela di reazione venne raffreddata fino a temperatura ambiente e distribuita fra 600 mi

di acqua e 200 mi d? dietil etere. Le fasi liquide vennero separate, la fase acquosa venne estratta

due volte con porzioni da 200 mi di etil etere, le

fasi eteree vennero riunite, lavate due volte con acido cloridrico acquoso al 10$, una volta con sodio bicarbonato acquoso saturo, una volta con soluzione di salamoia, vennero essiccate sopra sodio solfato ed il solvente venne rimosso su un bagno di vapore acqueo a pressione atmosferica attraverso una colonna di Vigreux da 12 pollici (30,5 cm).

Il prodotto grezzo cosi ottenuto venne distillato a pressione ridotta, ottenendosi 23?8 g (64$ di resa) del composto costituito da dec-7-ene del titolo: p,e, (5,25 mm Hg), Lo spettro HUR risulto' in accordo con il composto del titolo.

Anal.Cale, per C^H^ O: C, 78,21; H, 10,21

Trovato, $ : C 77*80; E, 10,21,

_ Stadio Fm (+)-(l,a,3'p,6'a)-diidrospiro[furan-, 2(3H),3*-[7]-ossa-hiciclo-[4.1.0] eptan-(Isomero B, cls), e

?+)-(11a,3'a,6'a )-diidrospir0[furan-2 (3H),3'-[7]ossa-bieiclo[4.1.0]eptan-(Isomero A, trans)

Ad una soluzione di 20,0 g (0,145 moli) di 1?ossaspiro[4.5]?dec-7-ene in 200 mi di diclorometa? no venne aggiunta goccia a goccia durante un periodo di circa 2,5 ore una soluzione d? 32,3 g (circa 0,16 moli) di acido m-cloro-perocsibenzoico (80-90$, UFFICIO t:._ jfp

Ing. C. GRLGORJ - 68 -

Aldrich) in 600 al di dicloro-iaetano. La risultante miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora e quindi si aggiunsero 100 al di sodio bisolfato acquoso al 10$. Dopo agitazione della miscela di reazione risultante per 1 ora, la miscela diede un risultato negativo nella prova con iodio/amido. La miscela di reazione venne lavata due volte con porzioni da 1 litro di soluzione acquosa semisatura di sodio bicarbonato, venne essic^ cata sopra sodio solfato e sodio carbonato ed il solvente venne poi rimosso sotto vuoto a temperatura ambiente, lasciando 21,0 g di un liquido

di colore giallo chiaro. Analisi di questa miscela liquida mediante cromatografia in fase gassosa/li-?

quida mostro* che essa era una miscela 45s55 in peso di isomero A ed isomero B in precedenza citati? L*analisi OLPC venne effettuata impiegando una colonna del tipo 5$ SE-50, All*isomero A venne assegna^ ta la configurazione epossidica trans ed all?isomero B venne assegnata la configurazione epossidica cis sulla base della conversione chimica ad un prodotto di struttura etere?chimica nota.

Un?aliquoda da 1,0 g della miscela liquida venne rimossa e la parte restante venne impiegata in ulteriori reazioni chimiche senza ulteriore

- 69 UFFir .

Ing. C. G. E C C' ? l

purificazione.

L?aliquota da 1,0 ? di cui sopra venne croma__

togr afata su 170 g di gel di silice (Ilerck) da

40-63 micron (yu), eluendo con una miscela tipo 20$

di etilacetato/benzene a dare 170 mg di Isomero A

puro, di cui sopra, e 220 cg di Isomero B puro

unitamente a frazioni ancora miscelate*

Per l?Isomero A; lo spettro HI? risulto*

in accordo con l?Isomero A citato.

Anal.Calc . per cg?4?2: ^ol. 154,0994

Trovato: 154, 0985

Per l?isomero Bi Lo sP.ettro HUR risulto* in accordo

con l?Isomero B citato.

Anal.Calc. per C^H^O^: Peso Mol. 154,0994

Trovato: 154,0988

Stadio G. (+)-(5a,7a,8p)-l-[8-[metil(fenilmetil)

anino]-l-ossa-spiro-[4 , 5] dec-7~il]pirro lidina (Isomero A)

(+)-( 5? , 7? , 8? )-!-[ 7-[ metil( fenilmet il )-amino[|-l-ossa-spiro-[ 4 . 5] dec-8-il] pirrolidina (Isomero C).

Una soluzione consistente di 10,0 g (circa

65 mmoli) di una miscela dei cis- e trans-l-os saspiro [4. 5] dee an-7-ene ossidi, dallo Stadio F di

cui sopra, 17,42 (0,14 moli) di benz?l(metil)amina

- 70 - UFFICIO BREVETTI

Ing. C GRECO FJ

e 6 mi di acqua venne riscaldata a 90?C per 18 ore . La risultante miscela di reazione venne lasciata raffreddare fino a temperatura ambiente e venne distribuita fra una soluzione acquosa di sodio idroq^ sido al 10$a e diclorometano. Le fasi vennero separate, lo strato acquoso venne estratto ima volta con diclorometano, gli strati liquidi organici vennero riuniti, essiccati sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto? Il residuo liquido costituente il prodotto grezzo, in tal modo ottenuto, venne distillato a pressione ridotta, ottenendosi 9,5 g di una miscela di aminoalcooli sotto forma di olio viscoso di color bianco-acqua, p.e.

0-16 0?C (0, 005 mm Hg).

Ad una soluzi?ne di 9,0 g (54 mmoli) della miscela di aminoalcooli di cui sopra, e 4,1 g (37*3 mmoli) di trietilamina in 125 mi di diclorometano raffreddato a 0?C, si aggiunse goccia a goccia, una soluzione consistente di 4,3 g (37*3 mmoli) di metansolfonil cloruro in 50 mi di diclorometano? Dopo che l?aggiunta fu completata, la miscela risultante venne agitata a 0?C per 1 ora e quindi trasferita in un imbuto separatore .

La miscela risultante venne lavata una volta con acqua, essiccata sopra magnesio solfato ed il

U F- .

- 71 - Jng. C. G.^GORJ

solvente venne rimosso sotto vuoto a temperatura ambiente lasciando 13,8 g di metansolfone (mesilato) grezzo come intermedio.

L?intermedio costituito da mesilato grezzo, di cui sopra, venne trattato con 31,5 g (0,44 moli) di pirrolidina e 13 mi di acqua e la miscela risultante venne riscaldata sotto un condensatore a riflusso a 65?C per 16 ore. La massa principale della pirrolidina in eccesso venne rimossa dalla risultante miscela di reazione su un evaporatore rotativo ed il residuo venne distribuito fra idrossido di sodio acquoso al 10$ e diclorometano- Lo strato acquoso venne estratto una volta con diclorometano, gli strati organici vennero riuniti, essiccati sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando 9,8 g di un olio giallo. L?analisi cromatografica su strato sottile (tic) del prodotto grezzo sugger? una miscela di almeno tre isomeri diaminici.

Il prodotto grezzo venne cromatografato su 1 kg di gel di silice (Kerck) della dimensione di

40-63 micron, eluendo con una miscela ammoniaca/metanolo/etanolo (0,8/7?2/92 in volume). Frazioni conte^ nenti isomeri puri vennero riunite a dare 2,1 g di Isomero A, 2,5 g di Isomero C, e 1,5 g di una miscela

di isoneri A, B e

Isomero A* Lo spettro NMR risulto* in accordo con 1* Isomero A citato*

Analisi spettrale di massa: (m/e) 328 (^),

244 (M+ CH2=CCH2CH2CH20)

166 (CH^CH^^CHCItCCCHPjO)

160 (CH2=CHCH=li(CH5 )Cn2C6H5)

Isomero C: le HI3R risulto* in accordo con l?Isomero C citato*

Analisi spettrale di massa: (m/e) 328 (?.?+),

216 (C6H5CH2H(CH5)=CHCC=C(CH2 )50

e

io (??2=????=?(??2)5??2).

Stadio H. (+)-(5a,7a,8p)-3,4-dicloro-U-metil-!i-[ 7-(l-pirrolidinil )-l? ossaspiro[ 4 ? 5]dec-8-il]benzenacetamide*

Ad una soluzione di 2,0 g (6,1 mmoli) di Isomero A proveniente dallo Stadio G di cui sopra in 100 mi di etanolo assoluto vennero aggiunti 2,0 g di palladio al 10$ su carbone e la miscela venne sottoposta a scuotimento in un apparecchio di Parr 2

sotto una pressione di 35 psig (2,45 kg/cm relativi), in modo da rimuovere il gruppo N-benzile protettore. Una volta che la fissazione di idrogeno fu cessata, la miscela di reazione venne filtrata attraverso un setto filtrante (Colite), il setto venne lavato con varie porzioni di etanolo ed il filtrato venne evaporato sotto vuoto lasciando, dopo essiccamento sotto vuoto, 1,3 g del prodotto in__ termedio costituito da aiaina debenzilata (+)-(5?,7?,8?)-E-metil-7-(l-pirrolidin-il)-l-ossaspiro[4*5.j lecan-8-amina, sotto forma di un olio incolore?

Ad una soluzione consistente di 0,75 g (362 mmoli) di acido 3,4-diclorofenilacetico in 25 mi di tetraidrofurano secco vennero aggiunti (in un unico lotto) 0,59 g (3,62 mmoli) di 1,1-carbonildiimidazolo e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora? Una soluzione consistente di

0,75 g (3,15 mmoli) della diamina debenzilata, qui in precedenza ottenuta in 20 mi di THF secco venne aggiunta goccia a goccia e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 18 ore? La massa principale del TKF venne rimossa su un evaporatore rotativo ed il residuo venne distribuito fra etil etere ed acqua? Le fasi liquide vennero separate e la fase liquida eterea venne lavata una volta con acqua, una volta con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando 1,25 g di

un solido ceroso, bianco.

UFFICIO BRgvryT? ing, C. GRICCI

Questo solido costituito da aninoamide grez_ za venne cristallizzato due volte da acetonitrile,

a dare 0,8 g (54# di resa) del composto del titolo,

p.f . 105,5 - 106, 5?C e lo spettro NI? e lo spettro

all* infrarosso (IR) risultarono in accordo con il

composto indicato. Esso presento* all ?analisi i seguenti dati:

Ansi ?Cale , per C22?0C?1J2^2S

0,62,11, H, 7?llj Cl, 16,67; N? 6 ,59# Trovato: 0,62,06 , H, 7,19; Cl, 16,58; 17, 6,59#.

Una determinazione mediante raggi X della

struttura cristallina del composto del titolo con?

ferma la struttura planare e spaziale stabilita.

Il monobromidrato del composto del titolo

-^?/'venne preparato aggiungendo dietil etere-acido bro__

- midrico alla base libera in dietil etere. Il preci__

pitato risultante venne raccolto e ricristallizzato

da ima miscela metanolo/dietil etere, a dare microcristalli bianchi, p.f. 209-210/C del monobromidrato

del composto del titolo.

Ansi .Cale, per C22II5lN202C?'Br!

0,52,18; H,6,17; N,5, 53 ; 01,14,00; Br,15,78 Trovato: 0,51,91; H,6,20; N,5,51; 01,15,92 ; Br,15,69. Un processo preferito per preparare il composto del titolo dell?esempio 1, Earte H, e ? il

. 'RV ? ' . f i 75 - Ing, C O -R DRJ

seguente ? l'epossidazione di l-ossaspiro[4.5]dec-7-ene viene condotta impiegando acido m-cloroperossibenzoico in dietil etere come solvente , a dare una miscela di epossidi arricchita nell' isomerod?a^ ^e ?a) . Questa miscela di epossidi viene fatta reagire con pirrolidina in conformit? allo Stadio 10 dello

Schema I, per produrre un pirrolidinil alcool. Que_ sto intermedio, in conformit? allo Stadio 11 dello Schema I, viene convertito al mesilato, che viene

poi fatto reagire con benzil(metil)amina. La risultante miscela diaminica viene debenzilata in conformit? allo stadio 12a oppure 12b dello Sche_

ma I e viene acilata come qui in precedenza descrit^ to, ed il prodotto riportato nel titolo dell?esem^ pio 1, Parte H, viene purificato mediante ricristallizzazione da acetonitrile.

Esempio 2 (+)-(5cc,7cc,8p)-4-bromo-Ii-metil-N-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il] benzamide

Ad una soluzione di 0,54 g (2,28 mmoli) della diamina debenzilata, proveniente dallo Stadio H dell?esempio 1, e 0,28 g di trietilamina in 55 mi di dietil etere secco venne aggiunta goccia a goccia

una soluzione di 0,55 g (2,5 mmoli) di 4-bromobenzoil cloruro in 25 mi di dietil etere secco. Dopo che

1* aggiunta fu completa, la risultante miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 3 ore e quindi distribuita fra acqua ed et il acetato? Le fasi vennero separate e la fase liquida organica venne lavata una volta con acqua, una volta con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magne__ sio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto lasciando 1,0 g di una polvere bianca che venne ri_ cristallizzata due volte da acetonitrile, a dare

0,7 g (74$ di resa) dell?amino-amide del titolo sotto forma di cristalli bianchisp.f .181-185 ?C (dee? )? Le analisi spettrali di massa, 1TMR e IR risultarono in accordo con il prodotto indicato. L?analisi elementare forn? i seguenti dati:

Anal.Calc? per C2lH29Br??2*

C, 59,85; H, 6,94; ?, 6,65; Br, 18,96$ Trovato: C, 59,77; H, 7, 00; F, 6 ,69; Br, 19,10$

E sempio 3 (+ )-( 5? , 7?,8?)-3 , 4-dicloro-IT-met il-H-[8- ( 1-pirrolidinll )-l-ossaspiro? 4 ? 5] dec-7-il]benzenacetamide , e

suo monocloridrato-metanol solvato Ad una soluzione di 2,4 g (7,31 mmoli) della diamina, Isomero C, Stadio G dell?esempio 1, in 100 mi di etanolo assoluto si aggiunsero 2,4 g di palladio al 10$ su carbone e la miscela risultante venne UFFICIO Br?LV^,(

Ing. C. GREGORJ

- 77 -

sottoposta a scuotimento in un apparecchio di Parr sotto una pressione di 35 psig (2,45 kg/cm relativi) di idrogeno, al fine di debenzilare l?amina* Dopo che la fissazione di idrogeno fu cessata, la risultan__ te miscela di reazione venne filtrata, il panello di filtrazione venne lavato a fondo con etanolo assoluto, ed il filtrato venne evaporato sotto vuoto lasciando 1,(5 g dell'anina debenzilata, Isomero A, sotto forma di un olio incolore.

Ad una soluzione consistente di 0,8 g (3,86 mmoli) di acido 3,4-diclorofenilacetico secco si aggiunsero 0,63 g (3*86 mmoli) di 1*,l,-carbonilimidazolo e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Una soluzione consistente di 0,8 g (3,36 mmoli) della diamine, Isomero A, debenzilata, di cui sopra, in 20 mi di TIP secco venne aggiunta goccia a goccia e la soluzione risultante venne sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 18 ore, in modo da garantire una reazione completa.

I?a massa del THP venne rimossa in un evaporatore rotativo ed il residuo venne distribuito fra etil etere ed acqua. Le fasi liquide vennero separate e la fase eterea venne concentrata sotto vuoto lascian_ do 1,3 g di prodotto del titolo grezzo, sotto forma di olio

Una soluzione eterea del prodotto grezzo cosi ottenuto venne trattata con acido cloridrico etereo ed il risultante sale a carattere di cloridrato del precipitato amino-amidico del titolo venne raccolto e ricristallizzato due volte da una miscela metanolo/ et il acetato (50/50 in volume) a dare 0,6 g del cloridrato dell?amino-amide-solvato, del titolo? p.f* 203-210?C. L?analisi elementare forni i seguen_ ti dati:

Anal.Calc. per

Cale?:C, 56,61; ?,6,86; 3T, 5,87; Cl, 22,28$ Trov.rC, 56,42; H, 6,91; N, 5,96; Cl, 22,99$. Esempio 4 (+)-(5[f ,6?,7?)-3,4?-?1?1???-??--?^ 51.~??--[7-(1-pirrolidinil)-l-ossaspiro[ 4?5]dee-6-il)benzenacetamide

A. Preparazione di l-[3-(l-etossietossi) propil]cicloes-2-en-l-olo

In un pallone a fondo tondo da 250 ini, a 3 colli, essiccato in forno, dotato di termometro per. basse temperature, setto ed imbuto per aggiunte

a compensazione di pressione, collegato ad una fonte di azoto, vennero posti 2,0 g (0,3 moli) di filo

di litio del diametro di l/8 pollici (3,17 mm) contenente 0,6$ di sodio tagliato in pezzetti da mezzo pollice (12,7 sn) sotto corrente di azoto, e

L!FFiCiU - 79 - Ing. C. GREGOfU

125 mi di dietil etere anidro. Circa 3 mi di aceta_ le costituito da etil 3-bromopropilacetaldeide vennero aggiunti goccia a goccia sotto agitazione in atmosfera di azoto. Quando la temperatura di reazione della miscela fu salita a 30?C ed il filo di litio incomincio* a divenire lucido, la miscela di reazione venne raffreddata,a -5?C in un bagno costituito da una miscela di ghiaccio secco/tetracloruro di carbonio. La temperatura della miscela venne mantenuta fra 5?C e 0?C mediante aggiunta goccia a goccia della parte restante dei 30,2 g (0,14 moli) di acetale costituito da etil 3-bromopropilacetaldeide. Dopo che l?aggiunta fu completa^ la miscela risultante venne agitata alla temperatura di raffreddamento della miscela ghiaccio secco/te__ tracloruro di carbonio (circa -78?C) per due ore, dopo di che la superficie del filo di litio residuo risulto* opacizzata.

Il composto di organo-litio intermedio formatosi in questa miscela di reazione di cui sopra venne trasferito, tramite un dispositivo cannulare ad un pallone da 250 mi, a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di barra per agitazione magnetica, setto, imbuto per aggiunte a compensazione di pressione collegato ad una fonte di azoto e raffred^

- SO - UFFICIO B R EV ETTI Ing. C. Gi?EGORJ

dato a 0?C in un bagno tipo ghiaccio/acqua. L' imbuto per aggiunte era stato caricato con 9,95 g (0,10

moli) di 2-cicloesen-l-one e 100 mi di et il etere anidro? La soluzione in cicloesanone venne aggiunta goccia a goccia al composto di organolitio intermedio, a freddo, sotto agitazione, in atmosfera di azoto durante un periodo di 1,5 ore . La miscela risultante venne agitata a 0?C per 1 ora e venne

quindi lasciata lentamente riscaldare fino a temperatura ambiente agitando per 13 ore senza ripristinare il ghiaccio nel bagno. La miscela di reazione venne versata entro 250 mi di una solu_

zione acquosa semisatura di ammonio cloruro, gliiac_ cista* Le fasi liquide vennero separate e la fase acquosa venne estratta due volte con porzioni da

200 mi di dietil etere* Le fasi liquide eteree

riunite vennero lavate con soluzione di salamoia, vennero essiccate sopra sodio solfato e concentrate sotto vuoto a dare 21,4 g (95^ di resa) del sopra citato intermedio costituito da eicloes-2-en-l-olo sotto forma di un olio incolore che venne impiega^

to come tale nello stadio successivo. Lo spettro

ITISR di questo intermedio risulto* in accordo con

il sopra citato composto intermedio*

B. Preparazione di l-ossaspiro[4*5]dec-6-ene

UfF'Cir'

81

!ng. C

Una nlscela di 21 g (0,10 noli) dell*acetale, preparata come nella Parte A di cui sopra, 10 g di una resina scambiatrice di cationi (Dov/ex^1^ 50V/-X8) (200 - 400 mesh) e 200 ni di metanolo venne agitata a temperatura ambiente per 4 ore in modo da garan_ tire una reazione completa, e venne poi filtrata at? traverso un setto filtrante (Celite^ y). H setto filtrante venne lavato due volte con porzioni da 50 mi di metanolo# Il solvente proveniente dal filtrato e dai liquidi di lavaggio combinati venne rimosso dalla miscela sotto vuoto, lasciando come residuo 7,2 g (60^ di resa) del -dec-6-ene del titolo dopo distillazione (p#e#90-9S?C a 25 mm Hg# Lo spettro liL?R risulto* in accordo con il -dec-6-ene del titolo# L?analisi dello spettro d? massa mostro* un m/e d? 138 (M+).

C ? Preparazione di (^)-(1,?,2,?,6*a)-Liidrospiro [furan-2(3H),2*?[7]ossabiciclo[4.1#0]eptano] e

(+ )-.(1*ce,2*tf,6?K)-diidrospiro[furan-2(5H), 2,-[7]-ossabiciclo[4#l#0]ept ano] (L?Isomero A si nuove pi? rapidamente e l?I-someria B pi? lentamente, come verr? in seguito descritto)?

Ad una porzione, mantenuta sotto agitazione, UFFICIO , 1 1

62 ing. C. StEGORJ

di 36 g (0,094 noli) di l-ossa3piro-[4.5]dec-6-ene, preparato come qui in precedenza descritto, 150 ni di etilen cloruro, vennero aggiunti goccia a goccia 25 g di acido m-cloroperbenzoico all*80-90$ in 500 ni di metilen cloruro durante un periodo di 2 ore. La miscela di reazione venne agitata per 18 ore a temperatura ambiente. Alla soluzione risultante si aggiun_ sero 180 mi di soluzione acquosa di sodio bisolfito al 10$ (in peso/volume) ed il risultante sistema a due fasi liquide venne sottoposto a rapida agitazione per 1 ora (fino a che non si ottenne un risultato negativo nella prova con amido/ioduro)? Allora, circa 5 g di sodio bicarbonato vennero lenta__ mente aggiunti alla miscela in varie porzioni sotto agitazione. La miscela risultante venne lavata due volte con soluzione semisatura di sodio bicarbonato, una volta con soluzione satura di sodio cloniro e venne essiccata sopra sodio solfato/potassio carbone^ to. Il solvente venne rimosso ed il residuo venne cromatografato su gel di silice eluendo con una ni_ scela lil in volume di esano/etil acetato, a dare 9,5 g dell?epossido avanzante in modo pi? rapido, Isomero A di cui sopra, e 4,64 g dell?epossido avanzante pi? lentamente, Isomero B di cui sopra. Gli spettri HI3R di ciascuno degli Isomeri A e B r?sulta

BREVET 85 - UFFICIO 'l -Ing. C GREGQRJ

rono in a ccordo con i rispettivi composti intermedi sopra citati, mentre la stereochimica relativa risulto* indeterminata ? Lo spettro di massa di

ciascuno degli isomeri A e B mostro* un valore

1/e = 154 (ti*) .

D. Preparazione di (+)-(5 ?| ,6?,7?)-1-?[6-[metil(fenil-metil)-amino]-l-ossaspiro

[ 4 ? 5] dec-7-il]pirrolidina

Una miscela di 5 ,65 g (0f 024 moli) di 5,6-epossi-l-ossa-spiro[4.5]-decano, (Isomero A, di

cui sopra), 4,57 g (0,056 moli) di benzil(metil)anina e 2 ni di acqua venne riscaldata a 90?C per 18

ore fino a che la reazione non risulto* completa,

in base ad analisi cromatografica su strato sottile (tic)? La miscela di reazione venne raffredda^

ta in un bagno di ghiaccio fino a 0?C e quindi si aggiunsero, sotto agitazione, 4 mi di soluzione di

sodio idrossido al 25$? La risultante miscela basica venne estratta due volte con 100 mi di metilen cloruro. La fase, liquida organica combinata venne essiccata sopra magnesio solfato ed in seguito a rimozione del solvente sotto vuoto si ottennero 4,9 g

di un aminoalcool intermedio (si veda lo Schema I, Stadio 10) (+ )-(5? ,6a,7p)-7-[metil(fenil-metil)

amino]-l-ossaspiro[4.5]decan-6-olo . Gli spettri NI.IR

- 84 - U'fiZ'f, fJM?V':TTI '^s? c cf?r r

e di massa risultarono in accordo.

Il sopra citato intermedio a carattere di aminoalcool, in tal nodo formato, 1,98 g (0,018 noli)

di trietilamina e 60 ni di metilen cloruro vennero posti in un pallone a fondo tondo da 250 mi, essiccato

in forno, dotato di una barra per agitazione magne__

tica ed un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, collegato ad una fonte di azoto. L?imbuto

venne caricato con 2,02 g (0,018 moli) di metilen

cloruro. Il sistema venne spurgato con azoto e raffreddato a 0?C in bagno di ghiaccio. La soluzione di metansolfonilcloruro (mesil cloruro) venne aggiunta

goccia a goccia durante 1 ora alla miscela dei reagen_ ti a carattere di aminoalcool mantenuta sotto agitazione. ? miscela risultante venne agitata per un?altra ora a 0?C dopo che l?aggiunta fu completa allo

scopo di garantire una completa reazione. la miscela

di reazione venne lavata una volta con 100 mi di

acqua. La fase liquida organica venne separata, essiccata sopra solfato di magnesio ed il solvente venne rimosso sotto vuoto a dare un residuo di 5,6 g dell?intermedio costituito dal mesilato grezzo.

Al sopra citato mesilato grezzo in tal modo

formato si aggiunsero 20 mi di pirrolidina e 6 mi di acqua. La miscela venne riscaldata sotto agitazione

a 90?C per 18 ore allo scopo di garantire tuia reazione completa* Itecceseo di pirrolidina venne rimosso sotto vuoto ed il risultante residuo grezzo venne distribuito fra 100 mi di metilen cloruro e 100 mi di soluzione acquosa di sodio idrossido al 10$?

La fase acquosa venne estratta una v?lta con 50 mi di metilen cloruro? Le fasi liquide organiche combinate vennero essiccate sopra magnesio solfato ed il solvene venne rimosso sotto vuoto* a dare 5*6 g (95$ di resa) del sopra citato derivato diaminico della pir^ rolidina, dopo pompaggio ad alto vuoto (ad esempio 0,1 min Hg) per 20 ore? Il derivato diaminico venne impiegato come tale nello stadio successivo? Le analisi degli spettri UER e di massa risultarono in accordo con i derivati diaminici del titolo?

E? Preparazione di (+)-(5?*6a,7p)-l-[6-metilamino-l-ossaspiro[ 4?53dec-7-il]pirrolidina Una miscela di 5,5 g (0,016 moli) di 6-benzil (metil)-amino-7-pirrolidinil-l-ossaspiro[4-5]decano, proveniente dallo stadio L di cui sopra, 5 g di palladio al 10$ su carbone e 150 mi di etanolo asso__

2 luto venne idrogeneta a circa 40 psig (2,8 kg/cm relativi) per 4 giorni in un apparecchio di Parr allo scopo di garantire una reazione completa.

La miscela idrogenata venne filtrata attra

fo\

verso un setto filtrante (Celitev ;) ed il panello di filtrazione venne lavato due volte con porzioni da 50 mi di etanolo assoluto. In seguito a rimozione del solvente sotto vuoto si ottennero 5*11 g (82$ di resa) dell*intermedio costituito dalla pirrolidinil diamina del titolo, sotto forma di un olio incolore che venne impiegato tal quale nello stadio successivo. Le analisi degli spettri NllR e di massa di campioni di questo olio diaminico risultarono in accordo con i composti del titolo.

J?? (+)-(5S *6a,7p)-5*4-I>icloro-lT-metil-N-[7-(1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4?5]dec-6-il]benzenacetamide

In un pallone a fondo tondo da 50 mi, essiccato in forno, dotato di una barra ad agitazione magnetica ed un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, collegato ad una fonte di azoto, acido

vennero posti 1,44 g (7,0 mmoli) di/3,4-di-clorofenilacetico e 15 mi di THF (essiccato sopra setac? ci molecolari 3A). Alla miscela mantenuta sotto agitazione si aggiunsero in tre lotti successivi, sotto forma di un solido, 1,13 g (7,0 mmoli) di 1,1-carbonildiimidazolo durante un periodo di 15 minuti. L?apparato venne spurgato con azoto e la miscela risultante venne agitata a temperatura amUFFICIO B R E VETTI Ing. C. G??EGORJ

biente per 1 ora?

Alla soluzione di acido 3 ,4-diclorofenilacetico in tal modo attivata venne aggiunta goccia a

goccia, una soluzione di 1,5 g (6,35 mmoli) di 6-met il-amino-T-Cl-pirrolidinil )-l-o3saspiro[4 . 5] decano , preparata nella parte E sopra riportata, in 10 mi

di THF secco durante un periodo di 20 minuti?

Dopo completa aggiunta, la miscela di reazione venne agitata per 3 ore a temperatura ambiente, allo

scopo di garantire una completa reazione. Il THE venne rimosso sotto vuoto ed il residuo venne distribuito

fra 100 mi di dietil etere e 100 mi di acqua. La

fase eterea venne lavata con 50 mi di soluzione di salamoia, venne essccata sopra magnesio solfato ed

il solvente rimosso sotto vuoto. Sottoponendo a cromatografia il residuo su gel di silice , eluendo

con 2,5# di metanolo (contenente ammon?aca al 10#/

etil acetato) si ottennero 2,1 g (78# di resa) del prodotto del titolo sopra riportato. Una soluzione

eterea del prodotto a carattere di base libera cos? ottenuto venne trattata con una soluzione in dietil

etere di idrogeno cloruro. Il risultante precipitato costituito da cloridrato dell*aniina del titolo

venne ricristallizzato da una miscela 1:1 in volume

di metanolo/dietiletere , a dare il sopra citato

Ing. C. G f

88 -

%

v

prodotto aminico del titolo, sotto forma di cloridrato, p.f? 248-251?C. Le analisi degli spettri EL3R e di massa risultarono in accordo con questo prodotto citato nel titolo. L'analisi elementare

fu come segue:

Anal.Calc. per C22? l1*2^2

C, 56,12; H,6,85; H, 5,95, Cl, 22,59'/" Trovato: C, 56,50; H,6,85; E, 6,15? Cl, 22,20? Il composto del titolo prodotto attraverso

il procedimento di questo esempio e' un singolo epimero di stereochimica ignota in corrispondenza di C^. L*altro epimero C,_ presenta un p.f? di

155-137 ?C e verr? qui citato nell'esempio 14? Esempio 5 Risoluzione dei destro(+) e levo(-) enan tiomeri dei composti dettagliati ne!L-l'esempio 1

Preparazione di (+)-(5?,7?,8?)-5,4-dicloro-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-lossaspiro[4?5]dec-8-il]benzen acetamide e (-)-(5?,7?,8?)-3,4-dicloro-H-me til-R-Z7-(l-pirrolidinil )-l-ossaspir o[4?5]dec-8-?l]benzenacetamide

Ad una soluzione di 10,0 g (23,5 minoli) del

(+)-(5? ,7?,8?)-5,4-dicloro-E-metil-E-[ 7-(1-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4*5]dec-8-il]benzenacetamide, preparata

UFFir^ ' . .

- 09 - Ing. C c V

come descritto nell 'esempio 1 di cui sopra? in 250 ml di metanolo si aggiunsero 9?1 g (23 ? 5 mmoli) di

acido di-p-toluoil-d-tartarico e la miscela risultante venne evaporata a secchezza sotto vuoto. Il risultante solido bianco venne disciolto in un volume minimo di metanolo bollente e venne aggiunta una quantit? di dietil etere sufficiente a provocare un leg_ gero intorbidamento della miscela, la soluzione leggermente torbida venne lasciata a riposo a tenqperatura ambiente per 18 ore ed i cristalli risultan_ ti vennero raccolti, a dare 9,8 g di un prodotto cristallino bianco. Il prodotto cristallino cos? ottenuto venne ricristallizzato due volte da una miscela Iti in volume di metanolo/dietil etere a dare 5,0 g di sale. Questo prodotto a carattere di destrotartrato venne distribuito fra dietiletere e soluzione acquosa al 10$ di sodio idrossido, le risultanti fasi liquide vennero separate, la fase eterea venne lavata con salamoia, essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso, ottenendosi 3,0 g

di un solido bianco che venne ricristallizzato eh

una miscela dietil etere/esano (isl in volume), a

dare ^.,3 g dell?isomero levo(-) praticamente puro, p.f. 105-107, 5?C, [OC]25-5,13, [a]J36-l4,38 (C=l,l3,etilacetato)? Lo spettro ?TII? risulto? in

_ 90 - UFFICIO L. .-'???

Ing. C. GREGORJ

accordo?

Ansi-Cale, per C22H20C12N2?2

C, 62,11; H, 7,11; H, 6,59; Cl, 16,67# Trovato: C, 61,92; H, 7,16; II, 6,42; Cl, 16,83# Il liquido madre proveniente dalla cristallizzazione originale di cui sopra venne evaporato a secchezza sotto vuoto ed il residuo venne distribuii to fra soluzione acquosa di sodio idrossido al 10# e dietil etere, le fasi liquide vennero separate e la fase eterea venne lavata con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto a dare 4,1 g della

base libera (+) citata nel titolo, sotto forma di un solido bianco. La miscela di isomeri <?> in forma di base libera, di colore bianco, cosi ottenuta venne disciolta in 150 mi di metanolo a cui furono aggiunti 3,9 g (9,6 mmoli) di acido di-p-toluoil-1-tartarico e la soluzione risultante venne evaporata a secchezza sotto vuoto. Il risultante residuo solido venne ricristallizzato tre volte da lina miscela m?ta_ nolo/dietil etere (1:1 in volume) a dare 3,2 g di sale. In seguito a trattamento di questo levo?tartrato come sopra descritto per il destro-tartrato, si ottennero 2,0 g della levo(-) base libera in precedenza citata nel titolo, che venne ricristallizsata da

_ ? Ing. C. OiitOORJ

dictil etere/esano (1:1 in volume) a dare 1,55 ? della base libera costituita dall*isomero levo(-) del titolo, p.f. 106,5-107,5?C; [?]^ 6,10,

[a]^ g 14,51? Lo spettro UJ/1R risulto? identico a quello dell?isomero destro(+) di cui sopra? Anal.Calc. per C22H20C12172?2

C, 62,11; H, 7,11; N, 6,59; Cl, 16,67^ 2rov.:Cf 62,02; H, 7,17; IT, 6,64; Cl, 16,60?.

Esempio 6 Procedimento generale per l*acilazione di (+)-(5?,7?,8?)-IT-metil-7-(1-pirrolidinil)-l-ossaspir o[4.5]decan-8-amina ? Preparazione di (+)-(5?,7?,8?)-ir-metil-N-[7-(1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4?5]dec-8-il]benzenacetamide ?

Questo esempio illustra un procedimento genera__ le per acilare la decan-8-amina del titolo in modo da ottenere composti secondo la presente invenzione e, in modo specifico, la produzione di (+)-(5<??7?,8?)-??-metil-di-[7-(1-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4?5]dec-8-il]benzenac etamide?

In un recipiente essiccato, contenente un apparato di agitazione ed un dispositivo comportante un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, collegato alla fonte di gas di dearazione,

ad esempio azoto, vennero introdotti circa 0,48 g

IflQ? O# OnLo?ftj

- 92

(3,5 mmoli) dell'acido fenil acetico (o relativo equivalente dell'acido fenil acetico sostituito

? * ? sull'anello o dell'acido benzoico o dell'acido fenilalcanoico selezionato) e 5 mi di ??3? (essiccate con setacci molecolari 3A). A questa miscela, mantenuta sotto agitazione? si aggiungono, sotto forma di un solido, 0,56 g (3*5 mmoli) di l,l'-carbonildiimidazolo in due lotti successivi. La miscela viene agitata a temperatura ambiente per 45 minuti. Alla risultante miscela di acidi attivata, mantenuta sotto agitazione, vengono aggiunti goccia a goccia 0,75 g (3,15 mmoli) della dismina selezionata, ad esempio (+)-(5e,7a,8p)-!T-metil-7-(l-pirrolidinil)-lossaspiro[4.5]decan-8-amina (Esempio 1, Stadio H) in 10 mi di ??? secco durante un periodo di 10 minuti? La diacela risultante viene agitata a tenrperatura ambiente per 18 ore allo scopo di garantire una reazione couplet a. Il THP viene rimosso sotto vuoto ed il residuo viene distribuito fra 30 mi di etilacetato e 20 mi di acqua* La fase liquida organica viene separata? essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto, lascian_ do il prodotto acflato della presente invenzione, ad esempio, (+)~(5a',7cc,8p)-?!-metil-[7-(l-pirrolidinil)-l-cssaspiro[4*5]~dcc-8~il]benzenacetainide , sotto

- 93 - UFF!-Ing, C.

forna di un prodotto in polvere che viene ricristallizsato, ad esempio, da acetonitrile, a dare il prodotto desiderato, costituito da benzenacetamide

o benzamide, ad esen?>io, 800 mg (71$ di resa) della aminoamide del titolo, p.f?123-125?C.

Esempio 7 l-0ssaspiro[4*5]dec-7-ene

Questo esempio illustra un procedimento preferito per preparare il composto dello stadio E dell?esempio 1, di cui sopra?

In un pallone da 5 litri a fondo tondo, a 3 colli, essiccato in forno, dotato d? due condensatori tipo Dewar, una barra per agitazione magnetica ricoperta di vetro ed un ingresso per pressione positiva di azoto vennero condensati 1,75 litri di ammoniaca anidra (il pallone venne immerso in un

bagno di ghiaccio secco/isopropanolo durante la con^ densazione dell?ammoniaca)? Venne aggiunta una solu^ zione di 136,19 g (1 mole) di 3-fenilpropanolo (ben noto alla tecnica) in 200 mi di dietiletere secco (raffreddato a -78?C, seguita da una soluzione consistente di 107,3 g (2,33 moli) di etanolo

assoluto in 200 mi di dietiletere (raffreddato a

-78?C). A questa soluzione vennero aggiunti, in pic^ coli pezzi, durante un periodo di 2 ore, 69,0 g

(3 grammo-atomi) di sodio metallico (liberato da

UFFICIO L... ??TTI

~ 94 InQ. C. GREGOfU

olio minerale mediante lavaggio con pentano). I pri_ mi pezzi provocarono un forte sviluppo di calore esotermico e la velocit? ai aggiunta dovette essere accuratamente controllata. Dopo che l?aggiunta fu completa, la miscela di reazione (blu scuro) venne agitata per 18 ore senza ripristino del materiale refrigerante nel condensatore.

Il pallone contenente un solido bianco venne raffreddato in un bagno di ghiaccio/acqua e vennero aggiunti 800 mi di acqua ghiacciata, seguiti da 800 mi di dietil etere. Dopo che la totalit? del solido fu disciolta, la miscela di reazione venne trasferita in un imbuto separatore? le fasi vennero separate e la fase eterea venne lavata tre volte

con porzioni da 800 mi di acqua, una volta con solu? zione di salamoia, si essicco? sopra magnesio solfa? to ed il solvente venne rimosso, lasciando 145 g di 3-(l,4-cieloesa?ienil)propan-l-olo grezzo?

Questo 2-(l,4-cicloesadienil)propan-l-olo grez^ zo in tal modo ottenuto venne suddiviso in due lotti? Ciascun lotto venne trattato separatamente con 2,5 g di acido p-toluensolfonico. La pressione venne abbas^ sata a 12 mm Hg ed il vaso immerso in un bagno d?olio venne riscaldato a 115?C. Dopo circa 0,5 ore, distillazione a pressione ridotta, attraverso una corta

UFFiC;_ .

- 95 - Ing. C. GREGORJ

colonna di Vigreanx fornita di camicia da vuoto, ebbe inizio e prosegu? a velocit? costante mano a mano che la ciclizzazione procedeva? Si ottenne un totale di 105,4 g (76$ di resa) dell,l-ossaspiro[4?5]dec-7-ene sotto forma di un liquido bianco-acqua,

p.e. 79-81?C (12 mm Hg)? Lo spettro IffiR risulto* identico a quello dal medesimo composto descritto nell?esempio 1 di cui sopra, stadio E.

Esempio 8 (+)-(5a,7a,8p)-4-cloro-E-metil~TI-[7-(lpirrolidinil)-l-os3aspiro[4.5]dec-8-il] benzenacetamide

Inpiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando, invece, acido 4-clorofenilacetico, si ottenne, in una resa dell*89$, l?aminoamide del titolo, p.f. 109-110?C, con la seguente analisi elementare.

Cale? per ^22E3lC'^2

c, 67,59s 7,99; H,7,17; Cl, 9,07? STrov.iC, 67,48; H, 7,98; ?, 7,05; Cl, 9,11$.

Esempio 9 (+)-(5a,7a,8p)-4-bromo-?T-metil-]tf-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspir o[4?5]dee-8-il] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 4-bromofenilaeet?co, si ottenne, in ima resa del 93$, 1?aninoanide del

UFhL..

- 96 - !ng. C. GREGOfU

titolo, p.f.120 - 122?C con la seguente analisi

elementare ?

Cale, per C22? lBr? ? :

C, 60,69; H, 7,18; IT, 6,43; Br, 18,35

Irov.sC, 60,71; H, 7,16; II, 6,35; Br, 18,31.

Esempio 10 (+)-(5?,7?,8?) -4-me tossi-II-metil-II-[7- (1-pirrolid inil )-l-ossaspir?[4.5] dee-8-il]benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 5-metossifenilacetico

si ottenne, in una resa del 7355, l'aminoamide del

titolo, p.f. 110 - 111?C, con la seguente analisi elementare.

Cale, per ^25^54^2^3*

C, 71,47; H, 8,87; II, 7,25

Trov.s C, 71,26; H, 8,97; U? 7,17.

Esempio 11 (+)- (5?,7?,8? )-IT,4-dimetil-II-[7-(lpirrolidinil )-l-ossaspiro[ 4 ?5]dec-8-il ] benzenac etamide

Impiegando il procedimento generale dell'esempio 6, ma usando, invece, acido 4-metilfenilacetico,

si ottenne in una resa del 7455 l'aminoamide del titolo, p.f.95-97 ?C , con la seguente analisi elementare;

- 97 - UFFICIO L.'."VeVII Ing. C. GREGORJ

Cale? per ? ? 4? ?2! Cf 74,55; H, 9*25; E, 7,56

Trovato: C, 74*66; H, 9*22; H, 7*68.

Esempio 12 (+)***(5?,7??8?)-3-cloro-TT-metil?LT-[7-(l-p?rrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]bcnzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 3? /cloroacetico,

si ottenne in una resa del 70$ l?aminoamide del

titolo, p.f. 9l-92?C, con la seguente analisi

elementare ?

Cale, per C^ H^ N^ CI: C, 67,59; Hf 7,99; H, 7,17; Cl, 9,07

Trovato: C, 67*11; Hf 7,98; IT, 7,07; Cl, 8,98. Esempio 13 (+)-(5?,7a,8p)-N-metil-4-nitro-n-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 4-nitrofenilacetico*

si ottenne in una resa pari al 71$ l?aminoamide

del titolo sotto forma del monocloridrato, idrato,

p.f.156-158 ?C, con la seguente analisi elementare.

Cale? per C22H51IT304*HC1*H20:

C, 60,33; H, 7,56; IT, 9,60; Cl, 8,06 Trovato: C, 59/86; H, 7,27; E, 9,61; Cl, 8,10.

Esempio 14 ,6?,7?)-3,4-dicloro?IT?metil-N?

[7-(l~pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec

UFFICIO BlICV E'i ?

Ing. C. GREGORJ

6-il]bennenacetamide

Facendo reagire 6,7-epossi-l-ossaspiro[4.5]decano, Isomero B, proveniente dall?esempio 4, Parte Cf

secondo quanto descritto per l?Isomero A nell?esentpio 4, Parti D, E e F, viene prodotto il composto del

titolo, p.f. 135-137?Cr che lo spiro epimero del

composto prodotto attraverso il procedimento dell?esempio 4* Parte P?

Cale.per C22H50N2^'? ^2:

C, 62,11; H, 7,11; E, 6,59; Cl, 16,67

Trov.: C, 62,06; H, 7,16; N, 6,54; Cl, 16,60.

Esempio 15 (+)-(5?, ,8?)-3,4-dicloro-JI-metil-JT-[8-(1-pirrol?dinil-l-ossaspiro [4.5]dec-7-il]benzenacetamide e relativo monobromidrato, solvato cloroformico

A. (+)-(5a,7a?8p)-l-[7-(metilamino)-lossaspiro [4?5]dec-8-il]pirr olidina

(Isomero A) e

(+)-(5?,7?,8?)-l-[7-(metilamino )-lossaspiro[ 4?5]dec-8-il]pirrolidina

(Isomero B)

In un pallone da 25 mi, a fondo tondo, dotato

di condensatore a riflusso e barra per agitazione

magnetica, vennero posti 3,4 g (22,0 mmoli) di epossi__

do, Isomero A, proveniente dall?esempio 1, Parte P,

BREVETT'

UFFIC!O GREGOSJ

-99- Ing. C-1,72 g (24,0 moli) pirrolidina ed 1 mi di acqua, la miscela venne riscaldata sotto agitazione in atmosfera di azoto a 70?C per 2 ore. la miscela di reazione venne raffreddata fino a 0? in un bagno di acqua-ghiaccio, s? aggiunsero 3,5 mi di NaOH al 25$ e la miscela basica venne agitata a freddo per 15 minuti, l?eccesso di pirrolidina venne rimosso sotto vuoto. H residuo acquoso venne estratto due volte con 50 mi di metilen cloruro, sostanze organiche riunite vennero lavate con 100 mi di salamoia ed essiccate (?gS0^). Il solvente venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distillato attraverso un breve percorso a pressione ridotta, a dare 4,3 g (87$, p.e.l 100-102? (0,05 mm)), di intermedio a carattere di amino-alc o ol .

In un pallone a fondo tondo da 100 nO., essiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione e di barra per agitazione magnetica, vennero posti 4,3 g d?i sopra citato aminoalcool, 2,43 g (24,0 mmoli) di tr?etilamina e 25 mi di metilen cloruro, e la miscela venne raffreddata a 0? in un bagno di ghiaccio/acqua. Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti 2,7 g (24,0 mmoli) di metansolfonil cloruro in 20 mi di metilen cloruro, goccia a goccia durante un periodo di 30 minuti. La miscela venne agitata a freddo per altri

UFFIfif ' i ns:VETTi

- 100 - Ing. C. GREGORJ

30 minati. La miscela di reazione venne lavata

con 50 mi di acqua. La fase organica venne essiccata (i?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto? ottenendosi 6 ,0 g di prodotto costituito da mesilato grezzo che venne portato avanti senza ulteriore purificazione.

Il prodotto costituito da mesilato grezzo di

cui sopra venne posto in un pallone a fondo tondo

da 100 mi, dotato di condensatore a riflusso e barra per agitazione magnetica, e si aggiunsero 40 mi

di me t il ara ina acquosa al 40$. ? miscela venne riscaldata a 70? per 2 ore. La metilamina in eccesso venne rimossa sotto vuoto ed il res?duo venne distribuito fra 150 mi di sodio idrossido al 10$

e 150 mi di metilen cloruro. La fase acquosa venne estratta con 150 mi di metilen cloruro? I composti organici combinati vennero essiccati (I?S0^) ed il solvente venne rimosso, ottenendosi 4,3 g di

prodotto grezzo. Analisi gas cromatografica indico* la presenza di una miscela 2 si degli Isomeri A e B rispettivamente, de ? titolo. Cromatografia di met?

del prodotto grezzo su gel di silice R.P.-2, eluen_ do con 2$ di HH^GH (acquosa al 50$), 10$ di acqua,

88$ di CH^CL (volume /volume/volume ) forni 1,6 g di Isomero A e 0,63 g di Isomero B (95$, riferito al

recupero di prodotto grezzo) .

Il valore di HNMR (risonanza magnetica nucleare di H) dell'Isomero A risult? in accordo con il composto citato.

Il valore HNMR dell'Isomero B risult? in accordo con

sopra citato Isomero B. Lo spettro di massa dell'Isomero

B: m/3 = 238 (M+ 24,7%), 194 (78,5%), 126 (15,2%); 110 (100%), 97 (61,9%).

B. ( )-(5cf,7^, 8oc)-3 ,4-dicloro-N-met il-N- [8-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro ^4. 5j -dec-7-il] benzenacetamide e suo monobromidrato.

In un pallone da 50 mi, a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione e barra di agitazione magnetica, vennero posti 0,59 g (2,9 mmoli) di acido 3 ,4-diclorof enilacetico e 10 mi di THF (essiccato so-

O

pra setacci molecolari da 3 A) . Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti in due lotti, 0,5 g (2,9 mmoli) di 1 , 1 '-carbonil- diimidazolo . La miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora, dopo di che 0,63 g (2,6 mmoli) di diamina, Isomero B, proveniente dalla Parte A di. cui sopra, in 5 mi di THF, vennero aggiunti a goccia a goccia durante un periodo di 1 5 minuti. La miscela di reazione venne agitata per 18 ore. Il THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distribuito fra 30 mi di etil etere e 30 mi di acqua, la fase eterea venne lavata 2 volte con 30 mi di acqua, 1 volta con 30 mi di salamoia, venne essiccato (MgSO )

Ing. C. GREGORJ ed il solvente ~ ?LVA- ~

/rimosso sotto vuoto. In seguito a cromatografia su gel di silice, eluizione con 3/ di metanolo (contenente il 10/, di ammon?aca )/97/ di etil acetato, si ottennero 0,8 g (75/) dell*amino- amide del titolo.

Il prodotto venne disciolto in etil etere e trattato con una soluzione eterea di idrogeno bromuro.

Il precipitato risultante venne ricristallizzato da cloroformio/esano a dare il bromidrato (p.f.212-215? )e Spettro di massa ad elevata risoluzione:

Cale?: 424,1692, Trovato: 424,1684#

Anal.Calc. per ^ ^* *HBr *0,5 ?20?0,034 CHCljS c, 50,95; H, 6,22; IT, 5,39; Cl,14,37; Br, 15,40 Trovato: C, 50,94; H, 6,13; R, 5,45; Cl, 14,37; Br, 16,20.

La BKMR (80 KHz, CDCl^, base libera) risulto*

?

in accordo con l?amino-amide del t?tolo. IR (Eujol):

C=0 1640 cm"?^?? Spettro di massa: ?- m/e 424, 426

(7,5; 5,1/); 314, 316 (14,2; 9,3/), 207 (30,7/),

110 (100/), 97 (55,5/)?

Esempio 16 (+ )-(5^,6?,7? )-3,4-dicloro-R-[ 7-( dimetilamino)-l-ossaspiro[4.5jdec-6-il] -IT-metilbenzenacetamide

A. (+)-(5 J ,6a,7p)-Ii6-(fenilEetilJT6,N7,N7-trimet ii-l-o ssaspiro[ 4-5]decan-6 ,7-diamina

In un pallone da 100 mi a fondo tondo, dotato di condensatore e barra per agitazione magne__

UFFICIO p OVETTI - 103 - Ing. C. GREGORJ

tica# vennero posti 3*8 g (25 mnoli) di 5?6-epossi-lossaspiro-[4.5]decano (Isomero B da esempio 4 Parte C ),

4,5 g (37*5 mr.oli) di bsnzil(metil)anilna e 3 mi di

acqua? La miscela venne riscaldata sotto agitazione a

90? per 3 giorni? La miscela di reazione venne raf

freddata a 0? in un bagno di ghiacci o/ac qua? Alla

miscela fredda vennero aggiunti 4 mi di soluzione di

sodio idrossido al 25$? La miscela basica venne estrat^

ta due volte con 75 mi di metilen cloruro. Le sostan__

ze organiche combinate vennero essiccate (1?S0^) ed

il solvente rimosso sotto vuoto? La benzil(met il) smina

in eccesso venne rimossa mediante riscaldamento a 40? ,

ad alto vuoto, ottenendosi 6,32 g (92$) di prodotto

costituito da aminoalcool grezzo che venne impiega^

to senza ulteriore purificazione? Lo spettro ITMR risulto * in accordo con questo intermedio a carattere

di aminoalcool?

In un pallone da 250 mi a fondo tondo, dota__

to di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, barra per agitazione magnetica ed ingresso

per azoto positivo, vennero posti 4,0 g (14,5 mmoli) dell'amino alcool di cui sopra, 1,75 g (16, 0 mmoli) di trietilamina e 40 mi di metilen cloruro. La miscela

venne raffreddata a 0? in un bagno di ghiaecio/acqua

e 1,83 g (16 ,0 moli) di uetansolfonil cloruro in 30 ni

UFFICIO BR EV ETT I Ing. C. GREGORJ

di metilen cloruro vennero assiunti goccia a goccia

durante un periodo di 30 minuti? La miscela di reazione venne agitata a freddo per altri 30 minuti,

la soluzione venne lavata con 70 mi di acqua, essiccata (L?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, lasciando 5,4 g di intermedio costituito da mesilato

grezzo.

Il mesilato grezzo venne posto in un pallone

da 100 mi a fondo tondo, dotato di barra di agitazione magnetica e condensatore, unitamente a 40 mi

di dimetilamina acquosa al 25$. La miscela venne

riscaldata a 90? sotto agitazione per 2 giorni.

La miscela venne raffreddata fino a 0? in un bagno

di ghiaccio/acqua e venne trattata con 2 mi di solu_

zione di sodio idrossido al 25$. La miscela basica

venne estratta due volte con 50 mi di metilen cloruro.

I composti organici combinati vennero essiccati

(I?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto. Cromatografia su gel di silice, eluendo con 3$ di metanolo (contenente 10$ di ???^ /??/* di etilacetato produsse

2,4 g (55$) della diamina del titolo. Le analisi

spettrali HliiIR (80 KHz, CDClj) e di massa risultarono in accordo con la diamina del titolo.

B ,6?,7?)-?^ ,?^,??^-trimetil-l-ossaspiro

[4 ?5]-6,7-diamina

UFFICIO BnEV ET T '

- 105 - Ing. C. GREGORJ

Una miscele di 2,4 g (7,95 mmoli) della diamina proveniente dalla parte A di cui sopra, 2,4 g di palladio al 20JS BU carbone e 100 mi di etanolo assoluto vennero idrogenati in un apparecchio di Parr a 40 psi per 4 ore. I? miscela di reazione venne filtrata attraverso un setto filtrante, Celite'1 . 11 panello di filtrazione venne lavato accuratamente con etanolo ed il filtrato ed il liquido di lavaggio riuniti vennero concentrati sotto vuoto a dare 1,58 g (82$) della diamina del titolo, che venne impiegata senza ulteriore purificazione.

C . (+)-(5'5f6a,7P)'-5,4-dicloro-U-[7-^inietilamino )-l-os saspir o[ 4 ? 5] dec-6 -il]-lT-iiiet ilbenzenacetamide

In un pallone da 100 mi a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, barra per agitazione magnetica ed ingresso per azoto positivo, vennero posti 800 mg (5,88 mmoli) di acido 5,4-diclorofenilacetico e 5 mi di THF (essiccato sopra setacci molecolari 5A).

Alla miscela vennero aggiunti in due lotti 650 mg (5,88 mmoli) di Ijl?-carbonildiimidazolo e la miscela venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora. H sistema venne spurgato con azoto e 750 mg (5,55 mmoli) della diamina proveniente dalla Parte B di cui sopra in 5 mi di THF vennero aggiunte goccia a goccia duran

UFFIC. D f . r v

- 106

1^9? C. t?Rt?Qf?J

te un periodo di 15 minuti? La miscela risultante

venne agitata a te speratura aobiente per 18 ore? Il

THF venne rimosso sotto vuoto, il residuo venne di_ stribuito fra 50 mi di etilacetato e 20 mi di acqua?

La fase organica venne essiccata (??0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, lasc iand o un solido che ven_

ne ricristallizzato da et il acetato, a dare 1,15 g

(82$) dell?anino-amide del titolo, p.f*131~l33? ?

HETLSR (80 mg, CLCl^) ? = 1,2-1,95 (m, ICE); 209 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,55-4, 0 (m, 4H), 4,75 (d, 2K),

7,0-7,35 (m, 3H). IR (ITujol): C=0, 1634 cnf1.

Spettro massa : m/e 398.400 (5, 5, 3 ,6?, ?-); 181 (33/0;

168 (2lfO, 98 (18fb); 84 (100?).

Anal.Calc.per C20?8C12?02: H,7, 07; IT, 7, 01; 01,17,76.

Irov. ; C, 59,92; E, 7, 08; N,6,93 ; 01,17,77. ?

L*amino-amide del titolo in tal modo prodotta consiste nell'epimero C*. del composto prodotto attra?

verso il procedimento dell?esempio 17, Parti A-C?

Esempio 17 (0-(5^ ,6G, 7p)-3,4-dicloro-N-[7-(dimetilanino ) -l-o s sas p ir o [ 4 ? 5] dee -6 -il] -??-me t ilbensenacetamide, e suo monocloridrato,

idrato

A. (+)-(5'?,6a,7p)-tT6-(fenilmetil-E6 ,lT7,E7-trimetil-l-ossaspiro[4.5]decan-6 ,7-diamina

In un pallone da 250 mi a fendo tondo, dotato

-107- UFFICIO B H EVETT'

Ing. C GREGORJ

di condensatore e barra per agitazione magnetica,

di

vennero posti 9,8 g (64 mmoliy S^-epossi-l-ossaspiro-[4.5]decano (Isomero A da esempio 4? Parte C),

11,57 g (95 mmoli) di benzil(metil)anina e 6 mi di

acqua. La miscela venne riscaldata, sotto agitazione,

a 70? per 18 ore. La miscela di reazione venne raffred_

data a 0? in un bagno di ghiaccio/aequa. Alla miscela fredda, mantenuta sotto agitazione, si aggiunsero,

tutti in una volta, 6 mi di soluzione di sodio idros__

sido al 2555. La miscela basica venne estratta due vol_

te con 100 mi di metilen cloruro. Lg fasi organiche combinate vennero essiccate (% S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto. La benzil(metil)amina in eccesso venne

rimossa mediante riscaldamento a 40? sotto alto vuoto.

H prodotto venne distillato attraverso un breve per_

corso a pressione ridotta, ottenendosi 15,7 g (90$)

del prodotto intermedio costituito da aminoalcool,

p.e. 145-150? (0,02 mm), sotto forma di un liquido che

'?

cristallizzo' a tenqaeratura ambiente, p.f. 65-65?.

Anal.Calc .per c, 74,14; H, 9,15; N, 4,09

Trovato; C, 74,34; H, 9,03; N, 5,09.

Le analisi spettrali KIJR e di massa risultarono in accordo con questo intermedio a carattere di

amino-alcool.

In un pallone da 100 mi a fondo tondo, essic

- 108 - Ut' Ing, C. GSLGURJ

cato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica ed imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, vennero posti 3*0 g (10,9 mmoli) dell'amino alcool di cui sopra, 1,32 g (12,0 mmoli) di trietilamina e 40 mi di metilen cloruro. Il pallone venne raffreddato a 0? in bagno di ghiaccio sotto atmosfera di azoto.

Alla soluzione fredda, mantenuta sotto agitazione, vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti 1,38 g (12,0 mmoli) di metansolfonil cloruro in 20 mi di metilen cloruro, la miscela di reazione venne agitata per altri 30 minuti a freddo e venne lavata con 50 mi di acqua. La fase organica venne separata, essiccata (1?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, a dare 4,2 g di mesilato grezzo, come prodotto intermedio.

A met? del mesilato grezzo cosi formatosi si aggiunsero 15 mi di dimetilamina acquosa al 25$ e la miscela venne riscaldata ed agitata in mia bomba di acciaio inossidabile, a tenuta ermetica, a 110? per 24 ore. la miscela di reazione venne raffreddata fino a tengperatura ambiente e trattata con 1,5 mi di soluzione di sodio idrossido al 25$. H materiale basico venne estratto due volte con 50 mi di metilen cloniro. I composti organici riuniti vennero essiccati (I?S04) ed il solvente venne rimosso sotto vuo

ire,.

to. Il restante mesilato venne trattato in modo ana__ logo, ottenendosi una resa combinata di 5,5 g di prodotto grezzo? I materiali riuniti vennero sottoposti a cromatografia su gel di silice, eluizione con 1,5$ di metanolo (contenente 10$ di UH-^/98,5$ di etil aceta? to, a dare 1,55 g (41$) della diamina del titolo.

Lo spettro H12R risulto* in accordo con questo intermedio costituito da diamina benzilata.

B. (+)-(5'?, 6a,7p)-I^ ?li^,IT^-trimetil-l-ossaspiro[ 4?5]-decan-6,7-dlamina

Una miscela di 1,55 g (4,5 mmoli) della diamina proveniente dalla Parte A di cui sopra, 1,55 g di palladio al 10$ su carbone e 100 mi di etanolo asso-2 luto, venne idrogenata a circa 40 psi (2,8 kg/cm ) per 18 ore. La miscela di reazione venne filtrata at__ traverso un setto di materiale ausiliare di filtrazione (Celite(vR)' ) ed il panello di filtrazione venne lavato a fondo con etanolo. Il filtrato ed i liquidi di lavaggio riuniti vennero concentrati sotto vuoto ottenendosi 1 g (100$) di prodotto costituito da diamina debenzilata che venne impiegato senza ulteriore purificazione.

C. (_+)-(5^ ,6?,7?)-5,4-diclor?-??-[7-(dimetilamino )-l-ossaspiro[4.5]dec-6-il]-U-nietilbenzenac etamido e suo nonocloridrato? idrato 1 ? UQ . r UCIU b h L i t n '

Ing. C. GREGOaJ - no -*

In un pallone da 50 mi essiccato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica ed imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, vennero posti 0,53 g (2,6 mmoli) di acido 3,4-diclorofenilacetico e 5 mi di THF (essiccato sopra setacci molecolari 3A). Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti, in 2 porzioni, sotto forma di un solido, 0,42 g (2,6 mmoli) di l,l?-carbonildiimidizolo. L?apparato venne spurgato con azoto ed i contenuti vennero agitati a temperatura ambiente per 45 minuti, ed a questo punto 0,5 g (2,4 mmoli) della dianina proveniente dalla Parte B di cui sopra in 5 mi di THF vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 15 mimiti? La miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Il THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distribuito fra 30 mi di etil acetato e 20 mi di acqua? La fase organica venne essiccata (I?S0^) e il solvente venne; rimosso sotto vuoto.Cromatografia su gel di silice del materiale, eluendo con 2% di metanolo (contenente 10% di ammoniaca),98% di etil acetato forn? 0,6 g (63$) della base libera del titolo sotto forma di un olio incolore.il prodotto venne disciolto in etere e trattato con una soluzione eterea di HC1. Il precipitato venie raccolto e ricristallizzato da metanolo/etere a dare il sale a carattere di cloridrato, del titolo.

UFFlCMJ : ri - Ili - Ing. C. C AC_J.U

p.f .190-194?? IDTMR (80 Hiz, CDCl^, base libera)

? = 1,2-1,90 (m, 1GH), 2,18 (s, 6H), 2,98 (?, 3H),

3,55-3,75 (m, 4H), 4,5 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H).

Anal.Calc. per ? 0:

C, 54,00; H, 6,46; IT,6,29; Cl, 23,91 Trovato: C, 54,16; H, 6,69; H,6,39; Cl, 24,00.

IR: C=01645 021?^. Spettro di massa m/e - 398.400

(?., 24,16$); 181 (81$); 168 (42$); 84 (100$).

L?amino-amide del titolo,in tal modo prodotta, consiste nell?epimero del composto prodotto attraverso il procedimento dell?esempio 16, Parti

A-C.

Esempio 18 (+)-(5a,7a,8p)-4-bromo-3-metossi-IT-metil-N-[7-(l-pirr olidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzamide

La d?amina debenzilata dell?esempio l,Sta?

dio H viene acilata con acido 3-bromo-4-metossi

benzoico attraverso il procedimento generale di acilazione dell?esempio 6 per produrre, in una resa del

60$, l?amino-amide del titolo, p.f.156-158?C, con

la seguente analisi elementare.

Cale, per ^22? 2^?? ??? C, 58,67; H,6,71; N,6,22; Br,17,44 Trovato: C, 58,49; H,6,71; li,6,22; Br,17,38. Esempio 19 (+)-(5?,7?,8?)-3-bromo-N-metil-IT-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossa'spiro[4.5]dec

8-il]benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 3-bronofenilacetico viene prodotta l?amino-amide del titolo, p.f.93?5-97?C, con la seguente analisi elementare?

Cale ?per C22H3l^rI?202t

C, 60,69; K, 7,18; I*, 6,43; Br, 18,35 Trovato: C, 60,48; H,7?33; IT, 6,30; Br, 18,10.

Esempio 20 (+)-(5ct,7?,8?)-IT-metil-E-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]-3-(trifluorometil)benzen-acetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 3-(trifluorometil)fenilacetico viene prodotta l?amino-amide del titolo, ebe viene isolata come monobromidrato, emiidrato,

p.f. 198-20??0, con la seguente analisi elementare.

Cale, per C25H5iII202'P35211??5? ?5

C,53,70; H,6,47; 11,5,45; Br,15,53. Trovato: C,53,70; H,6,33; IT,5,28; Br,15,77. Esempio 21 ?+)-(5?,7?,8?)-??metil-2-nitro-K-[7?(1?

pirrolidinil)-l-ossaspir o[4?5]dec-8-il] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 2-nitrofenilacetico

viene prodotta, in una resa del 63$, l?amino-amide

del titolo, p.f.124-127?C (da etil acetato), con la

UFFICIO BRfc Vfc r 1 i v In* O. GREGORJ >

seguente analisi elementare.

Cale, per C, 65,81; H, 7,78; li, 10,47

Trovato: C, 65,52; H, 7,82; H, 10,40, Esempio 22 (+)-(5a,7a,8p)-N-metil-3-nitro-E-[7-( 1-pirr olidinil )-l-ossaspiro[ 4 ? 5 ] dec-8-iljbenzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell* esempio 6, ma usando invece acido 3-nitrofenilac etico, viene prodotta l?amino-amide del t?tolo, che viene isolato come monocloridrato, emiidrato, p,f ,186-189 ?C, con la seguente analisi elementare .

Cale .per c22E3j}h?4 EC1 ??5H2?*

C , 59,12; H, 7,44; N, 9,40; Cl, 8,16, Trovato: C, 59,17; H, 7,39; N, 9,23; Cl, 8,07. Esempio 23 (+ )- ( 5? , 7? , 8? )-N-metil-4-nitro? H-[ 7-(1-pirr olidinil )-l-ossaspiro[ 4 ? 5] dec-8-il]benzenacetamide e relativo monocloridrato.

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 4-nitrofenilac etico

viene prodotta l?amino-amide del titolo, p,f ,168-171 ?C (da dietil etere-metanolo), con la seguente analisi elementare ?

Cale .per VHCli Cf 60'32* H* 7'56? 9,60;C1 8, 10

Trovato: C, 59,86; H, 7,27; N, 9,61;Cl 8, 06.

- 114 u. > ? ? 0 -! ln9\ C?

Esempio 24 l-?tansolfonil-l-azaapiro[4*5]dec-7-ene In ini pallone da 2 litri a fondo tondo, a tre colli, essiccato in forno, dotato di barra in mate__ riale pyrex per agitazione magnetica e condensatore tipo Dewar caricato con ghiaccio secco/acetone , ingresso per azoto, e raffreddato a -78? in un bagno di ghiaccio secco/acetone, vennero condensati 600 mi di ammoniaca anidra. Una soluzione consistente di 100 mi di etil etere secco, 56,26 g (1,22 moli) di etanolo assoluto e 50 g (0,57 moli) di 5-fenil-lpropilamina (Aldrich Chemical Co. ) (raffreddato a -78?) venne aggiunta ed il bagno di ghiaccio secco/ acetone venne rimosso. A questa soluzione si aggiun? sero, in piccole porzioni, durante un periodo di due ore, 25,5 g (1,11 moli) di sodio metallico (liberato da olio minerale mediante lavaggio in penta_ no) ad una velocit? tale da mantenere un blando riflusso dell* ammoniaca. Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela di reazione, di colore blu scuro, venne agitata per 18 ore senza ripristinare il ghiaccio secco nel condensatore .

Il pallone di reazione, contenente un solido bianco, venne raffreddato con un bagno di ghiaccio/ acqua e vennero aggiunti 500 ni di acqua ghiacciata, seguiti da 600 ni di etere ? Dopo che tutti i solidi

9

si erano disciolti,la miscela venne trasferita ad un imbuto separatore e vennero aggiunti 150 mi d? una soluzione acquosa satura di ammonio cloruro? Le fasi vennero miscelate e separate? La fase acquosa venne estratta con 400 mi di etere.Le fasi eteree combinate vennero lavate con salamoia, vennero essiccate (??S0^) ed il solvente venne rimosso sotto vuoto a dare 51 g di diene grezzo, come prodotto intermedio?

Il prodotto grezzo cos? formato venne posto in un pallone da 1 litro a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica, imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, ed ingresso per azoto, unitamente a 41,2 g (0,41 moli) di trietilamina e 250 mi di metilen cloruro? Il pallone venne raffreddato in un bagno di ghiaccio/acqua e 46, 6 g (0,41 moli) di metansolfonilcloruro in 150 mi di metilen cloruro vennero aggiun_ ti goccia a goccia durante un periodo di 1 ora alla soluzione mantenuta sotto agitazione. La miscela di reazione venne agitata a freddo par altri 45 minuti. La miscela venne lavata in 500 mi di acqua ed essiccata (i%S0^).

La miscela cos? formata venne diluita a 700 ml con metilen cloruro e 6 mi di acido trifluoronetan xxu rng. solfonico vennero aggiunti goccia a goccia tramite

siringa durante un periodo di 10 minuti e si agito*

poi per 1 ora a temperatura ambiente. La miscela

venne lavata due volte con soluzione semisatura di

sodio bicarbonato, venne essiccata (MgSO^) ed il

solvente rimosso sotto vuoto lasciando 73 g di

prodotto grezzo. Cromatografia su gel di silice,

eluendo con 40% di etil acetato/60% di esano,

di 8 g del prodotto grezzo forn? 6 g del prodotto

del titolo sotto forma di solido cristallino bianco.

Il restante prodotto grezzo venne distillato attra_

verso un breve percorso a pressione ridotta, a dare

27*4 g (p.e.126-130? a 0,01 mm) di un olio incolore

che, lasciato a se a temperatura ambiente, cristallizzo*. I materiali combinati vennero ricristallizzati

da esano/etil acetato a dare 33,4 g (42%) della azacicloolef ina del titolo, p.f.57-59,5?. Lo spet_

tro NMR risulto* in accordo con il prodotto del titoio.

Anal.cale .per C10H17N02S: C, 55,78; H, 7,96; N,6,51; S,14,89

Trovato: C, 55,46; H, 7,94; N, 6,46;S,14,69. L'analisi dello spettro di massa risulto'

pure in accordo con il prodotto del titolo.

Esempio 25 l-Tiaspiro[4?5]dec-7-ene

In un pallone da 2 litri a fondo tondo,

Ing. C. G&EC^U a tre colli, essiccato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica in pyrex e condensatore Dewar caricato con acetone/ghiaccio secco, ingresso per azoto, e raffreddato a ?78? in un bagno ghiaccio secco/acetone vennero condensati 500 mi di ammoniaca anidra. Venne aggiunta una soluzione consistente di 100 mi di etiletere secco, 27,5 g (86,0 mmoli) di etanolo assoluto e 40 g (26,0 mmoli) di 3-fenil? propilmercaptano (Aldrich Chemical Co.) (raffreddata a ?78?) ed il bagno di raffreddamento venne rimosso. Alla soluzione, mantenuta sotto agitazione, vennero aggiunti in piccole porzioni, durante un periodo di 3 ore, 23 g (1*05 moli) di sodio metallico (liberato da olio minerale mediante lavaggio con pentano), ad una velocit? tale da mantenere un blando riflusso de.il'ammoniaca? Dopo che l'aggiunta fu completata, la miscela di reazione, di colore blu scuro, venne agitata per 18 ore senza ripristinare il ghiaccio secco nel condensatore?

Il pallone di reazione, contenente un solido bianco * venne raffreddato con un bagno di ghiaccio/ acqua e si aggiunsero 500 mi di acqua ghiacciata, se_ guiti da 500 mi di Et20. Dopo che tutti i solidi furono disciolti, la miscela venne trasferita in un imbuto separatore, vennero aggiunti di 200 mi di NH CI sa?

P UFFICIO B H t v c i M

log. C. GREGOfU turo e le f asi vennero miscelate . La fase acquosa venne estratta con 400 mi di etere , gli estratti eterei combinati vennero lavati con salamoia , essicca_ ti (MgSO^) ed il solvente rimosso sotto vuoto , ottenendosi 40 g di un liquido bianco-acqua. Analisi gascromatografica mostro* che il materiale consisteva di una miscela 4:1 di intermedio dienico costituen_ te il prodotto/materiale di partenza. La miscela

venne impiegata senza purificazione.

Il materiale grezzo cos? formato venne trattato con 2 ,5 g di acido p? toluensolf onico e

la pressione venne abbassata a 20 mm ed il pallone

di reazione venne riscaldato in un bagno di olio a 150? ? Dopo un breve periodo , ebbe inizio la distillazione attraverso una colonna di Vigreux fornita di cam?cia da vuot? e la distillazione prosegu? mano a mano che la ciclizzazione procedeva, ottenendosi 28 g di materiale , p. e .105-109? (20 mm) che , in base ad analisi G.C. consisteva di una miscela 11:2:1 della olefina ciclizzata del titolo. Questa frazione venne ri_ distillata attraverso una colonna di Vigreux fornita di camicia da vuoto a pressione ridotta in modo da raccogliere 15 g (38%) di l-tiaspiro[4.5]dec-7-ene come liquido incolore , p . e. 118-125? (32 mm) . Lo spettro NMR risulto* in accordo

Altri esempi rappresentativi di composti rientranti nell ?ambito della presente invenzione che possono essere preparati mediante procedimenti illustrati nella presente descrizione sono gli isomeri c?s e trans , di:

a . N-me t i l-N-[ 7- ( 1-pirr ol idinil )? 1-az aspiro[ 4 ? 5 ]dec-S -il ]-4- tr if luorome tilbenzenace tamide

b ? N-met il-N-[8- (l-pirrol idinil )? 1- traspiro^ ?5]???-7-??]>-3-???:1?????????^???6?3???3?????

c ? 4-cloro-N-metil-N-[ 7- (l-pirrolidinil )-l-[ N-e tilaz aspiroC4 ? 5 ]dec-8-il ]benz amide

d. 4? f luoro-N? metil-N? [ 7- (l-pirrolidinil )? l-benzoilazaspiro[4?5]dec-8-il]benzamide

e? 4-bromo-N-metil-N-[ 7- (l-piper idinil )-l-(3 ,4-diclorobenzoil )-l? azaspiro[4.53undec-8-il]benzenace tamide

? ? N-C8-(l-azetidinil)-l-acetil-l-azaspiro [4 . 53dec-7-il 3-N-metil-4-nitrobenzamide

g. N-[8-amino-l-(l-propionil)-l-azaspiro

[4 ? 5]dec-7-il ]~N-me til-2-clorobenzenacetamide

h* 3-amino-N-metil-N-?8-(l-pirrolidinil)-lbutanoil-l-azaspiro[4*5]dec-7-il]benzenacetamide

i ? ?-?8 -e tilamino )-l? tiaspiro[ 4 ? 5]dec-7-il]-.4-metossi-N-metilbenz amide , 1 ,1-diossido

j ? 3-idrossi-N-C7-(isopropilamino)-l? tia120 Ing. C GREGORJ spiro[4. 5]dec-8-il lbenzenacetomide , 1?ossido

k. N-[7-(dietilamino)-l-tiaspiro[4.5]dec-8-il]-N ,2?dimetil?benzenacetamide

1? N-[8-(l-azetidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-7-il]-N-metil-[l ,1*-bifenil]-3-acetamide

in. N-[8- (dimetilamino )-l?azaspiro[4. 5]dec-7-il]-3-me tansolfonil-N-me tilbenz amide

n. 3-etossicarbonil-N-metil-N-[ 7- (1-piperidinil )-1-pr opil-1?azaspir o[4 .5]dec-3-il ]benz amide

o. 3 ,4?dicloro-N-etil-N-C8-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[ 4?53dec-7-il ]benzene tantioamide

p? 4?bromo-N-me til-N-[8 - (1-pirrolidinil )-1-[N-(4-metilbenzoil)-l-azaspiroC4.43non-7-il]benzencarbot ioamide

q. 3?4?dicloro-N-metil-N-C7-(l-pirrolidinil)? 1?N? (4?metossibenzoil)azaspiroC 4 ?5]dec-8-il ]benzenetantio amide

r . 4-bromo-N-me til-N-[ 7- (1-pirrolidinil )-l-N? (4?idrossibenzoil)-azaspiro[4.5]dec-8-il]benzencarbotioamide

s. 3 ,4-dicloro?N-metil-N-[4-(l-pirrolidinil)-l-tiaspiro[ 4 ?5]dec-7-il]benzene tantioamide , 1 ,1-diossido t? 4-etossicarboni-N-metil-N-[8-(l-pirrolidinil )-1-N-me tilaz aspiro[4 ?5]dec-7-il ]benzencar bo tioamide

u. 4?metansolfonil-N-me til-N-[ 7- (1-pirro

?.?.? (

-121-

lidinil)-l-03saspiro[4.5]dec-8-il]benzenetantioamide

?. 4-azida-N~(l-n-propil)-N-[ 7- (l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]-dec-8-il]benzenetantioamide

w, 4-?enil-N-metil-N~[8-(l-pirrolid.inil)-ltiaspiro[4.5]-dec-7-il]benzenetantioamide

x* 4?ciano-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiroC4?5]dec-8-iljbenzenc arbotioamide

y? 4?amino-N-metil-N-[7- (l-pirrolidinil)?l? ossaspiro[4*5]dec-8~il]benzencarbotioamide ?

z ? 4-acetossi-N-etil-N-[8~(l-pirrolidinil)-l-o ssaspiro[4.5]dee-7-il]benzencarbo tioamide

aa. 4-acetamido-N-etil-N-[ 7-(NfN-dimetilamino)-l-ossaspiro[4 ?5]dec-8-il]benzamide

bb. 3,4?dicloro-K-metil-N-[8-(l-pirrolidinil )-1-ossaspirot 5?5]-undec-9-il]benzenacetamide

cc ? 3,4-dicloro-N-metil-N-[8- (l-pirrolidinil )-l-aza[5*5 ]-undec-9-il]benzenacetamide

dd? 3f4-dicloro-N-metil-N-[8-(l-pirrolidinil)-l-tia(5.5]undec-9-il]benzenacetamide e suoi ossidi e

1,1-diossidi

ee. 3,4-dicloro-N-C7- (l-pirrolidinil)-l-ossa_ spiro^4?5]dec-8-il ]-benzenacetamide

??? 4?bromo?N-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossa_

spiro[4?5]dec-8-il ]-benzenacetamide

gg 3-cloro-N-[ 7- (l-pirrolidinil)-l-ossaspi ro[4.5]dec?8-il]?benzenacetamide.

Esempio 26 (5?,7?,8?)-(+)3,4-Dicloro-N-metil-N-[7-(lpirrolidinil )-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide, metansolfato

Per motivi relativi a varie caratteristiche chi_ miche e fisiche, in quanto esse possono influire sulla preparazione di un composto farmaceutico, come ad esempio l'attitudine ad ottenere un farmaco di caratteristiche ben determinate (vale a dire, buone analisi elementari, basso contenuto di solvente, e cos? via, punto di fusione, solubilit? in acqua, caratteristiche igroscopiche, stabilit? chimica, e simili, la forma di sale metansolfonico del composto del dettaglio esempio 1 di cui sopra, e* stata scelta per una sperimentazione pi? avanzata. La descrizione che segue illustra due metodi per preparare il sopra citato

sale metansolfonico.

Metodo A: Ad una soluzione di 5*0 3 (11*7 milli_ moli) di (5a,7a?8p)-(+)-3f4-dicloro-N-metil-N-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspiro[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide in 100 mi di metanolo secco raffreddata in bagno di ghiacci?-acqua, vennero aggiunti goccia a goccia

una soluzione

11,7 mi (il,7 millimoli).di/l,0 M di acido metansolfo__ nico in metanolo. Dopo che l'aggiunta fu completa,il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando una schiu 123 - Ing. G GKEGORJ ma bianca. Il prodotto grezzo venne ricristallizzato da metanolo/dietil etere a dare 5 ,1 g (resa dell'83%) di cristalli bianchi di sale del titolo , p .?.210-214?C.

Anal .Cale .per C23H34C12N205S :

C ,52 ,97? H , 6 ,57? N ,5 ,37?C ,13 ,60 ?S ,6 ,15 Trovato: C ,52 ,62 ? H, 6 ,62? N ,5 ,41 ?C ,13 ,64? S ,6 ,08 Metodo B: A Un lotto pari a 1130 g (2 ,66 moli) di

.( 5? , 7oc ,8 ? )- (+)-3 ,4-dicloro-N-me til-N-[ 7- (l-pirrolidinil )? l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide venne di_ sciolto in 5 litri di metilen cloruro e filtrato

entro un recipiente di reazione da 12 litri , secco , pulito , equipaggiato con un agitatore meccanico , ingresso per azoto , termometro , ed un imbuto contagocce da 1 litro.

(Postilla l)

La soluzione venne raffreddata fino a circa 15?C in un bagno di ghiaccio-acqua ed una soluzione di

256 g (173 mi , 2 ,66 M) di acido metansolf onico in

500 mi di cloruro di metilene venne aggiunta durante circa 1 ora ed agitata per circa 30 minuti (Postilla 2) .

L'imbuto per aggiunte venne sostituito con

un apparecchio per distillazione sotto vuoto e la maggior parte del metilen cloruro venne rimossa

Ing. C. L??*.' 1-^. J

- 124 -

sotto pressione ridotta a circa 40?C? (Postilla 3) ?

Quindi, 600 mi di metanolo vennero aggiunti al residuo e venne lasciato tempo sufficiente , sotto agitazione , perche* la soluzione divenisse completa.

La soluzione risultante venne raffreddata a 20?C e diluita durante lenta aggiunta di 6 litri di dietil etere durante 2 ore .

La miscela risultante venne agitata per una notte a temperatura ambiente in atmosfera di azoto (Postilla 4) .

La miscela risultante venne filtrata di

ed i solidi vennero lavati con 2 litri / dietil etere . I cristalli filtrati del sale a carattere di metan? solfonato del titolo vennero essiccati all 'aria per 3 ore e quindi essiccati sotto vuoto a 50?C per

20 ore (Postilla 5) ?

Postille:

(l) La base libera (5? ,7? ,8?)- (+)-3 ,4-dicloro-N-metil-N-C 7- (l-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzeaceta_ mide venne contaminata con un solido inorganico . In effetti , vennero impie_ gati 1230 g di materiale di cui 1130 g erano costituiti dalla base libera

desiderata. Il solido inorganico venne separato per filtrazione e, in modo evidente, non provoco' difficolt? per la successiva formazione di sale a carattere di metansolionato. (2) Il pH aiuta a stabilire se sia stato ag_ giunto sufficiente acido metansolfonico. Quando l'aggiunta e' completa, un pH compreso fra 5 e 7 dovr? essere osservato su carta al tornasole umida, per la determinazione del pH? Se e' stato aggiunto un forte eccesso di acido metansolfonico, la decomposizione nello stadio di concentrazione pu?* costituire un problema.

(3) Si ottenne un volume finale di circa 2 litri di materiale residuo con una certa cristallizzazione.

(4) Il sale metansolfonico dell'aminoamide del titolo cristallizza lentamente e le rese migliori si ottengono con agitazione protratta per una notte.

(5) Se metilen cloruro e' presente nei solidi finali (secondo determinazione mediante analisi NMR), pu?' risultare necessaria una ricristalliz zazione da metanolo/dietil etere.

(a) disciogliere il materiale cristallino in 3-4 ml/g di metanolo ,

. v '

? ^ ??

126

(b) Diluire la soluzione risultante con 25 ml/g di dietil etere ,

(c) Agitare la miscela per parecchie ore, filtrare, ed essiccare come in precedenza descritto.

Composti di formula (i) in cui 1* anello cicloalchilico (l'anello che contiene le porzioni

? (CH^ ) ? e -(CH2)n- ) contiene 5 o 7 atomi di carbonio dell'anello sono pure inclusi nell'ambito d?lia presente invenzione. Tali composti ad anello cicloalchilico a 5 o 7 atomi di carbonio sono quelli in cui p+n+3 e' uguale a 5 o 7? Negli Schemi di processo da X a XII, associati alla presente descrizione, r sta per 1 o 2, e p+n+3 atomi di carbonio e* uguale a 5 o 7 quando j+k e* uguale a 2 o 4?

Per quanto riguarda gli Schemi d? formule chimiche da X a XII, si possono fare le seguenti osservazioni;

SCHEMA X

Il processo dello Schema X pu?? essere impiega^ to per preparare i composti intermedi a carattere di 1-ossaspiro-olef ina, i quali composti olefinici ad anello vengono impiegati per preparare composti secondo la presente invenzione in cui Z (nel generico composto di formula l) rappresenta ossigeno e p+n+3

127 - tng. C. Gi?EGORJ e ? uguale a 5 o 7 , cosicch? * 1 * anello cicloalif atico contenente p ed n e ' un anello di atomi di carbonio a 5 oppure 7 componenti* Nello Schema X , j+k e1 uguale a 2 o 4 , e gli stadi del processo chimico sono descritti come segue;

la. Il bromo ale ano lo protetto (mostrato come acetale) viene metallato (i) con filo di litio ad una temperatura compresa fra -20? e 23?C in dietil etere (Et^O ) oppure THF , oppure (ii) con butillitio terziario a -78 ?C in Et20 oppure THF *

lb. Al risultante reagente di litio proveniente dallo stadio l (a) viene aggiunto il prescelto C_ oppure cicloalchenone in EtgO oppure THF da ? 78 ?C a riflusso , in modo da formare il composto ciclico mostrato all 'inizio dello Stadio 2.

2? Il gruppo acetale protettore viene rimosso mediante blanda idrolisi acida con;

a) una resina scambiatrice di ioni (ad esempio , Dowex-50-WX8 ) in metanolo a circa 23?C (temperatura ambiente) , oppure

b) con una miscela etanolo/acqua/acido cloridrico ( 57 ,6/38 , 6/-3 , 8 in volume) a circa 23?C , in modo da formare il di-idrossi (?OH) mostrato all * inizio dello Stadio 3*

3* Il di-idrossi composto proveniente dallo

Ing. C. GPEGORJ Stadio 2 viene sottoposto a spirociclizzazione: (i) per tutti i valori di j e k mediante trattamento con metansolf onil cloruro e due equivalenti di trietil? amina in metilen cloruro a circa 0? - 41?C, oppure (ii) quando uno fra j e k e* zero impiegando acidi quali acido p?toluensolfonico, cloridrico, o trifluoro? metansolfonico in presenza o in assenza di solventi come metanolo, etanolo, THF o DMF.

SCHEMA XI

Il processo chimico dello Schema XI viene impie_ gato per preparare il composto intermedio a caratte_ re di 1-ossaspiro olefina, impiegato per preparare composti secondo la presente invenzione , in cui Z (nel generico composto di formula I) rappresenta

NR _e p+n+3 e* ?guale a 5 oppure 7, in modo che l'anel? ?lo cicloalifatico , contenente p ed n, e? un anello di atomi di carbonio a 5 o 7 componenti. Nello Sche^ ma XI, j+k e* pari a 2 o 4, e gli stadi di processo chimico sono descritti come segue:

la. La bromo-amina solfonil-protetta vie_ ne metallata (i) con filo di litio ad una temperatura compresa fra -20 e 23?C in EtgO opure THF, oppure (ii) con butillitio terziario a -78?C in Et20 oppure THF.

Lb. Al risultante reagente di litioj proveniente dallo Stadio la, viene aggiunto l'appropria

to C_ o C -cicloalchenone in Et 0 oppure THF da -78?C 5 7 2

a riflusso,in modo da formare il composto ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 2.

2. Il risultante composto idrossi-olefini_ co proveniente dallo Stadio 1 viene sottoposto (i) ad aza-spirociclizzazione catalizzata con acido quando uno fra j e k sta per zero impiegando acidi come ad esempio acido p-toluensolfonico, bromidrico o dri? f luorometansolfonico, o simile, in presenza oppure in assenza di un solvente come metanolo, etanolo, THF o benzene, oppure (ii) per tutti i valori di j e k

a trattamento con metansolfonil cloruro e due equivalenti di trietilamina in metilen cloruro fra circa 0 e 41?C, in modo da formare l'aza-spiro-biciclo olefina solfonil protetta, illustrata all'inizio dello Sta_ dio 3?

3? L 'aza-spiro-olefina biciclica N-protetta, viene sottoposta a scissione riduttiva del gruppo metansolfonile protettore allo stadio desiderato nella sintesi, come descritto negli Stadi 3 e 4 dello Schema V, di cui sopra.

SCHEMA XII

Il processo dello Schema XII pu?* essere impie_ gato per preparare i composti intermedi a carattere di 1?tiaspiro?olefina impiegati per produrre i compo sti della presente invenzione, di formula I, in cui Z sta per s, SO oppure S02 e p+n+3 e? pari a 5 o 7* in modo che il risultante anello cicloalifatico con_ tenente p ed n e* un anello di atomi di carbonio a 5 o 7 componenti. Nello Schema XII j+k e' pari a

2 o 4, e gli stadi mostrati sono descritti come segue:

la. Il bromotiolo protetto viene metallato (i) con filo di litio ad una temperatura fra -20? e 23?C in Et^O oppure THF, oppure (ii) con butillitio terziario a -78?C in Et20 oppure THF.

lb. Al risultante reagente di litio preparato nello Stadio la, viene aggiunto l'appropriato oppure C -cicloalchenone in Et_0 oppure THF da -78?C 5 7 *

a riflusso, in modo da ottenere il composto ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 2.

2. Il gruppo mono-tio-acetale protettore viene scisso (a) sottoponendo ad agitazione il composto ciclico protetto con zolfo in soluzione meta_ nolica, in presenza di una resina a carattere acido quale la resina Dowex-50-WX8 od altro catalizzatore acido come acido cloridrico, p-toluensolfonico o bromidrico in acido acetico, metanolo o etanolo, oppure (b) trattando il composto ciclico protetto mediante zolfo con boro trifluoruro eterato in acido acetico, per formare l'idrossi tiol composto olefiniUFFICIO E . . i- V . T ? i

131-

Ing. C. GEEGORJ co ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 3?

3. L'idrossi tiol composto olefinico ciclico viene sottoposto (i) a spirotiaciclizzazione catalizzata con acido quando uno fra j e k e' zero impiegan_ do acidi quali acidi p-toluensolfonico o acido clo_ ridrico o acido trifluorometansolfonico , in presenza oppure in assenza di solventi, come metanolo, etanolo, THF, oppure DMF , oppure (ii) per tutti i valori di j e k, a trattamento con metan solfonil cloruro e due equivalenti di trietilamina in metilen cloruro a circa 0-41?C.

Le olefine ciclizzate prodotte attraverso i processi degli Schemi X-XII vengono ulteriormente fatte reagire mediante epossidazione, apertura dell'epossido, formazione di mesilato, formazione di diamine, protezione dell'amlna, acilazione dell'amina e facoltativi stadi di ossidazione dello zolfo, come illustrato nello Schema I, Stadi 9-12 e nello Schema IV, Stadi 7 ed 8 , di cui sopra.

I composti cicloalchenonici impiegati nei vari schemi di processo qui in precedenza mostrati sono disponibili in commercioeppure sono almeno composti noti. Vale a dire, il 3-ciclopentenone, un composto in cui j rappresenta l e k rappresenta 1, e' descritto in J.Org.Chem., 32, 3148 (1967).

Il 2-ci clopen tenone , un composto in cui j e' 0 e k e* 2, e* disponibile in commercio?

Il 2? cicloeptenone , dove j e* 0 e k e? 4, e? disponibile in commercio?

Il 3-cicloep tenone , dove j e' 1 e k e* 3, e? descritto in Tetrahedron, Suppl? 8, Parte 1, pag.105 (1966).

Il 4-cicloeptenone dove j e' 2 e k e? 2, e? descritto in J .Am ?Chern .Soc . ,94 , (1972), pag.6026? Pertanto, la presente invenzione comprende composti di formula I, presentanti, definizioni estese delle variabili qui in precedenza indicate, per i composti di formula I, in cui i legami a linea ondu_ lata fra gli atomi di azoto e gli atomi di carbonio dell?anello cicloalif atico indicano una relazione cis- oppure tran fra i due gruppi contenenti azoto in corrispondenza delle posizioni 1 e 2 dell?anello cicloalif atico ,

p rappresenta un numero intero corrispondente a O, 1, 2, 3, 4 ed n e' un numero intero corrispondente a O, 1, 2, 3, oppure 4 , in modo che il risultante anello cicloalif atico contenente p ed n presenta 5? 6, oppure 7 atomi di carbonio;

m sta per 3 oppure Ai

A e? un legame chimico semplice (-), -(CH2)^i ~9- ? 'J

dove q e? un numero intero compreso fra 1 e 4 oppure -CH(CH3)-;

X ed Y vengono scelti indipendentemente dal gruppo consistente di idrogeno , un alogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35, trifluorometile, nitro, metossile, idrossile, azido, C^?C^-alchile, fenile, metansolfonile , ciano, amino, C^-C^-alcossicarbonile , C^?C^-alcanoilossi, C^-C^-carbossiacilamino , (-NHC(O)R^ in cui R^ e? idrogeno oppure C^-C^-alchile);

R e1 idrogeno oppure c^-C^-alchile;

R^ ed R2 , presi separatamente rappresentano ciascuno idrogeno, C^-C^-alchile o allile;

R1 ed Rg, presi assieme all*atomo di azoto al quelle sono legati, completano un anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile , piperidinile , pirrolile, 3-pirrolin-l-ile

3-azabiciclo[3 ?1.0]esan-3-ile

3-azabiciclo[3*2.0]eptan-3-ile

- Ny~n

\_ I

!ng. C. GREGORJ E e* ossigeno oppure zolfo,

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno (-0-) , ? NR -, zolfo bivalente (-S-), solf inile

(-S(O)-) e solfonile (-s(o)2-);

R^ e? idrogeno, C^-C^-alchile , benzoli,

benzoile sostituito sull* anello con X ed Y, C -C -alcanoi le (-C (0 J-C^-C^-alchile ) ?

a condizione che, quando p e? 2, n e? 1, m e* 3, A ?* (ch2)^ dove q e? 1, R^ e' metile, R^ ed R2 vengono presi assieme all'atomo di azoto al quale sono lega__ ti per completare un anello pirrolidinilico , E e' ossigeno, Z e' ossigeno, e la relativa stereochimica e1 (5ccy 7??8?) , allora X ed Y presi assieme sull'anello fenilico non possono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 dell'anello fenilico.

Sali farmacologicamente accettabili di tali composti di formula I fanno pure parte della presente invenzione.

Questa definizione estesa, o allargata, del gruppo di composti include pertanto tutti i composti ad anello C^-C^-cicloalif atico , (p+n+3?5 oppure 7), ed un elenco ampliato di gruppi amihici -NR^R,^?

Tutti i composti di formula I sono caratte__ rizzati dal fatto di contenere la nuova struttura

mono-ossi, tia- oppure aza-anulare attaccata all'anel

lo C^-C^-cicloalifatico ed un atomo di carbonio asimmetrico dell?anello cicloalifatico , caratteristiche che non si riscontrano in composti della tecnologia anteriore di cui la Richiedente sia a conoscenza?

I composti di formula I o relativi sali di addizione con acido, nella loro forma cristallina, possono talvolta essere isolati dalle relative miscele di reazione come solvati, secondo quanto in precedenza indicato. Inoltre come nel caso dei composti cicloesilici in precedenza descritti, i composti ad anello ciclopentlllco e cicloeptilico contengono almeno 3 atomi di carbonio simmetrici, ciascuno dei quali presenta configurazioni R- e S- e presenta le medesime possibili considerazioni rispetto alla orientazione cis e trans che sono state in precedenza espresse per i composti cicloesilici?

Dopo la preparazione dei richiesti intermedi a carattere di olefine contenenti anelli c o c ciclo?

5 7 alifatici, e della rispettiva diamine dagli stessi, i nuovi composti di formula la vengono preparati mediante processi di acilazione qui in precedenza descritti. Se lo si desidera, i rispettivi isomeri ottici d- ed 1? possono essere preparati oppure separati mediante metodi in precedenza descritti.

Impiegando i procedimenti sopra descritti, venUFF! Gin ? ?? ?, ; : ?

136 - (ng. C. Z^tCORJ gono preparati i seguenti composti:

hh. (+.)-( 5^? 7?, 8? )-3,4-dicloro-N-metil-N-[7- ( 1 -pirroli ?inil ) -1-azaspir o [4. 5] de c- 8-il] de c-8-il]benzenacetamide, p.f. 94-96?C? ?

ii. (+)-(5^, 7?, 8? )-3, 4-dicloro-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-l-azaspiro[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide, il 5-epimero del composto immediata__ mente sopra nominato, fumarato, p.f . 125-131 ?C. ,

dd * (+)-(5?,7?, 8p)-N-metil-N-[7-( 1-pirro__ lidinil)-1-ossaspiro-[4. 5] dec-8-il]benzenpropanamide , p.f. 1 16 ? 1 18?C. ,

kk. ( )?(5'^,7a, 8? )? 3, 4? dicloro? N? me til-N-[ 8- ( 1 -pirr olidinil ) - 1 -azaspiro [4.5] de c-7-il] benzenacetamide, p .f. 97? 99?C. ,

11. (+)-(5^,7a, 8p )-3,4-dicloro-N-metil-N-[8-(l-pirrolidinil)-l -azaspiro [4. 5]dec-7-il]benzenacetamide, 5? e pimero del composto elencato immediatamente sopra, p.f. 83-85?C. ,

mm. (+,)-(5'^, 7a, 8p )-4-bromo-N-metil-N-[7-(lJ?irrolidinil)-1 -azaspiro [4. 5]dec-8-il]benzamide, p.f. 124-125, 5?C. ,

nn. (+.)-( 5?,7?, 8? )-N-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil)-1-ossaspi?o[4. 5]?dec-8-il]benzenbutanamide,

p.f .74, 5-77?C. ,

oo. (+,)"( 5^ ,7?, 8? )-3, 4-dicloro-N-metil-TT

137 - UFFICIO U.'. ~ i *. ? ??

Ing. C. GREGOR J

[7?( 1-pirrolidinil)-1 -tiaspiro [4? 5jdec-8-il]benzenacetamide , 1 , 1-diossido, p. f. 130-132?C. ,

pp. ? 7?, 8? )-3, 4-dicloro-N-metil-N-[ 8- ( 1 -pirrolidinil )-1 -tiaspiro [4.5] dec-7-il]benzenacetamide , 1 , 1-diossido, p. f. 147-148?C. ,

qq.. (?)?(5^ , 7a, 8p )-4--bronio-N-metil-N-[8-( lpirrolidinil)-1-azaspiro[4. 5]dec-7-il]benzamide , p.f . 1 18-1 2 1 ?C. ,

rr. (+)-(5? ? 7?* 8p )-3, 4-dicloro-N-metil-N-[7- C 1 -pirroli dinil ) - 1 -tiaspiro [4.5] de c-8-il] benzenacetamide, p.f. 1 18, 5-120?C. ,

ss. (+ )- ( 5? , 7? , 8? ) -4? bromo-N? me t il? N? [7-(lpirrolidinil)? 1 -tiaspiro [4 . 5] dee? 8-il]benzamide , p.f. 136-137?C. ,

tt. (+.)-( 5^? 7a, 8p )-3? 4?dicloro-N? metil-N-[8-( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5]dec-7-il]benzenacetamide , p. f ? 104? 106?C. ,

uu. (?)?(5^,7a, 8p )-4-bromo-N-metil-N-[8-( 1-pirrolidinil )-1 -tiaspiro [4. 5] dec-7-il]benzamide , p.f. 136-H0 ?C. ,

vv. 3? 4-dicloro-N-metil-li-[7-( 1-pirrolil)-1 -ossaspiro [4.5] dec-8-il]benzenace tamide ,

ww. 4-bromo-N-metil-N-[7-( l-piperidinil)-1-ossaspiro-[4? 5]-dec? 8-il]benzamide,

xx. 3-cloro-4? me tossi- N-metil? N? [7? ( 3-pirro

138 ur.:nr ^FOOR.?

in *. -

lin-1-il)-1 -ossa-spiro [4. 5] dee? 8-il]benzenacetamide , yy. 4? trifluorometil? N? metil-N-[7? (3? azabi_ ciclo-[3? 1 ? l0]esan-3-il)-1-ossaspiro[4. 5]dec-8-il] benzenpropanamide ,

zz. 3? 4-dicloro-N? metil? N-[7-(3? azabiciclo-[3. 2 .0]-eptan-3-il]-1-os3aspiro[4. 5] dee-8-il] benzenaeetamide,

aaa. 3? 4-dicloro-N-metil-N-[7-( l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4? 6]? undec? 6-ilJbenzenacetamide,

bbb. 3? 4-dicloro-N-metil-N-[8-( 1-pirrolidinil)-1-03saspiro[4.6] -unde c-7 -i 1] b e nzenac e t ami de ,

ccc 3? 4? dicloro-N-metil-N? [9-( 1? pirrolidinil)? 1-ossaspiro[4. 6]-undec-8-il]benzenacetamide ,

ddd. 3? 4-dieloro-N-metil-N-[7-( 1 -pirrolidinil )-1-ossaspiro [4? 6]-undec-8-il]benzenacetamide, eee. 3? 4-dicloro-N-metil-N-[6-( 1 -pirrolidinil )-1? ossaspiro[4- 6]-undec? ' 7? il] b e nzenac et ami de ,

fff . 3? 4? dicloro-N-me rii? ??-[6-( 1? pirrolidinil) ? 1 -o ssaspir o [ 4 ? 4] -non-7? iljlb enzenace t ami de ,

ggg. 3? 4-dicloro-N-metil-N-[7-( 1 -pirrolidinil )-1? ossaspiro?4. 4]? non? 8? il]benzenaeetamide ,

hHh. 3? 4? dicloro? N? me til-W-[7? ( 1? pirrolidinil ) ? 1 -ossaspiro [4 . 4] -non-6-il]benzenacet ami de ,

iii. (+)-(5*^ ,7?? 8? )-3, 4 ? dicloro-N-metil-[7-( 1 -pirrolidinil )-1 -traspiro [4. 5] dec-8-il]benzen

BREVETTI

UFFICIO

139 i?o C. GRFC-OtU

acetamide, p.f. 129 - 132?C., e simili.

Il gruppo allargato di composti formula I e' utilizzabile per gli stessi usi sopra indicati per i precedenti composti della formula I di cui sopra. IL composto dell'esempio 1, sotto forma del relativo sale metansolfonico, e' stato scelto

per sperimentazione avanzata nel campo dell'analgesia?

(A) STRUTTURE CHIMICHE GENERALI N- C - A 2 (Pia) N-C-A

- ?4? - *ng. c GStGUi^

( A ) STmTJTUlUJ CHIinCHJJ G Eli EH ALI (continuazione )

N-C? (CH2>;

E

M ? C ? (CHa}~

IV

E il

H- E ? C ? (CH2)- V

SCHEMA (z=o) 1 "*

1 BrCH2{CH2)rCH2OH CH3CH20CH=CH2

2b BrCH2(CH2)rCH2OCH(CH3)OCH2CH3 - ?? >

r 0 OH

3 0 CH2(CH2)rCH2OC(.CH3)?CH2CH3

r-Q OH

A LO CH2(CH2)rCH20H

r 0 0? CH_

*

<cV r 5 0 CH

6

0? CH_

H 1

(CH ) 7 r

HO

0? CH

;C:I1;?:A It continuazione)

0? CH.

<?? 9

CH

0? CH

10

7

Ila, llb I

0-CH

12

Ria

UFFICIO EU?VETT' SCHEMA II (Z=I,T-K3) Ing. c. GREGOSJ

0

f-?

3

3

; UFFOJ HHCW C I " 145 Ing. C. GREGORJ

SCHEMA III

Preparazione di 1? a2af5? 5lunflecc?9? olo

1

0

?=o

2

i

0

1

oo

^ benzoli cloruro, piridina

rt

sporotriebium sulfurescens V. Beyma (ATCC 7159) "?y? v.

SCHEMA IV (Z=S, SO, oppure SO^)

BrCH2(CH2)rCH2SH

BrCH2(CH2)rCH2S-P 2a

- >

OH

3 CHz(CH2)rCH2S-P

-oa (CH2)r

<1

CH

8

UFFICIO P " VETTfscn::t.rA v Ing. C GHFCO?J

(CH2

I m

NH2

NH2

(CH2)

m

0

HN-S? GH3

o

UH3

(CH2) m

UFFICIO BREVETTI Ing. C. GRECO !?J SCI?iTi?A VI

(CH2)

I m

SH

(CHa)

I m

SH

(CH2)m J

semi.:/, VII i jrc; i v ?? Jng. I,

1 a lb BrCH2lCH2)rCH20CH(CH3)0CH2CH3 - ? > ?

0

.OH

2

'CH2(CH2) 0CH(CH3)0CH2CH

co

3

cH2lCH2)rcH2?H

Ing. C. Oiv-o?ftJ

- 150 -

SCHKl!A VIII

BrCH2(CH2)rCH2NHS02CH3 la

H2(CH2)rCH2NHS02CH.

50oCH_

i J

N ? CH2

CH2-(CH2)r

H

N -CH^

?-((?

?;??::?? ix UFFiC!G _ _??,

Ing. C. GREGORJ

la BrCH2(CH2)rCH2SCH(CH3)0CH2CH3 lb

OH

2 CH2(CH2)rCH2SCH(CH3)OCH2CH3

= J 'CH2(CH2)rCH2SH

SC ????'?? X UFF'

v'ng. C. GfitGUi\5 Intermedi per compooti in cui Z e' osBigeno

e p+n+3 e' uguale a 5 o 7? (d+k *= 2 o 4)

lb .

BrCH2(CH2)rCH2OCH(CH3)OCH2CH3

CH~ CH

\

(CHa)

j

(CH; ?>T0

CH = CH

CH2(CH2)rOCH(CH3)OCH2CH3

CH = Cl?^

3

(CH2), - >

(CH2)

k CH2(CH2)rCH20H

CH=CH

\

(CH?)

J

^ ?-CH:

(CH=V

CH2-(CH2),

Ut-f ? -

- 153 - |ng. C

GC?Ii^I-iA XI

Intermedi per composti in cui Z sta per HI? e

p+n+3 e' uguale a 5 o 7? (j+k *= 2 oppure 4)

1 a lb BrCH2(CH2)rCH2NHS02CH3

CH = CH \

(CH2)j

?(CHa)

OH

CH2(CH2)rCH2NHS02CH3

H?OJ \

(CH=? S02CH3

N? CH

k(CH2), 2

/

CH2-(CH2)

,CH=CH

\

Lr , se y. il ''?.'ng, L. t/nL?ORJ Intermedi por compccti in cui Z e? S, SO, SO^ e p-fn+3 e1 uguale a 5 o 7; (j+k *= 2 oppure 4)

la lb BrCH2(CH2)rCH2SCH(CH3)OCH2CH3 -??

CH? CH

k(CH2){^ 0

,CH=CH \

(CH2)i 2 H

:CH2)

CH2(CH2) CH2SCH(CH3)OCH2CH3

3

CH2(CH2)rCH2SH

H-CH

UFFICIO Bf.IJtTTt Inflw GrvfcGORJ

RIVENDICAZIONI

1- Composto di formula:

D c:

X CH*)pv^/

Y

in cui p rappresenta un numero intero pari a

0, 1, 2, 3 oppure 4 e n rappresenta un numero intero pari a 0, 1, 2, 3 oppure 4? in

modo che il risultante anello cicloalif atico che

li contiene presenta 5? 6 o 7 atomi di carbonio;

m e 1 3 o ppure 4 ;

A e* un legame chimico semplice (-), -(CH_)

2 q dove ? rappresenta un numero intero compreso fra

1 e 4, oppure -CH(CH^)-;

X ed Y vengono scelti indipendentemente

dal gruppo consistente di idrogeno, un alogeno

avente un numero atomico compreso fra 9 e 35? trifluorometile, nitro, metossi, idrossi, azido,

- C^-alchile, fenile, me tansolf onile , ciano, amino, - C^-alcossicarbonile , C^-C^-alcanoilossi, C -C -carbossiacilamino (-NHC(=0)R. dove R. rap-1 3 4 4

presenta idrogeno oppure C^-C^-alchile ) ;

R e idrogeno oppure C ? C alchile

yjpF\C'i-? 156 - tng- c

ed E^, presi separatamente, rappresentano ciascuno idrogeno, C^-C^-alchile oppure allile ;

R ed R , presi assieme all'atomo di azo-I M

to al quale sono legati completano un anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile, piperidinile, pirrolile, 3-pirrolinile, 3-azabiciclo?3. 1.0]esan-3~ile e 3-azabiciclo[3? 2*0] eptan-3-ile;

E rappresenta essi geno oppure zolfo;

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno, zolfo bivalente, e solfinole;

a condizione che, quando p e' 2, n e* 1, m e' 3, A sta per -(CHg ) dove q e' 1, R e* metile, R^ ed vengono presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati per completare un anello pirrolidinilico, E e' ossigeno, Z e' ossigeno, e la relativa stereochimic?a e' (5?,7?,8?), allora X ed Y presi assieme sull'anello fenilico non possono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 dell'anello fenilico;

oppure un suo sale farmacologicamente accet__ tabile.

2. Composto seconto la rivendicazione 1, di formula:

157 - UFr -Ing. C. GR*-G URJ

n- C-A

(CH=)n \,/

in cui p rappresenta un numero intero pari a

0, 1 oppure 2 ed n e' un numero intero pari a

1, 2, o 3? in modo che il risultante anello cicloalifatico che li contiene presenta sei (6) atomi di carbonio;

m Bta per 3 oppure 4;

A e 1 un legame chimico semplice (-), dove q rappresenta un numero intero compreso fra 0 e 4 oppure -CH(CH^)-;

X ed Y vengono scelti indipendentemente dal gruppo consistente di idrogeno, un alogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35, trifluorometile, nitro, metossi, idrossi, azido, C.j - Cyalchile, fenile, metansolf onile, ciano, amino, C . -C -alcossicarbonile . C -C -alcanoilossi,

1 3 1 3 CyCycarbossiacilamino (-NHC(=0)R^ dove R^ e* idrogeno oppure Cy Cyalchile ) ;

R e' idrogeno oppure CyCyalchile;

R^ ed R^, presi separatamente, sono ciascuno idrogeno, CyCyalchile od allile; .

- 158 - UFFICIO vcTT'

Inflv C GREGORJ

R? ed R?, presi assieme all'atomo di azo-1 2

to al quale sono legati completano un anello scel_ to dal gruppo consistente di azetidinile, pirroli_ dinile e piperidinile;

E rappresenta ossigeno oppure zolfo;

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno, zolfo bivalente, e solfinole;

a condizione che, quando p e* 2, n e* 1, m e' 3, A e' -(CH^)^ dove q sta per 1, R e' metile, R^ ed vengono presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati per completare un anello pirroli? dinilico, E e* ossigeno, Z e* ossigeno, e la relativa stereochimica e'(5??7??8?), allora X ed Y presi assieme sull'anello fenilico non possono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 dell'anello fenilico, od un suo sale farmacologicamente accet_ tabile.

3? Composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che

p e' 1 oppure 2, n e' 1 oppure 2; m e' 3 oppure 4;

A e* ?(CH^)^ ^ove ? rappresenta un numero intero compreso fra 0 ed 1;

X ed Y rappresentano indipendentemente idrogeno od un alogeno avente un numero atomico

compreso fra 9 e 35?

R e' C.j-C^-alch.ile;

R^ ed R^ vengono presi assieme all'atomo un di azoto al quale sono legati per completare / anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile e piperidinile;

E e* ossigeno;

Z e? ossigeno;

od un suo sale farmacologicamente accet_ tab ile.

4. Composto secondo la rivendicazione 3? caratterizzato dal fatto che consiste di 3,4?diclo_ ro-H-me til-N[7-(1-pirroli dinil)ossaspiro [4-5-dec-8-il3benzenacetamide ,

od un suo sale farmacologicamente accet? tabile.

5? Composto secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che consiste di 4-bromo-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4. 5]?ec-8-il]benzamide,

od un suo sale farmacologicamente accet_ tabile.

6. Composto secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che consiste di 3,4-diclo_ ro-N-metil-R-[ 8-(1-pirroli dinil)-1-oss aspiro[4.5] - 160 - UTv - V ? TTI Ing. C . GREGORJ dec-7-il]benzenace tamide ,

od un DUO sale farmacologicamente accet t ab ile.

7? Composto secondo la rivendicazione 3? caratterizzato dal fatto che consiste di (+^-3, 4-dicloro-N-me t il-N- [ 7? ( 1 -pir r oli dinil )? 1 -o 3 s a3 piro

[4? 5]cLec-8-il]-benzenacetamide,

od un suo sale farmacologicamente accet__ tabile .

8. Composto secondo la rivendicazione 3* caratterizzato dal fatto che consiste di ( ? )? 3* 4?

dicloro-N-me til-N-[7- ( 1 ?Pirro lidinil ) -1 ?O ssaspi_

ro[4* 5] dec-8-il]--benzenacetamide,

od un suo sale farmacologicamente accet_ tabile.

9- Composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che p e ' 0, n e * 3? m e '

3 oppure 4;

A sta per ? (Ct^ )^ dove ? rappresenta

un numero intero compreso fra 0 e 4?

X ed Y sono indipendentemente idrogeno

oppure un alogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35;

R sta per C^-C^-alchile;

R^ ed R^ vengono presi assieme all'atomo

- 161 UFFICIO B C EVETT'

Ing? C- GREGORJ

di azoto al quale sono legati per completare un

anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile e piperidin?le;

E e * ossigeno;

Z e ' ossigeno;

od un suo sale farmacologicamente accet__ tabile.

10. Composto secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che consiste di 3, 4-dicloro -N-me t il-N- [7- ( 1 -pirrolidinil ) - 1 -o s s as pir o [4. 5] de c-6-il] benzenace t amide ,

od un suo sale farmacologicamente accet_ t ab ile.

11. Composto secondo la rivendicazione 3? caratterizzato dal fatto che consiste di 1-N? metil??-[7-( 1 -pirrolid?nil )-1 -ossaspiro [4. 5] de c-8-il]-benzenacetamide,

od un suo sale farmacologicamente accet_ tabile.

12. Composto secondo la rivendicazione 3? caratterizzato dal fatto che consiste di 4-cloro-K-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide .

13* Composto secondo la rivendicazione 3> caratterizzato dal fatto che consiste di 4-bromo

162 -< lw

N-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil)-1 -ossaspiro[4. 5]dec-8? iljbenzenacetamide ,

od un suo sale farmacologicamente accet_ tabile .

14. Composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che p e * 1 o 2; n e * 1

o 2; m e ? 3 o 4;

A e ' ? (CHg )^ dove q rappresenta un numero intero compreso fra 0 e 4;

X ed ? vengono scelti indipendentemente

dal gruppo consistente di idrogeno e metossile ;

R e ' - C^-alchile;

R.j ed R^ vengono presi assieme all? atomo di azoto al quale sono legati per completare un

anello scelto dal gruppo consistente di azeti?

dinile, pirrolidinile e piperidinile ,

E e ' ossigeno;

Z e ' ossigeno;

od un suo sale farmacologicamente accet__ tabile .

15? Composto secondo la rivendicazione 14* caratterizzato dal fatto che consiste di 4?metossi?

R-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide ,

od un suo sale farmacologicamente acc<>t

jHRL'.d t?REVETT*

Inq. C. GREGORJ tubile

16. Composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che p e' 1 oppure 2, n e* 1 oppure 2; m e' 3;

A sta per -(CH^) dove q rappresenta

un numero intero eomporeso 0 e 4;

X ed Y vengono scelti indipendentemente

dal gruppo consistente di idrogeno e C^-C^-alchile ;

R e' C^-C^-alchile;

R^ ed R^ vengono presi assieme all'atomo di azoto al quale 3ono legati per completare un

anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile e piperidinile;

E e* ossigeno;

Z e' ossigeno;

od un suo sale farmacologicamente accet

tabile

17. Composto secondo la rivendicazione 16 caratterizzato dal fatto che consiste di 4-N-dimetil-N-[7? (1-pirrolidinil)-1-os saspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide.

18. Composizione utilizzabile in forma di unit? di dosaggio farmaceuticamente efficace per alleviare il dolore in animali a sangue caldo? caratte__ rizzata dal fatto che comprende un composto secondo

- 164 - UFFICIO BRE'.L.1i1

|ny. C. GREGORJ

la rivendicazione 1 in combinazione con un veico- ,

lo farmaceuticamente accettabile.

19? Composizione secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che il composto secondo

la rivendicazione 1 e' un composto secondo la ri__ vendicazione 3?

20. Composizione secondo la rivendicazione 17* caratterizzata dal fatto che il composto secondo

la rivendicazione 1 e' un composto secondo la rivendicazione 4*

21. Composto secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che consiste di (5?,7?,8?)-(i)-3,4-dicloro-H-metil-K-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4? 5]dec-8-il]benzenacetamide metansolfo__

nato.

22. Composto scelto dal gruppo consistente

di

(? )-(5?,7?,8?)-N-metil-N-[7- (1-pirrolidinil )-1-ossaspiro-[4 ?5]dec-6-il]benzenpropanamide ,

(+)-(5a,7a,8? )-N-metil-Xi-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro-[4? 5]dec-8-il]benzenbutanamide,

(+)-(5? ,7?,8?)-3,4-dicloro-IT-metll?N-[7?C1-pirrolidinil )-1-traspiro[4? 5~cLec-8-il]benzenaeetamide, (+)-(5% ,7?,??)-4-bromo-N-metil-K-[7-( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5-dec-8-il]benzamide ,

(+)-(5^, 7 ?? 8? )~3* 4-dicloro-N-metil-Ii-[8-( 1-pirrolidinil)? 1-tiaspiro[4- 5]dec-7-il]benzen? acetamide , e

(HH )? ( 5??? 7?? 8? )-4-bromo-ri-metil-n-[8-( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5]dec-7-il]benzamide,

od un suo sale farmacologicamente accet_ t ab ile.

23- Composizione utilizzabile in forma di unit? di dosaggio farmaceuticamente efficace, per alleviare il dolore in animali a sangue caldo, caratterizzata dal fatto che comprende un composto secondo la rivendicazione 21 in combinazione con f un veicolo farmaceuticamente accettabile .

Milano,

UFFICIO BREVETTI

\GREGQRJ Ing. ? Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

" COMPOSTI 1-0SSA-, AZA? E TIA?SPIR0CICLICI AD

ATTIVIT?' ANALGESICA

a nome: THE UPJOHN COMPANY

a: 301 Henrietla Street

Kalamazoo, Michigan 49001 ? U.S.A. ?

di nazionalit? statunitense ed elettivamente domiciliata a tutti gli ^effetti di Legge a Milano ?

Via Dogana,1^/ presso il mandatario Ufficio Brevetti

Ing. C. eregorj -(Deposit. il NO. v)

RIASSUNTO

Composti mono-ossa-, tiaspirociclo-benzenacetamidici e -benzamidici di formula:

N- C-A

(I)

in cui p, n, m, A, E, R, X, Y e Z hanno il

significato stabilito nella descrizione, ad esempio,

(+)- (5<?,7?,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N-[7- (l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide , e loro

sali farmacologicamente accettabili, sono utili come composti analgesici aventi una bassa tendenza alla

dipendenza fisica, rispetto a morfina e metadone, e bassi livelli di effetto collaterale tipo disforia. Alcuni di questi composti presentano una potente at_ tivit? analgesica quando vengano somministrati per via orale e, alcuni presentano bassi effetti collaterali sedativi sul S.N.C. (sistema nervoso centrale), sono descritti composizioni farmaceuti_ che e metodi per impiegare questi composti come analgesici? Sono pure descritti processi per preparare questa classe di composti.

INTRODUZIONE

La presente invenzione si riferisce a composti di 1-ossa-, tia- e aza-spirociclo-benzenacetamide e -benzamide. Pi? particolarmente la presente invenzione realizza alcuni nuovi composti di 1-ossa^, tia- e aza-spirociclo-benzen-acetamide che presentano utile attivit? analgesica, basse caratteristiche di tendenza alla dipendenza fisica - ed all'abuso, e caratteristiche lievi o nulle di induzione alla disforia, oppiare che sono utilizzabili come intermedi chimici per arrivare a tali composti utili? Sono descritti processi per la loro preparazione. Sono pure descritti composizioni farmaceutiche e metodi di impiego.

GENERALIT? 1 DELL1INVENZIONE

Il brevetto statunitense No.4*145*435 a nome Szmuszkovicz descrive alcuni composti derivati della cis- e trans-N-(2-aminocicloalchil)-2-arilacetamide , ad esempio N-[N',N*-dimetilamino)cicloesil]-N-metil-2-(4?bromofenil)-acetamide e trans-N-metil?N-?2- (l?pir_ rolidinil)cicloesil]-2-(3,4~diclorofenil)acetamide , che presentano una potente attivit? analgesica; i re_ lativi composti preferiti presentano, inoltre, una tendenza solo da bassa a moderata alla dipendenza fisi__ ca apparente, rispetto alla morfina ed al metadone.

Detto brevetto No.4*145.435 a nome Szmuszkovicz descri_ ve inoltre alcuni brevetti e pubblicazioni sull'argomento, della tecnologia anteriore, che possono presentare interesse anche nel caso presente.

Inoltre, il brevetto statunitense No.4*098.904 a nome Szmuszkovicz descrive alcuni composti cis- e trans-N-(2-aminocicloalchil)benzamidici, ad esempio, composti della N-netil-N-(2-aminocicloalchil)benzamide ( ad esempio N-metil-N-[2-(l-pirrolidinil)cicloesil]-3f4-diclorobenzamide che presentano una potente attivit? analgesica, che li rende utili per alleviare il dolore in animali a sangue caldo. Detto brevetto

No.4*098 .904 descrive inoltre brevetti e pubblicazio^_ ni sull'argomento che possono essere interessanti nel caso presente.

Il brevetto statunitense ???4?212,878 , a nome M Lednicer,descrive alcuni derivati della N-[(lamino-4-(mono- oppure di?ossigeno?sostitu?to)cicloesil)metil]benzen-acetamide , ad esempio, 2-(3,4-diclorofenil)-N[[8-(l-pirrolidinil)-l ,4-diossaspiro[4? 5]dec-8-A

il]metil]acetamide , che presentano pure caratteristiche di farmaci analgesici con pi? basse caratteristiche di tendenza alla dipend?nza rispetto a morfina o metadone. Detto brevetto a nome Lednicer si riferisce inoltre a quello che e* ora il brevetto statunitense No. 4.065.573 a nome Lednicer,che descrive alcuni

/composti 4-amino-4?fenilcicloesanonchetalici , ad esempio, 4- (m-idrossifenil)-4? (dimetilamino)-cicloesanon etilen chetale e 4-(m-idrossifenil)-4? (m-butilmetilamino)cicloesanon etilen chetale, che sono utili per alleviare il dolore in animali, alcuni dei quali composti presentano attivit? come antagonisti di narcotici.

Una domanda di brevetto statunitense depositata recentemente, serie No.06/252.535, depositata il ^ra Brevetto statunitense No. 4.360.531

9 Aprile 1983/^ descrive alcuni composti di N?[2?amino? (cicloalchile ossi-sostituito)]fenilacetamide e -benza_ mide, ad esempio, trans-3,4?dicloro-N-metil-[7- (l?pir__ rolidinil)-! ,4-diossaspiro[4*5]-dec-8-il]benzamide , e loro sali , come composti analgesici presentanti basse caratteristiche di tendenza alla dipendenza fisica manifesta.

Inoltre , la domanda di brevetto statunitense serie No .06/2 52. 536, recentemente depositata, il ^.ora brevetto statunitense No .4-359 ?476

9 Aprile 198 ]/, descrive alcuni composti di N-2-amino-(cicloalchile ossi? sostituito in posizione adiacente ) -fenilacetamide e ? benzaraide , ad esempio cis? e

tr ans-4-br omo-N- [ 3? me t o s s i- 2- ( 1? p irro 1 i d inil ) c ic loesil]-N-metilbenzamide , e cis- e trans- 3 ,4-dicloro-N-metil-N-[ 7-(l-pirrolidinil)-l ,4? diossaspiro[4*5l?-dec-6-il]benzamide , e loro sali , come composti analgesici aventi basse caratteristiche di tendenza alla dipendenza fisica manifesta.

Composti rappresentativi di alcuni dei tipi sopra citati sono stati studiati oppure sono in ?a_ se di studio in studi avanzati sull?effetto di farmaci su animali, tfn certo interesse e* stato espresso circa possibili effetti collaterali disforici di tali composti quando impiegati come farmaci analgesici. Gli esperti del campo proseguono la ricerca in relazione a nuovi e pi? potenti , e peraltro van_ taggiosi , composti analgesici.

OGGETTI DELL?INVENZIONE

Costituisce oggetto della presente inven zione realizzare alcuni nuovi composti spiro-monoossi , tia- e aza anello-2-aminocicloesilbenzenacetamidici e ? benzamidici che sono utili come composti analgesici oppure come intermedi chimici per arrivare a composti analgesici .

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione realizzare nuovi composti del tipo sopra citato che presentano caratteristiche analgesiche pi? potenti quando vengano somministrati che

sia per via orale / per via sottocutanea od altra via parenterale, una tendenza alla dipendenza fisi_ ca da bassa a moderata e , inoltre , possibilmente , minori caratteristiche atte ad indurre disfor?a rispetto a composti analgesici in precedenza noti ? Altri oggetti , aspetti e vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla lettura della restante descrizione e dalle rivendicazioni che seguono?

COMPENDIO DELL ?INVENZIONE

In breve , la presente invenzione realizza nuovi , pi? potenti composti spiro-mono? ossi? , tiae -aza anello-2? aminocicloesil benzen acetamidici e benzamidici , ad esempio , (+)-5?*7? ,8? -3 ,4-dicloro-U-metil-N-n7--(l?P?rrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide , e loro sali , che hanno mostrato di avere utili gamme di caratteristiche analgesiche per l'impiego in animali a sangue caldo pregiati, comprendenti l'uomo, pur presentando inoltre, una bassa tendenza alla dipendenza fisica manifesta, ridotte caratteristiche sedative e/o di induzione alla diFor?a e migliori attivit? analgesiche quando vengano somministrati per via orale o per via parenterale al paziente costituito dall'animale a sangue caldo o dall'uomo che si trovi in condizioni di esigere un trattamento atto ad alleviare il dolore.

La presente invenzione include inoltre composti del sopra citato tipo generale che possono presentare una certa attivit? analgesica di per se', ma che presentano una certa importanza come intermedi chimici per la preparazione di composti a carat_ tene di farmaci analgesici pi? vantaggiosi, ivi inclusi. La presente invenzione comprende inoltre composizioni farmaceutiche contenenti questi compo__ sti come componente analgesico attivo, nonch?* il metodo per indurre attivit? analgesica nel paziente animale, compreso l'uomo, mediante somministrazione di uno di questi nuovi composti in una quantit? effi__ cace e sufficiente ad indurre attivit? analgesica, indipendentemente dall'origine del dolore, ad esempio, dolore traumatico, dolore osseo, dolore da cancro , dolore post-chirurgico , dolore omotropico , dolore mestruale , mal di testa, e simili. Lp presente invenzione si riferisce inoltre all * impiego di que_ sti nuovi composti in forme di unit? di dosaggio farmaceutico , da impiegarsi , sperabilmente in modo pi? vantaggioso , per via di somministrazione orale o parenterale , per alleviare il dolore in pazienti costituiti dall'uomo e da animal i pregiati, soffe__ renti per qualche dolore . Con composti analgesici pi? potenti, sar? possibile somministrare una quan_ tit? minore del composto per ottenere un livello desiderabile di sollievo dal dolore nel paziente.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL 'INVENZIONE

Pi? particolarmente , la presente invenzione realizza alcuni nuovi composti H- (cicloesile 2? amino? sostituito) benzenacetamidici e ? benzamidici aventi ima nuova struttura chimica I (si vedano i fogli relativi a STRUTTURA CHIMICA GENERALE) caratterizzante un nuovo atomo di carbonio simmetrico ed una struttu__ ra (spiro mono-ossa- , tia- oppure aza-anello sosti_

o

tuito )-2-amino cicloesilbenzenacetamidica/-benzamidi_ ca, che sono pi? potenti dal punto di vista analgesico , maggiormente attivi se somministrati per via orale , e per il resto pi? vantaggiosi rispetto a composti in precedenza noti.

Nei composti di formula I , i legami a linea ondulata indicano una relazione cis oppure trans dei due gruppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 dell' anello cicloalif atico , p rappresenta un numero intero pari a O , 1 oppure 2 , ed n rappresenta un numero intero pari a 1 , 2 oppure 3, in modo che il risultante anello cicloalif atico che li contiene presenta sei (6) atomi di carbonio;

m e1 3 oppure Ai

A rappresenta un legame chimico semplice (-) , ?(CH2^q? dove q rappresenta un numero intero compreso fra 0 e 4 oppure -CH (CH )-;

X ed Y vengono scelti indipendentemente dell gruppo consistente di idrogeno , un alogeno presenta^ te un numero atomico compreso fra 9 e 35, trifluoro? metile , nitro , metossile , idrossile , azido , C ? C -alchile , fenile , metansolfonile , ciano, amino , alcossicarbonile , C^C^-alcanoilossi , carbossiacilamino (? NHC(=0)R^ in cui rappresenta idrogeno oppure C^-C^-alchile) ;

R e ? idrogen? o C -C ? alchile;

Ri ed R^ , presi separatamente rappresentano ciascuno idrogeno , C^-C^-alchile o allile;

Ri e R2 presi assieme all 'azoto al quale sono legati completano un anello scelto dal gruppo consi stente di azetidinile , pirrolidinile e piperidinile;

E rappresenta ossigeno oppure zolfo ;

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno (? 0? ) , -NR^- , zolfo bivalente (-S-) , solf inile

(? S (0 )? ) e solfonile (~S (o)2~) ;

R^ e* idrogeno , C^-Cy-alchile , benzoile , benzoisostituito sull * anello con X ed Y (-C (0 ) ?

C2~ C^? alcanoile (-C (0 J-Cj-C -alchile ) ; a patto che quando p e1 2 , n sia 1 , m sia 3 , A sia (-CH2)^-dove q sta per 1 , R e* metile , R^ ed R2 vengono presi assieme all'atomo di az?to al quale sono legati per completare un anello pirrolidinilico , E e1 ossigeno , Z e? ossigeno , e la relativa stereochimica e' (5a, 7a, 8b) , allora X ed Y presi assieme sull 'smeli? fenilico non possono essere cloro stille posizioni 2. e 4 dell'anello fenilico.

Sali farmacologicamente accettabili di tali composti di formula I fanno piare parte della presente invenzione ,

Il composto escluso dalle "condizioni" di

cui sopra e* costituito da (5a, 7a, 8b)-2 ,4-dicloro-N-metil? N-[ 7? (l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4!.5]dec? 8-il]-benzenacetamide , e dai relativi sali farmacologicamente accettabili

Pertanto , questi nuovi composti contengono una struttura mono-ossi- , tia-, o aza-anulare attaccata alla posizione 4 oppure 5 dell*anello cicloesilico ed un atomo di carbonio asimmetrico in cor_ rispondenza di tale posizione 40 5, che non si trovano in composti della tecnologia anteriore di cui la Richiedente sia a conoscenza.

I composti di formula I o i loro sali di addizione con acido nel loro stato cristallino pos_ . sono talvolta essere isolati dalle relative miscele di reazione come solvati, vale a dire, con una discre_ ta quantit? di solvente, ad esempio acqua, etilacetato, metanolo e simili fisicamente associati, e pertanto non in grado di influenzare l'entit? chimica di per se? ?

Si ammetter?, da parte degli specialisti nella chimica organica, che gli atomi di carbonio nelle posizioni 1 e 2 dell'anello cicloesilico di struttura (i) a cui sono legati atomi di azoto sono sostituiti in modo asimmetrico. In modo analogo, l'atomo di carbonio dell'anello cicloesilico a cui e* legato l'anello Z e* pure sostituito asimmetricamente.

Ciascuno di questi tre atomi di carbonio dell'anello cicloesilico pu?* presentare indipendentemente una configurazione R o S- e pertanto un composto di for

3

mula (I) pu?' presentare fino a 2 ossia 8 stereoisomeri comprendenti quattro coppie di enantiomeri; ciascuna coppia di enantiomeri viene denominata race_ mato? Si veda, ad esempio J.B.Henderickson, D.J .Cram, e G.S. Hammond, Organic Chemistry,3~ Edizione, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970, pagg.198-230 ,in particolare pagg,207? 208, 213? 215. Dei quattro racemati, due presenteranno i gruppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 della struttura (i) in orientazione trans: vale a dire, i gruppi si troveranno su lati opposti del piano dell*anello cicloalifatico; tali composti verranno generalmente indicati nella presente descrizione come composti trans e con essi si intendono includere entrambe le possibili configurazioni del terzo atomo di carbonio dell'anello sostituito. Gli altri due racemati presenteranno i gruppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 della struttura (i) in orientazione cis: vale a dire, i gruppi si troveranno sul medesimo lato dell'anello cicloalifatico ; tali composti verranno generalmente indicati nella presente descrizione come composti cis e con essi si intendono includere entrambe le possi__ bili coniigurazioni del terzo atomo di carbonio dell'anello sostituito. I quattro Racemati dei composti di struttura (i) esistono ciascuno sotto forma di miscela dei due enantiomeri oppure ciascun enantiomero di ciascuna coppia pu?* essere separato attraverso metodi tradizionali. La presente invenzione comprende nel suo ambito tutte le forme enantiomere e diastereomere dei composti di formula I, sia in forma pura che sotto forma di miscele di enantiomeri o diastereomeri.

Nei diagrammi relativi alla struttura chimica generale, riportati pi? avanti, Foglio A e Schemi I - IX , quando viene illustrato un particolare enantiomero o diastereomero ? una particolare serie di enantiomeri o diastereomeri, 1*intento e* soltanto quello di rendere nota la relativa stereochimica. Quando si desidera specificare, per un composto di formula (i) la configurazione degli altri centri asimmetrici ri_ spetto a quello di posizione 1, ci?* viene effettuato in conformit? alla pubblicazione Chemical Abstracts Service, "Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during th? Ninth Collective Period (1972-1976),", una ristampa della Sezione IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) da CHEMICAL ABSTRACTS Volume 76 Index Guide. Di conseguenza, la relativa stereochimica di 3 atomi di carbonio asimmetrici nell*anello cicloalifatico di composti di formula l e? indicata da: (l) la designazione arbitraria di la per 11orientazione del sostituente sull?atomo di carbonio (asimmetrico)numero uno; (2) la designa__ zione 2ccoppure 2? quando il sostituente sull'atomo di carbonio (asimmetrico)numero due si trova sul medesimo lato oppure sul lato opposto del piano dell'anello cicloalifatico, rispettivamente, rispetto a detto sostituente C^; e (3) la designazione xa oppure ?? quando il sostituente sull'atomo di carbonio (asimmetria co) numero x si trova sul medesime lato oppure sul lato opposto del piano dell'anello cicloalifatico, rispettivamente, rispetto al suddetto sostituente c^?

Quando la stereochimica in corrispondenza dell'atomo di carbonio numero x non e* nota, la designazione x^ (x Xi) viene impiegata per indicare un singolo epimero oppure una miscela di epimeri in corrispondenza dell'atomo di carbonio x.

Due isomeri che differiscano soltanto nella stereochimica in corrispondenza di uno degli atomi di carbonio asimmetrici dell'anello cicloalifatico, vengono talvolta indicati nel presente contesto come epimeri.

Volendo, i composti di formula I della presente invenzione possono essere risolti nei rispettivi isomeri ottici d ed 1 mediante metodi noti alla tecnica. In questo caso, la risoluzione ottica pu?* essere effettuata mediante almeno due differenti metodi. Gli agenti risolventi impiegati per l'uno o l'altro dei metodi sono rappresentati da uno qualsiasi degli agenti di risoluzione noti, quali acido canforsolfonico, acido bis-o-toluiltartarico, acido tarta__ rico ed acido diacetil tartarico otticamente attivi che sono disponibili in commercio e che vengono comunemente impiegati per la risoluzione di amine (basi), come ad esempio e* riportato in Organic Synthesis, Coll.Voi.V, pag.932 (1973), risoluzione di R?(+) e S-(-)-a-?eniletilamina con acido (-)-tartarico.

Attraverso il primo metodo per risolvere

( i composti della presente invenzione, ad esempio,

? uno dei composti aminoamidici puof essere convertito nei relativi scili di diastereomeri otticamente attivi mediante reazione con un acido otticamente attivo ? esempi sopra citati ? in modo standard

nella tecnologia di risoluzione degli isomeri. Questi sali di diastereomeri possono poi essere separati mediante metodi tradizionali, come ad esempio median_ te cristallizzazione differenziale. Sali diastereomeri presentano differenti caratteristiche di cristallizzazione, che rappresentano un vantaggio in questa separazione ? In seguito a neutralizzazione di ciascun sale diastereoisomero con base acquosa si possono ot_ tenere i corrispondenti enantiomeri otticamente attivi dell*aminoamide,, ciascuno dei quali pu?* successivamente e separatamente essere convertito,secondo quan_ to qui in precedenza descritto negli esempi, al sale

di addizione con acido desiderato.

Con il secondo metodo, che, nel caso di alcuni di questi composti e' preferibile, i composti di formula I possono essere trasformati nei rispettivi

isomeri di ed 1, risolvendo dapprima ciascun cis- o

trans- amino alcool o diamina 1,2-cicloalchil non simmetricamente sostituita in modo da ottenere i rispettivi d- o 1-isomeri mediante trattamento con l'agente risolvente, cristallizzazione, separazione

e rigenerazione della rispettiva trans-d-diamina,

trans-l-diamina, oppure della cis?d-diamina e cis-l-diamina, e facendo successivamente reagire il rispettivo materiale di partenza diaminico risolto con il desiderato aracil imidazolo (ili) oppure con l'?cil alogenuro (IV) per formare il rispettivo cis o trans d oppure 1 composto di formula I, che pu?* poi essere convertito ad un qualsiasi desiderato sale di addizione con acido farmacologicamente accettabile mediante procedimenti che verranno qui in seguito esemplificati.

Nei composti di formula I, gli atomi di alogeno presentanti numeri atomici compresi fra 9 e 35

sono fluoro, cloro e bromo, l'espressione "C -C -alchile" significa metile, etile, n-propile ed isopropile.

Un sottogruppo massimamente significativo di questi composti di formula I e1 rappresentato dai composti di formula la in cui p e' 2, n e1 ly m e* 3, A e* -(CH2)^- in cui q e' 1, X ed Y sono ciascuno idrogeno oppure un allogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35 nelle posizioni 3, 4, oppure 2 o 3 e 4, R rappresenta C^?C^-alchile, R1 ed R2 vengono presi assieme all'azoto al quale sono legati per completare un anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile e piperidinile, E sta per ossigeno, ed i relativi sali farmacologicamente accet_ tabili. Esempi di questo gruppo di composti comprendono gli isomeri cis- e trans- di:

3,4?difluoro-N-metil-N- [7- (l-azetidinil)-l? o ssaspiro[4?5]dec-8?il]benzenacetamide 4?bromo-N? ?til-N-[7- (l-pirrolidinil)?1-ossaspiro[4-5]dec?8?il]?benzenacetemide

3-bromo-N-(n-propil)-N- [7- (l-piperidinil)-lossaspiro[4 ?5]dec-8-il]benzenacetamide

3 ,4?dicloro-N-metil-N-[7- (l-pirrolidinil)-l? ossaspiroC4?5]dec?8?il]benzenacetamide ,

ed i relativi sali farmacologicamente accettabili.

In prove preliminari standard su animali da laboratorio impiegate per determinare varie caratteristiche associate alla analges?a, e* stato mostrato un esempio rappresentativo di questi nuovi composti avente una miglior potenza analgesica rispetto a

2-(3,4?diclorofenil)?N?metil?N-[2?(1?pirrolidinil)-cicloesil]acetamide , descritta e rivendicata nel brevetto statunitense No, 4?145?435 a nome Szmuszkovicz, riportato in questo contesto come composto del brevetto 4.145.435. Il composto principale della presente invenzione (+)-(5?,7?,8?)-3,4-dicloro?N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil )-l-ossaspiro-[4?5]dec?8-il]benzenacetamide , qui citato come composto dell'esempio 1 presenta una maggior potenza per via orale rispetto al sopra citato composto del brevetto a.4.145*435 in prove su animali da laboratorio di tipo standard.

Il rapporto fra attivit? sedativa ed analgesica del composto dell?esempio l e* all*incirca uguale a quel_ lo del sopra citato composto del brevetto ??4??45?435? Pertanto, il composto dell?esempio 1 e* un composto a carattere di farmaco analgesico di importanza considerevole, cio?' da 2 a 4 volte pi? potente della morfina per via sottocutanea in animali da laboratorio standard e presenta una buona attivit? per via orale. Esso e* un componente di questo nuovo gruppo di composti analgesici a carattere di derivati 1,2-diaminici che mancano della tipica tendenza alla dipendenza fisica dei composti morfino-simili su topi, ratti e scimmie? Ad esempio, 1*infusione endovenosa cronica di forti dosi di composto dell'?sempio 1 produce al massimo un basso livello di dipendenza fisica. A causa di queste propriet?, il composto dell'esempio 1 venne valutato in ratti a dosi varianti fra 0,032 e 0,32 mg/kg per iniezione mediante metodi di auto-somministrazione, in modo da determinare se il composto dava luogo a caratteristiche rinforzanti, rispetto a noti farmaci analgesici come butorphanol, morfina, pentazocina e propossifene? Al contrario di questi noti composti oppiacei con caratteristiche di agonisti (che furono attivamente auto-somministra__ ti dagli animali in esame costituiti da ratti), il composto dell'esempio 1 non risulto' attivo nella induzione dell'effetto collaterale di rinforzo alle dosi esaminate.

Esempi di altri composti rientranti nell'ambito della presente invenzione comprendono:

a) quelli in cui Z e' -S-, -S(o)-, oppure -S(0)2, quali:

3 ,4?dicloro-N-metil-N-H7-(l-azetidinil)-ltiaspiro[4*5]dec-8-il]benzenacetamide ,

4-bromo-N-etil-N-[ 7- (l-pirrolidinil)-l-tiaspiro [4#5]dec-8-il]benzenacetamide , 1-ossido,

3-[3?4~difluoro-N-metil-N-L8-(l-pirrolidinil)-l-tiaspiro-[ 5,5]undec-9-il]benzen]propionamide ,

1,1-diossido e simili.

b) quelli in cui -Z~ e1 ?NR^? t quali: 4?trifluorome til-l-N-dimetil-N-t 7- (l-pirroli__ dinil)-l-azaspiro[ 4 ?5]dec-8-il]benz amide ,

4-cloro-3-metossi-N-etil-N-[8-(l-azetidinil)-l? azaspiro-[ 5?5]undec-9-il]benzenacetamide ,

4?azido-N-metil-N-Ll-acetil-7-(l-piperidinil)-l-azaspiro-[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide , e simili, ed i sali farmacologicamente accettabili di tutti questi composti?

Alcuni altri composti del tipo sopra indica^ to, pi? specificamente identificati dal punto di vista strutturale, inclusi nella presente invenzione, comprendono :

(+)-(5? ,7? ,8?)-3,4-dicloro-N-metil-[ 7-(lpirrol idinil )-1-azasp ir?[4 ?5]dec-8-il]benz enacet amide ,

(+)- (5a 17a ,8?)-3,4-dicloro-l-N-dimetil-N-C 7-(l-pirrolidinil)-l-azaspiroC4? 5#]dec-8?il]benzenacetami_ de,

(+)- (5? ,7a ,8?)-4-bromo-N-metil-N-[ 7- (lpirrolidinil)~l? azaspiro-[4- 5]dec?8-il]benzamide ,

(+)- (5? ,7a ,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N-[ 7- (lpirrolidinil )-l-tiaspiro[ 4 ?5]dec-3-il ]benzamide ,

(+)- (5?,7? ,8?)-3,4-dicloro-N-me til-N-[ 7- (lpirrolidinil )-i-tiaspiro[4 ?5]dec-8-il ]benzenacetamide , l~ossido ,

(+)- (5a ,7a,8?)?3,4-dicloro-N-me til-N-[ 7-(lpirrolidinil )-l-tiaspiroC4? 5]dec-8-il]benzenacetamide , 1,1-diossido , ed i relativi sali farmaceuticamente accettabili.

In generale, i nuovi composti di formula I possono essere preparati facendo reagire la 1,2-cicloalchil diamina selezionata di formula II, in cui i legami a linea ondulata, p, n, R, R^, R2, Z ed m hanno il significato in precedenza stabilito, con un'adatta fonte acilica, come ad esempio:

(1) l'appropriato aracil imidazolo di formu_ la III in cui q, E, X ed Y hanno il significato in precedenza stabilito;

(2) un acil alogenuro di formula IV in cui

M rappresenta cloro o bromo e q, E, X ed Y hanno il significato in precedenza stabilito, in presenza di un agente eliminatore di acido quale trietilamina; oppure

(5) l'acido carbossilico di formila V in cui

q, E, X ed T hanno il significato in precedenza sta_ bilito, in presenza di un agente condensante, in un solvente organico per i reagenti, preferibilmente in un solvente etereo come dietiletere od un solvente a carattere di etere ciclico, come ad esempio tetraidrofurano (TIIi1) o diossano, o simili, fino ad ottenere il composto dell?invenzione. Carbodiimidi quale dicicloesilcarbodiimide, oppure diisopropilearbodiimide possono essere impiegate come agenti condensanti.

I reagenti (II) e (III) o (II) e (IV) o (II) e (V) possono essere miscelati in proporzioni so__ stanzialmente equimolari in modo da ottenere la formazione del prodotto desiderato (I) ma, se uno dei reagenti (II), (III), (IV) e (V) e' pi?. costoso dell?altro, e* talvolta preferibile impie_ gare un eccesso stechiometrico del reagente meno costoso allo scopo di garantire che sostanzialmente tutto il reagente pi? costoso venga consumato nelle reazioni. La reazione proceder? a temperatura ambiente per la maggior parte delle combinazioni di reagenti, ma nel caso di alcune combinazioni di reagenti, variazioni fra le condizioni di reazioni iniziali e le condizioni di reazioni finali possono essere comprese fra -25?C e la temperatura di riflusso della miscela, dipendentemente dalla reattivit? dei reagenti, dal tempo di di reazione desiderato, dal solvente che deve essere impiegato, dalle proporzioni molari, e da analoghi fattori che rivestono importanza per il chimico operante il processo. Quando il nuovo composto della presente invenzione deve essere di formula (I) in cui uno oppure entrambi R^ ed ? devono essere idrogeno, gli idrogeni aminici nelle posizioni R^ e/o devono dapprima essere pro__ tetti mediante procedimenti noti alla tecnica, quindi il reagente diaminico li-protetto (Ila) in cui i legami a linea ondulata, R, Z, m, n e p hanno il significato stabilito per la formula II e ciascun "-H-Q" indica che, se presente, un idro_ geno aminico e* stato protetto nei confronti del_ la reazione, viene fatto reagire con 1*aracil imidazolo selezionato (III) oppure con l?acil alogenuro (IV) oppure con l?acido carbossilico (V) in presenza di un agente condensante per formare la Ii-[2-(K-protetto-amino) ossa oppure tia- o azasostituito cicloalehilejbenzamide o -fenilacetamide, che viene poi trattata in modo da rimuovere il gruppo IT-protettore lasciando come prodotto la desiderata lT-[2-(amino) ossa, tia- o azasostituito cicloalchile]benzaraide o -fenilacetami_ de?

Procedimenti per preparare gli aracil imida zoli (III) e l?acil alogenuro (IV) in qualit? di reagenti impiegati per formare composti secondo la presente invenzione sono noti alla tecnica.

Si veda, ad esempio, R. B. Wagner e TI.D. Zook, SEiTIIETIC ORGA?IIC CHEI-USTRY, 1953, John V/iley and Sons, Capitolo 17, pagg.546 e seguenti. L?aracil inidazolo pu?* essere preparato in situ facendo reagire carbonilimidazolo con l?acido di formula (V) in un solvente organico. Acidi carhossilici di formula (V) sono noti alla tecnica, oppure vengono preparati attraverso metodi noti.

Sali di addizione con acidi possono essere preparati facendo reagire una base libera di formula I con una quantit? stechiometrica di un acido, ad esempio, idrogeno cloruro, idrogeno bromuro, idrogeno ioduro, acido solforico, acido fosforico, acido acetico, acido lattico, acido citrico, acido succinico, acido benzoico, acido salicilico, acido panoico, acido cicloesansolf am ico, acidi metansolfonico, naftalensolfonico, p-toluensolfonico, maleico? fumarico, ossalico, e simili. La reazione pu?? essere condotta in un solvente liquido acquoso od organico, mezzi non-acquosi come dietil etere, etil acetato, e simili? Vengono preferiti mezzi non-acquosi. Inoltre, sebbene l?acido ossalico ed altri acidi equivalenti possqno essere impiegati per produrre il prodotto aminoamidico in.forma solida pi? facilmente manipolabile, ad esempio, in procedimenti di isolamento in impianti di fabbricazione, esso non verr? preferibilmente impiegato come forma di sale farmaceuticamente accettabile del prodotto aminoamidico?

Come indicato in modo generale in precedenza, il legane amidico dei composti di formula I verr? formato dalla condensazione della diam?na selezionata (II) con un acido carbossilico o un derivato di acido di questo tipo utilizzando metodi noti? Metodi preferiti per questa trasformazione sono riassunti nei seguenti gruppi di condizioni:

E

n

1? Diamine, Ar-A-C-Cl (dove Ar indica la porzione X

) , amina terziaria o amina equiva-T

lente, tetra?drofurano (THF) o dietil etere (EtgO) e da 0? fino alla temperatura di riflusso della miscela.

E

, Dlamina , Ar-A-C-OH, E,IT?-carbonildiimidazolo, THF o Et^O e da 0? a riflusso.

?

5 Diamina, Ar- -OHI, dicicloesilcarbodiimide, THF o e da 0? riflusso.

E II

4. Diamina, Ar-A_?Lll , THF, o Et20 e da

\=

0? a riflusso-E

5. Diamina, (Ar-A-.C-0)2, amina terziaria, THF o Et20 e da 0? a riflusso.

Questi metodi richiedono che tutti gli idrogeni a carattere acido, che non sono legati all?atomo di azoto che deve essere acilato, vale a dire gli idrogeni fenolico od aminico, nei reagenti a carattere di diamina e di acido di partenza^ siano protetti con un adatto gruppo protettore .

In determinate circostanze, pu?* risultare necessario proteggere due o pi?. differenti atomi di azoto con differenti gruppi protettori in modo che uno di tali gruppi protettori possa essere rimosso selettivamente lasciando in luogo il secondo gruppo protettore . Ad esempio, i gruppi protettori tritile e benzile possono essere impiegati in questo modo, il gruppo tritile essendo amovibile in presenza del gruppo benzile in condizioni acide.

I requisiti per proteggere gruppi negli sche ini da I a IX sono generalmente ammessi da chi sia esperto nel campo della sintesi chimica organica.

E* aiamesso che condizioni per introdurre e rimuove^ re gruppi protettori non dovranno alterare, ci?* che sarebbe indesiderabile, eventuali altri gruppi presenti nella molecola, Regli Schemi da I a IX, m e* 3 oppure 4; P e* un adatto gruppo protettore; r sta per 1 oppure 2; R^ ef R, R^ od un adatto gruppo azoto-protettore*R^2 e* ? 0<^ 1111 adatto gruppo protettore; R^ e* R, R^ oppure un adatto gruppo azoto-protettore; R^ sta per R2 oppure un adatto gruppo azoto-protettore; a condizione che quando R^ e* R^? allora R^2 e* ? * ^33 non e*

? a e *14 non ?* ? ' ^33 e* allora R^ e* ? * ?1 non e? ?_e ^12 noil e* R2? ?tLando e* Rg? allora e* R^; quando R^ e* ^ allora R^ e* R^; quando uno fra R^ e e' R l?altro

fra R-|1 e R^ non e* R. In tal modo R-^ , ? 2f ?3? e? 4 sono definiti in nodo tale che lo Schema I mostra che l?atomo di azoto amidico finale oppure l?atomo di azoto di IIR^Rg ^lnale P^o? essere introdotto per primo (Schema I, stadio 10) segui-? *

to dall?introduzione dell?altro (Schema I, stadio 11).

Esempi di adatti gruppi azoto-protettori

sono:

(1) bensile (CgH^-CH^-);

(2) trifenilmetil(tritile , CgH^ C);

(3) para-toluensolfonile (p-CIL^-CgH^-SC^-); e (4) trialchilsililc, ad esempio, trimetilsilile ((CH^ Si-) o terziario butildimetilsilile ((CH^^SiCCII^)2~) e simili,

(5) tert-butossicarbonile (t-BOC),

(6) .benzilossicarbonile,

(7) trifluoroalcanoile, ad esempio

trifluoroacetile, trifluoropropionile, (8) difenil(metil)sililef

(9) metansolfonile, e simili* L?introduzione e la rimozione di tali gruppi azoto-protettori sono ben note alla tecnica o

alla chinica organica: si veda, ad esempio,

(1) J*P.W. ? 0nie, Adances in Organic Chenistry,Vol*3, pagg.191-281 (1963);

(2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chenistry, Vol.3, pagg.159-190 (1963);

(3) "Protective Groups in Organic Chemistry", j.P.W, licOnie,Ed?, Plenum Press, New York,1973, pag.74, e

(4) Protective Groups in Organic S;ynthesis, Theodora V.:, Greene, John V/iley and Sons, New York, 1981.

Sintesi dei conposti costituenti materiali richiesti sono illustrate negli Schemi da I a IX.

SCHEHA I

Hello Schema di reazione I, in cui Z e? ossi_ geno, vengono offerte le seguenti osservazioni sui rispettivi stadi di reazione chimica.

1. La reazione fra il bromoalcanolo e l?etil vinil etere viene condotta in presenza di acido dicloroacetico a circa 23 - 50?C in modo da formare il bromoalchil etossietil etere mostrato all?inizio dello stadio 2.

2. Il bromoalchil etossietil etere viene fatto reagire nello stadio (a) con litio me? tallico in dietil etere o THF come solvente fra circa -20? e 0?C*.Litio contenente circa 0,6 - 1$ di sodio viene preferito. ITello stadio (b) il monoetilen chetale del cicloesan-l,4-dione viene aggiunto goccia a goccia in dietil etere o IBP alla soluzione di organolitio formata nello stadio (a) in modo da ottenere il p-etossietossialchil-l,4-diossaspiro [4.5]decan-8-olo mostrato all?inizio dello stadio 3.

3. Una blanda idrolisi acida selettiva dell?acetale-etere viene effettuata mediante tratta mento del sopra citato derivato cieloesan-l-olico con (a) una resina scambiatrice di ioni a caratte? re acido (Dowcx-50 Y/-X8) in metanolo a circa 23?C per 1 - 6 ore, (b) con una miscela etanolo/acqua/aci_ do cloridrico (57,6/50,6/3,8 in voi?) a circa 23?C per 0,25 - 4 ore, in modo da rimuovere il gruppo etil acetale e formare il gruppo di?drossi mostrato all'inizio dello stadio 4?

4. Il composto d?idrossilico proveniente dallo stadio 3 viene ciclizzato mediante trattamento con metan3olfonil cloruro e due equivalenti di trietilamina in metilen cloruro a circa 0 - 41?C.

5? Il mono-ossi -chetale ciclizzato viene poi sottoposto a idrolisi acida (a) con 3 - 7$

in volume di acido perclorico acquoso (HCIO^) a

40 ? 80?C, oppure (b) con acido cloridrico acquoso da 1 a 4 K in acetone a circa 23 - 60?C in modo

da convertire l'anello chetalico al!,composto contenente il cheto(-C(0)- gruppo mostrato all?inizio dello stadio 6.

6. Il prodotto chetonico proveniente dallo stadio 5 viene trattato (a) con idruro di litio ed alluminio in dietil etere o THF fra circa 23? e la temperatura di riflusso, oppure (b) con sodio boroidruro in metanolo od etanolo a circa 23? - 80?C, in modo de formare lo sniro alcanolo mostrato all'inizio dello 3tadio 7?

7* Il derivato cicloe3anol?co proveniente dallo stadio 6 viene trattato con p-toluen3oli?onil cloruro in presenza di piridina a circa -20 _ 0?C per circa 18 - 72 ore, in nodo da formare la struttura del p-toluensDifenile (tosile) mostrata all'inizio dello stadio 8.

8. Il gruppo tosile sulla struttura mostra? ta all'inizio dello stadio 8 viene eliminato mediante trattamento con (a) 1,8-diazabiciclo-[5*4?0]undecene-5 (DBTJ) a 80? - 120?C oppure (b) con l,5-diazabiciclo-[4*3?0]nonene-5 (????) a 80?-120?C, in modo da formare il composto ad anello insaturo (olefina)mostrato all'inizio dello stadio 9?

9. L?olefina proveniente dallo stadio 8 viene epossidata preferibilmente mediante trattamento con acido m-cloroperossibenzoico in metilen dicloruro da circa -20 a 23?C? Altri solventi come esano, carbonio tetracloruro, benzene, cloroformio, etilacetato e dietiletere possono essere impiegati in luogo di metilen cloruro oppure in miscela con essi al di sopra dei relativi punti di congelamento? Altri perossiacidi, ad esempio acido perossiacetico, peross?benzoico, p-nitroperossibenzoieo, monoperossiftalico, perossilaurico, perossitrifluoroacetico e perossifornieo possono essere impiegati in luogo di acido m-cloropcro3sibenzoico in solven_ ti appropriati per gli 3tes3i.

In alternativa, 1*olefina pu?* essere epo3si_ data con vanadil acetil acctonato [VOCAcAc^ ], tert-butil idroperoseido in benzene a circa 23?C., oppure con molibdeno esacarbonile [LioCCOJg], tertbutilidroper ossido in benzene a 23?C fino a riflusso in nodo da formare l'epossido mostrato all*inizio dello stadio 10.

10. L?epossido proveniente dallo stadio 9 viene poi aperto con un?smina secondaria mediante uno qualsiasi ai vari procedimenti per formare il composto idrossianinico mostrato all'inizio dello stadio 11.

(a) L'epossido pu?* essere trattato con l'emina secondaria, ad esempio con un'emina ???^ ? g in assenza d? solvente a circa 23? - 150CC,

(b) l'epossido pu?' essere trattato con l'smina secondaria, ????^ ? ? in acqua a circa

23 - 100?C.

(c) l'epossido pu?* essere trattato l?ami^ na secondaria ???^ ^ in mia miscela di K,lidimetiliornami de (LHF), dimetilsolfossido (DUSO) ed etanolo ad una temperatura compresa fra 23? e la temperatura di riflusso della miscela, oppure (d) l?epossido pu?* essere aperto c-ou l?amina secondaria, ????^ ? su.un veicolo a carattere di ossido di alluminio, per formare la struttura idrossiaminiea mostrata all?inizio dello stadio 11.

Dipendentemente dalle condizioni di reazione e dai reagenti selezionati, questa reazione di

a

apertura dell?epossido pu?* dar luogo/fino a 4 isq^ meri che possono, se conveniente, essere separati a questo stadio mediante cromatografia, oppure portati ulteriormente in questa sequenza di rea__ zione sotto forma di miscela attraverso lo stadio successivo.

Dipendentemente dalla struttura della molecola finale a cui si mira, pu?? risultare vantaggioso a questo stadio utilizzare un*amina secondaria quale metil(benz?i)amina, etil(benzil)amina, propil(benzil)amina oppure dibenzilamina? Il gruppo ??-benzil-protettore verr? rimosso ad uno stadio successivo del processo. (Si veda lo stadio 12 pi? avanti).

11. (a) La idrossiamina proveniente dallo stadio 10 viene trattata con metansolfonil cloe

ruro /trietilamina in metilen cloruro a circa 0?C per formare 1*aniina biciclica del metansolfonato (mesilato) come intermedio,

(b) l*amin-me3?lato grezzo proveniente dallo stadio 11(a) viene trattato con ammoniaca, un*amina primaria O un*amina secondaria (HHIL,IL .)? Il trattamento pu?* essere condotto (11 bl) impiegando il composto di azoto scelto (ammoniaca, amina primaria o secondaria), in assenza di solvente fra circa 23?C e la temperatura di riflusso, oppure in una caldaia di reazione a tenuta ermetica fino a circa 150?C, oppure (11 b2) impiegando l?amina, come in precedenza, in acqua ad una temperatura compresa fra circa 23?C e la temperatura di riflusso.

Se amino-alcool! isomericamente puri vengono impiegati nello stadio 11 come materiali di partenza, sono possibili due prodotti diaminici isomeri.Se viene impiegata una miscela di amino-alcooli, eT possibile un totale di quattro prodotti diaminici isomeri. Separazione eromatogra fica degli isomeri diaminici pu?* essere effettuata a questo stadio.

12. Protezione e deprotezione delle amine.

Un adatto precursore di diamine (II e Ila) per l'acilazione finale deve presentare soltanto uno dei due atomi di azoto aminici provenienti dallo stadio 11? recasti un legane azoto- idrogeno. Dipendentemente dalla struttura desiderata della molecola finale a cui si mira (la) parecchie situazioni possono essere considerate a questo punto, (a) Uno dei sostituenti aminici , R^>? ?3 * ^14 l2) e* u*1 gruppo benzile, mentre 1 restanti tre sono gruppi e Rg non amovibili definiti?

1. Idrogenolisi catalitica della diamina impiegando ??,?- di palladio su carbone come catalizzatore in etanolo o metanolo in qualit? di solvente, in presenza o in assenza di un catalizzatore acido, ad esempio, acido perclorico o acido cloridrico,

2, Assoggettamento della diamina benzilsostituita a riduzione dissolvente di metallo impiegando litio metallico in ammoniaca liquida,

(b) D?azoto diaminico che deve essere acila? to pu?* recare un gruppo N-alchile e H-benzile oppure due gruppi E-benz?le e l?altro azoto aminico. reca uno oppure due atomi di idrogeno j

1, L?anina primaria o secondaria deve dapprima essere protetta, prima di ?ssere sottoposta ad acilazione. Adatti gruppi protettori sono rappresentati da (a) tert-butossicarbonile (BOC) , (b) benzil03sicabbonile, oppure (c) trifluoroacetile, 2. Il gruppo N-benzile viene scisso cone nello stadio 12a, di cui sopra.

(c) La diamina (protetta o non-protetta a seconda della necessit?) viene acilata, come in precedenza descritto, e

(d) i gruppi azoto-protettori sminici ven__ gono rimossi mediante procedimenti noti, che non alterano indesiderabilmente le altre parti della molecola.

Per preparare composti secondo lo Schema II, in cui Z e* e viene mostrato come un gruppo N?benzoile, in qualit? di esempio, si.osserver? che ilderivato ciclico di partenza a carattere di cicloesanolo in cui r sta per 1 e? nota. Si veda R.A. Johnson, et al., J.Org.Chem.

35, 622 (1970). Per composti in cui r e* 2, i mate? riali di partenza saranno preparati come indicato nello Schema III?

SCHErJl II

1. Nello Schema II,. Stadio 1, il gruppo idrossile del materiale di partenza viene protet__ to mediante (a) trattamento con diidropirano (P) in presenza di un acido, ad esempio, acido p-toluensolfonieo, oppure acido cloridrico, oppure median_ te trattamento con tert-butil(dimetil)silil cloruro oppure difenil(metil)-silil cloruro In presenza di imidazolo e DLIP, o simile.

2. Llanipolazione di composti alcoolici protetti. Esistono varie possibilit?*

A. Se non e* idrogeno:

1? LT alcool protetto pu?* essere sottoposto a riduzione con idruro metallico sul gruppo N-benzoile in modo da convertirlo al gruppo IT-benzile

a) mediante trattamento con idru_ ru di litio ed alluminio in dietil etere o R THF fra circa 0? e la temperatura di riflusso,

b) mediante trattamento con diborano (B2Hg) in dietil etere oppure THF da 0? a riflusso, oppure

c) mediante trattamento con sodio diidrobis(metossietossi)alluminato in dietil etere o TiIF fra circa 0? e riflusso,

2. Il risultante gruppo N-benzilico pu?* essere sottoposto a scissione riduttiva in modo da formare 1* alcool IT-H protetto sull'anello mediante idrogenolisi catalitica impiegando palladio al 10$S su carbone come catalizzatore in etanolo o metanolo in presenza oppure in assenza di un catalizzatore acido, ad esempio acido acetico, acido perclorico, o simile,

.3? Se si desidera formare uno o l?altro dei composti presentanti sull?anello, l?alcool N-H protetto pu?* essere ??-alchilato oppure IT-acilatos a) mediante trattamento con un cloruro o bromuro di metile, etile o propile per formare il rispettivo alcool IT-C^ - C^-alchil protetto sull?anello in presenza di una base come ad esempio sodio idruro, potassio idruro o butillitio in DI-IP, THF, o DUSO,

b) mediante alehilazione riduttiva impiegando formaldeide, acetaldeide o propionaldeide in metanolo in presenza di sodio cianoboroidruro in eccesso, oppure

c) mediante un procedimento di acilazione impiegando procedimenti qui in precedenza in_ dicati.

B. Se e? idrogeno:

1. Dopo gli stadi di riduzione e scissione 1 e 2, nello Schema II, Sezione 2A, qui in precedenza citati,

2. proteggere il risultante azoto del-1?amina secondaria impiegando, ad esempio,

a) metansolfonil cloruro, oppure

b) benzilossicarbonil cloruro.

3. Leproteggere il gruppo idrossile sull'anello (rimuovere il gruppo P) con acido, ad esempio con acido cloridrico o acido p-toluensolfonico, oppure tetra(n-butil)ammonio fluoruro, e quindi

4* Procedere con gli stadi di tosilazione, eliminazione, epos3idazione y apertura dell*epossido, formazione di mesilato, formazione di diamina e protezione ed acilazione dell*amina, come illustra__ to nello Schema I, Stadi da 7 a 12 di c\ii sopra.

SCHEMA III

. Lo Schema III indica un procedimento per produrre l-azaspiro[5.5]-undecan-9-olo.

1. H materiale di partenza costituito da l-azaspiro[5.5.]undecano pu?* essere preparato at_ traverso il metodo descritto da H. Hodjat, et al., in J.Heterocyclic Chem.,9, 1081 (1972). Questo materiale di partenza viene trattato con benzoli cloruro in piridina per formare il IJ-benzoil-l-azaspiro- ? ~[5-5]undecano, mostrato all'inizio dello stadio 2.

2. Il coa?>osto K-benzoilico proveniente dallo stadio 1 viene sottoposto a idrossilazione da parte del microorganismo, Sporotrichium sulfurescens V. Begma (ATCC 7159) mediante un procedimento di ossidazione microbiologica condotto come descritto da H.A. Johnson? et al?, in J.Org.Chem.? 35? 622 (1970).

SCHETA 17

Il procedimento dello Schema IV puoT essere usato per preparare composti in cui Z deve essere zolfo bivalente (-S-), solfinile (-S(O)-) oppure solfonile (-S(0)2-)?

1. Il materiale di partenza costituito da bromoalchiltiolo viene protetto (P) mediante a) trattamento con diidropirano ed acido, ad esempio acido p-toluensolfonico oppure acido cloridrico, oppure b) etil vinil etere ed acido, ad esempio acido dicloroacetieo, a dare il bromoalchiltiolo protetto all*inizio dello stadio 2.

2* Il bromoalchiltiolo protetto viene poi a) metallato mediante:

1? trattamento con litio metallico in dietil etere o ??? da circa -20? a 0?C (viene preferito filo di litio contenente 0,6? 15? di sodio), oppure

2. trattam?nto con magnesio metallico in dietil etere o THF come solvente ad una temperatura fra circa -20?C e la temperatura di riflusso e quindi

b) il tioio protetto con composto organometallico viene trattato mediante aggiunta goccia a goccia allo stesso del nonoetilen chetale di cicloesan-l,4-dione in dietil etere o THF da circa 0? a riflusso* in modo da formare il prodotto di addizione chetalico mostrato all'inizio dello stadio 3.

3? Il prodotto di addizione chetali^ co proveniente dallo stadio 2 viene trattato, ad esempio, con acido in modo da effettuare una scissione, catalizzata con acido, del chetale o acetale e deprotezione dello zolfo, accompagnata dalla spirociclizzazione deidratante, in modo da formare il tio-4anello)-eicloesanone mostrato all*ini zio dello stadio 4, mediante:

a) trattamento con acido p-toluensbifonico in un solvente quale THF, acetone, metanolo, etanolo, o acqua a 0? - 100?C, oppure

b) mediante trattamento con acido cloridrico in THF, acetone, metanolo od etanolo oppure acqua fra circa 0? e 100?C, oppure

c) mevdiante impiego di altri acidi mine_ rali in luogo di quelli sopra indicati.

4. H prodotto chetonico proveniente dallo stadio 3 viene ridotto all?alcool mediante a) trattamento con idruro di litio ed alluminio in dietil etere oppure THF d& circa 23? a riflusso? oppure

b) trattamento con boroidruro di sodio in metanolo od etanolo a 23 - 80?C.

5. L?alcool proveniente dallo stadio 4 viene tosilato mediante trattamento con p-toluensolforili cloruro in piridina a circa 0? - 20?C.

6. Il prodotto tosila^o proveniente dallo stadio 5 viene trattato in modo da eliminare il gruppo tosile, ad esempio,

a) mediante trattamento con 1,8-d?azabiciclo[5*4.0]undecene-5(DBU) a circa

80? - 120?C, oppure

b) per trattamento con 1,5-diazabiciclo[4.3 .0]nonene-5 (DBIT) a circa 80? - 120?C per formare l?olefitsa ciclica mostrata all?inizio dello stadio 7?

7? ^ella olefina ciclica proveniente dallo stadio 6 , lo zolfo sull?anello viene ossidato al corrispondente solf ossido o solfone, se lo si desidera, e il doppio legame viene epossidato mediante

a) trattamento della olefina ciclica con acido n-cloroperossibenzoico (od altro peracido, come in precedenza indicato) , in metilen cloruro fra circa -20? a 23?C, Altri solventi come esano, carbonio tetracloruro, benzene, cloroformio, etil acetato e dietil etere possono essere impiegati a temperature al di sopra dei relativi punti di congelamento? Altri peros3? acidi, ad esempio, acido perossiacetico, perossibenzoico, ?-nitr operosa ibenzoico, monoper ossiftalico, peross ilaurico, perossitrifluoroac etico in appropriati solventi possono essere impiegati.

b) trattamento con sodio metaperiodato acquoso, seguito da trattamento con acido metacloroperossibenzoico come nella parte a) di cui sopra.

8. La sintesi dei composti a cui si mira laddove Z e* -S-, -S(0)- oppure -^(0)2-;puo* essere completata seguendo procedimenti di apertura dell'epossido, mesilazione, formazione della diamina e protezione ed acilazione dell'amina degli stadi 10 - 12 dello Schema I. Lo stato di ossida^ zione dello zolfo (tioetere, solfossido o solfone) pu?' essere regolato attraverso metodi noti subito prima dell'acilazione finale. Si veda "Organic Chenistry of Sulfur* , Autore S.Oae, Plenum Press, ii.Y. e Londra (1977).

SCHE1.1A V

1? Procedimenti secondo lo ScherniiV vengono preferiti per preparare intermedi a composti della presente invenzione in cui Z e* ???^* Hello Schema V, Stadio 1, l?anello benzenico dell*amina di partenza viene convertito al diene non-coniugato mediante riduzione con sodio o litio in ammoniaca liquida rifluente, in presenza di etanolo e di un etere come eo-Bolvente.

2. La aniina dienica viene convertita alla solfonamide mediante trattamento con metansolfonil cloruro in presenza di trietilamina a 0? - 23?C in metilen cloruro.

5? ? solfonamide viene ciclizzata mediante trattamento con un acido in un solvente solubile, ad esempio, (a) trattamento con acido trifluorometansolfonico in benzene, dietil etere o metilen cloruro a 0? - 23?C.

Pu?? risultare vantaggioso rimuovere il gruppo metansolfonile a questo stadio della sintesi (si veda lo stadio 4, che segue immediatamente), oppure pu?* risultare vantaggioso mantenere il gruppo metansolfonile come gruppo azoto-protettore e pro__ cedere con l'epossidazione l'apertura dell'epossido, la formazione di mesilato e la formazione di diamina come nello Schema I, Stadi 9-11? A questo punto il gruppo metanoolfonile della solfonam?dod ramina con eventuali legami li?II nella dlamina opportunamente protetti, viene rimosso (si veda lo stadio 4 che segue immediatamente) e se necessario il risultante legame ?7-? viene opportunamente protet to, ad esempio, con un gruppo tert.butilos3?cintonile. L?azoto diaminico che deve essere acilato viene poi deprotetto, ad esempio mediante idrogenazione sopra un catalizzatore di palladio su carbone in etanolo, se il gruppo benzile protettore e* stato utilizzato, detta operazione essendo seguita da acilazione come in precedenza descritto. Se R^ deve essere diverso da idrogeno, Rj viene introdotto a questo punto mediante Ii-alchilazione o ??-acilazione come qui in precedenza descritto per lo Schema II. Infine, viene effettuata deprotezione di azoto, eventualmente necessaria, in modo da produrre una l-asaspiro-amino-amide secondo la presente invenzione.

4. Rimozione del gruppo metansolfonile in entrambi i casi citati nello stadio 3 immedia__ tamente sopra viene effettuata mediante reazione con sodio diidrobis(2-metossietossi)alluminato in benzene, toluene o xilene come solvente ad una temperatura fra 23? e la temperatura di riflusso.

Il processo dello Schema VI e' un metodo preferito per preparare determinati intermedi di 1-diaspir?-olefine, e gli stadi sono descritti nel modo seguente?

SCHEHA VI

1. Riduzione al diens non-conii3g?tr?impiegando litio o sodio metallico in ammoniaca li_ quida in presenza di etanolo, con o senza un etere (dietil etere o THE) come cosolvente ad una temperatura compresa fra -78? e la temperatura di riflus__ so?

2. Spiroeiclizzazione mediante riscaldamento con un catalizzatore acido come acido cloridrico, acido p?toluensolfonico, oppure acido trifluorometansolf onico o simile, in presenza oppure in assenza di solvente del tipo di DL2T, THE, IT,H-dimetilsolfossido (DLSO), o benzene.

SCHELiA VII

Il processo dello Schema VII viene impie? gato per preparare intermedi di l-ossaspiro-ole__ fine in modo da produrre composti secondo la presente invenzione, in cui Z=0, p e? zero, e n=3, e gli stadi sono descritti come segue?

la? Il bronoalcanolo protetto viene metallate

a) filo di litio fra -20? e 23?C in dietil etere (Kt^O) oppure THF, oppure

b) con butillitio terziario a -78?

in oppure THF.

lb? Al reagente di litio preparato nello stadio 1 a viene aggiunto 2-.cicloescne-l-olo in

Et^O oppure TKF fra -78? e la temperatura di riflusso.

2. Il gruppo acetale protettore viene rimosso mediante blanda idrolisi acida con

a) una resina scambioionica (Eowex-SO-VTXB) in metanolo a circa 23?C, oppure

b) con etanolo/acqua, acido clori__ drico (57*6/38T6/3t8? in voi) a circa 23?C,

3. Spirociclizzazione impiegando un catalizzatore acido come acido p-toluensolfonico, acido cloridrico? o acido trifluorometansolfonico, e cos? via, in assenza di solvente a 23-120? oppure in presenza di solvente quale ????, TEE,

benzene o I/LSO fra 23? e la temperatura di riflusso.

SCHEI.iA YIII

Il processo dello Schema Vili viene impie^

gato per preparare intermedi di l-azaspiro-ole_

fino per ottenere composti secondo la presente invenzione in cui Z=HR^f p e' zero, ed n = 3, e gli stadi sono descritti come segue

la, il bromoalcanolo protetto viene metallato

a) filo di litio ad una temperatura fra -20 e 23?C in dietil etere (Et20) oppure THE, oppure

b) con butillitio terziario a -78? in oppure THE,

lb? Al reagente di litio preparato nello stadio la viene aggiunto 2-cicloesen-l-olo in Et2^ oppure THE fra -78? e la temperatura di riflusso?

2. Azaspirociclizzazione, catalizzata con acido, impiegando acidi quali acido p-toluensolfonico, bromidrico o tr?fluorometansolfonico e cos? via, in presenza oppure in assenza di solvente quale metanolo, etanolo, THF o benzene? 3? Scissione riduttiva di metansolfonile allo stadio desiderato come negli stadi 3 e 4, Schema V?

SCnELIA TX

Il processo dello Schema IX viene impiegato per preparare intermedi di 1-tiaspiro-olefine atti a produrre composti secondo la presente invenzione in cui Z=S, SO, oppure SC^, p e* zero, ed n=3, e gli stadi sono descritti come segue.

la. Il bromoalcanolo protetto viene metallato

a) filo di litio da -20? a 23?C in dietil etere (Et2?) oppure TIIF, oppure

b) con butillitio o terziario a -78? in Et20 oppure THF*

lb? Al reagente di litio preparato nello stadio la viene aggiunto 2-cicloesen-l-olo in

EtgO oppure TEE da -78? fino a riflusso.

2. Il gruppo protettore viene scisso mediante :

a) agitazione in soluzione meta_ nolica in presenza di una resina a carattere

acido del tipo di resina Dowzx-50-Y?X8 od altro catalizzatore acido come acido clor?drico, acido

p-toluensolfonico o acido bromidrico in acido acetico, metanolo od etanolo, oppure

b) trattamento con boro trifluoruro eterato in acido acetico.

3. Spirotiaciclizzasione impiegando acidi come p-toluensolfonico, cloridrico, trifluorometansolfonico in presenza o in assenza di solventi

come metanolo, etanolo, TIIF oppure PUF.

Io olefine cielizzate prodotte attraverso i processi dei diagrammi V-IX vengono ulteriormente fatte reagire mediante epossidazione, apertura dell'epossido, formazione del mesilato, formazione della diamine e protezione ed acilazione dell'emina, come illustrato nello Schema I, stadi 9-12 e nello Schema IV, stadi 7 ed 8, di cui sopra?

I composti presentanti i gruppi contenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 di struttura (I) in una orientazione cis vengono preparati impiegando (1) la metodolog?a qui descritta per costruire l'anello contenente Z, (2) la metodologia descrit_ ta nelle domande di brevetto serie ITo.06/252.535 e serie ITo. 06/252.536 qui in precedenza descritte per costruire l'orientazione diaminica cis-, e (3) la metodologia qui descritta per 1*acilazione delle cis diamine. I cis-composti sono inclu^ si entro la struttura generale I, in cui i simboli m, n, p, A, E, R, R^, R2, X, Y e Z hanno il significato in precedenza stabilito.

I composti di formula I in cui E deve essere zolfo bivalente vengono preparati attraverso la metodologia descritta nelle domande di brevetto serie ITo. 06/252.535 e 06/256.536, qui in precedenza citate

L?espressione "forma di unit? di dosaggio" usata nella presente descrizione e nelle rivendicazioni indica unit? fisicamente discrete adatte come dosag_ gi unitari per soggetti a carattere di mammiferi, ciascuna unit? contenendo come ingrediente attivo essenziale una quantit? predeterminata di un composto secondo la presente invenzione, con i mezzi farmaceutici richiesti in grado di adattare detto ingrediente a somministrazione sistemica? La speci_ ficazione per le nuove forme di unit? di dosaggio della presente invenzione sono dettate, e diretta__ mente dipendenti, dalle caratteristiche fisiche

?

dell'ingrediento?ttivo essenziale e dal particolare effetto che deve essere raggiunto in considerazione delle limitazioni inerenti la tecnica di composizione di tale materiale attivo essenziale, per ottenere effetti benefici sull'uomo e sugli animali, come descritto in dettaglio nella presente descri_ zione sotto forme realizzaiive preferite, tali essendo le caratteristiche della presente invenzione. - Esempi di adatte forme di unit? di dosaggio, in conformit? con la presente invenzione sono rappresentate da pastiglie? capsule, preparati liquidi somministrati per via orale in adatti veicoli liquidi, preparati sterili in adatti veicoli liquidi per somministrazione intramuscolare ed endovenosa, supposte, e preparati sterili allo stato secco per la preparazione estemporanea di preparati sterili iniettabili in un adatto veicolo liquido? Adatti diluenti o veicoli solidi per le forme solide di unit? di dosaggio farmaceutico per via orale vengono selezionati dal gruppo consistente di lipidi, carboidrati, proteine e solidi minerali, ad esempio, amido, saccarosio, lattosio, caolino, dicalcio fosfato, gelatina, acacia, sciroppo di grano, amido di grano, talco e simili. Capsule, sia dure che morbide, vengono riempite con composizioni di questi ingredienti aminoamidici attivi in combinazione con adatti diluenti ed eccipienti, ad esempio, oli commestibili, talco, calcio carbonato e simili, ed anche calcio stearato? Preparati liquidi per som^? ministrasi one per via orale vengono preparati in acqua o veicoli acquosi che contengono vantaggio^ samente agenti sospendenti, ad esempio, metilcellulosa, acacia, polivinilplrrolidone, polivinilalcool, e simili* Ilei caso di forme iniettabi__ li, la formulazione iniettabile deve essere sterile e deve essere fluida in misura sufficiente a risulta, re facilmente trattabile con siringa? Tali preparati devono essere stabili nelle condizioni di pr?duzione e di magazzinaggio, ed ordinariamente contengono, in aggiunta al solvente principale o al liquido di sospensione, agenti preservanti sotto forma di agenti batterioatatici e fungistatici, ad esempio composti tipo paraben, clorobutanolo, benzil alcool, fenolo, thimerosal, e simili? In molti casi, e* preferibile includere agenti osmoticamente attivi, ad esempio zuccheri o sodio cloruro in concentrazioni isotoniche? Veicoli ed agenti di supporto comprendono oli vegetali, etanolo, polioli, ad esempio gl?cerolo, propilen glicol? polietilen glicol liquido e simili. Eventuali preparati solidi per successiva preparazione estemporanea di preparati sterili iniettabili vengono sterilizzati, preferibilmente mediante esposizione ad un gas sterilizzante, ad esempio etilenossido? I sopra citati veicoli, agenti di supporto, diluenti, eccipienti, preservanti, agenti isotonici, e simili, costituiscono i mezzi farmaceutici che rendono adatti i preparati per somministrazione sistemica?

le forme di unit? di dosaggio farmaceutico della presente invenzione vengono preparate in conformit? alla precedente descrizione generale in modo da fornire da circa 0, 5 a circa 350 mg del-1' ingrediente attivo essenziale per forma di unit? di dosaggio, che, come gi? detto, possono presentar^ si sotto forma di un preparato sem?solido o solido, topico, orale o rettale, un preparato liquido per via orale, un preparato iniettabile comprendente preparati liquidi e preparati solidi secchi per ricostituzione estemporanea ad un preparato liquido iniettabile? la quantit? dell? ingrediente attivo essenziale prevista per le forme di unit? di dosaggio farmaceutico e* quella quantit? che e* sufficiente ad ottenere effetti analgesici entro la sud__ detta gamma efficace non-tossica. Esprimendosi in altro modo, quando venga impiegata per uso sistemico, una quantit? dell?ingrediente attivo essenziale, viene fornita ad un soggetto ricevente entro una gamma compresa fra circa 0, 01 mg /kg * e circa 5 mg/kg di peso corporeo del ricevente?

Dosaggi preferiti per la maggior parte delle applicazioni sono quelli compresi fra 0,05 e 2,0 mg/kg di peso corporeo? In una formulazione di un__ guento semi-solido per uso topico, la concentrazione dell?ingrediente attivo pu?* essere compresa fra 0f2 e 10$, preferibilmente fra 0,5 e 5$ in un veicolo, quale un base farmaceutica costituita da

un materiale cremoso?

le forme di unit? di dosaggio farmaceutico uti li, d? questi conposti, in formulazioni farmaceutiche sono preferibilmente adattate per somministrazione sistemica in modo da ottenere effetti analgesici comprendenti una quantit? efficace, non tossica, di un composto secondo la formula I o di un suo sale farmacologicamente accettabile.

Inoltre, 1* invenzione si riferisce a metodi d? ottenimento di effetti analgesici in mammiferi, ad esempio esseri umani ed animali a sangue caldo pregiati, come ad esempio cani, gatti, cavalli ed altri animali pregiati dal punto di vista commerciale mediante somministrazione sistemica ai mammiferi alle sopra citate forme di unit? di dosaggio farmaceutiche, tali da fornire una quantit? efficace, non-tossica, per effetti analgesici? Questi composti preferiti presentano il. vantaggio, in misura maggiore, dipendentemente dal particolare composto, di avere una pi? bassa tendenza alla dipendenza fisica ri__ spetto a noti composti analgesici come morfina e metadone, come mostrato dalla valutazione di composti rappresentativi e di quei composti a carattere di farmaci analgesici standard in vari procedimenti di prova farmacologici che misurano l?analges?a e la tendenza a provocare dipendenza fisica dei composti in esame, in animali per prove da labora__ torio di tipo standard?

Esempi rappresentativi di questi composti di formula I presentano valori ED^-Q inferiori a circa 75 mg/kg s.c . (somministrazione sottocutanea) in prove analgesiche su animali da laboratorio standard, come ad esempio le prove del guizzo di coda, del pizzicotto e della convulsizione da acido cloridrico o aria, ed i pi?. potenti di essi presentano valori inferiori a 10 mg/ kg (s.c? ) in queste prove, mentre forniscono allo stesso tempo valori assai elevati (superiori a 250 mg/kg s.c. ) nella prova

di sussulto da naloxone , presentando in tal modo basse caratteristiche di assoggettamento alla dipendenza fisica manifesta rispetto ad analgesici commerciali impiegati come standard. I procedimenti utilizzati per determinare queste caratteristiche di tali nuovi composti furono essenzialmente quelli di Way et al? , (V/ay; E.L. et al? , ?Simultaneois Quantitative Assessment of Horphine Tolerance ad Physical Dependence", J .Pharmacol.Exp.Ther. , 167, pagg*l-8 (1969) ) e Saalens et al- , (Saelens, J.K.et al., The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate th? Physical Dependence Capacity of .Analgesics?, Arch.Int .Pharmacodyn. , 190, pagg. 215-218 (1971))? Posi efficaci statistiche (valori di (EP ) e limiti fiduciari al 95# vennero calcolati attra_ verso il metodo di Spearman e Karber (Einney, D.J., "Statistical ? thods in Biological Assay*', Kafner Pubi. (1952)).

Ad esempio composti rappresentativi preferiti di formula I danno bassi valori analgesici ED,-Q (inferiori a circa 10 mg di composto in esame/kg di peso corporeo animale, Via di somministrazione sottocutanea) in prove su animali da labora? torio standard, presentando allo stesso tempo valori ED,_0 assai elevati (superiori a 250 mg/kg s.c?) nella prova di sussulto da naloxone,il che sta ad evidenziare una sostanziale immunit? dall?assoggettamento a dipendenza fisica manifesta. Al con_ trar?o, noti farmaci analgesici, come ad esempio morfina e metadone presentano valori analgesici inferiori a 2 mg/kg s.c?, rispettivamente, in queste prove analgesiche standard note come prova del guizzo di coda, del pizzicotto e della convulsione, ma presentano notoriamente elevati effetti di assog^ gettamento alla dipendenza fisica manifesta, e cioT e* confermato dal fatto che essi (vale a dire morfina e metadone) presentano valori relativamente bassi di EDjjC) neU-a prova di sussulto da naloxone, varian? ti fra 12 e 30 mg/kg s.c. Altri composti rappresentativi dell? invenzione nostrano potenze analgesiche alquanto inferiori rispetto ai composti preferiti (valori dell?attivit? analgesica fino a circa 75 mg/kg s.c. r in (Queste prove standard), ed alcuni di tali composti sono ancora caratterizzati dal fatto di presentare caratteristiche di assoggettamento alla dipendenza fisica manifesta soltanto da basse a moderate?

La presente invenzione e? ulteriormente esemplificata dai seguenti esempi dettagliati, i cui procedimenti possono essere impiegati per preparare composti secondo la presente invenzione, ma questi esempi non vanno intesi come limitativi dell?ambito dell?invenzione? 'Putte le temperature sono in gradi centigradi se non indicato altrimenti* ^?? brevit?, Hg significa mercurio, p.e. significa punto di ebollizione, significa mctilen cloruro solvente, KgCOj, l?S04 oppure EagSO^ significa che lo strato orgaMco venne essiccato sopra forme anidre di que__ sti sali, p,.f? significa punto di fusione, El?R signi__ fica spettro di risonanza magnetica nucleare, e

DM significa l,5-diazobiciclo[4?3,0]non-5-ene;

h significa ora (ore), significa azoto, TLC significa procedimenti di cromatografia su strato sottile, IJapSCL significa sodio solfito, ITaHCCL significa sodio solfito, llaJIGO^ significa 3odio bicarbonato, 1LS0 sta por dimetilsolf ossido, Skellysolve B (o Skelly B) ef un nome commerciale relativo ad un solvente costituito essenzialmente da n-esano, ; p.e? 60-58?C? (LIerck index, 9? Edizione (1976) pag.1106 ), Et20 significa dietil etere , Lledl significa metanolo, THF significa tetraidrofurano, ?0 significa acqua, CHCl^ significa cloroformio, salamoia e* una soluzione acquosa satura di sodio cloruro, BIS? sta per ??,??-dimetilf ormamide, Et^N e* trietilamina, HELE significa spettro di massa ad alta risoluzione, EtOAc significa etil acetato, GC (o g.c.') significa gas cromatograf ia, GUC significa cromatografia in fase gassosa-liquida?

Esempio 1 (+ )- ( 5cc , Toc , 8? )-3 , 4-diclor o-E-me t il-II-[ 7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il] benzenacetamide

Stadio A, 8-[3-(l-etossietossi)propil]-l,4-diossaspir o[ 4 ? 5 ? ] decan-8-olo

In un pallone da 2 litri a fondo tondo, a 5 colli, essiccato in forno, attrezzato con imbuto per aggiunte, termometro per basse temperature, barra di agitazione magnetica, ingresso per pressione di azoto positiva ed una tazza per siero, vennero in_ trodotti 12,03 g (1,79 g atomi) di litio [filo di litio da l/8 di pollice, ossia 3,l7 mn,contenente 0,6% di sodio - Lithiun Corporation of America - tagliato in pezzi di circa 1 pollice (25,4 o? ) sotto corrente di azoto] in 1 litro di dietil etere secco? (Vennero impiegati barattoli di etil etere anidro nuovi, senza ulteriore essiccamento)? Quindi, vennero aggiunti 161 g (0,76 moli) di etil 3-bromo-propil acetaldeide acetale (J.0rg*Chenu37? 1947 (1972), P.E. Eaton, et al?) nel modo seguente. Venne aggiunta una porzione di circa 25 mi del bromuro (netta)e la temperatura della miscela di reazione venne tenuta sotto control^ lo. Quando la temperatura raggiunse 28?C, il pallone di reazione venne immerso in un bagno di raffreddamento tipo ghiaccio secco/tetracloruro di carbonio (circa -20?C) e la velocit? di aggiunta

del restante reagente a carattere di bromuro venne controllata in modo da mantenere una temperatura

di reazione compresa fra circa -5 e 0?C, Dopo che l?aggiunta del bromuro fu completata, la miscela di reazione venne agitata a circa -20?C per 1 ora e venne poi trasferita attraverso una cannula (sir?n? ga ed ago) ad un pallone da 3 litri, a 3 colli, a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di un imbuto per aggiunte, una barra per agitazione magnetica, un ingresso per pressione di azoto positiva e venne raffreddato esternamente mediante un bagno tipo ghiaccio-acqua, in modo da ottenere e mantenere

<

l?intermedio costituito da etossietossipropil litio? Al sopra citato intermedio contenente litio venne aggiunta goccia a goccia una soluzione consistente di 85*8 g (0*55 moli) di B-osso-l,4-diossaspiro[4.5] decano in 1 litro di dietiletere secco (barattoli nuovi, come in precedenza) durante un periodo di circa 2,5 ore. La miscela di reazione risultante venne lasciata riscaldare lentamente fino a temperatura ambiente e venne quindi versata entro 2 litri di cloruro ammonico semisaturo, ghiacciato, in solu_ zione acquosa, le fasi vennero separate e la fase acquosa venne estratta con 1 litro di dietil etere. Gli strati eterei vennero riuniti e lavati con soluzione di salamoia, vennero essiccati sopra sodio solfato, e quindi il solvente etereo venne rimos? so sotto pressione ridotta in modo da ottenere, dopo essiccamento a 45?C (0,25 mm Hg per 14 ore, 142,15 g di un olio di colore giallo chiaro, il sopra citato intermedio costituito da decan-8-ol acefale, che presentava una purezza sufficiente per essere impiegato nello stadio successivo. Un piccolo campione dell?olio indicato venne distillato a pressione ridotta in nodo da ottenere un materiale pi? puro? p.e.

135-140?C (0,01 mm I? ). L0 spettro di risonanza magnetica nucleare (impiegando CDCl^ come solvente) risulto* in accordo con il sopra citato composto a carattere di decan-8-ol acetale.

Stadio B. 1,4,9-triossadispiro[4.2.4.2]tetra_-decano

Ad una soluzione di 142 g (0,52 moli) del decan^-8-ol acetale grezzo proveniente dallo Sta__ dio A in 1 litro di metanolo vennero aggiunti 50 g di una resina a carattere acido (Dotvex^ 50?7-XB (200L.400 mesh)e la miscela venna sottoposta ad agitazione a tenperatura ambiente per 2,5 ore. La miscela di reazione venne filtrata attraverso un setto filtrante (Celite) ed il filtrato venne evaporato fino a ottenere, dopo essiccamento a 55?C (0,25 mm Hg) per 16 ore, 106,1 g (96^ di resa) di un diolo grezzo, come intermedio, che risulto* di sufficiente purezza per la successiva trasformazione. Lo spettro ITL3R risulto* in accordo con il prodotto intermedio previsto.

Ad una soluzione consistente di 108 g (0,5 moli) del diolo grezzo di cui sopra miscelato con 116,3 g (1,15 moli) di trietilamina in 2 litri di metilen cloruro, raffreddata a 0?C in un bagno di ghiaccio, si aggiunse goccia a goccia durante 2 ore una soluzione di 65,8 g (0,575 moli) di metanoolfonil cloruro in 500 ni di metilen cloruro. Dopo che l*ag_ giunta fu completata, la miscela di reazione venne agitata per 16 ore (senza ripristinare il ghiaccio) con

e venne poi lavata una volta/acqua, essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuot o?

Il residuo costituente il prodotto grezzo venne distillato a pressione ridotta fino ad ottenere 77,6 g (78? di resa) di un liquido bianco-acqua che, lasciato a se, cristallizzo* a temperatura ambiente, p.e.84-87?C (0,7 mm Hg), p.f. 48-50?C. La ITER risulto* in accordo con il sopra citato composto costituito da tetradecan chetale?

Stadio C, l-Ossaspiro[4.5]decan-8-one M una soluzione di 75,5 g (0,38 moli) de.l tetradecan chetale proveniente dallo Stadio B di cui sopra in 400 mi di tetraidrofurano (IHF) vennero aggiunti 300 mi di acido perclorico acquoso al 5 e la miscela venne riscaldata a 70?C per 18 ore? La miscela di reazione risultante venne raffredda^ ta a temperatura ambiente e quindi distribuita fra 1,5 litri di soluzione acquosa satura di sodio bi? carbonato ed 1 litro di dietiletere. le fasi liquide vennero separate c la fase acquosa venne estratta una volta con etile etere. Le fasi eteree vennero conbinate, lavate con soluzione di salamoia, essiccate sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando un residuo di 53,9 g (resa del 92$ ) di un liquido incolore, che, in base a gas cromatografia (GC) risulto* contenere il 9$ del chetale di partenza. Lo spettro ITTiR risulto* in accordo con il composto a carattere di decan-S-one citato, ma mostro* una spalla relativa a impurezza chetalica in corrispondenza di 3,93 ppm. Questo citato chetone/chetale grezzo venne impiegato per ulteriore trasformazione senza una purificazione aggiuntiva.

Un'aliquota di questa miscela chetone/chetale grezza venne distillata a pressione ridotta, p.e. 77_84?c/0,8 mm Hg.

Stadio D. l-Ossaspiro[4.5]decan-8-olo,

4-metilbenzensolfonat o

Ad una sospensione di 4,7 g (0,U 6 moli) di idruro di

/ litio ed alluminio in 600 mi di dietil etere secco venne aggiunta goccia a goccia ad una velocit? ta_ le da mantenere un blando riflusso,una soluzione di 53,9 g (0,35 moli) di l-ossaspiro[4.5]decan-8-one, proveniente dallo Stadio C, di cui sopra,

?

in 223 mi di etil etere secco. Uopo che l*aggiun_ ta fu completata, la miscela di reazione risultante venne abitata a temperatura ambiente per 0,5 ore ed estinta mediante aggiunta goccia a goccia di 10 mi di etil acetato? seguita in successione da aggiunta di 4,7 mi di acqua, 4,7 mi di sodio idrossido acquoso al 15$? e 14,1 mi di acqua? la miscela risultante venne filtrata, il panello di filtrazione ve.i? ne lavato con?ietilctere ed il solvente venne rimo3__ so sotto vuoto, lasciando 52,5 g di un liquido gial_ 10 chiaro (di ehetone ridotto; alcool grezzo) che venne impiegato senza ulteriore purificazione. Lo spettro 1THR risulto* in accordo con la struttura del ehetone ridotto.

Ad una soluzione di 51,5 g (0,52 moli) del prodotto di riduzione costituito da alcool grezzo, proveniente dall?operazione precedente, in 700 mi di piridina secca raffreddata a -17?C s? aggiunse una soluzione consistente di 69 g (?,56 moli) di p-toluensolfonil cloruro in 400 mi di piridina secca (soluzione raffreddata a 0?C), e la miscela risultante venne conservata a -17?C per H O ore. massa prin_ cipale della piridina venne rimossa sotto vuoto ed 11 residuo venne distribuito fra etil etere ed acqua. La fase acquosa venne estratta due volte con etil etere, le fasi di etil etere liquide combinate venne-ce?

ro estratte due volte con acido cloridrico acquoso

al 5^ ghiacciato, una volta con sodio bicarbonato acquoso saturo, venne essiccata sopra magnesio

solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto, lasciando 79 g (80JS di resa) del 4-metilbenzensolfonato del titolo, sotto forma di un solido bian_ co?

Un piccolo campione del solfonato solido di

cui sopra venne ricristallizzato due volte da dietiletere; p?f. 82 - 84?C, lo spettro TTKR del solido risulto* in accordo con il composto 4-metilbenzensolfonato citato nel titolo?

Anal.Calc? per C^ H^ O^ s C, 61,91; H, 7,14; S, 10,35

Trovato # s C, 61,64; H, 7,35; S, 10,24. Stadio E? l-Ossaspiro[4?5]dec-7-ene

Una miscela di 79,0 g (0,27 moli) di 1-ossaspiro[4?5]decan-9-olo, 4-metil bm zensolfonato (tosilato) dallo Stadio 1 di cui sopra, e 50 g

(0,33 moli) di 1,8?diazabiciclo[5*4*0]undecene-5

(DBU) venne riscaldata a 100?C per 8 ore- la risultante miscela di reazione venne raffreddata fino a temperatura ambiente e distribuita fra 600 mL

di acqua e 200 mi di dietil etere? le fasi liquide vennero separate, la fase acquosa venne estratta

due volte con porzioni da 200 mi di etil etere, le

fasi eteree vennero riunite, lavate due volte con acido cloridrico acquoso al 10$, una volta con sodio bicarbonato acquoso saturo? una volta con soluzione di salamoia, vennero essiccate sopra sodio solfato ed il solvente venne rimosso su un bagno di vapore acqueo a pressione atmosferica attraverso una colonna di Vigreux da 12 pollici (30,5 cm).

Il prodotto grezzo cos? ottenuto venne distillato a pressione ridotta, ottenendosi 23,8 g (64$ di resa) del composto costituito da dec-7-ene del titolo: p.e. (3*25 ma Hg). Lo spettro ITMR risulto* in accordo con il composto del titolo? Anal.Calc. per CgH^O: C, 78,21; H, 10,21

Trovato, $ : C 77*80; H, 10,21. Stadio F. (+)-(l*a,3^,6*cr)-diidrospiro[furan-2(3H),3*-[7]-ossa-hiciclo-[4.1.0] eptan-( Isomero B, cis), e

( )- ( 1 * a , 3 * et , 6 * oc )-d i idr ospir o [ furan-2 (3H),3*-[7]ossa-biciclo[4.1.0]eptan-( Isomero A, trans)

Ad una soluzione di 20,0 g (0,145 moli) di l-ossaspiro[4.5]-dec-7-ene in 200 mi di diclorometano venne aggiunta goccia a goccia durante un periodo di circa 2,5 ore una soluzione di 32,3 g (circa 0,16 moli) di acido n-cloro-perossibenzoico (80-90$* Aldrich) in 600 al di dicloro-metano. La risultante miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora e quindi si aggiunsero 100 al di sodio bisolfato acquoso al 10fj, Dopo agitazione della miscela di reazione risultante per 1 ora, la miscela diede un risultato negativo nella prova con iodio/amido. La miscela di reazione venne lavata due volte con porzioni da 1 litro di soluzione acquosa semisatura di sodio bicarbonato, venne essic^ cata sopra sodio solfato e sodio carbonato ed il solvente venne poi rimosso sotto vuoto a temperatura ambiente, lasciando 21,0 g di un liquido

di colore giallo chiaro. Analisi di questa miscela liquida mediante cromatografia in fase gassosa/liquida mostro* che essa era una miscela 45:55 in peso di isomero A ed isomero B in precedenza citati. L?analisi G-LPC venne effettuata impiegando una colonna del tipo 3$ SE-30. *11*isomero A venne assegna__ ta la configurazione epossidica trans ed all'isomero B venne assegnata la configurazione epossidica cis sulla base della conversione chimica ad un prodotto di struttura stereochimica nota.

Un?aliquoda da 1,0 g della miscela liquida venne rimossa e la parte restante venne impiegata in ulteriori reazioni chimiche senza ulteriore purificazione ?

L?aliquota da 1,0 g di cui sopra venne crona__ tografata su 170 g di gel di silice (Merck) da

40-62 micron (yu), eluendo con una miscela tipo 20? di etilac e tato/benzene a dare 170 mg di Isomero A puro, di cui sopra, e 220 mg di Isomero B puro unitamente a frazioni ancora miscelate.

Per l?Isomero A: lo spettro ??? risulto* in accordo con l?Isomero A citato.

Anal.Calc. per CgH^OgS L?L. 154,0994

Trovato* 154,0985

Per l?isomero B* Lo spettro Ili? risulto? in accordo con l?Isomero B citato.

Anal.Calc .per C^H^s Peso Mol. 154,0994

Trovato: 154,0988 Stadio G. (+)-(5?,7?,8?)-1-[8-[?? etil(fenilmetil) amino]-l-ossa-spiro-[4* 5]dee-7-il]pirro lidina (Isomero A)

(+ )-( 5 ? , 7? , 8? )-!-[ 7-[ met il( f enilmet ?l)-amino3-l-ossa-spiro-[4.5]dec-8-il] pirrolidina (Isomero C).

Una soluzione consistente di 10,0 g (circa 65 mmoli) di una miscela dei cis- e trans-l-ossaspiro[4.5]decan-7-ene ossidi , dallo Stadio F di cui sopra, 17,42 (0,14 noli) di benzil(netil)anina e 6 mi di acqua venne riscaldata a 90?C per 18 ore. La risultante miscela di reazione venne lasciata raffreddare fino a temperatura ambiente e venne distribuita fra una soluzione acquosa di sodio idros^ sido al 1C$ e diclorometano. Le fasi vennero separate, lo strato acquoso venne estratto una volta con diclorometano, gli strati liquidi organici vennero riuniti, essiccati sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto? Il residuo liquido costituente il prodotto grezzo, in tal modo ottenuto, venne distillato a pressione ridotta, ottenendosi 9,5 g di ima miscela di aminoalcooli sotto forma di olio viscoso di color bianco-acqua, p.e. 150-160?C (0f005 mm Hg).

Ad una soluzione di 9,0 g (34 mmoli) della miscela di aminoalcooli di cui sopra, e 4,1 g (37,3 mmoli) di trietilamina in 125 mi di diclorometano raffreddato a 0?C, si aggiunse goccia a goccia, una soluzione consistente di 4,3 g (37,3 mmoli) di metansolfonil cloruro in 50 mi di diclorometano? Dopo che l?aggiunta fu completata, la miscela risultante venie agitata a 0?C per 1 ora e quindi trasferita in un imbuto separatore.

La miscela risultante venne lavata una volta con acqua, essiccata sopra magnesio solfato ed il - ri ?

solvente venne rimosso sotto vuoto a temperatura ambiente lasciando 15,8 g di metansolfone (mesilato) grezzo come intermedio.

I?*intermedio costituito da mesilato grezzo, di cui sopra, venne trattato con 51,5 g (0,44 moli) di pirrolidina e 15 mi di acqua e la miscela risultante venne riscaldata sotto un condensatore a riflusso a 65?C per 16 ore? I?a massa principale della pirrolidina in eccesso venne rimossa dalla risultante miscela di reazione su un evaporatore rotativo ed il residuo venne distribuito fra idrossido di sodio acquoso al 10$ e diclorometano? Lo strato acquoso venne estratto una volta con diclorometano, gli strati organici vennero riuniti, essiccati sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando 9,8 g di un olio giallo. L?analisi cromatografica su strato sottile (tic) del prodotto grezzo sugger? una miscela di almeno tre isomeri diaminici.

Il prodotto grezzo venne cromatografato su 1 kg di gel di silice (Merck) della dimensione di 40-65 micron, eluendo con una miscela ammoniaca/metanolo/etanolo (0,8/7*2/92 in volume). Frazioni conte__ nenti isomeri puri vennero riunite a dare 2,1 g di Isomero A, 2,1 g di Isomero C, e 1,5 g di una miscela di isoneri A, B e c*

Isomero A: Lo spettro NI? risulto* in accordo con 1*Isomero A citato.

Analisi spettrale di massa: (m/e) 328 (^ ),

244 (K+ CE2=CCH2CE2CH20)

156 (CH2(CH2)5N=CHCH=C(CH2 0)

160 (CH2=CHCTI=lT(CH5)Cn2C6H5)

Isomero Cs La NUR risulto* in accordo con l?Isomero C citato*

Analisi spettrale di massa* (m/e) 328 (E+),

216 (C6H5CH2N(CH5)=CHCC=C(CH2)5O

e

io (CH2=CHCH=IT(CH2)3CH2).

Stadio H. (+)-(5a,7a*8p)-3?4?dicloro-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4?5]dee-8-il]benzenacetamide ?

Ad una soluzione di 2,0 g (6,1 rnmoli) di Isomero A proveniente dallo Stadio 0 di cui sopra in 100 mi di etanolo assoluto vennero aggiunti 2,0 g di palladio al 10$ su carbone e la miscela venne sottoposta a scuotimento in un apparecchio di Parr sotto una pressione di 35 psig (2,45 kg/cm relativi)t in modo da rimuovere il gruppo N-benzile protettore. Una volta che la fissazione di idrogeno fu cessata, la miscela di reazione venne filtrata attraverso tiri setto filtrante (Celite), il setto venne lavato con varie porzioni di etanolo ed il filtrato venne evaporato sotto vuoto lasciando, dopo essiccamento sotto vuoto, 1,3 g del prodotto in_ termedio costituito da amina debenzilata (+)-(5?,7?,8?)-li-iiietil-7-(l-pirrolidin-il)-l-ossaspiro[4.5jiecan-8-amina, sotto forma di un olio incolore?

Ad una soluzione consistente di 0,75 g (362 mmoli) di acido 3,4-diclorofenilacet?co in 25 mi di tetraidrofurano secco vennero aggiunti (in un unico lotto) 0,59 g (3,62 mmoli) di 1,1-carbonildiimidazolo e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Una soluzione consistente di

0,75 g (3,15 mmoli) della diamina debenzilata, qui in precedenza ottenuta in 20 mi di THF secco venne aggiunta goccia a goccia e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 18 ore. La massa principale del THF venne rimossa su un evaporatore rotativo ed il residuo venne distribuito fra etil etere ed acqua. Le fasi liquide vennero separate e la fase liquida eterea verme lavata una volta con acqua, una volta con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente verme rimosso sotto vuoto lasciando 1,25 g di

un solido ceroso, bianco.

Questo solido costituito da aminoamide grez__ za venne cristallizzato due volte da acetonitrile,

a dare 0,8 g (54$ di resa) del composto del titolo,

p*f? 105,5 - 10?,5?0 e lo spettro ITHR e lo spettro all?infrarosso (IR) risultarono in accordo con il

composto indicato? Esso presento? all ?analisi i seguenti dati:

Anal.Calc . per ^22?0C?^2^2 :

0,62,11, H, 7,11; Cl, 16 ,67; H# 6,59# Trovato: 0,62,06, H, 7,19; 01, 16,58; IT, 6 ,39$.

Una determinazione mediante raggi X della

struttura cristallina del composto del titolo con_

ferma la struttura planare e spaziale stabilita?

Il monobromidrato del composto del titolo

venne preparato aggiungendo dietil etere-acido bro__ midrico alla base libera in dietil etere. Il preci_

pitato risultante venne raccolto e ricristallizzato

da una miscela metanolo/dietil etere, a dare microcristalli bianchi, p.f. 209-210/C del monobromidrato

del conqposto del titolo.

Anal.Calc. per C22I?iN2?2 c?Br*

0,52,18; H,6 ,17; H,5,53 ; 01,14,00; Br,15,78 Trovato: 0, 51,91; H,6,20; N, 5, 51; 01,13,92; Br,15,69. Un processo preferito per preparare il composto del titolo dell?esempio 1, Parte H, e* il

seguente ? L'epossidazione di l-ossaspiro[4.5]dec-7-ene viene condotta impiegando acido n-cloroperossibenzoico in dietil etere come solvente, a dare una miscela di epossidi arricchita nell'isomero(l'a,3*p,6'a)# Questa miscela di epossidi viene fatta reagire con pirrolidina in conformit? allo Stadio 10 dello

Schema I, per produrre un pirrolidinil alcool. Que_ sto intermedio,in conformit? allo Stadio 11 dello Schema I? viene convertito al mesilato, che viene

poi fatto reagire con benzil(metil)amina? La risultante miscela diaminica viene debenzilata in conformit? allo stadio 12a oppure 12b dello Sche?

ma I e viene acilata come qui in precedenza descrit^ to, ed il prodotto riportato nel titolo dell?esempio 1, Parte H, viene purificato mediante ricristallizzazione da aeetonitrile.

Esempio 2 (+)-(5?,7??8?)-4-bromo-K-me til-lT-[7-(1-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il] benzamide

Ad una soluzione di 0,54 g (2,28 mmoli) della diamina debenzilata? proveniente dallo Stadio H del-*

l'esempio 1, e 0,28 g di trietilanina in 35 mi di dietil etere secco venne aggiunta goccia a goccia

una soluzione di 0,55 g (2,5 mmoli) di 4-bromobenzoil cloruro in 25 mi di dietil etere secco. Dopo che l?aggiunta fu.completa, la risultante miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 3 ore e quindi distribuita fra acqua ed etil acetato. Le fasi vennero separate e la fase liquida organica venne lavata una volta con acqua, una volta con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magne__ sio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto lasciando 1,0 g di una polvere bianca che venne ri? cristallizzata due volte da acetonitrile, a dare

0,7 g (74$ di resa) dell*amino-amide del titolo sotto forma di cristalli bianchitp.f.181-185?C (dee.)? Le analisi spettrali di massa, Hl?R e IR risultarono in accordo con il prodotto indicato. L'analisi elementare forni i seguenti datis

Ansi .Cale, per C2lH29Br? ?2s

c, 59,85; H, 6,94; N, 6,65; Br, 18,96$ Trovato: C, 59,77; H, 7,00; IT, 6,69; Br, 19,10$ Esempio 3 (_+)-(5??7?,8?)-3,4-diclor?-IT-metil-IJ-[8-(l-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4-5]dec-7?il]benzenacetamide, e

suo monocloridrato-metanol -solvato Ad una soluzione di 2,4 g (7,31 mmoli) della diamina, Isomero C, Stadio G dell'esempio 1, in 100 mi di etanolo assoluto si aggiunsero 2,4 g di palladio al 10$ su carbone e la miscela risultante venne sottoposta a scuotimento in un apparecchio di Parr

2

sotto una pressione di 35 psig (2,45 kg/cm relativi) di idrogeno* al fine di debenzilare 1*amina? Dopo che la fissazione di idrogeno fu cessata, la risultan__ te miscela di reazione venne filtrata, il panello di filtrazione venne lavato a fondo con etanolo assoluto* ed il filtrato venne evaporato sotto vuoto lasciando 1,6 g dell*amina debenzilata, Isomero A, sotto forma di un olio incolore.

Ad una soluzione consistente di 0*8 g (3,86 mnoli) di acido 3,4-diclorofenilacetico secco si aggiunsero 0,63 g (3,86 mmoli) di 1*,l*-carboniliniidazolo e la miscela risultante venne agitata a temperatura am-^biente per 1 ora. Una soluzione consistente di 0,8 g (3,36 mmoli) della diamina, isomero A, debenzilata, di cui sopra, in 20 mi di T3?secco venne aggiunta goccia a goccia e la soluzione risultante venne sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 18 ore, in modo da garantire una reazione completa.

La massa del THF venne rimossa in un evaporatore rotativo ed il residuo venne distribuito fra etil etere ed acqua. Le fasi liquide vennero separate e la fase eterea venne concentrata sotto vuoto lascian__ do 1,3 g di prodotto del titolo grezzo, sotto forma di olio

Una soluzione eterea del prodotto grezzo cosi ottenuto venne trattata con acido cloridrico etereo ed il risultante sale a carattere di cloridrato del precipitato amino-amidico del titolo venne raccolto e ricristallizzato due volte da una miscela metanolo/ etil acetato (50/50 in volume) a dare 0,6 g del cloridrato dell?aminp-amide-solvato, del titolo? p.f. 203-210?C. L?analisi elementare forn? i seguen_ ti dati:

Anal.Calc. per C22? 0Cl2H2?2.HC1.0,501^ OH

Calc.sC, 56,61; H,6,86; IT, 5,87; Cl, 22,28$ Trov.iC, 56,42; H, 5,91; U, 5,96; Cl, 22,99$. Esempio 4 (+)-(5? ,??,7?)-3,4-11?1???~^-???? -1?-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4?5]dec-6-il)benzenacetamide

A, Preparazione di l-[3-(l-etossietossi) propil]cicloes~2-en-l-olo

In un pallone a fondo tondo da 250 mi, a 3 colli, essiccato in forno, dotato di termometro per basse temperature, setto ed imbuto per aggiunte

a compensazione di pressione, collegato ad una fonte di azoto, vennero posti 2,0 g (0,3 moli) di filo

di litio del diametro di l/8 pollici (3,17 mm) contenente 0,6$ di sodio tagliato in pezzetti da mezzo pollice (12,7 mm) sotto corrente di azoto, e

125 mi di dietil etere anidro. Circa 3 mi di aceta_ le costituito da etil 3-bromopropilacetaldeide vennero aggiunti goccia a goccia sotto agitazione in atmosfera di azoto. Quando la temperatura di reazione della miscela fu salita a 30?C ed il filo di litio incomincio* a divenire lucido, la miscela di reazione venne raffreddata a -5?C in un bagno costituito da una miscela di ghiaccio secco/tetraeloruro di carbonio, la temperatura della miscela venne mantenuta fra 5?C e 0?C mediante aggiunta goccia a goccia della parte restante dei 30,2 g (0,14 moli) di acetale costituito da etil 3-bromopropilacet aldeide. Dopo che l?aggiunta fu completa, la miscela risultante venne agitata alla temperatura di raffreddamento della miscela ghiaccio secco/te_ tracloruro di carbonio (circa -78?C) per due ore, dopo di che la superficie del filo di litio residuo risulto* opacizzata.

Il composto di organo-litio intermedio formatosi in questa miscela di reazione di cui sopra venne trasferito, tramite un dispositivo cannulare ad un pallone da 250 mi, a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di barra per agitazione magnetica, setto, imbuto per aggiunte a compensazione di pressione collegato ad una fonte di azoto e raifrcd dato a 0?C in un bagno tipo ghiaccio/acqua. L?imbuto per aggiunte era stato caricato con 9?956 (0#10 moli) di 2-cicloesen-l-one e 100 mi di etil etere anidro? La soluzione in cicloeoanone venne aggiunta goccia a goccia al composto di organolitio intermedio, a freddo, sotto agitazione, in atmosfera di azoto durante un periodo di 1,5 ore* La miscela risultante venne agitata a 0?C per 1 ora e venne quindi lasciata lentamente riscaldare fino a temperatura ambiente agitando per 13 ore senza ripristinare il ghiaccio nel bagno. La miscela di reazione venne versata entro 250 mi di una solu_ zione acquosa semisatura di ammonio cloruro, ghiac__ ciata. Le fasi liquide vennero separate e la fase acquosa venne estratta due volte con porzioni da 200 mi di dietil etere? Le fasi liquide eteree riunite vennero lavate con soluzione di salamoia, vennero essiccate sopra sodio solfato e concentrate sotto vuoto a dare 21,4 g (93/? di resa) del sopra citato intermedio costituito da cicloes-2-en-l-olo sotto forma di un olio incolore che venne impiega__ to come tale nello stadio successivo. Lo spettro III.1R di questo intermedio risulto* in accordo con il sopra citato composto intermedio?

B. Preparazione di l-ossaspiro[4*5]dec-6-ene tJna miscela di 21 g (0,10 moli) dell?acetale, preparata cose nella Parte A di cui sopra, 10 g di una resina scambiatrice di cationi (Bov/ex^*^ 50V/-X8) (200 - 400 mesh) e 200 mi di metanolo venne agitata a temperatura ambiente per 4 ore in modo da garan_ tire una reazione completa, e venne poi filtrata at__ traverso, un setto filtrante (Celite^ ')? H setto filtrante venne lavato due volte con porzioni da 50 mi di metanqlo, Il solvente proveniente dal filtrato e dai liquidi di lavaggio combinati venne rimosso dalla miscela sotto vuoto, lasciando come residuo 7,2 g (60% di resa) del -dec-6-ene del titolo dopo distillazione (p.e ,90-95?C a 25 m Hg, lo spettro EUR risulto* in accordo con il -dec-5-ene del titolo* l?analisi dello spettro di massa mostro* un m/e di 138 (M+).

C ? Preparazione di (+)-(L*a,2*p,6,a)-3)iidrospiro [fur an-2(3H ),2*? [7]ossabicielo[4?1 *0]eptano ] e

(jf)-(1*a,2 *a,6*a )-diidro spiro[fur an-2 (5H ),

? , ?

2*-[7]-ossabiciclo[4,l,0]ept ano] (l?Isomero A si muove pi?.rapidamente e l?I-somero B pi?.lentamente, come verr? in seguito descritto)*

Ad una porzione, mantenuta sotto agitazione, ?i 36 g (0,094 moli) di l-ossa3piro-[4.53dec-6-erie, preparato come qui in precedenza descritto, 150 mi di etilen cloruro, vennero aggiunti goccia a goccia 23 g di acido m-cloroperbenzoico ?11*80-90$ in 500 ni di metilen cloruro durante un periodo di 2 ore* le miscela di reazione venne agitata per lG ore a temperatura ambiente* Alla soluzione risultante si aggiun_ sero 180 mi di soluzione acquosa di sodio bisolfito al 10$ (in peso/volume) ed il risultante sistema a due fasi liquide venne sottoposto a rapida agitazione per 1 ora (fino a che non si ottenne un risultato negativo nella prova con amido/ioduro)? Allora, circa 5 g di sodio bicarbonato vennero lenta__ mente aggiunti alla miscela in varie porzioni sotto agitazione. I?a miscela risultante venne lavata due volte con soluzione semisatura di sodio bicarbonato, una volta con soluzione satura di sodio cloruro e venne essiccata sopra sodio solfato/potassio carbona__ to. Il solvente venne rimosso ed il residuo venne cromatografato su gel di silice eluendo con una ni_ scela 1:1 in volume di esano/etil acetato, a dare 9,5 g dell?epossido avanzante in modo pi? rapido, Isomero A di cui sopra, e 4,64 g dell?epossido avanzante pi? lentamente, Isomero B di cui sopra. Gli spettri ???.? di ciascuno degli Isomeri A e B ricultarono in a ccordo con i rispettivi composti intermedi sopra citati, mentre la . stereochimica relativa risulto* indeterminata ? Lo spettro di masso di ciascuno degli isomeri A e B mostro* un valore l/e = 154 (li*?).

L. Preparazione di (+)-^ ?| ,6?,7?)-1-[6-[ me t il ( f e nil-me t il ) -amino ] -1- ossaspiro [4.5]dec-7-il]pirrolidina

Una miscela di 3,65 g (0,024 moli) di 5,6-epossi-l-ossa-spiro[4. 5] -decano, (Isomero A, di cui sopra), 4,37 g (0,036 moli) di 'benzil(metil)amina e 2 mi di acqua venne riscaldata a 90?C per 18 ore fino a che la reazione non risulto* completa, in base ad analisi cromatografica su strato sottile (tic)? La miscela di reazione venne raffredda^ ta in un bagno di ghiaccio fino a 0?C e quindi si aggiunsero, sotto agitazione, 4 mi di soluzione di sodio idrossido al 25$. La risultante miscela basica venne estratta due volte con 100 mi di metilen cloruro. La fase liquida organica combinata venne essiccata sopra magnesio solfato ed in seguito a rimozione del solvente sotto vuoto si ottennero 4,9 g di un aminoalcool intermedio (si veda lo Schema I, Stadio 10) (+)-(5 ? ?6a, 7p)-7-[metil(fenil-metil) amino]-l-ossaspiro[4.5]decan-6-olo? Oli spettri ITLR e di massa risultarono in accordo?

Il sopra citato intermedio a carattere di aminoalcool, in tal modo formato? 1,98 g (0,018 moli) di trietilanina e 60 mi di metilen cloruro vennero posti in un pallone a fondo tondo da 250 mi, essiccato in forno, dotato di una barra per agitazione magne^ tica ed un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, collegato ad una fonte di azoto. L*imbuto venne caricato con 2,02 g (0,018 moli) di metilen cloruro. Il sistema venne spurgato con azoto e raffreddato a 0?C in bagno di ghiaccio. La soluzione di metansolfonilcloruro (mesil cloruro) venne aggiunta goccia a goccia durante 1 ora alla miscela dei reagen_ ti a carattere di aminoalcool mantenuta sotto agitazione. ? miscela risultante venne agitata per un?altra ora a 0?C dopo che l?aggiunta fu completa allo scopo di garantire una completa reazione. la miscela di reazione venne lavata una volta con 100 mi di acqua. La fase liquida organica venne separata, essiccata sopra solfato di magnesio ed il solvente venne rimosso sotto vuoto a dare un residuo di 5,6 g dell?intermedio costituito dal mesilato grezzo.

Al sopra citato mesilato grezzo in tal modo formato si aggiunsero 20 mi di pirrolidina e 6 mi di acqua. La miscela venne riscaldata sotto agitazione a 90?C per 18 ore allo scopo di garantire una reazione completa* Ifeccesso di pirrolidina venne rimosso sotto vuoto ed il risultante residuo grezzo venne distribuito fra 100 mi di metilen cloniro e 100 mi di soluzione acquosa di sodio idrossido al 10$?

La fase acquosa venne estratta una volta con 50 mi di metilen cloruro? le fasi liquide organiche combinate vennero essiccate sopra magnesio solfato ed il solvene venne rimosso sotto vuoto, a dare 5,6 g (95$ di resa) del sopra citato derivato diaminico della pir_ rolidina, dopo pompaggio ad alto vuoto (ad esempio 0,1 mm Hg) per 20 ore? Il derivato diaminico venne impiegato come tale nello stadio successivo, le analisi degli spettri HI3R e di massa risultarono in accordo con i derivati diaminici del titolo?

E, Preparazione di (+)-(5?,6a,7P)-l-[6-metilamino-l-ossaspir o[4?5}dec-7-il]pirr olidina Una miscela di 5,5 g (0,016 moli) di 6-benzil (metil)-amino-7-pirrolidinil-l-os saspiro[ 4?5]decano, proveniente dallo stadio 1 di cui sopra, 5.g di palladio al 10$ su carbone e 150 mi di etanolo asso_

2 luto venne idrogeneta a circa 40 psig (2,8 kg/an relativi) per 4 giorni in un apparecchio di Parr allo scopo di garantire una reazione completa.

La miscela idrogenata venne filtrata attra

/?> \

verso un setto filtrante (Celite^ ed il panello di filtrazione venne lavato due volte con porzioni da 50 mi di etanolo assoluto? In seguito a rimozione del solvente sotto vuoto si ottennero 3,11 g (82# di resa) dell? intermedio costituito dalla pirrolidinil diamina del titolo, sotto forma di un olio incolore che venne impiegato tal quale nello stadio successivo. L? analisi degli spettri Ni? e di massa di campioni di questo olio diaminico risultarono in accordo con i composti del titolo.

*? (?)-C5S , 6 ? , 7? )-3 ? 4-Liclor o-N-met il-N-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4*5]dec-6-il] benzenacetamide

In un pallone a fondo tondo da 50 mi, essiccato in forno, dotato di una barra ad agitazione magnetica ed un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, collegato ad una fonte di azoto, acido

vennero posti 1,44 g (7, 0 mmoli) di/3,4-di-clorofenilacetie? e 15 mi di THP (essiccato sopra setac_ ci molecolari 3A)? Alla miscela mantenuta sotto agitazione si aggiunsero in tre lotti successivi, sotto forma di un solido, 1,13 g (7,0 mmoli) di 1,1-carbonildiimidazolo durante un periodo di 15 minuti? L?apparato venne spurgato con azoto e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambicnte per 1 ora.

Alla soluzione di acido 3,4-diclorofenilacetico in tal modo attivata venne aggiunta goccia a goccia, una soluzione di 1,5 g (6,35 mnoli) di 6-met il-amino-7*-(l-pirrolidinil )-l-os saspiro [4?5] decano , preparata nella parte E sopra riportata, in 10 mi di THF secco durante un periodo di 20 minuti.

Dopo completa aggiunta, la miscela di reazione venne agitata per 3 ore a temperatura ambiente, allo scopo di garantire una completa reazione. Il THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo venne distribuito fra 100 mi di dietil etere e 100 mi di acqua. La fase eterea venne lavata con 50 mi di soluzione di salamoia, venne essccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto. Sottoponendo a cromatografia il residuo su gel di silice, eluendo con 2,5$ di metanolo (contenente ammoniaca al 10$/ etil acetato) si ottennero 2,1 g (78$ di resa) del prodotto del titolo sopra riportato. Una soluzione eterea del prodotto a carattere di base libera cos? ottenuto venne trattata con una soluzione in dietil etere di idrogeno cloruro. Il risultante precipitato costituito da cloridrato dell?amina del titolo venne ricristallizzato da una miscela 1:1 in volume di metanolo/dietiletere, a dare il sopra citato prodotto aninico del titolo, sotto forma di cloridrato, p*f? 248-251?C. Le analisi degli spettri

??? e di massa risultarono in accordo con questo prodotto citato noi titolo. L'analisi elementare

fu come segue:

Ansi .Cale. per ^ -^ ^ ??01?0,5^ 0

C, 56,12; H,6,85j E, 5,95, 01, 22,59% Trovato: C, 56,50; H,6,85; N, 6,15, Cl, 22,20% H composto del titolo prodotto attraverso

il procedimento di questo esempio e' un singolo epimero di stereochimica ignota in corrispondenza

di C^. L'altro epimero presenta un p*f? di

135-137?C e verr? qui citato nell'esempio 14?

Esempio 5 Risoluzione dei destro(+) e levo(-) enan tiomeri dei composti dettagliati nell'esempio 1

Preparazione di (+)-(5?,7?,8?)-3,4-dicloro-di-metil-?T-[7-(l-pirrolidinil)-lossaspiro[4?5]dec-8-il]benzen acetamide e (-)-(5?,7?,8?)-3,4-dicloro-lT-mstil-ii-7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4?5]dec-8-il]benzenacetamide

Ad una soluzione di 10,0 g (23,5 mmoli) del

(+)-(5? ,7?,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N-[ 7-(l-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4 ?5]dec-8~il]bonzenacetamide, preparata come descritto nell*esempio 1 di cui sopra, in 250 mi di metanolo si aggiunsero 9,1 g (23,5 mmoli) di acido di-p-toluoil-d-tartarico e la miscela risultante venne evaporata a secchezza sotto vuoto. Il risultante solido bianco venne disciolto in un volume minimo di metanolo bollente e venne aggiunta una quantit? di dietil etere sufficiente a provocare un leg__ gero intorbidamento della miscela. La soluzione leggermente torbida venne lasciata a riposo a temperatura ambiente per 18 ore ed i cristalli risultan^ ti vennero raccolti, a dare 9,8 g di un prodotto cristallino bianco. Il prodotto cristallino cos? ottenuto venne ricristallizzato due volte da una miscela Iti in volume d? metanolo/dietil etere a dare 5,0 g di sale. Questo prodotto a carattere di destrotartrato venne distribuito fra dietiletere e soluzione acquosa al 10$ di sodio idrossido, le risultanti fasi liquide vennero separate, la fase eterea venne lavata con salamoia, essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso, ottenendosi 3,0 g di un solido bianco che venne ricristallizzato<?

una miscela dietil etere/esano (Iti in volume), a dare Z,3 g dell?isomero levo(-) praticamente puro, p.f. 105-107,5?c, [?]25-6,13, [a]?36-l4,38 (C=l,l3,etilacetato). Lo spettro KIJR risulto* in accordo?

Anal.Cale. per C22H20C121T2?2

c, 62,11; H, 7,11; N, 6,59; Cl, 16,67$ Trovato: C, 61,92; H, 7,16; II, 6,42; Cl, 16,82$ Il liquido madre proveniente dalla cristallizzazione originale di cui sopra venne evaporato a secchezza sotto vuoto ed il residuo venne distribu?^ to fra soluzione acquosa di sodio idrossido al 10$ e dietil etere. Le fa3i liquide vennero separate e la fase eterea venne lavata con soluzione di salanoia, venne essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto a dare 4,1 g della base libera (+) citata nel titolo, sotto forma di un solido bianco? La miscela di isomeri <?) in forma di base libera, di colore bianco, cos? ottenuta venne disciolta in 150 mi di metanolo a cui furono aggiunti 3,9 g (9,6 mmoli) di acido di-p-toluoil-1-tartarico e la soluzione risultante venne evaporata a secchezza sotto vuoto. Il risultante residuo solido venne ricristallizzato tre volte da una miscela m?ta__ nolo/dietil etere (1:1 in volume) a dare 3,2 g di sale? In seguito a trattamento di questo levo-tartrato come sopra descritto per il destro-tartrato, si ottennero 2,0 g della levo(-) base libera in precedenza citata nel titolo, che venne ricristallizzata da dietil etere/esano (1:1 in volume) a dare 1,55 g della base libera costituita dall'isomero levo(-)

1 _D

del titolo, p.f. 105, 5-107, 5 ?C ; [?]25 4 6 ,10,

[a]^g 4 14,51? Lo spettro HMR risulto* identico a quello dell'isomero destroCr) di cui sopra? Anal*Calc? per C22?0 C121T2?2

C, 62,11; H, 7,11; N, 5,59} Cl, 16,67? Trov. rC, 62, 02; H, 7,17; IT, 6,64; Cl, 16,60?.

Esempio 6 Procedimento generale per 1* ac illazione di (+ )-( 5? , 7? , 8? )-N-me t il-7-(l-pirro-1 id inil )-l-o ss asp ir o[ 4 ? 5 ] de c an-8-amina ? Preparazione di (4?)-(5??7?,8? )-?? netil-IT? [ 7-(l-pirr olidinil )-l-ossaspiro[4 ? 5] dec-8-il]benzenacetamide ?

Questo esempio illustra un procedimento genera^ le per acilare la deean-8-amina del titolo in modo da ottenere composti secondo la presente invenzione e, in modo specifico, la produzione di (4)-(5?,7?,8?)-H-met il? IT? [ 7- (1-pirr olidinil )-l-ossaspiro[4. 53dec-8-il]benzenacetamide ?

In un recipiente essiccato, contenente un apparato di agitazione ed un dispositivo comportante un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, collegato alla fonte di gas di dearazione,

ad esempio azoto, vennero introdotti circa 0,43 g (3,5 mmoli) dell?acido fenil acetico (o relativo equivalente dell'acido fenil acetico sostituito sull'anello o dell?acido benzoico o dell?acido fenilalcanoico selezionato) e 5 mi di TIIF (essiccato con setacci molecolari 3A)? A questa miscela, mantenuta sotto agitazione, si aggiungono, sotto forma di un solido, 0,56 g (3,5 mmoli) di l,l*-earbonildiimidazolo in due lotti successivi? La miscela viene agitata a temperatura ambiente per 45 minuti* Alla risultante miscela di acidi attivata, mantenuta sotto agitazione, vengono aggiunti goccia a goccia 0,75 g (3,15 mmoli) della diamina selezionata, ad esempio (i+)-(5a,7a,8p)-H'-metil-7-(l-pirrolidinil)-lossaspiro[4*5]decan-8-amina (Esempio 1, Stadio H) in 10 mi di !THP secco durante un periodo di 10 minuti? La miscela risultante viene agitata a temperatura ambiente per 18 ore allo scopo di garantire una reazione completa? Il ??? viene rimosso sotto vuoto ed il residuo viene distribuito fra 30 mi di etilacetato e 20 ni di acqua? La fase liquida organica viene separata, essiccata sopra magnesio solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto, lascian^ do il prodotto acilato della presente invenzione, ad esempio, (+)-(5a?7a?8p)-N-netil-[7-(l-pirrolidinil)-l-oosaspir&[4*5]-dec-G'-il]benzenacetamide , sotto forma di un prodotto in polvere che viene rieristallizzato, ad esempio, da acetonitrile, a dare il prodotto desiderato, costituito da benzenacetamide o benzamide, ad esempio, 800 mg (71$ di resa) della aminoamide del titolo, p.f.123-1250C.

Esempio 7 l-0ssaspiro[4.5]deo-7-ene

Questo esempio illustra un procedimento preferito per preparare il composto dello stadio E dell?esempio 1, di cui sopra.

In un pallone da 5 litri a fondo tondo, a 5 colli, essiccato in forno, dotato di due condensatori tipo Dewar, una barra per agitazione magnetica ricoperta di vetro ed un ingresso per pressione positiva d? azoto vennero condensati 1,75 litri di ammoniaca anidra (il pallone venne immerso in tua. bagno di ghiaccio secco/isopropanolo durante la con_ densazione .dell'ammoniaca). Tenne aggiunta una solu^ zione di 136,19 g (1 mole) di 5-fenilpropanolo (ben noto alla tecnica) in 200 mi di dietiletere secco (raffreddato a -78?C, seguita da lina soluzione consistente di 107,3 g (2,33 moli) di etanolo assoluto in 200 mi di dietiletere (raffreddato a -78?C). A questa soluzione vennero aggiunti, in pic^ coli pezzi, durante un periodo di 2 ore, 69,0 g (5 grammo-atomi) di sodio metallico (liberato da olio minorale mediante lavaggio con pentano). I pr?__ mi pezzi provocarono un forte sviluppo d? calore esotermico e la velocit? di aggiunta dovette essere accuratamente controllata. Dopo che l?aggiunta fu completa, la miscela di reazione (blu scuro) venne agitata per 18 ore senza ripristino del materiale refrigerante nel condensatore.

Il pallone contenente un solido bianco venne raffreddato in un bagno di ghiaccio/acqua e vennero aggiunti 600 mi di acqua ghiacciata, seguiti da 800 mi di diotil etere. Dopo che la totalit? del solido fu disciolta, la miscela di reazione venne trasferita in un imbuto separatore, le fasi vennero separate e la fase eterea venne lavata tre volte con porzioni da 800 mi di acqua, una volta con solu^ zione di salamoia, si essicco* sopra magnesio solfa^ to ed il solvente venne rimosso, lasciando 143 g di 3-(1,4-cicloesadienil )propan-l-olo grezzo?

Questo 3-(l,4-cicloesadienil)propan~l-olo grez^ zo in tal modo ottenuto venne suddiviso in due lotti? Ciascun lotto venne trattato separatamente con 2,5 g d? acido p-toluensolfonico. la pressione venne abbas_ sata a 12 mm Hg ed il vaso immerso in un bagno d?olio venne riscaldato a 115?C. Dopo circa 0,5 ore, distillazione a pressione ridotta, attraverso una corta colonna di Vigreanx fornita di camicia da vuoto, ebbe inizio e prosegui a velocit? costante mano a mano che la ciclizzazione procedeva? Si ottenne un totale di 105,4 g (76$ di resa) dell*l-onsa3piro[4.5]dec-7-ene sotto forma di un liquido bianco-acqua,

p.e. 79-81?C (12 M ? ). lo spettro ??.? risulto* identico a quello del medesimo composto descritto nell?esempio 1 di cui sopra, stadio E*

Esempio 8 (.+)-(5a,7a,8p)-4-cloro-E-iaetil-H-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspiro[4*5]dec-8-il] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando, invece, acido 4?clorofenilaeetico, si ottenne, in una resa dell?89$, 1*aminoamide del titolo, p.f. 109-110?C, con la seguente analisi elementare ?

Cale? per ^22? 1^ ?^2S

C, 67,59j 7,99; 11,7,17; Cl, 9,07? Trov.xC, 67,48; E, 7,93; E, 7,05; Cl, 9,11$.

Esempio 9 (+)~(5a,7cc,8p)-4-bromo-E-metil-E-[7-(lpirrolidinil)-l-os3a spiro[4?5]dee-8-? ] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 4-bromofenilacetico, si ottenne, in una resa del 95$, 1*aminoamide del titolo, p.f.120 - 122?C con la seguente analisi elementare.

Cale, per C22? L^r? ^2!

C, 60,69; H, 7,16; II, 6,43; Br, 18,35 Trov. :C, 60,71; H, 7,16; li, 6,35; Br, 18,31? Esempio 10 ?+)-(5?,7?,8?)-4-*metossi-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4?5]dec-8?il]benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 5-metossifenilacetico si ottenne, in una resa del 73$, l?aminoamide del titolo, p.f. 110 - 111?C, con la seguente analisi elementare ?

Cale, per

C, 71,47; H, 8,87; N, 7,25

Trov.: C, 71,26; H, 8,97; H, 7,17.

Esempio 11 (+)-(5a,7a,8p)-li,4-dimetil-E-[7-Clpirrolidinil )-l-ossaspiro[ 4?5]dee-8-il] benzenac etamide

Impiegando il procedimento generale dell?esem^ pio 6, ma usando, invece, acido 4-metilfenilacetico, si ottenne in una resa del 74$ 1*aminoamide del titolo, p.l,.95-97?C, con la seguente analisi elementare:

Cale, per e, 74,55; H, 9,25; IT, 7,56 Trovato: C, 74,66; H, 9,22; IT, 7,68.

Esempio 12 (+)-(5?,7?,8? )-3-cloro-I7-metil-IT-[7-(l-pirrolidinil)-l-oasaspiro[4 ?5]dec-8-il]benzenacetamid e

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 5? ploroacetico,

si ottenne in una resa del 70# l?aminoamide del

titolo, p.f? 91-92?C, con la seguente analisi

elementare ?

Cale, per C^ H^ lIgOgCl: C, 67,59; H, 7,99; K, 7,17; Cl, 9,07

Trovato: C, 67,11; H, 7,98; H, 7,07; Cl, 8,98. Esempio 15 (+)-(5a,7a,8p)-IT-metil-4-nitro-IT-[7-(lpirr olidinil)-l-ossasplro[4 ?5]dec-8-il] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 4-nitrofenilacetico?

si ottenne in una resa pari al 71# l?aminoamide

del titolo sotto forma del monocloridrato, idrato,

p.f.156-158 ?C, con la seguente analisi elementare.

Cale? per C^ H^ IT-jO^HCl-HgO:

C, 60,35; H, 7,56; IT, 9,60; Cl, 8,06 Trovato: C, 59/86; H, 7,27; IT, 9,61; Cl, 8,10.

Esempio 14 (+)-(5^ ,6ct,7p)-5,4-dicloro-lT-metil-IT-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec

6-il] benzenacet amide

Facendo reagire 6 ,7-epossi-l-ossaspiro[4-5]de~ canOf Isomero B, proveniente dall'esempio 4, Parte C, secondo quanto descritto per l'Isomero A nell'esenw pio 4, Parti D, E e F, viene prodotto il composto del titolo, p.f. 135-137?C, che lo spiro epimero del composto prodotto attraverso il procedimento dell'esempio 4? Parte F-Cale ?per C22H30H2C? i? i

Cf 62,11; H, 7,11; ff, 6,59; Cl, 16,67 Trov.s C, 62,06; H, 7,16; li, 6,54; Cl, 16,60-Esempio 15 (+)- (5oc, ,8?)-3,4-d ic1oro?N-met il?N-[?-(l-pirrolidinil-l-ossaspiro[ 4?5] dec-7-il]benzenacetamide e relativo monobromidrato, solvato cloroformico

A? (+)-(5? ,7cc,8?)-!-[7-(met ilamino )-lossaspiro [4?5]dec-8-il] pirrolidina (Isomero A) e

(+ )-(5?,7?,8a )-!-[7-(metilamino )-lossaspiro[4-5]dec-8-il]pirrolidina (Isomero B)

In un pallone da 25 mi, a fondo tondo, dotato di condensatore a riflusso e barra per agitazione magnetica, vennero posti 3,4 g (22,0 mmoli) di epossi_ do, Isomero A, proveniente dall'esempio 1, Parte P, 1,72 g (24,0 mmoli) pirrolidina ed 1 mi di acqua* la miscela venne riscaldata sotto agitazione in atmosfera di azoto a 70?C per 2 ore* La miscela di reazione venne raffreddata fino a 0? in un bagno di acqua-ghiaccio? si aggiunsero 3,5 mi d? HaCH al 25$ e la miscela basica venne agitata a freddo per 15

?

minuti* L?eccesso di pirrolidina venne rimosso sotto vuoto* Il residuo acquoso venne estratto due volte con 50 mi di metilen cloruro, sostanze organiche riunite vennero lavate con 100 mi di salamoia ed essiccate (I?S04). Il solvente venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distillato attraverso un breve percorso a pressione ridotta, a dare 4,3 g (87$, p*e*l 10^102? (0,05 mm)), di intermedio a carattere di arilno-alcool?

In un pallone a fondo tondo da 100 mi, essiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione e di barra per agitazione magnetica, vennero posti 4,3 g d?i sopra citato aminoalcool, 2,45 g (24*0 mmoli) d? trietilamina e 25 mi di metilen cloruro, e la miscela venne raffreddata a 0? in un bagno di ghiaccio/acqua? Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti 2,7 g (24,0 mmoli) di metansolfonil cloruro in 20 mi di metilen cloruro, goccia a goccia durante un periodo di 30 minuti. La miscela venne agitata a freddo per altri 30 minuti? La miscela di reazione venne lavata con 50 mi di acqua* La fase organica venne essiccata (l?30^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, ottenendosi 6,0 g di prodotto costituito da mesilato grezzo che venne portato avanti senza ulteriore purificazione?

Il prodotto costituito da mesilato grezzo di cui sopra venne posto in un pallone a fondo tondo da 100 ni, dotato di condensatore a riflusso e barra per agitazione magnetica, e si aggiunsero 40 mi di metilsmina acquosa al 40$. ? miscela venne riscaldata a 70? per 2 ore. La metilanina in eccesso venne rimossa sotto vuoto ed il residuo venne distribuito fra 150 mi di sodio idrossido al 10$ e 150 mi di metilen.cloruro. La fase acquosa venne estratta con 150 mi di metilen cloruro* I composti organici combinati vennero essiccati (t%S0^) ed il solvente venne rimosso, ottenendosi 4,3 g di prodotto grezzo? Analisi gas cromatografica indico* la presenza di una miscela 2:1 degli Isomeri A e B rispettivamente, de: titolo. Cromatografia di met? del prodotto grezzo su gel di silice R.P.-2, eluen_ do con 2$ di NH^QH (acquosa al 50$), 10$ di acqua, 88$ di CH^CN (volume/volume/volume) forni 1,6 g di ? Isomero A e 0,63 g di Isomero B (95$, riferito al recupero di prodotto grezzo).

Il valore di HHMR (risonanza magnetica nucleare di II) dell?Isomero A risulto* in accordo con il composto citate.

Il valore HITMR dell?Isomero B risulto? in accordo con sopra citato Isomero B. Lo spettro di mas-?

sa dell?Isomero B: m/3 = 238 (M+ 24,7$), 194 (78,5$)? 126 (15,2$), 110 (100$), 97 (61,9$).

B. (+)-(5a?7p?8a)-3,4-dicloro-H-metil-H-[8-(1-pirrolidinil)-l-ossasp iro[4?5]-dec-7-il]benzenacetamide e suo monobromidrato. In un pallone da 50 mi, a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione e barra di agitazione magne^ tica, vennero posti 0,59 g (2,9 mmoli) di l,l?-carbonildiimidazolo. La miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora, dopo di che 0,63 g (2,6 mmoli) di diamina, Isomero B, proveniente dalla Parte A di cui sopra? in 5 mi di THF, vennero aggiun__ ti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti.

La miscela di reazione venne agitata per 18 ore.

Il THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distribuito fra 30 mi di etil etere e 30 mi di acqua,la fase eterea venne lavata 2 volte con 30 mi di acqua, 1 volta con 30 mi ? salar ia,verme essiccato (MgS04) ed il solvente ? ?UiC ?

/rimosso sotto vuoto.In seguito a cromatografia su gel di silice, eluizione con 2$ di metanolo (contenente il 10$ di amrnoniaca)/97$ di etil acetato, si ottennero 0,8 g (75$) dell?amino-amide del titolo.

Il prodotto venne disciolto in etil etere e trattato con una soluzione eterea di idrogeno bromuro.

Il precipitato risultante venne ricristallizzato da cloroformio/esano a dare il bromidrato (p.f.212-215?).

Spettro di massa ad elevata risoluzione:

Cale.: 424,1692, Trovato: 424,1684.

Anal.Calc. per ?20?0,034 CHC13:

c, 50,95; H, 6,22; II, 5,39; Cl,14,37; Br, 15,40 Trovato: C, 50,94; H, 6,13; K, 5,45; Cl, 14,37; Br, 16,20.

La HHIE (80 HHz, CLCl^, base libera) risulto* in accordo con 1*amino-amide del titolo. IR.(Eujol);

C=0 1640 cm"^? Spettro di massa; Mf m/e 424, 426

(7,5; 5,1$); 314, 316 (14,2; 9,3$), 207 (30,7$),

110 (100$), 97 (55,5$).

Esempio 16 (+)-(5J?6<x,7p)-3,4-dicloro-H-[7-(dimet ilamino)-l-ossaspir o[4?5]dec-6-il] -N-met ilbenzenacetamide

A. (+)-(5 J ,6cc,7p)-Ji6-(fenilmetil-lT6,H7,N7-.

trimeti^-l-ossaspir? [4.5]deean-6,7-dianina

In un pallone da 100 mi a fondo tondo, dotato di condensatore e barra per agitazione nagno_ tica, vennero posti 3,8 g (25 mmoli) di 5,6-epossi-lossaspiro-[4.5]decano (Isomero ? da esempio 4 Parte C), 4,5 g (37,5 mmoli) di bcnz?l(metil)anina e 3 mi di acqua. La miscela venne riscaldata sotto agitazione a 90? per 3 giorni. La miscela di reazione venne raf freddata a 0? in un bagno di gbiacoio/acqua. Alla miscela fredda vennero aggiunti 4 mi di soluzione di sodio idrossido al 25$. La miscela basica venne estrat^ ta due volte con 75 mi di metilen cloruro. Le sostan_ ze organiche combinate vennero essiccate (L?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto. La benzil(metil)amina in eccesso venne rimossa mediante riscaldamento a 40?, ad alto vuoto, ottenendosi 6,32 g (92$) di prodotto costituito da aminoalcool grezzo ebe venne impiega^ to senza ulteriore purificazione. Lo spettro NMR risulto* in accordo con questo intermedio a carattere di aminoalcool.

In un pallone da 250 mi a fondo tondo, dota__ to di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, barra per agitazione magnetica ed ingresso

per azoto positivo, vennero posti 4,0 g (14,5 mmoli) dell'amino alcool di cui sopra, 1,76 g (16,0 mmoli) di trietilamina e 40 mi di metilen cloruro. La miscela venne raffreddata a 0? in un bagno di ghiaccio/acqua e 1,63 g (16,0 noli) di netansolfonil cloruro in 30 mi di metilen cloruro vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 30 minuti. La miscela di reazione venne agitata a freddo per altri 30 minuti, la soluzione venne lavata con 70 mi di acqua, essiccata (% S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, lasciando 5,4 g di intermedio costituito da mesilato grezzo.

Il mesilato grezzo venne posto in un pallone da 100 mi a fondo tondo, dotato di barra di agitazione magnetica e condensatore, unitamente a 40 mi di dimetilamina acquosa al 25$. La miscela venne riscaldata a 90? sotto agitazione per 2 giorni?

La miscela venne raffreddata fino a 0? in un bagno di ghiaccio/acqua e venne trattata con 2 mi di solu^ zione di sodio idrossido al 25$? la miscela basica venne estratta due volte con 50 mi di metilen cloruro. I composti organici combinati vennero essiccati (MgSO^) ed il solvente rimosso sotto vuoto. Cromatografia su gel di silice, eluendo con 3$ di metanolo (contenente 10$ di HHj)/97$ d? etilacetato produsse 2,4 g (55$) della diamina del titolo, le analisi spettrali KNIIR (80 HIz, CDCl-j) e di massa l?isultarono in accordo con la diamina del titolo.

B ,6?,7?)-^ ,l^,N*^-trimetil-l-ossaspiro [4?5]-6,7~diamina

Una miscele di 2,4 g (7,95 mmoli) d?lia diamina proveniente dalla parte A di cui sopra, 2,4 g di palladio al 20$ su carbone e 100 mi di etanolo assoluto vennero idrogenati in un apparecchio di Parr a 40 psi per 4 ore. La miscela di reazione venne filfR? trata attraverso un setto filtrante, Celitev . Il panello di filtrazione venne lavato accuratamente con etanolo ed il filtrato ed il liquido di lavaggio riuniti vennero concentrati sotto vuoto a dare 1,58 g (82$) della diamina del titolo, che venne impiegata senza ulteriore purificazione.

C. (+)-(5?,6a,7P)-5,4-dicloro-N-[7-(dimetilamino)-l-ossaspiro[4 ?5]dec-6-il]-IT-metilbenzenacetamide

In un pallone da 100 mi a fondo tondo, essiccato in forno,dotato di imbuto per aggiunte a conq>ensazione di pressione, barra per agitazione magnetica ed ingresso per azoto positivo, vennero posti 800 mg (5,88 mmoli) di acido 5,4-diclorofenilacetico e 5 mi di THP (essiccato sopra setacci molecolari 5A).

Alla miscela vennero aggiunti in due lotti 650 mg (5,88 mmoli) di l,l*-carbonildiimidazolo e la miscela venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Il sistema venne spurgato con azoto e 750 mg (5,55 mmoli) della diamina proveniente dalla Parte B di cui sopra in 5 mi di T1IF vennero aggiunte goccia a goccia duran te un periodo di 15 minuti? La miscela risultante

venne agitata a temperatura ambiente per 18 ore . Il

THF venne rimosso sotto vuoto, il residuo venne di_ stribuito fra 50 mi di etilacetato e 20 mi di acqua.

La fase organica venne essiccata (?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, lasciando un solido che ven__

ne ricrictallizsato da et il acetato, a dare 1,15 g

(82$) dell*anino-araide del titolo, p.f .151-153??

HffM (80 Idlg, CDCLj ) 6 = 1,2-1,95 (m, 1QH) J 209 (s, 6H), 2,89 (s, 5H) , 5,55-4,0 (m, 4H), 4,75 (d, 2H),

7,0-7,55 (E, 5H). IR (ITujol): C=0, 1654 cisf1.

Spetro massa : Li/e 598.400 (5,5, 5,6$, ??); 181 (55$);

168 (21 $), 98 (18$) ; 84 (100$).

Ansi. Cale .per c2oH28Cl2Ii202s C, 60,15; E, 7, 07; IT, 7, 01; Cl,i7,76.

Erov. s C, 59,92; H,7, 08; ?,6 ,95 ; Cl,17,77. L?amino-smide del titolo in tal modo prodotta consiste nell*epimero del composto prodotto attra_

verso il procedimento dell* esempio 17, Parti A-C.

Esempio 17 (+ )-(5^ ,Scc,7fO-3?4-dicloro-IT-[7-(dimetilamino )-l-ossaspir o[ 4.5] dec-6-il] -N-me t ilbensenacetamide, e suo monoclor idrato,

idrato

A. (?)-(5'?,6a,7p)-E6-(fenilmetil-N6 ,XT7,N7-trimetil-l-ossa8piro[4.5]decaii-6 ,7-diamina

In un pallone da 250 mi a fondo tondo, dotato

di condensatore e barra per agitazione magnetica,

di

vennero posti 9,8 g (64 mmoliy 5,6-epossi-l-ossaspiro-[4.5]decano (Isomero A da esempio 4, Parte C), 11,57 g (95 mmoli) di benzil(metil)amina e 6 mi di acqua. La miscela venne riscaldata, sotto agitazione, a 70? per 18 ore. La miscela di reazione venne raffred_ data a 0? in un bagno di ghiaccio/acqua. Alla miscela fredda, mantenuta sotto agitazione, s? aggiunsero, tutti in una volta, 6 mi di soluzione di sodio idros^ sido al 25$. La miscela basica venne estratta due vol__ te con 100 mi di metilen cloruro. Le fasi organiche combinate vennero essiccate (L?S0^) ed il solvente rimosso sotto vuoto. La benzil(metil)amina in.eccesso venne rimossa mediante riscaldamento a 40? sotto alto vuoto. Il prodotto venne distillato attraverso un breve per_ corso a pressione ridotta, ottenendosi 15,7 g (90$) del prodotto intermedio costituito da aminoalcool, p.e. 145-150? (0,02 mm), sotto forma di un liquido che cristallizzo* a temperatura ambiente, p.f. 63-65?.

Anal.Cale .per C2.7^25^2?2: C* 74,14; H, 9,15; N, 4,09

Trovato: C, 74,34; H, 9,03; H, 5,09. Le analisi spettrali ITIJR e di massa risultarono in accordo con questo intermedio a carattere di amino-alcool ?

In un pallone da 100 mi a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica ed imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, vennero posti 3,0 g (10,9 mmoli) dell'amino alcool di cui sopra, 1,32 g (12,0 mmoli) di trietilamina e 40 rol di metilen cloruro. H pallone venne raffreddato a 0? in bagno di ghiaccio sotto atmosfera di azoto.

Alla soluzione fredda, mantenuta sotto agitazione, vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti 1,38 g (12,0 mmoli) di metansolfonil cloruro in 20 mi di metilen cloruro, la miscela di reazione venne agitata per altri 30 minuti a freddo e venne lavata con 50 mi di acqua. La fase organica venne separata, essiccata (LlgSO^) ed il solvente rimosso sotto vuoto, a dare 4,2 g di mesilato grezzo, come prodotto intermedio.

A met? del mesilato grezzo cosi formatosi ai aggiunsero 15 mi di dimetilamina acquosa al 25$ e la miscela venne riscaldata ed agitata in una bomba di acciaio inossidabile, a tenuta ermetica, a 110? per 24 ore. La miscela di reazione venne raffreddata fino a temperatura ambiente e trattata con 1,5 mi di soluzione di sodio ldrossido al 25$. H materiale basico venne estratto due volte con 50 mi di metilen cloruro. I composti organici riuniti vennero essiccati (IJgS04) ed il solvente venne rimosso sotto vuoto. Il restante mesilato venne trattato in modo ana__ Logo, ottenendosi una resa combinata di 3,3 g di prodotto grezzo? I materiali riuniti vennero sottoposti a cromatografia su gel di silice, eluizione con 1,5$ di metanolo (contenente 10$ di WH^/98,5$ di etil aceta__ to, a dare 1,35 g (41$) della diamine del titolo.

Lo spettro ITMR risulto* in accordo con questo intermedio costituito da diamina benzilata.

B. (+)~(5^> 6a,7p)-li6tN7,N7-trimetil-l-ossaspiro[4.5]-decan-6 ,7-diamina

Una miscela di 1,35 g (4,5 mmoli) della diamina proveniente dalla Parte A di cui sopra, 1,35 g di ^palladio al 10$ su carbone e 100 mi di etanolo asso-2

-luto, venne idrogenata a circa 40 psi (2,8 kg/cm ) per 18 ore. La miscela di reazione venne filtrata at? traverso un setto di materiale ausiliare di filtrazione (Celitev * ) ed il panello di filtrazione venne lavato a fondo con etanolo. Il filtrato ed i liquidi di lavaggio riuniti vennero concentrati Botto vuoto ottenendosi 1 g (100$) di prodotto costituito da diamina debenzilata che venne impiegato senza ulteriore purificazione.

C. (+)-(5^ ,6a,7p)-3,4-dicloro-R-[7-(dimetilamino)-l-ossaspiro[4 *5]dec-6-il]-?T-metilbensenacetamide e suo monocloridrato, idrato In un pallone da 50 ni e33iccato in forno, dotato di barra di abitazione magnetica ed imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, vennero posti 0,53 g (2,6 mmoli) di acido 3,4-diclorofenilacetico e 5 mi di TIC? (essiccato sopra setacci molecolari 3A). Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti, in 2 porzioni, sotto forma di un solido, 0,42 g (2,5 mmoli) di ljl?-carbonildiimidizolo? li*apparato venne spurgato con azoto ed i contenuti vennero agitati a temperatura ambiente per 45 minuti, ed a questo punto 0,5 g (2,4 mmoli) della dianina proveniente dalla Parte B di cui sopra in 5 mi di THF vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti? I*a miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Il THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distribuito fra 30 mi di etil acetato e 20 mi di acqua- Ba fase organica venne essiccata (% S0^) con 2$ di metanolo (contenente 10$ di ammoniaca), 98$ di etil acetato a dare 0,6 g (63$) della base l?bera del titolo sotto forma di un olio incolore.il prodotto venne disciolto in etere e trattato con una soluzione eterea di HC1. Il precipitato venie raccolto e ricristallizzato da metanolo/etere a dare il sale a carattere di cloridrato, del titolo, - Ili -

p.f.190-194?. HNMt (80 IMz, CDClj, base libera)

? = 1,2-1,90 (m, 10H), 2,18 (s, 6H), 2,98 (?, 3H),

3,55-3,75 (ni, 4H), 4,5 (d, 211), 7,0-7,4 (m, 3H).

Anai.Calc. per C2(p2BC^^ 2 ? 0:

C, 54,00; E, 6,46; H,6,29; Cl, 23,91 Trovato: C, 54,16; H, 6,69; H,6,39; Cl, 24,00. XR: C=01645 csT^. Spettro di massa m/e - 398.400

(14, 24,16$); 181 (81#); 168 (42?); 84 (100#).

L'amino-amide del titolo,in tal modo prodotta, consiste nell'epimero del composto prodotto attraverso il procedimento dell?esempio 16, Parti

A-C.

Esempio 18 (+)-(5oc,7a,8p)-4-broino-3-metossi-H-metil-E-[7-(l-pirrolidinil)~l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzamide

La diamina debenzilata dell'esempio l,Sta_ dio H viene acilata con acido 3-bromo-4-metoss?

benzoico attraverso il procedimento generale di acilazione dell'esempio 6 per produrre, in una resa del

60/3, l?amino-amide del titolo, p.f.l56-158?C, con

la seguente analisi elementare.

Cale, per C^ H^ K^ Brs C, 58,67; H,6,71; E,6,22; Br,l7,44

Trovato: C, 58,49; H,6,71; N,6,22; Br,17,38. Esempio 19 (+)-(5?,7?,8?)-3-br omo-H-metil-lT-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec

8-il]benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 3-bromofenilacetico viene prodotta 1*amino-amide del titolo, p.f.93,5-97?C, con la seguente analisi elementare?

Cale .per ^22? l^r^2^28

C, 60,69; K, 7,18; K, 6,43; Br, 18,35 Trovato: C, 60,48; H,7*33; H, 6,30; Br, 18,10.

Esempio 20 (+)-(5?,7?,8?)-lT-metil-lT-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4?5]dee-8-il ]-3-(trifluorometil)benzen-acetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 3-(trifluorometil)fenilacetico viene prodotta l?amino-amide del titolo, che viene isolata come monobromidrato, emiidrato,

p.f. 198-2(?.?C, con la seguente analisi elementare.

Cale, per NgOgFj'EBr OjSHgO;

C,53,70; H,6,47; IT,5,45; Br,15,53. Trovato: 0,53,70; H,6,33; B,5,28; Br,15,77. Esempio 21 (+)-C5?,7?,8?)-N-metil-2-nit ro-E-[7-(lpirrolldinil )-l-ossaspir o[4?5]dec-8-il] benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 2-nitrofenilacetico

viene prodotta, in una resa del 63$, l?amino-amide

del titolo, p.f.124-127?C (da etil acetato), con la seguente analisi elementare?

Cale, per C22? IN3?4S C* 65?81* H? 7*78? N? 10?47

Trovato: C, 65?52; H, 7?82; IT, 10,40. Esempio 22 (+)-(5?,7?,8? )-II-metil-3-nitro-IT-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[ 4.5]dec-8-il]benzenacetamid e

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido 3-nitrofenilacetico, viene prodotta 1?amino-amide del titolo, che viene isolato come monocloridrato, emiidrato, p.f.186-189?C, con la seguente analisi elementare.

Cale .per C22? l? ^4 0?5i?0s

C, 29,12; H, 7,44; IT, 9,40; Clf 8,16. Trovato: C, 59,17; H, 7,39; IT, 9,23; Cl, 8,07. Esempio 23 (+)-(5?,7?,8?)-N-me til-4-nitro-E-[7-(1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenaeetamide e relativo monocloridrato.

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 4-nitrofenilacetico

viene prodotta l?amino-amide del titolo, p.f.168-171?C (da dietil etere-metanolo), con la seguente analisi elementare ?

Cale.per Ob lici: C, 60,32; H, 7,36; IT, 9,60;C1 8,10

Trovato: C, 59,85; H, 7,27; IT, 9?61;C1 8,06.

Esempio 24 1-I?tansolf onil-l-azaspiro[4 ?5]dec-7-ene In un pallone da 2 litri a fondo tondo, a tre colli, essiccato in forno, dotato di barra in mate__ r?ale pyrex per agitazione magnetica e condensatore tipo Uewar caricato con ghiaccio secco/acetone, ingresso per azoto, e raffreddato a -78? in un bagno di ghiaccio secco/acetone, vennero condensati 600 mi di ammoniaca anidra? Una soluzione consistente di 100 mi di etil etere secco, 56,26 g (1,22 moli) di etanolo assoluto e 50 g (0,37 moli) di 3-fenil-lpropilam?na (Aldrich Chemical Co.) (raffreddato a -78?) venne aggiunta ed il bagno di ghiaccio secco/ acetone venne rimosso. A questa soluzione si aggiun_ sero, in piccole porzioni, durante un periodo di due ore, 25,5 g (1,11 moli) di sodio metallico (liberato da olio minerale mediante lavaggio in penta__ no) ad una velocit? tale da mantenere un blando riflusso dell*ammoniaca. Uopo che R aggiunta fu completa, la miscela di reazione, di colore blu scuro, venne agitata per 18 ore senza ripristinare il ghiaccio secco nel condensatore.

Il pallone di reazione, contenente un solido bianco, venne raffreddato con un bagno di ghiaccio/ acqua e vennero aggiunti 500 mi di acqua ghiacciata, seguiti da 600 mi di etere. Uopo che tutti i solidi si erano d?3C?olti,la miscela venne trasferita ad un imbuto separatore e vennero aggiunti 150 mi di una soluzione acquosa satura di ammonio cloruro? Le fasi vennero miscelate e separate? la fase acquosa venne estratta con 4-00 mi di etere.le fasi eteree combinate vennero lavate con salamoia, vennero essiccate (EgSO^) ed il solvente venne rimosso sotto vuoto a dare 51 g di diene grezzo, come prodotto intermedio?

Il prodotto grezzo cosi formato venne posto in un pallone da 1 litro a fondo tondo, essiccato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica, imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, ed ingresso per azoto, unitamente a 41,2 g (0,41 moli) di trietilanina e 250 mi di metilen cloruro? Il pallone venne raffreddato in un bagno di ghiaccio/acqua e 46,6 g (0,41 moli) di metansolfonilcloruro in 150 mi di metilen cloruro vennero aggiun_ ti;goccia a goccia durante un periodo di 1 ora al3a soluzione mantenuta sotto agitazione. La miscela di reazione venne agitata a freddo per altri 45 minuti, la miscela venne lavata in 500 mi di acqua ed essiccata (??S0^)*

La miscela cosi formata venne diluita a 700 mi con metilen cloniro e 6 mi di acido trifluoromstan XX u ?

solfonico vennero aggiunti goccia a goccia tramite

siringa durante un periodo di 10 minuti e si agito'

poi per 1 ora a temperatura ambiente. La miscela

venne lavata due volte con soluzione semisatura di

sodio bicarbonato, venne essiccata (MgSO ) ed il

solvente rimosso sotto vuoto lasciando 73 g di

prodotto grezzo. Cromatografia su gel di silice,

eluendo con 40% di etil acetato/60% di esano,

di 8 g del prodotto grezzo forn? 6 g del prodotto

del titolo sotto forma di solido cristallino bianco?

Il restante prodotto grezzo venne distillato attra_

verso un breve percorso a pressione ridotta, a dare

27,4 g (p. e .126-130? a 0,01 mm) di un olio incolore

che, lasciato a se a temperatura ambiente, cristallizzo* ? I materiali combinati vennero ricristallizzati

da esano/etil acetato a dare 33,4 g (42%) della azacicloolef ina del titolo, p.f .57-59,5?? Lo spet_

tro NMR risulto* in accordo con il prodotto del titolo.

Anal .cale .per C10H17N02S: c? 55,78; H, 7,96; N,6,51; S,14,89

Trovato: C, 55,46; H, 7,94; N, 6,46;S ,14,69. L'analisi dello spettro di massa risulto'

pure in accordo con il prodotto del titolo.

Esempio 25 l-Tiaspiro[4.5]dec-7-ene

In un pallone da 2 litri a fondo tondo ,

a tre colli, essiccato in forno, dotato di barra di agitazione magnetica in pyrex e condensatore Dewar caricato con acetone/ghiaccio secco, ingresso per azoto, e raffreddato a -78? in un bagno ghiaccio secco/acetone vennero condensati 500 mi di ammoniaca anidra. Venne aggiunta una soluzione consistente di 100 mi di etiletere secco, 27,5 g (86,0 mmoli) di etanolo assoluto e 40 g (26,0 mmoli) di 3-fenil? propilmercaptano (Aldrich Chemical Co.) (raffreddata a -78?) ed il bagno di raffreddamento venne rimosso. Alla soluzione, mantenuta sotto agitazione, vennero aggiunti in piccole porzioni, durante un periodo di 3 ore, 23 g (l,05 moli) di sodio metallico (liberato da olio minerale mediante lavaggio con pentano), ad una velocit? tale da mantenere un blando riflusso dell'ammoniaca. Dopo che l'aggiunta fu completata, la miscela di reazione, di colore blu scuro, venne agitata per 18 ore senza ripristinare il ghiaccio secco nel condensatore.

Il pallone di reazione, contenente un solido bianco , venne raffreddato con un bagno di ghiaccio/ acqua e si aggiunsero 500 mi di acqua ghiacciata, se_ guiti da 500 mi di EtgO. Dopo che tutti i solidi furono disciolti, la miscela venne trasferita in un imbuto separatore, vennero aggiunti di 200 mi di NH^Cl saturo e le fasi vennero miscelate. La fase acquosa venne estratta con 400 mi di etere, gli estratti eterei combinati vennero lavati con salamoia, essicca^ ti (MgSO ) ed il solvente rimosso sotto vuoto, ottenendosi 40 g di un liquido bianco-acqua. Analisi gascromatografica mostro* che il materiale consisteva di una miscela 4:1 di intermedio dienico costituen_ te il prodotto/materiale di partenza. La miscela

venne impiegata senza purificazione.

Il materiale grezzo cos? formato venne trattato con 2,5 g di acido p-toluensolfonico e

l? pressione venne abbassata a 20 mm ed il pallone

di reazione venne riscaldato in un bagno di olio a 150?. Dopo un breve periodo, ebbe inizio la distilla-.

zione attraverso una colonna di Vigreux fornita di camicia da vuoto e la distillazione prosegui mano a mano che la ciclizzazione procedeva, ottenendosi 28 g di materiale, p.e.105-109? (20 mm) che, in base ad analisi G.C. consisteva di una miscela 11:2:1 della olefina ciclizzata del titolo. Questa frazione venne ri_ distillata attraverso una colonna di Vigreux fornita di camicia da vuoto a pressione ridotta in modo da raccogliere 15 g (38%) di l-tiaspiro[4*5]dec-7-ene come liquido incolore, p.e.118-125? (32 mm). Lo spettro NMR risulto* in accordo.

Altri esempi rappresentativi di composti rientranti nell * ambito della presente invenzione che possono essere preparati mediante procedimenti illustrati nella presente descrizione sono gli isomeri cis e trans di:

a- N-metil-N-[ 7-(l-pirrolidinil)-l-azaspiro[4?5]dec-8-il]-4-trif luorometilbenzenacetamide b? N-metil-N-[8-(l-pirrolidinil)-l-tiaspiro[ 4 ? 5 ] dee- 7-il ]- 3?tr if luorome t ilbenzenace tami de

c ? 4-cloro-N-metil-N-C 7-(l-pirrolidinil )-l-[N-e tilaz aspiro[ 4 ? 5 ]dec-8 -il ]benz amide

d? 4? f luoro-N? metil-N-[ 7-(l-pirrolidinil)-l-benzoilazaspiro[4.53dec-8-il]benzamide

e ? 4-bromo-N-metil-N-[ 7-(l-piperidinil )-1- (3 ,4-diclorobenzoil )-l-azaspiro[ 4 . 5]undec-8-il ]benzen? acetamide

? ? N-L8- (l-azetidinil )-l- ace ti 1-1- az aspiro C 4 ? 53 dee- 7-il 3-N-me ti 1-4-ni trobenz amide

g. N~[8? amino-?- (l-propionil )-l-azaspiro L4.53dec-7-il]-N-metil-2-clorobenzenacetamide

h. 3-amino-N-metil-N-[8? (1-pirrolidinil )-l? butanoil-1? azaspiroC4.5]dec? 7-il]benzenacetamide

i. N-C8-etilamino)-l-tiaspiroC4?5]dec-7-il3-4-metossi-N-metilbenzamide , 1 fl-diossido

J ? 3-idrossi-N-[ 7- (isopropilamino )-l-tiaspiro[4*5]dec? 8-il]N-mef: lbenzenacetamide , 1-ossido

k ? M? [ 7- (die til amino )-l-tiaspiro[4. 5]dec-8-il ]-N ,2-dimetil-benzenacetamide

1? N-[8-(l-azetidinil)-l-os5aspiro[4?5]dec-7-il ]-N-metil-[ 1 ,1 ?-bif enil ]- 3- ace t ami de

m. N-I[8-(dimetilamino)-l-azaspiro[4? 5]dec-7-il]-3-metansolfonil-N? metilbenzamide

n. 3-etossicarboni l-N-me t il-N-[ 7- ( 1-P iper i dini 1 ) 1-pr opil-l-az aspiro[ 4 ? 5 ]dec-8 -il ]benz ami de

o. 3 ,4-dicloro-N-etil-N-[8-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4.53dec-7-il]benzenetantioamide

p? 4-bromo-N-metil-N-[8- (1-pirrolidinil )-l-[N- (4? metilbenzoil )-l? azaspiro[4?43non-7-il }benzencarbotioamide

q? 3,4-dicloro-N-metil-N-[ 7-(l-pirrolidinil)-1? N? (4-me to ssibenzoil ) az aspiro[ 4 ? 5 ]dec-8-il ]benzenetantioamide

r ? 4-bromo-N-metil-N-[ 7- ( 1-pirrolidinil )-l-N- (4-idrossibenzoil )? az aspiro[ 4 ? 5]dec-8-il ]benzencarbotioamide

s. 3 t4-dicloro-N-metil-N-[4-(l-pirrolidinil)-1? tiaspiro[4*5]dec-7-il]benzenetantioamide , 1 fl-diossidp t? 4-etossicarboni-N-metil-N-[8-(l-pirrolidinil)-l-N-metilazaspiro[4?5]dec-7? il]benzencarbotioamide

u? 4-metansolfonil-N-metil-N-C7~(l?pirro

1idinil )-l-oss ???ir?[4 ?5]dec-8-il ]benzene tant ioamide v. 4-azida-N-(l-n-propil)-N-[ 7-(l-pirrolidinil ) 1-ossasp iro[4 .5]-dec-8 -il]benzene tant ioamide

w ? 4?feni 1-N-met i1-N-C8- (1-pirrolidinil) -1-tiaspiro[4 ?5]-dec-7-il ]benzenetantioamide

x ? 4?ciano-N-metil-N-[ 7- (l-pirrolidin.il)-l-ossaspiro[ 4.5] dec-8-il ]benzencarbo tio amide

y. 4? amino-N-metil-N-C 7-(l-pirrolidinil)-los saspiro[ 4.5]dec-8 -il]benzenc arbo tioamide ?

z ? 4-acetossi-N-etil-N-[8- (1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4.5]dec-7-il]benzencarbotioamide

aa. 4~acetamido? N-etil?N?[7? (N tN?dimetil? amino)?1?ossaspiro?4 .5]dec?8?il]benzamide

bb. 3 f4-dicloro-N-metil-N-[8-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[ 5.5]-undec-9-il]benzenacetamide

cc? 3 t4-dicloro-N-me til?N-?8? (1-pirrolidinil )-l-aza[5*5]-undec-9-il]benzenacetamide

dd. 3 ,4-dicloro-N-metil-N-t 8- (1-pirrolidinil )-l-tia(5.5]undec-9-il]benzenacetamide e suoi ossidi e

1 ,1-diossidi

ee. 3,4? dicloro-N-C7-(l-pirrolidinil)-l? ossa_ spiroC4.5]dec? 8?il]-benzenacetamide

ff. 4?bromo-N-C 7-(l-pirrolidinil)-l-ossa_ spiro[4.5]dec-8-il]-benzenacetamide

gg 3?cloro-N-[7- (l-pirrolidinil )-l-ossaspi ro[4.5]dec-8-il]-benzenacetamide .

Esempio 26 (5?,7?,8?)-(+)3,4-Dicloro-N-metil-N-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspiro[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide, metansolfato

Per motivi relativi a varie caratteristiche chi_ miche e fisiche, in quanto esse possono influire sulla preparazione di un composto farmaceutico, come ad esempio 1*attitudine ad ottenere un farmaco di caratteristiche ben determinate (vale a dire, buone analisi elementari, basso contenuto di solvente, e cos? via, punto di fusione, solubilit? in acqua, caratteristiche igroscopiche, stabilit? chimica, e simili, la forma di sale metansolfonico del composto del dettaglio esempio 1 di cui sopra, e* stata scelta per una sperimentazione pi? avanzata. La descrizione che segue illustra due metodi per preparare il sopra citato

sale metansolfonico.

Metodo A; Ad una soluzione di 5,0 g (11,7 milli__ moli) di (5a,7a,8p)-(+)-3,4-dicloro-N-metil-N-[7-(lpirrolidinil)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide in 100 mi di metanolo secco raffreddata in bagno di ghiaccio-acqua, vennero aggiunti goccia a goccia

una soluzione

11,7 mi (11,7 millimoli) di/1,0 M di acido metansolfo__ nico in metanolo. Dopo che l'aggiunta fu completa,il solvente venne rimosso sotto vuoto lasciando una schiu ma bianca. Il prodotto grezzo venne ricristallizzato da metanolo/dietil etere a dare 5 ,1 g (resa dell '83/O di cristalli bianchi di sale del titolo ,

p.f .210-214?C .

Anal .Cale .per C23H34C12N2?5S :

C ,52 ,97? H , 6 ,57; N ,5 ,37?C ,13 ,60 ;S ,6 ,15 Trovato: C , 52 ,62 ; H , 6 ,62 ; N , 5 ,41 ;C ,13 ,64JS ,6 ,08 Metodo B: A Un lotto pari a 1130 g (2 ,66 moli) di

( 5<x , 7a ,8 ? )- (+)-3 ,4-dicloro-N-me til-N-[ 7- (1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide venne di_ sciolto in 5 litri di metilen cloruro e filtrato

entro un recipiente di reazione da 12 litri , secco , pulito , equipaggiato con un agitatore meccanico , ingresso per azoto , termometro , ed un imbuto conteagocce da 1 litro.

(Postilla l)

La soluzione venne raffreddata fino a circa 15?C in un bagno di ghiaccio-acqua ed una soluzione di

256 g (173 mi , 2 ,66 M) di acido metansolf onico in

500 mi di cloruro di metilene venne aggiunta durante circa 1 ora ed agitata per circa 30 minuti (Postilla 2) .

L 'imbuto per aggiunte venne sostituito con

un apparecchio per distillazione sotto vuoto e la maggior parte del metilen cloruro venne rimossa

sotto pressione ridotta a circa 40?C. (Postilla 3).

Quindi, 600 mi di metanolo vennero aggiunti al residuo e venne lasciato tempo sufficiente, sotto agitazione, perche? la soluzione divenisse completa.

La soluzione risultante venne raffreddata a 20?C e diluita durante lenta aggiunta di 6 litri di dietil etere durante 2 ore.

La miscela risultante venne agitata per una notte a temperatura ambiente in atmosfera di azoto (Postilla 4).

La miscela risultante venne filtrata di

ed i solidi vennero lavati con 2 litri /dietil etere. I cristalli filtrati del sale a carattere di metan? solfonato del titolo vennero essiccati all*aria per 3 ore e quindi essiccati sotto vuoto a 50?C per

20 ore (Postilla 5)?

Postille:

(l) La base libera (5?,7?,8?)-(+)-3,4-dicloro-N-metil-N-[7- (l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[ 4?5]dec-8?il]benzeaceta_ mide venne contaminata con un solido inorganico. In effetti, vennero impie_ gati 1230 g di materiale di cui 1130 g erano costituiti dalla base libera desiderata. Il solido inorganico venne separato per filtrazione e, in modo evidente, non provoco* difficolt? per la successiva formazione di sale a carattere di metansolfonato. (2) Il pH aiuta a stabilire se sia stato ag_ giunto sufficiente acido metansolfonico. Quando l'aggiunta e' completa, un pH compreso fra 5 e 7 dovr? essere osservato su carta al tornasole umida, per la determinazione del pH. Se e1 stato aggiunto un forte eccesso di acido metansolfonico, la decomposizione nello stadio di concentrazione pu?' costituire un problema.

(3) Si ottenne un volume finale di circa 2 litri di materiale residuo con una certa cristallizzazione .

(4) Il sale metansolfonico dell*aminoamide del titolo cristallizza lentamente e le rese migliori si ottengono con agitazione protratta per una notte.

(5) Se metilen cloruro e' presente nei solidi finali (secondo determinazione mediante analisi NMR), pu?' risultare necessaria una ricristalliz zazione da metanolo/dietil etere.

(a) disciogliere il materiale cristallino in 3-4 ml/g di metanolo,

(b) Diluire la soluzione risultante con 25 ml/g di dietil etere ,

(c) Agitare la miscela per parecchie ore, filtrare, ed essiccare come in precedenza descritto.

Composti di formula (I) in cui l?anello ciclo? alchilico (l?anello che contiene le porzioni -(CH2)p- e _(cH2)n- ) contiene 5 o 7 atomi di carbonio dell?anello sono pure inclusi nell?ambito d?lia presente invenzione. Tali composti ad anello cicloalchilico a 5 o 7 atomi di carbonio sono quelli in cui p+n+3 e* uguale a 5 o 7? Negli Schemi di processo da X a XII, associati alla presente descrizione, r sta per 1 o 2, e p+n+3 atomi di carbonio e? uguale a 5 o 7 quando j+k e* uguale a 2 o 4?

Per quanto riguarda gli Schemi di formule chimiche da X a XII, si possono fare le seguenti osservazioni:

SCHEMA X

Il processo dello Schema X pu?* essere impiega_ to per preparare i composti intermedi a carattere di 1-ossaspiro-olef ina, i quali composti olefinici ad anello vengono impiegati per preparare composti secondo la presente invenzione in cui Z (nel generico composto di formula I) rappresenta ossigeno e p+n+3 ef uguale a 5 o 7, cosicch?' l'anello cicloalifatico contenente p ed n e' un anello di atomi di carbonio a 5 oppure 7 componenti? Nello Schema X, j+k e* uguale a 2 o 4, e gli stadi del processo chimico sono descritti come segue;

la. Il bromoalcanolo protetto (mostrato come acetale) viene metallato (i) con filo di litio ad una temperatura compresa fra ?20? e 23?C in dietil etere (Et^O) oppure THF, oppure (ii) con butillitio terziario a -78?C in Et20 oppure THF.

lb* Al risultante reagente di litio proveniente dallo stadio l(a) viene aggiunto il prescelto C_ oppure cicloalchenone in Et20 oppure THF da ?78?C a riflusso, in modo da formare il composto ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 2?

2. Il gruppo acetale protettore viene rimosso mediante blanda idrolisi acida con:

a) una resina scambiatrice di ioni (ad esempio, Dowex-50-WX8) in metanolo a circa 23?C (temperatura ambiente), oppure

b) con tuia miscela etanolo/acqua/acido cloridrico (57*6/38 ,6/-3,8 in volume) a circa 23?C, in modo da formare il di-idrossi (-OH) mostrato all'inizio dello Stadio 3?

3? Il di-idrossi composto proveniente dallo Stadio 2 viene sottoposto a spirociclizzazione: (i) per tutti i valori di j e k mediante trattamento con metansolf onil cloruro e due equivalenti di trietilamina in metilen cloruro a circa 0? ? 41?C, oppure (ii) quando uno fra j e k e' zero impiegando acidi quali acido p-toluensolfonico, cloridrico, o trifluorometansolfonico in presenza o in assenza di solventi come metanolo, etanolo, THF o DMF.

SCHEMA XI

Il processo chimico dello Schema XI viene impie_ gato per preparare il composto intermedio a caratte_ re di 1-ossaspiro olefina, impiegato per preparare composti secondo la presente invenzione, in cui Z (nel generico composto di formula I) rappresenta

NR e p+n+3 e? uguale a 5 oppure 7, in modo che l'anello cicloalifatico, contenente p ed n, e' un anello di atomi di carbonio a 5 o 7 componenti? Nello Sche_ ma XI, j+k e? pari a 2 o 4? e gli stadi di processo chimico sono descritti come segue:

la. La bromo-amina solfonil-protetta vie_ ne metallata (i) con filo di litio ad una temperatura compresa fra -20 e 23?C in EtgO opure THF, oppure (ii) con butillitio terziario a ?78?C in Et,,0 oppure THF. lb. Al risultante reagente di litio? proveniente dallo Stadio la, viene aggiunto l'appropriato C.. o C -cicloalchenone in Et_0 oppure THF da -78?C 5 7

a riflusso ,in modo da formare il composto ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 2.

2. Il -risultante composto idrossi-olefini_ co proveniente dallo Stadio 1 viene sottoposto (i) ad aza-spirociclizzazione catalizzata con acido quando uno fra j e k sta per zero impiegando acidi come ad esempio acido p-toluensolfonico, bromidrico o drifluorometansolf onico, o simile, in presenza oppure in assenza di un solvente come metanolo, etanolo , THF o benzene, oppure (ii) per tutti i valori di j e k

a trattamento con metansolfonil cloruro e due equivalenti di trietilamina in metilen cloruro fra circa 0 e 41?C, in modo da formare l'aza-spiro-biciclo olefina solfonil protetta, illustrata all'inizio dello Sta_ dio 3?

3* L'aza-spiro-olefina biciclica N-protetta, viene sottoposta a scissione riduttiva del gruppo metansolfonile protettore allo stadio desiderato nella sintesi, come descritto negli Stadi 3 e 4 dello Schema V, di cui sopra?

SCHEMA XII

Il processo dello Schema XII pu?* essere impie_ gato per preparare i composti intermedi a carattere di 1-tiaspiro-olefina impiegati per produrre i compo sti della presente invenzione, di formula 1, in cui Z sta per s, SO oppure S02 e p+n+3 e* pari a 5 o 7? in modo che il risultante anello cicloalifatico con^ tenente p ed n e* un anello di atomi di carbonio a 5 o 7 componenti. Nello Schema XII j+k e' pari a

2 o 4, e gli stadi mostrati sono descritti come segue:

la. Il bromotiolo protetto viene metallato (i) con filo di litio ad una temperatura fra -20? e 23?c in Et^O oppure THE, oppure (ii) con butillitio terziario a -78?C in ??,,? oppure THF?

lb. Al risultante reagente di litio preparato nello Stadio la, viene aggiunto l?appropriato

C oppure C_?cicloalchenone in Et_0 oppure THF da -78?C 5 7 *

a riflusso, in modo da ottenere il composto ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 2.

2. Il gruppo mono-tio-acetale protettore viene scisso (a) sottoponendo ad agitazione il composto ciclico protetto con zolfo in soluzione meta_ nolica, in presenza di una resina a carattere acido quale la resina Dowex-50-WX8 od altro catalizzatore acido come acido cloridrico, p-toluensolfonico o bromidrico in acido acetico, metanolo o etanolo, oppure (b) trattando il composto ciclico protetto mediante zolfo con boro trifluoruro eterato in acido acetico, per formare l'idrossi tiol composto olefinico ciclico mostrato all'inizio dello Stadio 3.

3, L'idrossi tiol composto olefinico ciclico viene sottoposto (i) a spirotiaciclizzazione catalizzata con acido quando uno fra j e k e' zero impiegan_ do acidi quali acidi p-toluensolfonico o acido clo_ ridrico o acido trifluorometansolfonico , in presenza oppure in assenza di solventi, come metanolo, etanolo, THF, oppure DMF, oppure (ii) per tutti i valori di j e k, a trattamento con metan solfonil cloruro e due equivalenti di trietilamina in metilen cloruro a circa 0-41?C.

Le olefine ciclizzate prodotte attraverso i processi degli schemi X?XII vengono ulteriormente fatte reagire mediante epossidazione, apertura dell'epossido, formazione di mesilato, formazione di diamine, protezione dell'amina, acilazione dell'emina e facoltativi stadi di ossidazione dello zolfo, come illustrato nello Schema I, Stadi 9-12 e nello Schema IV, Stadi 7 ed 8 , di cui sopra.

I composti cicloalchenonici impiegati nei vari schemi di processo qui in precedenza mostrati sono disponibili in commerciooppure sono almeno composti noti. Vale a dire, il 3-ciclopentenone, un composto in cui j rappresenta l e k rappresenta 1, e' descritto in J.Org.Chem., 32, 3148 (1967)?

Il 2-ciclopentenone, un composto in cui j e? 0 e k e* 2, e* disponibile in commercio.

Il 2-cicloeptenone, dove j e'O e k e' 4? e* disponibile in commercio.

Il 3-cicloeptenone, dove j e' 1 e k e? 3, e1 descritto in Tetrahedron, Suppl. 8, Parte 1, pag.105 (1966).

Il 4-cicloeptenone dove j e12 e k e? 2, e' descritto in J.Am.Chem.Soc.,94? (1972), pag.6026.

Pertanto, la presente invenzione comprende composti di formula I, presentanti, definizioni estese delle variabili qui in precedenza indicate , per i composti di formula I, in cui i legami a linea ondu_ lata fra gli atomi di azoto e gli atomi di carbonio dell'anello cicloalifatico indicano una relazione cis- oppure tran fra i due gruppi contenenti azoto in corrispondenza delle posizioni 1 e 2 dell'anello cicloalifatico,

p rappresenta un numero intero corrispondente a O, 1, 2, 3, 4 ed n e' un numero intero corrispondente a O, 1, 2, 3, oppure 4, in modo che il risultante anello cicloalifatico contenente p ed n presenta 5, 6, oppure 7 atomi di carbonio;

m sta per 3 oppure 4;

A e' un legame chimico semplice (-), -(CH,,)^? dove q e' un numero intero compreso fra 1 e 4 oppure -CH(CH3)-;

X ed Y vengono scelti indipendentemente dal gruppo consistente di idrogeno, un alogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35, trifluorometile , nitro, metossile, idrossile, azido, C^-C^-alchile , fenile, metansolf onile , ciano, amino. C ?C ?alcossi? * 1 3 carbonile, C^?C^?alcanoilossi , C^?C^?carbossiacilamino , (?NHC (o)R^ in cui R^ e? idrogeno oppure C^-Cg-alcliile);

R e? idrogeno oppure C^-C^-alchile ;

R^ ed R2 , presi,separatamente rappresentano ciascuno idrogeno, C^-C^-alchile o allile;

R^ ed R2, presi assieme all?atomo di azoto al quale sono legati, completano un anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile , piperidinile , pirrolile, 3-pirrolin-l-ile

3-azabicicloC 3.1.0]esan-3-ile

3-azabicicloC 3.2.0]ept?n-3-ile

- N ^??

\ _ I

E e' ossigeno oppure zolfo,

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno (-0-), ?NR^-*? zolfo bivalente (-S-), solfinile

(-S(O)-) e solfonile (-s(o)2~);

R e? idrogeno, C.-C -alchile, benzoli,

benzoile sostituito sull?anello con X ed Y, C2-C^?alcanoi le (-C(0 alchile );

a condizione che, quando p e' 2, n e* l,m e' 3, A e* (CH2 dove q e? 1, R^ e? metile, R^ ed R2 vengono presi assieme all'atomo di azoto al quale sono lega_ ti per completare un anello pirrolidinilico , E e? ossigeno, Z e' ossigeno, e la relativa stereochimica e* (5ay7a*8?), allora X ed Y presi assieme sull'anello fenilico non possono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 dell'anello fenilico.

Sali farmacologicamente accettabili di tali composti di formula I fanno pure parte della presente invenzione.

Questa definizione estesa, o allargata, del gruppo di composti include pertanto tutti i composti ad anello C^-C^-cicloalifatico , (p+n+3=5 oppure 7), ed un elenco ampliato di gruppi aminici ?NR^Rg.

Tutti i composti di formula I sono caratte_ rizzati dal fatto di contenere la nuova struttura

mono-ossi, tia- oppure aza-anulare attaccata all'anello C -C -cicloalifatico ed un atomo di carbonio asim-5 7

metrico dell'anello cicloalifatico , caratteristiche che non si riscontrano in composti della tecnologia anteriore di cui la Richiedente sia a conoscenza?

I composti di formula I o relativi sali di addizione con acido, nella loro forma cristallina, possono talvolta essere isolati dalle relative miscele di reazione come solvati, secondo quanto in precedenza indicato. Inoltre come nel caso dei composti cicloesilici in precedenza descritti, i composti ad anello ciclopentilico e cicloeptilico contengono almeno 3 atomi di carbonio simmetrici, ciascuno dei quali presenta configurazioni R- e S- e presenta le medesime possibili considerazioni rispetto alla orientazione cis e trans che sono state in precedenza espresse per i Composti cicloesilici?

Dopo la preparazione dei richiesti intermedi a carattere di olefine contenenti anelli o cicloalifatici, e della rispettiva diamine dagli stessi, i nuovi composti di formula la vengono preparati mediante processi di acilazione qui in precedenza descritti. Se lo si desidera, i rispettivi isomeri ottici d- ed 1- possono essere preparati oppure separati mediante metodi in precedenza descritti.

Impiegando i procedimenti sopra descritti, vengono preparati i seguenti composti:

hh. (?)~(5';,7?,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-l-azaspiro[4? 5]dec-8-il]dec-8-iljbenzenacetamide , p.f. 94-96?C.,

ii. (?)-(5^?7?,8?)-3, 4-dicloro-N-metil-N-[7-(l-pirroU dini1)-l-azaspiro [4.5]dec-8-il]benzenacetamide, il 5?epimero del composto immediata^

niente sopra nominato, fumarato, p.f.125-131?C.,

3j. (+)-(5?,7?,8?)-N-metil-N~[7-( 1~pirro__ lidinil)-1-ossaspiro-[4. 5]dec-8-il]benzenpropanamide, p.f. 116-118?C.,

kk. (+)-(5^,7?,8?)-3,4-dicloro-N?me til-N-[8-(1?pirrolidinil)?1-azaspiro[4.5]de c?'7?il]benzenacetamide, p.f. 97?99?C.f

11. (?)-(5^|,7?,8?)-3,4-dicloro-N? metil-N-[8-(1-pirrolidinil)-1-azaspiro[4? 5]dec-7-il]benzenacetamide, 5-epimero del composto elencato immediatamente sopra, p.f. 83-85?C.,

mm. (?)?(5^j, 7?,8?)-4-bromo-N-metil-N?[7-(lJ?irrolidinil)-1-azaspiro[4?5]dec-8-il]benzamide, p.f.124-125,5?C.,

nn. (+)-(5?,7?, 8?)-N-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil )? 1-ossaspiro[4.5]-dec-8-il]benzenbutanamide,

p.f.74,5-77?C.,

oo. (+)-(? ,7?,8?)-3,4-dicloro-N-metil-N

[7-( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5ldec-8-il]benzenacetatnide, 1 , 1? diossido, p.f. 130_132oC. ,

pp. (?)?(5'|) , 7?, 8? )-3, 4-dicloro-N-metil-N-[8-( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5]dec-7-il]benzenacetamide , 1 , 1-diossido, p.f. 147~148?C. ,

??? (?)?(5^ , 7?? 8? )-4^?????-?-????1-?-[8-( ?*-pirrolidinil)-1-azaspiro[4. 5]dec-7-il]benzamide , p.f. 118-121 ?C. ,

rr. (+_)-(5? ?7?? 8? )-3? 4-dicloro-N-metil-lT-[7- ( 1 -pirrolidinil )? 1 -tiaspiro [ 4 ? 5] de c? 8?il] benzen? acetamide, p. f. 1 1 8, 5-1 20 ?C. ,

ss. (+,)-(5? ,7 ?, 8? )-4-bromo-N-metil-N-[7-(lpirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5] dec-8-il]benzatnidef p.f. 136-137?C. ,

tt. ( ) - ( 5^? 7a ? 8? ) -3 F 4-di c lo ro-N-me t il-li- [ 8-( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5]dec-7*-il3benzenacetamide , p. f . 104-106?C. ,

uu. (?)-(5?, 7?, 8? )-4-bromo-Ti-nietil-N-C8-( 1-pirrolidinil )? 1 -tiaspiro [4. 5] dec-7-il]benzamide, p.f. 136-140?C. ,

vv. 3? 4?dicloro-N--iiietil-N-[7-( 1 -pirro lil)-1 -ossaspiro [4- 5] dec-8-il]benzenace tamide ,

ww. 4-bromo-N-metil-N-[7?( 1-piperidinil)-lossaspiro-[4. 5]-dec-8-il]benzamide,

xx. 3-cloro-4-nietossi-N-metil-N-[7?( 3-pirrolin- 1-il )-1-ossa-spiro [4?5] dec-8-il] benzenace tami de , yy. 4-trifluorometil-N-metil-N?[7-(3-azabi__ ciclo-[3. 1.10]esan-3-il)-1-ossaspiro[4? 5]dec-8-il] benzenpropanamide ,

zz. 3?4-dicloro-N-[iietil-N-[7?(3'"azabiciclo-[3. 2.0]-eptan-3-il]-1-ossaspiro[4. 5]dec-8-il]

benz enacet amide ,

aaa. 3?4-dicloro-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4? 6]-undee? 6?il]benzenacetamide,

bbb. 3,4-dicloro-N-metil-N-[8-( 1-pirrolidinil)-1-09 saspiro [4.6] -undec-7?il] benzenace t amide ,

ccc 3,4-dicloro-N-netil-N-[9-( 1-pirrolidinil)-1-os saspiro [4?6]-undec-8-il]benzenacetamide,

ddd. 3?4-dicloro-N-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4. 6]-undec-8-il]benzenacetamide, eee. 3,4-dicloro-K-metil-N-[6-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4.6]-undec-7-il]benzenacetamide,

fff. 3?4-dicloro-N-meril-K-[6-( 1-pirrolidinil)-1-os saspiro [4.4]-non-7-*il3benzenace t amide ,

ggg. 3,4-di.cloro-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-1-ossaspiro[4? 4]?Hon-8-il]benzeiiacetamide ,

hhh. 3?4-dicloro-N-metil-N-[7-( 1-pirro lidinil)-1-ossaspiro[4? 4]-non-6-il]benzenacetamide ,

iii. (+)-(5? ,7?, 8?)-3? 4? dicloro-H-me til-[7~( 1-pirrolidinil)-1-tiaspiro[4. 5]dec-8-il]benzenacetamide, p.f. 129 - 132?C., e simili.

Il gruppo allargato di composti formula I e* utilizzabile per gli stessi usi sopra indicati per i precedenti composti della formula I di cui sopra. IL composto dell'esempio 1, sotto forma del relativo sale metansolfonico, e' stato scelto per sperimentazione avanzata nel campo dell'analgesia

(A) STRUTTURE CHIMICHE GENERALI N- C- A

N- C-A

???

(?) STRUTTURE CHIT-TICIII-: GENERALI (continuazione)

H-C? (CH^h

E

M- C? {CH2

q IV r

E V

H ? ?? C? (CH-,

q r V

SCHEMA I (Z=0)

BrCH2(CH2)rCH2OH CH3CH2OCH=CH2 -?

2a BrCH2(CH2)rCH2OCH(CH3)OCH2CH3

? CH2(CH2)rCH20C(CH3)0CH2CH3

-0\ /- > .0? CH_

I 2

fru ?

Lo A _ A 2

CH.

0=O ( CH2w

0? CH.

HO

0? CH

(??2)?

CH

F ???1??? It continua zi olio )

0? CK

0? CH_

I 2 10

(CH,) \

7 CH,

Ila. llb

il I

0-CH

12

Rii |

Ri 2

SCIITA II (Z^li-113)

HO

?

C=0

?

2

CH2)r

R3

i

4

)

SCH3I.IA III

Preparazione di 1-aza[5?5lundeca-9-oIo

CX>

0

i=o

oo

0

I

oo

HO

1 benzoli cloruro, piridina

2 Gporotricblum sulfurescens V. Beyma (ATCO 7159) SCHEMA IV (Z=5, ??, oppure SO^)

BrCH2(CH2)rCH2SH 1

?

3rCH2(CH2)rCH2S-P 2a

OH

3 CHz(CH2)rCH2S-P *

(CH2)r

-OQ 4

H

HO

CH

8

0 0

CJCvi.Vt V

HN-S-CH SCIUPA VI ~ l^y -

SCII?;?-:A VII

la 1 b BrCH2(CH2)rCH20CH(CH3)0CH2CH3 ? >

0

OH

CH2(CH2)r0CH(CH3)0CH2CH-

OH

CH2tCH2)rCH2OH

SCIUPA Vili

SrCH2(CH2)rCH2NHS02CH3 la

H_ { CH_ ) CH9NHS0oCH

SO-CH-j L ?

N ? C H

CH2-(CH2)r

H I

N ? CH,

cH2-(CH2)r

i ? t

o

1 /^ IX

Ib BrCH2(CH2)rCH25CH(CH3)OCH2CH3 - ?? >

o

( N0 CHH2 (CH2 ) rCH2SCH ( CH3 )0CH2CH3

3

=/ CH2(CH2)rCH2SH ?

; SCirHP?A X

Intermedi per compoeti in cui Z e' ossigeno

? p+n+3 e' uguale a 5 o 7? (j+k *= 2 o 4)

1 b BrCH2(CH2)rCH2OCH(CH3)OCH2CH3

CH ? CH \ (CHa) j

(CH2>^0

CH = CH

CH2(CH2)rOCH(CH3)OCH2CH3

CH = C

\ 3

(CHa),

(CH 2). kJC C<H3H2(CH2)rCHiOH

CH ? CH

\

(CHa)..

(CHa),

CH2-(CH2)

r

- ii>3 -

GCH?;;JA XI

Intermedi per composti in cui Z ota per c

p+n+3 e1 uguale a 5 o 7; (j+k ?= 2 oppure 4)

1 a ? b BrCHa(CH2)rCH2HHS02CH;

CH = CH \

( CH2) j

(CH2) .-?

OH

CH2(CH2)rCH2NHS02CH:

H ? CH \

(CH2? SO2CH3

N ? CH2

'(CHa), /

CH3-(CH2L

,CH=CH

\

I Jh -

?.II

Intermedi per cor-poeti in cui Z e 1 S, Z0f

e p+n+3 e? uguale a 5 o 7; (j+k *= 2 oppure 4)

la lb BrCH2(CH2)rCH2SCH(CH3)OCH2CH:

CH=CH^ (CH2). / k(CH2)k'^i??

,CH=CH

\

{CH2)j

H

;CH2)

CH2(CH2)rCH2SCH(CH3)OCH2CH3

H-CH

HIVENDICA ZIONI

Composto di formula

N - C- A

1

in cui p rappresenta un numero intero pari a ^ 0, 1, 2, 3 oppure 4 e n rappresenta un numero intero pari a 0, 1, 2, 3 oppure 4, in modo che il risultante anello cicloalif atico che li contiene presenta 5, 6 o 7 atomi di carbonio;

m e' 3 oppure 4?

A e' un legame chimico semplice (-), -(CH0)

2 q dove q rappresenta un numero intero compreso fra 1 e 4i oppure -CH(CH^)-;

X ed Y vengono scelti indipendentemente dal gruppo consistente di idrogeno, un alogeno avente un numero atomico compreso fra 9 e 35? trifluorometile, nitro, metossi, idrossi, azido, - C^-alchile, fenile, metansolf onile , ciano, amino, - Cy-alc ossicarb onile , C^-C^-alcanoilossi, C.j-Cy-carbossiacilamino (-NHC(=0)R^ dove rappresenta idrogeno oppure C^-C2-alchile );

R e' idrogeno oppure C^?C^-alchile ;

R^ ed R^, presi separatamente, rappresentano ciascuno idrogeno, C^-C^-alchile oppure aliale ;

ed E^, presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati completano un anello scelto dal gruppo consistente di azetidinile, pirrolidinile, piperidinile, pir-rolile-,? 3~pirroliailc? 3~a zabici cloi^VrTTCr^ saii^i^irle? 5 3r~&zab?ci?nir?3v2-5-0'] entan^j?irl^;?

E rappresenta ossigeno oppure zolfo;

Z viene scelto dal gruppo consistente di ossigeno, zolfo bivalente, e solfinole

a condizione che,quando ? e* 2, n e' 1, m e' 3* A sta per -(CH^)^ dove q e* 1, R e* metile, R^ ed Rg vengono presi assieme all'atomo di azoto al quale sono legati per completare un anello pirrolidinilico, E e' ossigeno, Z e' ossigeno, e la relativa stereochimica e* (5??7??8?), allora X ed Y presi assieme sull'anello fenilico non possono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 dell'anello fenilico ;

oppure un suo sale farmacologicamente accet__ tabile.

con

_ 2._ C.omp.osto.in_.conformit?.a__quant_o. illustr.a.t.o._n.ella_riv-endicazione_1.,. caratterizzato _ dal_.fat.to. che_ _ _ __ _ _ _ _ _ p ? .uguale a 1 o .2, n ? iguale a 1._Q_.2 m ._?_.uguale__a_3 _o__4 _ 1_

.A _?.__ugu.ale_a.-XQH^ ^ in cui q ? un numero ,intero compreso fra P e l; _ _ _ ....

_X_e_d._Y rappresentano indipendentemente idrogeno. o un alogeno avente un numerq_ atomico compreso . fra 9 e 35;_ .

R ._PappP.csenta C^ a C^-alchile;

ed Rg sono presi insieme ad azoto al quale essi sono legati per compietare un anelio scelioT dal gruppo consistente in azetidinile, pirro?- I li_dinile_e piper idinile ; _

E ranpresenta ossigeno; _ _

Z rappresenta ossigeno; _ _

_o un suo sale farmacologica?iente accettabile.

3. Composto _in conformit? a .quanto il? lustrato _nel!La_rivendicazione, 2 rappresentato da? .3-,4-diel_or.o-H-m.et.il-H-_?7- (l-pirroridini.l )_-1-ossaspiro.?_4.,.5 ]_d.ec-.8-ilJ_b_enzeneacetami_de,___o_? un suo sale farm?cologiament e..accettabile. _ ..

.. _4. Composto in..conformit? _a_ quanto illustrato nella rivendicazione 2 , caratterizzato dal_fatto che il composto ? costituito da 4-bromo- __ N-met il-N-_ [7-(l-pirrolidinl )-l-assaspiro__?4 ,5 [ f_dec-8-il ] benzamide, oppure un suo sale fsrmacolo:-gmcamente?accettabile. . _ _ _

_ 5? Composto in conformit? a guanto -illustrat_o_jnella_rivendic^zione 2, rappresentato da-3-,4-dicior o-N-met i1-N-^ _8--(1-pirrolid? e)??ssaU spiro,J 4-,-5-j]dec-7-iljbenzeneacetami_de, .oppure un.

-suo?saie_.f.armacolcgiament-e_acc ettabil e.

_ 6. Composto in conformit? a .quanto il'-1u st-rato nel.la rivendicazione .2 carai terizzato dal _f.at_t.o. cb.e_tale composto ? rappresentato da (+)~ 3 ,4-dicloro-N-metil-N-^7-( 1-p irrolid inil )-l-ossaspiro^4 ?5jdec-|j-ilJ-benzeneac etamide, oppure un suo .c

_ sale farmacologi amen te accettabile;

_ 7 .___ Camposto in conformit? a quanto illustrato.nella riv_endica.zi_Qne_2-,--_car.at.terizzato ..dal_ fatto che il composto ? costituito da f? )?_ -3 ,4--dicioro-N-metil-N- ?7-.(1-pirro1idinil )-1-ossa,-^ -spiro [A ,-5-3dac-.8_-il^ b.enz_ene_ace_tamde, oppure un -suo?sale farmacolngi aarnente._acce11ab mle_.__ _

.8 . .Compost o_ in conformit?__a__quanto _ ?illustrato-n.ell.a_r_iy_endi.c?z;ione _l , caratterizzato _ dd fatto che p rappresenta 0; n rappresenta 3;

m rappresenta 3-Oppure. 4;

A rappresenta -(CH^K in cui q EHS ? costituito ? da un numero intero compreso fra.0. e _4 ;.

? X ed Y sona-indipendentemente idrogeno o alogena presentanti un numero..at.omi.c.o compreso _fra 9 e 35;... R rappres-enta -C^...- .C^.-alchile; .. . _

R^. ed Rg sono presi, insieme,.all 'atomo di azoto al -quale sono legati_-per.completare un..anello scelto dal gruppo consistente in_ aztidinile , pirroli-_ dinile e piperi.dinile;_ . _ _ _

E rappresenta ossigeno.;.

--Z rappres.etna ossigeno;

oppure un .suo sale farmacologiament e accettabile.

9. Composto.,in conformit? a quanto illustrato nella rivendicazione 8?, caratterizzato dal fatto ..che il .composto ? costituito da 3 ,4-.di9l9ro? N-metil-N ['7=-(l-pirro2Lidinil)-l-.ossaspirp'?4 ,5^dec-6-ilj benzeneac etamide,_.oppure un suo..sale farmacologi amente accettabile.

.10?.. Composto in conformitel a,acanto il lustrato nella rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il composto.?__costituito da 1?N?metil?N|-,j\.7-(l-3?KK? pirroli.dinil )-l-os_saspiroj^4 ,5jdec-8-ilJ benzeneacetamide,. oppure un suo sale farmacologicamente accettabile.

.11. Composto in conformit? a quanto ..illustrato nella .rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto .che il composto ? costituito .da_4-clorp-N-metil-Nj^-.il-pirr.olidlmil )-l-ossaspiror 4 ,5 Idee-8-iljbenzeneaceiamide .

12. . .Composto in.conformit? ,a quanto, il lustrato nella -rivendicazione .2,..car?tterizzato dal fatto-che -il compostole.costituito da 4-:bromo-N-me,til-N-j?7- (l-pirrolidinil ).-l-ossaspirojl4,51jdec-8iljbenze-.. -neacatamido, -oppure un suo sale farmacologicamente accettabile. - - .

- 13?_ Composto in conformit? alquanto illustrate nella rivendicazione 1 in cui p ? costituito da 1 o 2; n,? uguale a 1 o 2; m ? uguale a

3 oppure 4 ;. . . ..

A rappres.enta. -..(CH^.) in cui.,q ? un numero intero ..compreso ?.fra 0 e 4;

. X ed Y sono indipendentemente scelti dal gruppo consistente in idrogeno e_metossi

_R ? C^-C^ alchile;

R^ .ediR^ sono .presi .insieme. all_latomo di azoto al _ quale. son_o.,legati.._per,completare un anello scelto ... _dal gruppo .consistente in az.etidinile, pirrolidinile-e piperidinile; _ . . _

E rappresenta ossigeno; .. .

Z .rappres.enta ossigeno;.

oppure un.suo .sale.farmacosi ogmcamento accettabile. ... .. _ 14... Composto in conformit? alquanto illustrato. nella..rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che il composto ? costituito da 4-metossi . .. . . I N-metilrN-^7-(l-pirrolidinil )-l-ossaspiroJi4 ,5?decj-8-ilJ benzeneac etamide j.oppure un suo sale farmaco-1 ogiament e accettab.ile.

_ 15. ..Composto_in conformit? a quanto illustrato nella rivendicazione. _1,_.in.c.ui p ? uguaLe a l o 2; n...? .uguale a .l.o..2f m ? uguale a 3;

A . rappresenta. -(CH^) in cui q ? guts uguale a un _ numero intero compreso .fra 0 e 4;

X ed Y vengono scelti indipencLentemente dal gruppo consistente, in idrogeno e C^-C^-alchil_e;

R rappresenta .C^-C^ralchile; .

,R^_ ed .Rg .vengono presi insieme,all 'atozo di azotq .al quale essi sono legati per completare un anello. scelto .dal gruppo consistente in azetidi-..nile, pirrolidinile .e piperidinile; _

E rappresenta ossigeno;

Z .rappresenta ossigeno;

oppure un suo aale farmacologi ament e accettabile.

16. Composto in conformit? a quanto illustrato nella rivendicazione 15, cara tteriz zato dal fatto che il comporto ? costituito da 4, N.dimetil-N-[7-(l-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4 ,5Jd_ec~8 il 3 benaeneacetamide. . _ __ _ __ _

17_. _Compqsizione utilizzabile in forila di .unit?.di_dosaggio farmaceuticamente efficace.pie:: alleviare, i.1 dolore,in animali a sangue caldo, la quale comprende.un_compo sto.secondo la .rivendicazione 1. in combinazione .con un veicolo farmaceuticamente accettabile.. _ . .. _

.18. ..Composizione in conformit? a quanto Illustrato nella.rivendicazione 17,_caratterizzata dal fatto che il.composto..secondo la rivendicazione 1 ? costituito da un.composto .della rivendicazione 2 .

19._ Composizione in conformit? a quanto illustrato nella:rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il composto seondo la rivendicazione'1 ? costituito da "un .compost .o della rivendicazi .one 3 ii 2.0. Metodo jper alleviare il dolore in animali a sangue caldo, il quale comprende il fatto di somministrare ad un animale affetto da dolore..una quantit? efficace d? un composto secondo la rivendicazione 1 sotto forma^di unit? di dosaggio .farmaceuticamente accettabile.

21. Metodo in conformit? a quanto il lustrate nella rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che.il composto seconde) la rivendicazione 1-? costituito da un composto..della..rivendica-. zione 3 - ..._ . _ _ _ ? 22.-. Composto avent.e.la__formula.._

in cui p rappresenta .un.numero,intero pari a_0, 1, ---2,-3 o-4 od n rappresenta.un numero intero .pari_ -a 0, 1,-2, 30-4, in modo che il risultante anello cicloalifatico che .li..contiene presenti 5, 6 o 7 atomi -di carbonio; . .. _ .

m ? pari a -3 o 4; -. ..

A -rappresanta-un legame chimi.co. semplice. . . - _(GH_ ) in cui?q-rappresenta un numero intero 2 q

da -1 a -4 oppure .r-.CH(CH^)-;...

X ed-Y sono -scelti indipendentemente dal gruppo consistente in.idrogeno.,,.un alogeno avente un nul mero-atomico compreso fra.9 e 35, trifluorome--tile, nitro, metossi, idrossi, azido, C^-C^--- alchile, fenile, metnsulfonile , ciano, amino, C^-C^-alcossicarbonile ,.C^-C^-alcanoilossi ,

C^-C^-carbossacilamino (-NHC(=0)R^ in cui .

? idrogeno oppure C^-Cg-alchil-e.;.

R rappresel a idrogeno .oppure C^-G^-alchile;-.

R^ ed R^,.pre.si_.separati.amente, rappresentano ciascuno .idrogeno, C^-C^-?alchile ..oppure .allila;.J R^ ed R , presi..insieme con l'atomo di azoto al quale sono.l_ega_ti ,_per_-Completare un anello sce].to _ dal gruppo .consistente in aztidinile, pirrolidm ile, piperidinile,,_-pir.rolile, 3-pirrolil e, 3-aza"bic:.r ci? ^3.1.0j-esan-3-ile e 3-azabiciclo?3.3 .O^eptan-3-il a; - . ..

E rappresBnta_Qeeigeno_ o solfuro;_

2 rspprKKKHia _viene scelto,dal sgruppo cosnsistenin.ossigeno.,_ solfuro' bivalente e sulfonile;

?

purch? _quando.p ?.pari..a.2,.n sis.1, m sia 3? A E?X ? -(CH ) in .cui.q rappresenta 1,. R xxa metile, R,

q

ed ixaHH presi insieme all 'atomo di azoto al quale essi sono_.legati .per completare un anello

? ?

pirrol.idinil.i-CQ., E xxa ossigeno, Z sxa ossigeno e la relativa stereochimica ? (5<? ,7 et ,8 ? ), allora

X ed Y presi,assieme, sull 'aneli o_fenolico non posjsono es-sere .cloro sulle posizione 2.e -4 dell'anello fenolico, oppure un.suo _sal e__:farmacologiamente accettabile. _ _

23.- .Composto in conformit? a quanto illustrato nella_ rivendicazione 3? costituto da

(5cc, 7 et , 8^ )- (+ ).-3 ,4-dicloro-N-metil-N-? 7-_(l-. pirrolidinil)-l-ossaspiro?4 ,5Jde_c-8-ilJb.enzeneacetamide metansulf onato. .

.24?..? _Comp_osst.o_.scelto dal gruppo consir stente _in

(+)- ( ,7?& ,8/5 )-N-metil-N- ^7.-(lrP?rrolidinil )-1-ossaspiro 4 ,53 dec-8-if[].jDenzen_eprqp.anamide, (+)-( 5 ,8_/? ,)-N-metil-N-? J-Cl-pirrolidinil )~ ,.1-ossaspiro. 4.,5j_.dec-8-ilJ benzenebutanamide,

(H-)-(5| ,7<?-,8/6 )-3.,4-diclpro-N-rnetil-N-T 7-(lpirr.oli.dinil)-l-i.iaspiro ?.4_,57Jdec+8-ilj benxzBne=_ acetamide, . . . .

(+)~(5 % ,7?/,8/3 .)-4-bromo-N-metil-N-^ 7-(L-pxia pirrolldinil )-l-tiaspiro? 4 ,5]- dec-8-ilJ benzamide, . (+ ).- (5^-J^ 8 ? )-3 ,4-dicloro-N-metil-N~ ?..8-(lpirrolidinilO-l-ti aspiro ?4 ,5.J.dec-T-i^ benzeneacet.amida_f_.e _ _ _ _ _ ... _ _ (+)~?5? 7cu ,8 y5_.)-4-bromo-N-metil-N-j; 8-(?-??? _ pirrodinil )?l-tiasp_i.ro ? 4,5J .deC-7-?13.benzami.de, . o un suo sale farmacotiogiaaniente .accettabile.

_25.. Composizione ?utilizzabile in forme di unit? di dosaggio farmaceuticamente efficace? per .alleviare il .mais dolore in_animali _a xajptHK sangue caldo, la quale comprende,un composto, della rivendicazione 22 in combinazione con un veicolo farmaceuticamente accettabile. .

... . 26-.. lileto.do per alleviare il dolore in un animale a sangue, caldo,, il quale comprende il -fatto? di- somministrare ad un animale affetto da dolore un quantitativo efficace secondo un composto della-rivendicazione 22 in forma di unit? di* soag^io farmaceuticamente accettabile. __

0- 0-0-0- 0-0-0-0-0-

. . . . . . 3722 A .. . . . . GIURAMENTO E?LETTERA DI INCARICO

Dopo aver debitamente prestato giuramento., Io LESTER J . KAPLAN .depongo.e dichiaro di essere, cittadino, .degli Stati ?t???_Uniti d?America, residente s.mella. citt?, di.KALAMAZOO, contea di Kalamazoo., .stato di Michigan;

Dichiaro, di .aver letto la descrizione e le rivendicazioni, che.precedono e di ritenere ass?lu-_ tament e _di. essere 1 'inventore originale , primo ed unico dellI.inven zione o scoperta relativa^ COMPOSTI 1-0SSA-, AZA- e STIA-SPIR?C ICLIC I

AD ATTIVIT?? ANALGESICA

descritta e rivendicata nell e_stesse; e

dichiaro che la pr?sente invenzione ? la .continuazione parziale della mia domanda aveni e il numero di serie-320.635, depositata .il 12 novembre 1981.;.

dichiaro di non,sapere .e ...di non.ritenere -che la suddetta invenzione_?o scoperta .sia mai stata nota o usata negli,.Stati..U.nitl,_d$America prima, della mia. invenzione o_acoperta, in, merito;

-. .dichiaro J??XHSH ,che,..per_quanto risulta. dalle mia, conoscenze o credenze,,la suddetta invenzione o sco.perta.non,? stata,.usata in.pubblico p . in vendita negli .Stati Uniti d'America pi? di un anno prima, della dat.a,_effettiva della presente domanda, o brevettata, o descritta in, al_cuna pubblicazione stampata in alcun pae.se prima ,della mia invenzione o scoperta. in merito o .pi? di un .anno,prima della data effettiva della present 'e.domanda e ?revltfufaa 0 non .ha ..costituito .1.'oggetto,d.i.alcun certificato di invenzione .in..alcun paese estero prima della data eff ettiva .della_present e domanda su.una domanda depositata da. me.o dai miei rappresentanti legali o cessionari pi? di.dodici, mesi prima della data effettiva della presente dimanda in questo paese; e dichiaro S&K di essere a conoscenza del mio dovere che. mi impone di chiarire qualsiasi in-? formazione in mio possesso che possa^ essere importante ai fini dell'esame della presente domanda; e _ _ dichiaro. _che nessuna. -domanda -di?brevettjo o certificato? di? invenzione- relativamente_ aXla-prje' sente invenzione ? o scoperta? ?. stata depositata? in alcun?paese? estero- n? da me , _ n?. dai miei _ rappresentati? legali. -0. c.as si orari, __acL_e_c_c_ezione .di_ quanto -segue.: - _ _ . _ . _ N U L .L_ A. _ _ _ _ - ? - E-con-la? prfls_ent.e_.io. .nomino il. seguent pr? curat ore -e/o- agente, con pieno potere . di so- . -stitu.ziojne_' e? di_ revoca, a .pre seguire, .la., pre s.ent e___ domanda? e tutta le sue derivazioni, o continuazioni e -a trattare? tut te l.e .operazioni ad essa connesso -con liufficio_brev_etti _e marchi statunitense.;..

? _ Inviare la corrispondenza a: _

_ J_o.hn_ ?..?R-eynoldS- e ..John Kekich _ (numer.o_di.? registrazione 19JL329 ?

_ 1 7. 002 , ri sp e 11 i vam ent e ) _

. . _ E.at..ent_.Luw_Dep art ment _

_ _ T.he Upjohn Company _

_ Kalamazoo., Michigan .49001 _

.Indrir_i.z.zar e iut te__l e .. chiamate _tel ef oni che a:

_ John _ X. _ Reynolds _ _ _ _

( 616 ) 385-7347 _

Inu entore : firma Lesi er _J .. Kaplan

-? Indiri zz-Q_po.stale: 2928 __ Bronson Boulevard Kalajnazoo , _Michigan 49008 Stato di Jviichigan

Contea di^JCalamazoo

davanti a me personalmente il sopra citato

LSSTER J . _ KAPLAN

da.-me ri con ORO luto come la pers ona descritta nella

fi rmate i l documento che precede in ma nr e s ent a_ eeL ha pro-at_at_Q^iuraro_ejat_o_davant i_ a me per quant o ri gLLar_Aa_l-e_di-Ch.iarazioni rilasciat e nello st esso men-_ tre .s i _ tr_o_v_ava . sotto giuramento il giorno e li _ _ precedent em eri t e nominati.

_ Firmato :, Nardy L. Hord

(Pubblico Notaio )

_ -Timbr o_ renante la scrii t ai

Pabbl i co Not ai o_,_ Contea di Kalamazoo ,

Il mio mandai o scade il

4 marzo 1985

^SIGILLO .

PUD- 23 - Unico-Continuaz. parziale - 9-6-81 _ - - PE?? TRADUZIONE - CONFOR ?ING. CVGREGORJ 4/68678 - -_ _

Re gul.ar_Utility _ _ . .

Modulo PTO-436._ - . (Rev. 8/78 )_

.N.umero._di__ser_i.e: 320.6.35_ ..(serie..del,19.79L) Numera. _di sarie 06/320 .6.35_ _ _ _ Data di deposito: 12/ll/8l _ _

*?

Class 424_ _ -_ Gruppo: 125 Richiedenti: LESTER J. KAPLAN , KA1AMAZ00, MICHIGAN ..Dat.i_continuativi: . Verificati

Domande depositate all 'e_stero: Verificate DATI .QUALI DEPOSITATI: . . .. . _

Stato.o paese:_ MI _ - Numero disegni: 0 _T_o.t.ale_rivendicazioni_:_ 21 . . .. . . . .

_Rivendicazioni_ indip. : 1 _ _ _

Quota ricevu?a per il deposito : / 87 _

Numero registro _dell_?agente: _ 3722

.Indirizza:_ JOHN T ._REYN0LDS &_J0HN KEKICH _

Patent Law Department

The Up.john Company

Kalamazoo , Michigan 49001

Con la presente si certifica che 11allegato costi tuisce una copia fedele tratta dalla documenta ziohe dell 'ufficio brevetti e marchi statunitense della domanda quale, venne _ originariamente depositata, che ? qui sopra identificata. 1

Rer autorit? .del

COMMI S SARTO DI BREVETTI E MARCHI Firmato : M.R. Johnson

-Ufficiale. certificante

.25- Agosto._ig8 2 SIGILLO

?Timbro dell ' uf f.i.c.i o br e_v_et t i e marchi statunitense _ re canate? la data_d.el_1.8_no_vem.br_e_ 198 1_,

.... .3-2. -0_6_15-

5/1/8 2 _ 3 2..Q6.3.5. 4 102 20 . OOGH

-E0098. 16/11/81_ 3-2.0_6-3.5_ _ 21-0218 2 101 65. OOGH

.16/11/8J _ 3-2.0-63.5. _. 21- 2 102 42.00

POMPO S.TI 1 -0-S-SA~ ._AZ A- . E T_IA-SPIROCICMCI .

AD ATTIVIT?* ANALGESICA

RIASSUNTO

Composti mono? ossa- ? tia- e azaspirociclo? benzenacetamiffidici e -benzamidici aventi la formul

in cui. p , n, m, _ A, E, R, R

il s?gni.fi catp__. stabilit? nella descrizione

.per.esempio , (+)-(5 CL ,7cL.,8? )-3.,4-diclpro-N-Metil-_ -N |_7.-_X.l=p_Irrolidini1 )-l-ossaspiro^4 ,5]d_ec-8-ilj tenzenaceiamide e...il...suo.-.sale.farmucola icamente accetija-7 bile.,_ sono utili .come,composti analgesici aventi _una _has.s_a.tendenza,alla dipendenza fisica, rispetto a morfina, e metodone, e bassi effetti collaterali ? ..tipo_di.sf r_ia....Al cuni di questi

una _po?_ent.e.&tjtivit?_nalgesica quando vengono sommi-_ nist.rati._p_er__via orai e ed.alcuni__presentano bassi

_ e.f.f.etti__collateriali_ sedativi sul S.N.C. Sono descritte _composizioni farmaceutiche e metodi per im? p.iegara...qu .esti .compost come analgesici . . Sono_pur Ie _desc_ritti p rocessi per.preparare questa classe d.i compost i.

_ XHTRODU ZEOME

- -La-presente- inveiizi-one. si riferisce a.

-compost i--di^-l"*-o-ssa, tia--.e _aza-spirocicl?&?bpnz.enacetumi de--Q--benzami de Pi? particolarmente esente- XKXXH invenzione realizza alcuni nuoviyComp.p_s.ti.

1?ossa- ,?t-ia? e aza-spirociclo-f.enilacet amide.,e .

?ben-zam-i-de-che?pnesentano_.utile.attivit? ..analgesica, -basse_c aratt.eristiche. di tendenza alla dipendenza fisica e.all abu.sp._A caratteristiche lievi o nulle di induzione, alla disforia,, oppure

che sono utilizzabili come intermedi chimici per

tali composti utili. Sono descritti^ processi per la loro preparazione. Sono pure descritti composizioni farmaceutiche e metodi di impiego.

_ GENERALIT?1 DEL?!?1INVENZIONE _ _ _

_ Il .brevetto.._st_atunitense numero 4 .145.435, .a nome Rzmuszkovi cz descrive alcuni composti deriva-"f

ti _delXa_cis? ..e_trans=N=?(2-aminociclpalif atic)?2-aril ac-et.amide.,_p.ar_e.s.emp.io,.N-_jf_ (N*,N 1-dimetilamino) cicLo.e.sil J.-N-metil-2- (4-bromofenil )-acetami de e trana?N?metil?N? f2- (i-pirrolidil )cicloesilfi-2-.(3,4.r. t?icTnrofenil- ac_e_t_amlde_che.possiedono una potente attivit? analge ni oa;?i_r elativi composti preferiti , inoltre, solo j?ax?a-.x?axa?:ffl?:?????? uns tendenza da bassa a moderata alla dipendenza fisica apparente rispetto alla morfina e al metadone. I3| brevetto '435 di Szmuszkovicz descrive pure alcuni _ br evetti e pubblicazioni sull *argomanto della tee- _ _ nologia anterioreche possono present are interesse __anche nel caso presente.

Inoltre-,_i]_ brevetto statunitense ? er_o_|_ 4.098.904, a nome-.S.zmu s.zk.ovi.cz_cLascr?_v_e_ alcuni_.composti _ci-s~? e.?trans^IU^(-2^nmino,ciRCl_o.al.ifatic)benzamidici-,-come?per?e-aempu.a^ ^.--Se-til=N^.(_2=-_amino-cic.loalifatre )_benzamidicjL,_ ad_esempio N-met il-N- ?2- (l pirrol idini1 )cicloea-ilJ--^3 ,4 dicXor oben zamide._che posseggono una-pot.enta. attivit? analgesica, jQh.e__.li rende utili per. alleviare il dolore_in animalit? sangue caldo. Il suddetto brevetto "9.04 descrive pure brevetti .e-pubblioazioni- sull '.argomento___ch.e possono essere interessanti nella presente. . _ _ _ Ilibrev.et-to? statunitense,numero ,4_._212..878 a nome Lednicer,. descrive alcuni derivati delia.

N- -^-(-1?amine-4^(mono^_ oppure_ di-so.s.s.igeno-sosiituito) ciclo esil )met.il .] benzsn-acetami.de, per esempio_2- _ (3 ,4-diclorof enil )4-N.[-?-(.8-(1-pirrc1idinil )-1.,4-dios,sai.oj'4 ,5i]dec-8-il^metilj.acetamide, che presentano .pure?carat teri.stiche___di_farma.c.i__.analg.esici con pi? basse_caratt-erist i.che_.di_Jtendenza alla dipendenza rispett.Q_a_morfina e metadone. Il suddetto brevett a nome Mednicer si rifer?see -pure a quello che ors .?_il_b_r_?vetto__statunitense numero 4.065.573 a nome _Le_dni_c_er,_che_descrive^al curvi composti 4-amino- 4-f_enilei ci?esanonchetalici, ad esempio, 4~(m-idors i-_ fenil )-4- (dimetilamino)- cicloesan on etilen_c?et ale _e _4-(m-_idro_ssifenil )-4-(m-butilmetilamino) cicloesanon etilen chetale, che sono utili per alleviare

_il dolore in animali, alcuni dei quali composti presentano attivit? narcotico-antagonista. _

Una domanda di brevetto statunitense depositata recentemente , serie numero 06/252. 535, depositata- il 9 -aprile 1981 de.scriv.e_aKi. alcuni composti? di-.N- j^-2-amino=(HKK?* cicl oali.fat ic O SS?-: -s.o.st.i-tuit-O-)-? f enilacetamidici e 4benzamidlci .ad e.sempi.o. _tran s-3 ,4- dic1or O-N^JHet il_-_|~__7--Cl-_p?irrol -dinil-)_-l-,_4.-diossasp.ir.o ?4 ,-5j-ds.c-8.-ilJ benzamide, e l oro sali,. come._c.omp.osti_analgesici presentanti ?basse? carati eristiche_di_t_endenza alla dipendenza fisi c.a._manife si a._

?Inoltre, la domanda. di._Jbrevett o__s.tatunitense .re.cent_emente_- depositata numero.- di serie 06/252. 53?[*_ .depositata il &' aprile 1981, descrive alcuni, compisti ..di-I?-^ -aminQ-cicloalif atic ossi-sostituito in .posi-.zi one..a.diac.ente?fani &1ac etam? de _e -benzami de ,__p_er esempio, cis- e..tran s-4-br omoT?T-?3.r(A?tQs sirZ-llpirrolidinil )ciclo esilj -N-met ilbenzamide , e_ .cise ttrans-3 ,4-dicloro-N-rrt?til-N- ? ?- (l-pirrol i din il ? 1 f4-diossaspiro?4 ,5J-dec-6-il-^ benzamide e ira

lor o sali ,_com e cpraposti _analgesici avent i _bass_e_ _ caratteristiche di tendenza alla dipendenza ??HXX fisica manifesta.

-Compost.i- r.ap-presentatl v_i._.di al cuni. dei.ti- .. pi--so.pra_citati -sono -stati studi at.:L_o.sono .in fase si- studio- iru.studi- avanzati? sull 'effetto, .di .farmaci su animali... Un. c.erto. intere sse. ? .stato? espresso su possibili effetti collaterali disf oric-i--di talt composti quando usati quale & farmaci analgesici.

Coloro che sono esperti nel campo proseguono la ricerca in relazione a nuovi e pim potenti e comunquejgant aggiosi composti analgesici.

OG-GETTI DELL?'INVENZIONE

_ Un oggetto della presente invenzione ? quello di realizzare,.alcuni^nuovi composti spiro-mono-ossi , tiR e ?7.a,_ane.llo-2-aminoci?loesilbenzenac etpmidici e -benzamidici che sono utili c?me composti ai ahaig.e.si-c-i_Q come intermedi chmmici per composti anal- lr . gezrei..__

-C-o-s-t-it.u?.s.c.e_un._ull_eri.or_e oggetto della pre-sent-e-inv-enzlon.e_re.ali.zzare_.nupv.i.-.compost_? del. tlp_o_s.0Lp.r_a._c.itato che posseggano pi? potenti proxpriet? analgesiche quando somministrati sia per via_oral_e_,. che per via sottocutanea od altra via .parent.er_ale una tendenza alla dipend.enza fisica^ _solo da bassa a moderata e, possibilment e1 anche_ minori caratteristiche atte ad indurre Axagrxa:

_disfpria ri spetto a composti analgesic ^ Pre ceden za conosciuti. _ _ _

_ Altri oggetti, aspetti e vantaggi della. presente invenzione risulteranno evident i dalla lettura della restante descrizione e dalle rivendicazioni. che seguono. _ .

. SOMMARIO BELL? INVENZIONE - -

. - . In breve., la presente invenzione realizza alani nuovi _e? pi? potent i composti spiro-mono--ossi- , -.tia- e aza .anello 2-amino.cx?loesil benznn ? . - . .. -acetamidici.. e b.enzamiE?dic? , per esempio _.(+ )- 5 .

7 , -8/5. )-3 ,4-diclo.ro-N-metil-N- \~ ?7-(l-pirrolidi:iil )-.1- o s saspiro.) 5j.dec-8-ilj benzenacetami.de , e JLpro sali ,-. . che come _? . stato dimostrato , posseggono .utili gamme di c ar at t er i st i che, .analges i che. ..p er 1 ' imp i.egp. in animali a..sangue caldo. .pregiati , compreso l 'uomo , .. -pur presentando, inoltre una. bassa tendenza alla di- . pendenza fisica manifesta, ridotte caratteristiche sedative e/o di induzione alla disforia e migli ori attivit? Hai analgesiche quando, vengono ..somminist Lati per. .via ..orale o.per .via par ent er ale . al __ paziente costatuito dall ? animale a sangue caldo q dall 'uomo necessit.ant e un trattament o at t o ad ..alleviare il dolore. . . . . ... . . . . . ._ . ...

La presente .invenzione, include in pi ti^e composti ...del sopra, citato tipo .generale, che possono presentare, una .certa i .attivit? anagl e sica . di per s? ma che hanno una . certa importanza come .intermedi chimici per la prp preparazione di .composti a _caijat .tere. di farmaci analgesici pi? vanta&gi?-si , ivi inclusi. La presente invenzione _ comprende pure composizioni. .farmac eutiche._cont enenti questi._c_ompbst.i. come component E analgeS?.CJD attivo e.d il met.odo per . .indurre .attivit? analgesica .nel paziente animale, _ compreso l'uomo, mediante, somministrazione di uno . di questi nuovi,composti, in .una quantit?.,efficace _ _e suffi.ciente ad indurre ..attivii? anagl.e_si.C_a_, indL-_pendent em ente..dall 'origine del dolore, ad esempio, dolore..traumatico , dolore osseo, dolore da cancro,.. dolore_p.ost-operat_orio, dolore omotropico, dolore mestruale, mal. di testa._e_s-imili. La presente in-.venzione si riferisce inoltre all?impiego di questi nuovi composti, in forma di unit?, di .dosaggio farmaceutico, da usarsi, sperabilmente in modo pi? vanitaggioso, per via di somministrazione orale o pareruterale, per ^alleviare i!L dolore in pazienti costijtuiti da anmali pregiati e dall'uomo, affetti da qualche dolore . Con composti analgesici pi? potenti, sarebbe possibile somministrare una quantit? minore del composto per ottenere un livello desiderabile di sollievo dal dolore nel paziente.

DESCRIZIONE ,DETTAGLIATA DELL *INVENZIONE

.. . _Ei?__particolarmente,, la presente inveii? zi.on.e.realizza,alcuni, nuovi composti di N- (2-apa?Ets? cicloesil amino_-sto_sti_tuitP)._benze_nacetamide e -tenzenamide aventi una nuova struttura chimica. I (Vedi fogli realativi a...STRUTTURA CHIMICA G-ENERALE)jca-.ratt.eri.zzante un...nuov.o atomo _di carbonio SXXDS asimmetrico _ed ..una.struttura ..(.spiro mono-ossa, tiaopppure aza-anell.o sostituito.).-_2-amibnon.cicloesil-. benzenacet amidi.ca.o__nb.enzamidiqa, che sono.pi?. potenti dal punto di vista Hai analgesico., pi? atti-.vi se somministrati __p.e_r via orale e, per il resto , pi? vantaggiosi rispetto ai composti conosciuti. in precedenza? _ _ _ _ _

... _ Nei ^composti di formula I, i legami a linea..ondulata indicano una relazione cis oppure trans .dei .due gruppi__contenenti azoto nelle posizioni l e.2 dell'anello cicloalifatico , p rappresenta un .numero intero compreso fra 0, 1 oppure 2 ed n rappresent.a un numero intero compreso fra 1, 2 oppure 3.?* .in..modo tale che il risultante anello cicloalifatic_o cheJLi .contiene presenta sei (6) atmi di carbonio ;

__m.rappresenta 3 oppure 4;

A rappresenta, un legame chimico semplice (-), -(CH.) - dove q rappresenta un numero intero compreso 2 q. ' ' " ' fra 0 e 4 oppure (CH(CH^)-; _

X ed Y sono scelti indipendentemente dal gruppo consistente in idrogeno, un alogeno avente un nu

? mero atomico compreso fra 9 & 35, trifluorometile, nitro, metossile, idrossile , azido., C^-C^-.-alchile , fenile, metansol fonile, ciano, amino, C^-CL^ alcossicarbonile, .. C..J =C ^ - ale anoll ossi, car.bossi? _ acilamino (-NHC (=0 )E^ , in cui rappesenta. idrogeno o C^-C^j-alchile) ; ... _ _

R r app e s en?.a _i.dr_o g en.o . o.ppur e _ - C - al chil.e ;

R^_ed. presi separatamente, rappresentano, ciascuno idrogeno,.. C^-C^-alchil e oppure allile;

R^. ...ed. R^ , .presi insieme .all' atomo di azoto, al__qual_e__son.o_.legati completano un anello scelto dal .gruppo ..c.onsisi ente in aztidinile, .pirrolidinil.e. e piperidinile; . . .. . . ...

E rappresenta os_sige.no p s.olfuro;

Z .xapprKSKHfca ? scelto dal gruppo consistente in_ o ss igenp_.(? 0- )_ , -NR^- , s ol fur o bival. ent e . ( -S- ) solfinile (-S(Oj-). e _s.ol fonile ??&x?*&&ihc ( ? S ( 0 ) 2 ) :; .. R^_ rappresenta idrogeno, C^-C^-alchile , benzoi Le, benzoile sostituito sull'anello con X ed Y

(-C(O)? /( ), C2-C^-alcanoile (-C(O)-

_C^_-C -alchile a patio_che. quando__p ? 2, n ?l, m ? .3 , A ? (-SC.H ) - dove, q ?. uguale a.l,_R ..rappresenta .metile., _ R^__ ed R^, presi insieme all&atom.Q_.dL_ azoto al quale..sono legati per comp? e tan? un ..anello. _pirrolinilico_,. ,E__? ossigeno, Z ? ossigeno, e la relativa stereochimica ? ( 5 a, , ??? > 8 ? ) , allora X? e Y presi insieme sull ' anello_. fenilico , non possono essere cloro sulle posizioni _2 e . 4 dell ' anello fe-f nili co-S.ali .farmacologicamente accettabili di - tali- -composti di formula, I_ formano pure parte d?li pre sente invenzione.?

- . . . .. Il comp? sto dalle condizioni di cui sopra .

? coat ituit.o . da { 5 a. ., _7 <& ?5)-2 ,4-d?cl?ro-N metili | N- [-7- ( l-p irrolidinil ) -Ir 9 ssaspiro [4 , 5Jdec-8-ilj -benzenacet.amide e. i_ relativi sali farmacologicamente accettabili.

Pertanto, questi nuovi composti contengono una struttura mono-s si-; tia- , oppure aza-anulare attaccata alla posizione 4_ oppure 5 dell * anello cieloesilico- -ed un. atomo .di carbonio asimmetrico in |~ - corri sp ondenza di. -t al e p.o s?.zi on e4._ joppur e che non si trovano in composti della t ecnologia anteriore - di cui -la Richiedente sia a conoscenza.

I composti di formula I o i loro sali1 di addizione .con acido nel loro stato cristallino. possono talvolta essere isolati dalle realativxe miscele di reazione, come . solventi , vale a dire

con -una discreta quantit?, .di _ solvent e, ad esempio , acqua, e t il. acetato , Metanolo e simili , fisicamente associati e quindi non.in grado di influenzare 3CE_ l'entit? Ek?K?x?? chimica. di per se. . _ .

- _ Sar?..ammesso da parte di coloro che sojno esperti nella chimica organica che gli atomi _di.carbonio nelle posizioni 1 e 3_delInanello cicloesilico della, struttura (I) a cui sono legati atomi di azoto sono... sostituiti in modo asimmetrico. In modo analogo, lhat.omo di carbonio d.ell_fanello ciclqesilico_ a cui ? legato l'anello Z ? pure sostituito asimmetricamente.._ Ciascuno,.di questi afea tre atomi .di carbonio cicloesilicijpu?_ possedere Indipe?dent emente .una donfigurazione .R_oppure S_-^_?._e quindi un composto della formula I pu? avere fino.a 2^ o 8 stereoisomeri

che comprendono _quattro_ coppia di enantiometi; ciascuna coppia ._di__enenti_qnmeri viene denominata rad -mato.. Vedin,.per esempio, J.B. Hendenrickson, D.J.

Cram e G-.S. Hammond, Organic Chemistry , Terza edi| zione, McGraw-Hill Bpok^Company, New York, N.Y. 1^70, Pagine 198-230, in particolare pagine 207-208-213 215. Dei quattro racemati, due prssent eranno gruppi cont.enpnt i_i?KKgKHS a_zoto_in corrispondenza della posi zi.one._l..e 2 della struttura (_I)in orientazione trans: vai e_a .dire, i gruppi s_i troveranno su latiopposti dal piano dell'anello cicloalif atico ; tali composti verranno generalmente indicati in questa

descrizione come composti trans. e si intendono includere con .essi entrambe le possibili configurazioni del terzo atomi,di carbonio dell 'anello.,so-....siituito.,..Gli .a.tri_.due rac.emati presenteranno i_ _ , gruppi...cont.enent.i .azoto in corrispondenza della _po-...sizione l_.e..2 dalla .struttura. in.orientazione . cis: .vale.a dire 1 .gruppi,si troveranno^ sullo stesso lato.dell' anello, cicloalifatico;. tali composti

.verr.anno._g eneralmanta.denom inati..in_queata .descri-. zione come composti c.is e con essi si.intendono includere, .entrambe le.possibili, confi.gurazinni .d.el. terzo. atomo di carbonio dell '?KM anello sostituito I quattro racemati ?xxfcxsiXKitoxxax&iit dei composti di struttura (!) esistono ciascuno sotto .forma di .una.,miscela .dei due.enantiornileri oppure ciascun erran-..tiomero di.ciascuna..coppia .pu?.essere separato, att.raver so.metodi .tradizionali La .pres&nte invenzione coiji- . prende nel_.suo. ambito tutte le forme,enanfeiornare

.e diastereomere .dei .composti di formula (I), sia

in forma pura che sotto fprma._di_ miscele,di enantiomeri p diastereomeri. Bella? parte relativa .alla Struttura Chimica. Generale, Foglio A e Schemi_ I-IX, quando viene illustrato un particolare enantiomero o diastereomero oppure una serie di enantiomeri o diastereomeri , l?intento ? soltanto quello dxxxxndxxK

di r endere, nota la relativa stereochimica. Quando^ si-desidera specificare , per un composto di formula ( i.) la configurazione degli . altri centri asimmetrici relativi a quella posizione 1, questo viene effettuato in . conformit? alla .pubblicazione Chemical Abstracts Service, "Nammng_ and Indexing qf Chemical Substances for. CHEMICAL ABSTRACT S during th? Nint?h Collective- Period (197_2-1976 )" , una ristampa della sezione IV.. (.Selection. of Index Names for Chemici -Subs-tances)? da CHEMICAL .ABSTRACTS, Volume 76 Index Guide . Di conseguenza,, _l.a r elat iva st ere o chimica di tre atom:L-di_ carbonio asimmetrici nell ? anello cicloalifati.co ?xx? dei composti di formula I

? indicata , da, (l) la designazione arbitraria di : p.er. 1 '.ori ant azione del_ sostituente sull ' atomo di carbonio. (asimmetrico ) numero uno; ( 2) la designazione 2*- . oppure 2 ? quando il sostituente sull ? atomo .di carbonio Asimmetrico ) numero due si trova sujLlo stesso lato o sul lato opposto del piano dell ? anello .cicloalif aticp_,__.rispettivament e , rispetto al sud-.detto.. sostituente e._ (3_) la. designazione x oppure x--^? quando il sostituente sugli atomi di -carbonio? Casimmeyri ci.).. numero x si trova sullo stesso lato o sul -lato opposto del piano dell ' anello cjcloalifat.ico , rispettivamente , rispetto al sudde Ift .to .sostituente. C^.

. . Quando, la stereochimica in, copri spondenzd ..dell'atomo .di .carbonio.,numer_o__x non.??nota, la designazione (x _S?i_)_.viene impiegata per indicare un singolo.,epimero oppure una. miseeia di. epi.meri .in .corrispondenza, dell'atomo _di carbonio x,_ _

. Due .sa.isomeri.che .differiscono soltanto nella sterochimic?. in. c.orri.spondenza _di uno degli stanala,atomi di carbonio asimmetrici dell'anello aicloalifat.ico vengono talvolta indicati nel presente contesto come._epimeri .

. ... . Se lo .si..desidera., i .coropost.i di formula I della presente..invenzione, possono essere risolti .nei rispettivi isomeri attici .d .ed..1.mediante me--iodi .noti alla...tecnica. In questo,caso, la riso- _ luzione. ot.tica_pu?..ess ere effettuata. mediante, al- _ .meno-due.,differenti, metodi., .Gli agenti risultanti .impiegati per.l'uno o l'altro dei metodi sqnp__rap? presentati da ..uno qualsiasi degli agenti di riso- _ luzione noti, come per esempio acido. canior solfonico , .acido. bis-Q-toluiltartarico , acido tartarico ed acido diacetil tartarico otticamente attivi che sono disponibili in .c .ommercio^e c 'he ?so .no comunemen te ri I-sati per la risoluzione di amine (basi), come.p,er .. esemplo, riportato in-Organic Synthesis, .C.oLL,

?sds.

Vol.liL._,__p., 932 -(1973)? risoluzipn_e._di R-?(+] e .S--(- )-alfa-fenil.etil.enamina con acido (- )-atariani c.o_._ _ _ _ . _

_ Mediante il primo metodo di risoluzione dei composti .della presente invenzione, per esempi o_,_ uno dei_composti _aminoamidici pu? essere convertito nei relativi .gali,d .i .diaster "epm .epi_otticamente att Ii-_Yi_mediani e reazione..con un acido otticamente_att ivo _ - esempi .sopra rip ortati in modo standard nella tecnologia di risoluzione degli ss isomeri , Questi .sali_dias tereomerici possono poi essere saparati^ me-_ diante mezzi convenzionali . come per esempio, mediante _cris_tallizsazione_ diflferenziale. Sali diastereomei ri presentano dif ~fer .enti caratte .ristiche di crista Il?_ lizzazione , che rappresentano un vantaggio in questa separaz ione In seguito a neutralizzazione di cia-jscun sale jtac diastereomero con base acquosa, si possono^ ottenere^ i corrisporcanti enantioumeri ottica--mente attivi dell 'amino-amide libera, ciascuno de qualL pu?.eas.ere..successivamente e separatamente _fionvertito , secondo quando deseirLtto in preceden_ negli _ esempi,_al s ale ,d1_addizio.ne_c_on acido .desif derato-,_ _ _ _ _ _ _ _

, . . Con il.secondo metodo, che, nel..caso . di alcuni_ di questi-_comp.osti_.? preferibile.,,__i composti di formula I possono essere tr.asformati,nsi_ri spettivi isomeri d-? ed 1, risolvendo _dapprima .ciascun cis- -o trans-_amino alcool o diamina 1,2-cicl oalifa tic-non simmetnicamente ?Sostitu ita_n.ei riSipettivi- d? o l-isomer.i-_median.te_trattamento con .1 'agente-risolvente^ cinstai 1izzazion e _s.eparazione e rigenerazione della-ri speti iva trans-di-diamina, t-rans-l-diamina, oppure della,_cis-di- diamina e cjjs--1-d-iamina,? e-fecend.o_ succes.sivamente reagire il ridiamini co risolto ? G-on?il? c 3_ (III) oppure

-cnn-l^acll?alogenuro., (_IV )__.p.er formare, il rispetti^ cis ? o -trans-? d?oppure_l_c.ompo_stLO_di formula I, che _pu.?_p.oj? essere,convertito in un qualsiasi desiderato _ sale-di-_ad.di.zions_di_acido farmacologiament e afck __ac-C.et.labile,.mediante procedimenti che verranno qu: .in._s.egui_t_o__esemplificati, _ _

_ Nei composti di formula I, gli atomi rii alogeno_aventi numeri atomici compre si fra 9 e 35, sono fluoro, cloro e bromo, il termine "C^-C-,-alchile.'*, significa metile, etile, n?propile e isopropile.

Un sottogruppo mas simam ente significativo di.questi, .composti_di Formula I ? ranpresentanto dai composti di formula._Ia.,in_cui _p ? uguale a 2, n ? ugual.e_a_l_,_.m.0..uguale _a 3,_A_r_appresenta - (CH2?) -_

q

in cui_q..? ugu?le a .1 ,.X ed Y sono .ciascuno idrogeno _o_ppure_un_al ogeno_a vento _un_.nu.mero atomico,compres o__fra __ _9...e 3-5_n-elle posizioni 3-, 4-.,_-Oppure_2- oppure.3-._e _ _4-., R?r_appres.enta_C^-C^-alchil e_, R^ ed Ri vengono lire-_ si.-in.si.eme all.lazoto_.al.quale sono legali..per compie-._ t.are__un ..araell.o..scelto..dal.gruppo .consigiente,in_

azetIdin ile , pirroIxdinile., e pip eridini1.e.,B.?__ossi- _ geno.,_ e.d.i relativi,sali._farma oologie amebte accet--tabili ..-Esempi.jii__.guesto.gruppo_ di composti includono._gli_isomeri -cis-, e trans- di: _

_ 3_,J4.=difluror-N-metil-N-(7-(1-aztidi ni1 )-1-oss?.-spiro L4,5j) dec-8~il^Jbenzenacetamide; . . . . .

- 4-bromo-N- etil-N-(7-.(l-pirrolidinil )-1-ossaspi-ro-^ -^ -J-d-ec-S-il-TIbenzenacatamide.? . . .

_ 3^br.ojno-N_- (n-propii)-N- (7-.(1-piperidini1_)_?1-.ossaspiro. ,.5Jdec-8-ilJ berzenac etami de_;_

_ 3-,-4-^dicloro-N-me_ti1-N- (7- (1-pirrolidinil )-l-_ ossaspiro [4 ,5J dec-8-ilJ benzenacetamide. e._simili ..

_ed -i_r.elati.vi-sali,farmacologiament e accettabil i . _ _ ?_ In_ prove preliminari standard su animairii ria laboratorio impiegate per determinare le ..varie.,carati,erisitche associate alla analgesia, ? stato.mostrato un esempio rappresentativo di_ guesti nuovi comporti avente,una miglior potenza analgesica rispetto a 2? (3 ,4-di.clorofenil)-N-metil-N-[ 2- (l-pir rolidinili-cicloesiljacetamide,. descritta e rivendTicata nel "brevetto statunitense numero 4.145-435 a nome Szmuszkovicz, riportato in.questo c.ont.eBto come .composto del ./brevetto? V435. .11.composto pr?neipale dejLla .presente .invenzione_ (+ )-(_5alfa,_7alfa,8beta).-3,4-3^clor.o-N-metiL=N^_^_7- (l-pirrolidinil )-l-ossaspiro|-?4 ,5~A -dec=8-il ] benzenacetamide, nui ..citato_come.,composto dell* esempio 1, pres.enta__un_a_.maggior potenza! orale rispetto al_ s.o.pra .citato .composto del. to *435 in prove..su_animali da_laboratorio di tipo

II rapporto fra attivit? sedativa ed analgosi oa.del composto dall'esempio 1 ? .all *ineirea uguale a quello del sopra citato c?mposto del brevetto *435

_ Pertanto , i1 composto delib aempio 1 .?.?un__c.omp.o.st.o_a carattere di farmaco analgesico _ di importanza considerevole. E* da 2 a 4 vxolte

_ pi? potente della morfina per via sottocut an ea in .animali d.a_laboratorio standard e -presenta una buo,-na attivit? per via orale. Esso ? un compqnente questo nuovo gruppo di K?_composti analg es ici._a carattere di _derivati 1 t2-diaminici che mancano della tipica tendenza, alla, dopendenza fisica ti: delle propriet? _morfino- simili su topi, ratti e

sckimmie. Ad esempio., 1 '.infusione endovenosa .cro-? nica -di forti?dosi-di composto dell '.esempio_l produce al massimo un basso libello di dipendenza fisica. A- causa-di queste.propri_et?, ..il.composto -delH esempfo- 1 -Vienne valutato in jratti.?a .dosi__varianti fra 0,032 e_0,3.2 mg/kg_per iniezione metodi-.d? auto- s.omministrazi one_,_ in.modo da det_er r;.1;-narG se.-il c.omp.os.tO.B? davaJLupgpa qualche caratte-j_ ?-rist.ica rinforzante, rispetto. a noti _farmaci anaf-~ ? g-esici-.come butorf.anolo.,..morfina, pentazoneina e ..propossif ene. Al KKHinasta: contrario di questi no---ti-compo-sti?oppiare i .con caratteristiche agoni sti? (che?furono .attivamen tfUsommin istr ati dagli_animaJi irr esame.costituiti .da ratti), il compost o dell 'e-_

_ sempi.0. l_non..risultp attivo nella induzione dell* eftetto collaterale di rinforzo alla dosi esaminate _ Es-emp.i.di altri composti rientranti -nell 'ambito della,pee senie invenzione comprendono : _ _ a.)_ quelli in cui Z ? -5-, -S (0)-, oppure. -.S-{-0)_2_,.__eo.m_e_pe.IL esempio,:

3,4- dic1oro-M -met il-_N- p -_(l_-azetidinil_)-1-traspiro 4 ^^..Jd.e.c-S-il 3 benzenacetam?ide,_

_ 4-tir-omo-N-etil-N- [7-(l-pirro 1 idini1 )-1-tiaspiro.p4 ,.5_J deC--_8.-il3 benzenacetamide, 1-ossido , _:_ 3-^3 ,4j--difluoro-N-metil-N- I 8-.(1-pirrolidinil )? _ l-tiaspiro=- Q 5,5-^ undec-g-il"]benzen? propio-- namide, 1,1-diosside e.simili; --b) quelli-in cui..-Z- ? -NR^-, come per.esemjpip: .4-trif luoromet il-l^IT-dimei il-N- 7---U--pirro-j linil-)-l-aza- spiro [_4 ,5^}-dec-8-.il "]benzam?de,?..

_ _4^cl-oro?3-?=????033?^?=?? 1=??-= ? 8- (l-azetidinil)-1?azaspiro- jv5-^-}andec^g-il^-iJenzenaceiamide,

_ 4-azido-N-metil-N- f l-acetil-^-Cl-pineridin i l )?~l -azaspiro- j^4,5J dec-8-_i1J .benzenacetamide, p? pimi1i , P.d i nal.i farrnacoligicamenie z?afc&x ac-_c_e.t_talaiDxm_di__t_utti quesii _composti._

JLlcuni altri composti del tipo sopre. _ _ inclinato, pi? specificamente ident ifi cati dal punto di vista strutturale, inclusi nella presente invenzione, comprendono :

(+ )-(5alfa,7alfa,8beta)-3 ,4-dicloro-? N-metil- 7- (1-pirrolidinil )-l-azaspirof 4 ,5]dec-8?il} benzenacetamide , _ __ _ _ _ (+-)>-5alfa,7alfa, 8beta)-3 ,4-dicloro-? 1.N-dimetil-N? ^7- (1-pirrolidinil )-1-azasp ir? ^4,5] dec-8-ill benzenacetamide, _

_ (+ )- (5alfa,7alfa,8beta)-4?bromo-P-met?l-N- r7-(1-pirrolidinil )-l-aza3piro ^4 ,5}_dec-8-il?}benzamide ,_ _ _ __ _

(+ )-:(5alfa,7alf^L8beta)-3 ,4-dicloro.. N-met?l-N- 7-v(lnpi.rro_liidinil )-l- traspiro I_4 v5-3-de.c-8 - il- J.b en zamide ,

U-) - ( 5alfa,.7alfa,8beta)-3 ,4-dicloro_-N-met il .N^.t7.-.(l-pirrolidinil-l-t i_a s_p i r o_ [ 4, ? 5 ^ ^ ? ?" 8 - i 1J b e nH- r z.enae_ei.amide , 1- o.s s idq , _ _ _

- .(+ ) - ( 5 alfa ,7-alfa^8b.eta ) -3 , 4-dicloro-N-met il-- it---f-7--(-l~pirrolidinil )-l-tiasp.iro ^4 , 5-] dec-8-xlPj benzenacet amid-e 1 ,1- diossido , _ _

e- loro? sali f armano 1 ogi amen t e accettabili..

- In -generale , .1 nuovi .aompOsfi--di formula ?1 possano essere preparati f acendo_. reagire. _la_l ,. 2. ?Kxx- ciclo al ifatic diamina desiderata . di..formula_ I J_t _ -in- cui? i- 1 agami _a_ linea _ondul.at.a- p , n, R , JR^ , > Z- ed-in_s-ono. come definito sopra con una adatta fon anilina,- come per esempio : . . .

_ ( 1 1. ' appropriai o ar ac il_ imi dazolo di formula III , in cui. q, ..E_,_ X ed Y hanno il_signif icato ,in_.p r e.c..ed enza stabilito;.

( 2 ) un acil i alogenuro di formula IV in cA- ii M ? CElpro p_ bromq_ e . q, E, X __ed_Y_ sono come gi? definito pi? sopra, in presenza di un

agente ..eliminatpre__di _a_cido quale trietilamina; op-p pure _ _ _ _ _

_ (3 ) l ? acido carbossilico di formula V in. cui__q, E , _X__e.d X sono come definito pi? sopra, .in presenza di_un agente condensante in un so.lverjte -organico per ,i?reagent.i,_preferibilment e in un._solvenie etereo .co.me dietiletere od un solvente a_carat--tere di etere-ciclico, come.p.er esempio, tetraidro- . -furano (lHP)_o_diassano_, o simili, fino ad .ottenere -il- comp-O-sto -delli-invenzi-Oire Harbodiimidi , come por esempio-_didi_cl-OLe.s.ilcarbQdiimide_oppure,diisipropil-_narboriinmi rie possono essere_u.sate come.agenti c.ondensanti.

I reagenti (II) e (III) oppure (II) o (TV) oppure (IT e (v) possono essere mescolati in proporci oni sciatan zialmente equimol ari per.effetti.are 1a formazi on.e__d.el?p.ro_dot_tp_ (I) desiderato, ma se uno dei reagenti (II), (ili), (IV ) e (V) ? pi? co-j-.stoso dell \ altro, si preferisce talvolta impiegare un eccesso stechio metr ico de1 reagente meno costo-? so allo seopo di garantire che sostanzialment e iatio il reagent .piy_c ostoso venga consumato nelle reazioni . La reazione proceder? a temperatura ambientie per la maggior parte delle combinazioni di reagenti , ma nel caso di alcune combinazioni di. reagenti, varaizioni fra le condizioni di reazioni iniziali e le condizioni di reazione finale possono jvarian e fra_-25?C ?_1?^ temperatura^di riflusso della mi scela, dipendentemente dalla reattivit? dei_ rea..genti. , dal tempo, di reazione_ d_esid_erato_, dal . solvente.? . . ._cge . d.eve. esser e_ _usato , ..dall e._proporzio_ni_ molar i__e_ _.da. _f.at tori. similari che. pos.san.o _essere__imporianti _ __psr_il _chimi_c_o?..che opera . il processo. ^Quando _ il_ ??_???_ ...composto ..della presente invenzione deve ?. essere uno. ..di .formula (I ) in. .cui ..uno oppure, entrambi. Si R^ jed R^ - devono essere ...idrogeno, _gli_ idrogeni, aminici .nelle... ..posizioni. .R^ e/o R^. .devono dapprima essere protetti _madiant e procedimenti noti. .alla_ tecnica , _qulndl_i|L i. -reagent e _diamini.c_o N-p reietto. .( Ila)., _in__ cui_i .l.e.-j.__ .gami . a. linea ondulata R, Z7, MK m, n,__ e p : s.pno. .quali .definiti per ...la .formula .11. e ciascun n? H-_Qn ijsbsE?

_ indi ca .che , _ s e pre sent e , un dirpgenq. aminico ..? stato _.pro_t ett o nei confronti della reazione , viene fatto rea-_ gire con l ? aracil imid?zolo selezionato ( III ) oppure con 1 * alfe il alogenuro (IV ) oppure con l ? acido car-l

. . fossili co. (V ) in pre senza di un agente condensante _ ?per formare la N- ? 2- (N-protett o-amino ) ossa oppu ?re - -ita-.. oppure aza sostituito cicloalif aticjbenzamide _ oppure -f enilacetamide , che viene poi trattato in _ _ modo da rimuovere il gruppo N-protett ore , lasciando _ come -prodotto * la disideraia _N- [ 2- (amino.) ossa, ,tia- ,. _ oppure? a z a ci.c loali.fat i c s o s ti t uit p.J_b en z ami d e_ ?ure .-.f enilacetamide.. . . _ _ _ ... . _ . ..

_ _ _ P_r_o .cedimenti .p.er._Xa .preparaz i one aracil. imid?zoli ( III_)_ ed ac.il al og epur? (IV ) in qualit? di . reagenti usati per formare composti sef _ condo. la presante invenzione sono noti alla tecnica. Vedi , .. per .esempio , R,JB,_ Wagner and H.D. Zook , SYNTHETIC ORGAFIC GHBMISTRY, 1953 , John. Wiley and Sons , ,_C.hapt er 17 , p. 546 e seguenti. L? 1 arac il imijdazol.o. pu?. e.s.sere prep_arato___in si tu facendo reagire c.arbonil.di.imidazolo con 1 1 acido della formula (Vj__in_un_. solvente organico . & Acidi carbossili ci del 1 a f ormula (v ) s ono noti all a t ecnic a o vengo no preparati mediante metodo cono seduti. _

_ S.al.i_d.i_ addizione con acidi possoho essere. preparati facendo reagire una_tase libera di formula I c on_ una quantit? stech i ometrica di un acido, co stituito pera e sempio da idrogeno cl o ruro idrogeno bromuro idrogeno ioduro , acido solforic o acido fosforico , acido acetico , acido lattico , acjido citrico , acido succinico , acido benzoico , acido sterile ilio o , acido p amoico , acido cicloesanf oliami c q , _a_c o_dp .me t ansolfon i co , _ a c i do naf t alensolf onico , a ci d o _p=_tol.u_ensplf onico , acido malfeico , acido fumarico ,] acido ossalico. __e_ simili. La reazione pu? esser e_ effettuata. in un solvente liquido acquo so oppure organi co , mezzi non acquosi, cojne pere esempio dietil etere, et i] _ acetato. e ..simili, Mezzi non acquosi sono feriti. Inoltre , quantunque acido ossalico ed altri acidi equivalenti possono essere usati. per produrre il pr? dotto. . amino ami di co in forma solida pi? facil-.meni e..manipplabil e , . per esempio , in procedimenti d_i i.solam_ent_e_ .in. impiantii di .fabbricazione , esso non verr? .preferibilmente, ^impiegato come_ forma di sale farmaceuticamente. accettabile^ del prodotto amino-amidico. _ _ _

_ _Come_ .indiiE.ato . in ...modo generale in precedenza, il legame amidico dei composti di formula I verr? .formato mediante la condensazione della diamine selezionata_.(l.I.)_ con un acido c arbossilic'o o un derivato di acido di questo tipo , utilizzando metodi noti. Metodi preferiti per questa trasfor-? mazione vengono riassunti nei seguenti gruppi di .condizioni: _ _

11

1 . . - Di amina, Ar-A-rC-Cl (dove Ar indica la. porzi one x

) amina terziaria o amina equivalent te traidro furano (THF) o dietil? _e_ter e (E.t 0) e da 0? fino alla temperatura, di. riflusso . della mi sc-ela

E '

11

2 - Diamina, Ar-A-rC-OH, N ?H-carbonildiimidazolo , THF oppure Et^O e da 0? fino .alla tempera ura di riflusso

5

3. _ Diamina, Ar- .-C-OH, c.icl.o.esilcarbodiimide , TE 2, _ - oppure. Et^O da 0? .fino alla . t emperatora di riflusso ..

E

-4. Diamina,- _Ar-A-C-N^j . , THF , _ oppure Et ^0 e da _ 0? fi no a.11 a temperatura di_r?f lusso.

5/-- D i amina ^-(-Ar-A-C s-OP^ , amina .terziaria, TUA oppure Et^O e da -0? fino alla .temperatura di riflusso.

- -Questi metodi. -richiedono che. tutti .g^ idrogeni a-carat? ere acido , che. ss non sono legati al-l-i atomo - di- -azoto che . deve asserena cilato , val e

-a dire gli idrogeni f erolico_ _od _amini.c.o , nei rea-, genti a carattere di diamina e di acido di partenza, siano, protetti con un gruppo .di protezione adatto!

In. determinate, cercostanze, pu? esse*? re necessario., proteggere due. _( c L pi?) differenti atomi di azoto con differenti gruppi di protezione in modo ..che_un.o. di tali sgruppi protettori possa es sere-rimosso_selettivament e lasciando in luogo il s ec.ondo? gruppo. _di _ pr ot e zi one P er_ esempio , il gur; opo protettivo. Jprit il e__e_. il .grpppo protettivo benzile possono fesser_e_irnpiegati_ in q.ue_sto_ modo , il gruppo ..tri etilico venendo rimosso in presenza del gruppo benzilico in _c_on dizioni acide.

I requisiti per proteggere gruppi negli S sha

I- e IX sono generalmente ben riconoscibili da col?ro, che sono esperti -nel- campo -della ..sintesi- chimica. o?-.-gani-C-a. E? noto - che condizioni per . introdurre e. rimuovere gruppi prot ettivi-non. dovranno .al?_erare. in modo i indesiderabile qualsiasi - altro 'gruppo, nella molecola.- Negli S-chemi.. da L. a IX, .m.rappresenta -3 o 4;-P rapprasent.a~-un...gruppo protettore adatto; n ? uguale, a 1 -0 .2; ? ^? oppure .un adatto gruppo azt.o-pro t attore; R .?. R2 oppure un adatto -gruppo -protettore;. R^.-.? R,.R^, .oppure. .un. adatto, grappo, azto-pr.oi e.ttore; R^. ? R^ oppure un adatto gruppo azoto-pro.t e.t.tore; . a .condizione che quando.

R11 B Rl? 311 ora Ri2 ? ^2?? R13 n?n ? ^l? ed R14 non ? R^; quando R ? R^ , ... allora R^ ?. R^ ,

non h R^_,_..ed R^ non. ? R^.; quando. R^^- ? R^? allor' a Rn -? R^;. quando R^. ? R2 ,. allora, R^^ ? R^; quando uno fra R^ .6.d_R^^_ ?. R, . lkltro .tra R^ e.d R^ non ? R. ..In. questo modo.R^, R22? ^13 ed sonodef initi .in. modo tale che lo Schema.I mostra?. che l?atomo di azoto araldico finale oppure l?atomo di azoto di. SS NR-R- finale pu? .essere introdotto ? J. c ^ per primo (Schema I , stadio. ,10 ) . seguito dalla introduzione, d?ll '.altro (Schema. I, stadio 11).

Esempi di adatti gruppi azoto-protettori sono:

(1). benzile--(C^H -CH - ); _ _

b 0 d

(2) trif enilme.til (.tritile, C,.H_)..Cj.;_

? 03

(3 ) ? ;para-toluensolfonile (p-CH^-C^H^-SO^-.); e.. (4) -trialchil.silile, per esempio,. trimetilsilile ((CH^ )^Bi- )_.oppure .terziario .?bu.tildimet.il.silile__((.CH^ )^S.i(CH^.) )

.simili. . .. . .

(5)_ tert-butossicarbonile (t-BOC );

(6) .benzilo.ssicarbonil.e,_ .

(7 )_ tr_ifluoalcanoile,_per_esempio , irifluoro-.acetile,_trif luoro propi onile.

(8) difenil(metil) silile,

(9) metansolf onile e _simili.

_ . _ LVintreduzione e.la rimoaione di tal gruppi, azoto-prot ettori sono.ben. note alla tecnic,

0 alla .chimica organica: Vedi per esempio,

(l) J.R.W. MeOrnie,. Advances in Organic _ Chmeistry,..Voi. 3, pag. 191-281 (1963);

. . (2) R.A. Bp_issonai, Advances in Organic

.. _ Chmistry, Voi. 3, pag. 159-190 (19.63);

_ (3J _ "Ptotective G-roups in Organic Chemis_try.M_,_ J..F.JV. McOmie, Ed. Plenum Press^ _

_ New York, 1973, pag ..74 , P _ .

(4 )_ Protective Groups in Organic Synthesjs, The.odora W....Greene, John Wiley and Sons,

New York, 1981,.

Sintesi _dei_composti_ che costituisjono materiali richiesti, sono..illustrate negli Schemi <jLa 1. a_fi iX,. . . . _ __ _

_ _ SCHEMA !.. ..

Nella schema .di__.reaz.ione _I, in.cui .Z.?. ossigeno , vengono offerte..le seguenti osservazion:, sui rispettivi, stadi di reazione chimica,

. . l.._ La reazione tra il bromoalcanolo .e.

1 'et.il__v.ini1 etere viene condotto in presenza di acido dicloroacet ico a_circa 23.?-5Q? C, p.er__formare, il bromoalchil etossietil etere illustrato all'inizio dello stadio 2.

2. Il bromoalchil etossietere viene f aito reagire, nello, stadio (A) con litio,metallico in .dietil..etere oppure in.THF come solvente, a circa -20? -.0?. C,.IIX?X?XXHXX litio contenente circa 0,6foifo di sodio ? da preferirsi. Nello stadio (b)_, il mono eti_len_chetale del cicloesano-1 ,4-dione viene aggiunto a gocce in dietil etere oppure THF alla soluzione di organolit io formata nella stadio (a) per formare il beta-et ossoetossialchil-l ,4-diossaspiro[4 ,5J decan-8-olo illustrato all' ainizio dello stadio 3.

-3? Una blanda idrolisi acida selettiva dell *acetale-etere viene eff ettuata mediante tratta mento.,del sopra citato derivato _cicloe.san-l-olo-liCQ c.on .(a) una resina scambiairice di ioni a carattere acido _(.Dow_ex-5-0-W-X8ffi.) _in.metanolo a circa 230.C. per 1 - 6..ore,, (b) con una mise,eia etanolp/acqua/. acido cloridrica (57 ,6/38,6/3 ,8.in volume) a circa 23? C? per 0_,.25-4 ore., in modo,da rimuovere il gruppo etti .acetali_c.o.-.e .formare.il composto diidrossi illustrato all ViniziOH dello stadio 4_?._ _

_ .. 4 .Il? c.opposti di-idro.s.si proveniente dallo stadio 3 vieneL ciclizzato mediante trattamento oppn metaSisolf onil cloruro e due equivalenti d.i trietil amina in metilen cloruro a circa 0? - 41? C.

5. _ II.mono-ossi chet ale_ci elizzato viene poi sottoposto a idroslisi acida (a) con 3-7$ in volume di _acido perclorico acquoso (HCIO^) in THF a 40? - J300 oppure (b) con 1 - 4N acido cloridrico .acquoso in acetone a circa, 23? - 60? G. per Konvertire_l 1anello chetalico al composto contenen e il cheto(-C (0)-) gruppo mostrato all'inizio dello stadio ,6_.

_ 6/ _ II .prodotto chetonico proveniente dallo stadio 5 viene trattato_( a.)....idruro di litio ed alluminio ..in dietil.etere.j) THF a.circa 23_? fino ulla_ temperatura, di riflusso oppure (b) con sodio boroidruro, in metanolo o etanolo a circa 23 ? - 80? C . per formare. lo .spiro al carolo illustrato all"inizio dello stadio. .7 .

. . 7 ? Il derivato cicloesanolico pr?venient e dallo .stadio 6 viene tra -ttat -o . on p-tolue ?n-.solfonil_ c_loruro in presenza di piridina a circa -.20? _ C - 0?C. ...per circa 18 - 72 ore per formare la struttura del p-toluenesolf onil-( tosile ) illustrai a. .all ' ini zio dello_ stadio 8 .

. , 8. . Il_gruppo tosilico sulla struttura mostrato . all '.inizio dello stadio 8 viene eliminato meidante trattanmto con_ (a). 1 ^.-diasiabiciclo ?5 ,4 , 0 } undecene-5 (DBU ) a 80?-120? C oppure (?) con 1 , 5-diaza?iciiLo^4 ,3 ,03nonHene-5 (DBN a 80? - 120? C . , per . formare il c omp o s t o. _ad _ anello insatur o ( ole fina ) mostrato- all ' inizio., dello . stadio 9.

_ _ _ _ 9. _.L '.olef ina. proveniente

v.inn e ep o s s i d ai a p r e_f er i/b i 1 m en t e e xraxxa? mento, con * m-clproperossibenzoico in metilene _dp? cloruro a circa -20? - 23?. C . Altri solventi , cotte per esempio esano , carbonio tetracloruro , "benzene cloroformio, etil acetato e dietil etere possono essere usati, al posto di met il en cloruro , o in miscela con .essi , _ al di sopra dei loro punti di congelamento. Altri perossiacidi , per e_sempio , perossiaceti co , p_erossibenzoico. , p-nitroperossibenzoico , monoperossiftalico .perossi laurico, perossitrifluoroacetico ? perossif ormino , possono .essere usati al posto di acido m-cloroperossiben~ .zoico in solventi appropriati p_er_ gli stessi. _ _ -?In._alt emati va olefina pu? essere epos sidata, con vanadil ac et il acetonato j^VO(AcAc ) ? J t tert-butil . idropperossido inn benzene a circa 23 ? C . oppure con. molibdeno .esacrrabonile ^TVTo(C0)g J , terjtfc--butil.i.drop e errossido in benzene a 23 ? C . fino a__riflusso .per., f ormar e.. 1 '.epo.ssido.jnostrat o all ' inizio dello si?fkHxfeax stadio 10.

10. L' epossido proveniente dallo stadio 9 yi?ne _poi aperto con una amina secondaria mediante .uno .qualsiasi dei vari procedimenti atti a formare il ^composto idrossiaminico mostrato al-1_'_ ini zio . dello _st?dio 11. _

- - - - (n) L' epossido _pu? essere trattato. con amine secondaria, per-esempio con un' amina. - senza- solvente-^_a- circa 23 ?-150?

- - - . (-b)? L '-epossido, .pu?. essere trattato . -eon-1 ' amina^sec ondar ia-HNfL^R^,^ in ac qua.. a circa 23-100? C . -- - (c) L' epossido L pu? essere trattato . con 1 ' amina secondaria,. -in, una jni se eia .

di N ,N-dim.etilf ormamide _5-PW ) , dimetilsolf o.ssido -5BMS0 X_ ed etanolo .partendo, .da. .23 ?. -fino., alla temperatrua _di riflusso ..della- miscela^-nppure

. . . _ _ (d) . L.' epossido pu? essere ..aperto con -1 1 amina seonndar.ia.^HNR-^^H^^. su un veicolo a caratt ere di. ossido ..di alluminio , per formare, la struttura idrossiaminica. mostrata. all ' ini zio dello stadio 11. . _ .... _ D.iperfent.emente dalle condi zi?ni di reazione e dai. reagenti _ selezionati ,.._que_sta reazione di apertura ..dell . '.epossido pu? . da_r__luqgo__ fino a 4

?? somari .che. possono , , se conveniente , essere separati a questo stadio mediante cromatografia, oppure poitati ulteriorment e. . in questa sequenza di reazione sotto forma .di una miscela attraverso lo stadio succ essivo..

. .. Bipendent emente dalla struttura della molecola finale a cui si mira, pu? risultare vanti ?ggioso. a. questo stadio utilizzare una amina secondaria come per e sempio met il (benzil ) amina, et il (benzil ) a? mina, propil (.benzil ) amina o dibenzilamina. Il g

N-benzil protettore verr? rimosso ad uno stadio successivo del processo. (Vedi stadio 12 pi?. avanti )

3:1. (a) L ' idrossi amina proveniente^ dallo stadio IO viene trattata con metansolf onil cloruro , trietilamina in metilen cloruro a circa 0? C. per formare 1 'amina-biciclic a del metansolfo-? nato ?(mesilato) c_orae intermedio

(b) L '.amin-rr\esilato.grezzo provenient dallo, stadio.Xl(a).vi gaie trattato con ammoniaca, _ _una_amina. primaria- ( ).oppure una amina sennndaria (HNR_ -.R. .). Il trattamensto pu? essere con-13 ? - - ? -.d.otio_ (libi) _u_s.ando._il__cpmpostg di azoto scelto (ararlionlac.a,_amina primaria o. secondaria) , senza sol-_vente ,fra circa 230 C. e la temperatura di riflusso, _.oppure._in una-Caldaia di reazione a tenuta_ ermetica fino_a_ circa 150? C., oppure (llb2) usandoci'amina come- sppra.p itato,. in acquaia circa 23? C. fino temperatura di riflusso. _ _ _

- . Se amino-a?c.o.o.li isomericarnentp._puri_ ... vengono--impiegati? nello ..siadio.11..come..materiali di partenza , sono possi.M li_.dU6_prp.dotti .diaminici regio--i-someri. Se viene impiegata una miscela di amino-_ alcooli possibile .un totale di quattro prodotti diaminic i isomeri. Separazione cromatografica degli isomeri- .diaminici_puo._e.ssere._effettuata a questo_ stadio... . . . . _ _ _ _

_ _ 12._ Prot_e_zi.o_ne__e_deproteziqne__delle amine._ ._ _ _ __ _

Un. adatto .precursore di diamina (il e Ila.)- per liaciiazione _finale deve presentare s o uno dei due-.atomi,di.azoto aminici, provenienti dallo stadio 11_ recanti.un legame azoto-idrogeno.. Dipendentemente dalla struttura desiderata della mojLecola. fina2.e_a_.cui si_mira Jjla), diyerese KHH situazioni possono....essere..considerate a questo punto.

_(_al Uno__d.e.i sostituenti aminici R ^ ,.

>

R >-^ -4_ (stadio 12.)_?__un gruppo benzilico , -mentre i..resianti__tr_e_s.on.o.gruppi .R-j..ed__R2_.non amovi bili,deiiniti. _ _

.1_._ Idrogenolisi catalitica della di armi-na. impifigando 1.0./L_p.al.lj?di_o. su carbone come caizzato T-R in et.anc.1.0.o metanolo come, solvente.

_con..-0_ sen za_c.atalizza?or_e_acido_,_.ner esempiof acido perclorico o acido cloridrico. _

_ 2. assoggettamento della diamina ben zil-_SO stituita a riduz.ione dissolvente di metallo usEpado_ litio metallico in ammoniaca liquida. _ _ I_ _ (b) _ l? 1azoto diaminico che deve essere acijato _ pud recare un gruppo N-alchile e N-benzile ippure _ due gruppi N-benziSie e l'altro azoto aminico reaa _ uno oppure due atomi di idrogeno; _ _ _ _ 1. L?1amina primaria o secondaria deve dapprima _?cssere_prot ettaL,_prirna__di essere sottoposta _ ad acilazione. Adatti gruppi protettori sono (a) tert-but ossicarbonile (BOC_), (b) benzilossicarbonile , .oppure ( )_ trifluoroacetile.

_ . gr.upp_q N-b.enzilico viene _ s_c_is_so -.aorae nello. .stadio 12a, di cui. sopra. _ _

(_c )._La diamina (protetta o non protetta, S? s . a .seconda della necessit?) viene acilata, come in .precedimi za descritta, e_.._ ... _ _ _

_ _ _(d)__I .gruppi azoto-protettori aminici^ .vengono ..rimossi mediani e procedimenti noti , _ che lion altsmas alt er ano inde sider abilmente _1 e altre pam f .(iella . mole.c ola..

_ Per. preparare composti secondo lo schema TT , in cui _Z ? .NR^- , ed ? mostrato come un gruppo tL-benz.oile.j jn. qualit? di esempio ,_ si_ _os server? c e il_derivatp_ ciclico di partenza ax_carattere di _ciclpe_sanolo in_cui_r sta per 1 ? noto. Vedi R. A. .Jo.hnson, ed altri , J. _0RC ._Chem. 35 ? 622 (1970 ) .

?P.er..composti_in cui r ? 2 , i materiali di partenza .saranno, prepar a ti _come_ indicato nello schema III. _ SCHEMA II

_ _ _ _ 1 . ..Nello schema II , sadio_ _1 il gurppo_ -i.dros sile del ..materiale di part enzaviene_ pjrot ett o -mediante _(a)_ trattamento con diidropriano _(P ) in _ presenza _ di . un acido , _p er esempio , acido p-trolu ehsolf.onlco ,. . oppure . arido cloridrico , oppure _mediante^ trattamento con t ert-bu.t?l ( dimttil ) sii il cloruro oppure H if.enil (met.il )-siiila clihruro?in presenza, di imidazolo e DMF-,- o simili.

2. Manipolazione di composti alcool! c.i protetti? EsistonO-diVers-e^ possibilit?:

A. Se.JR^ non.? idrogeno:

1. ?Lialc_o_al.protet.to....pu? esser? s.

- -t-op-o-sto-.a_ridu zione^con_id.ruro metallico.sul gruppo N-benz odl.e_in .al_gr_u_ppo N I e a) mediani e t.r_a?t_amento_.con idru .ed alluminio_in_ diet il etere o THF

carea- 01 -fino,alla__t-6mparatura di riflusso.?

b)_ mediante. 3C?_t_r_at.tamento con diborano (???,-) im_di.et.il_.eter_e_ o THF fra circa

2 6

0? e la temperatura di riflusso, oppure_

c) medi ante trattamento con

godio diidrp_bis(met ossieto ssi)aihluminxa to in die-r til etere o THF fra circa 0? e riflusso.

2.. Il._risultanie gruppo N-benzilico

>u? essere _go11opostQ a scissione riduttiva in m?do da formare l?alcool N-H protetto sull'anello med ante Idrogenolisi. ??? catalitica impiegando 10$ palladio su.carpone _come catalizzatore in etanolo o o con o senza un .catalizzatore acido , per esempio, acido..acetico , acido perclorico , o simili.

.3? . Se__s.iJfcHX?aaxax#HX desidera for_mare uno o l'altro dei.comporti pres.entanti_r-NR^-sulInanello , 1?alcool N-H .protetto pu.?.e_s.s_ex.e_.N--nlchllat o oppure.N-acilato :_ _ _

_ _ . . a)_ mediante^ trattamento co.n___ JDCH stiixsxpKHpiixK?HEKKHXHppKKK jeloruro o bromuro -.di..metile, etile .o.propile perl orm_ar_e._il_r_isp_et_t?ivo. _ alcool AT-C^_ -C.^-alch.ilE pr?tetto.,sull 1anello, in _ presenza di una dase come per esempio..sodio idurarlo -potassio idruro _o butillitio...in_DMP, THF_o_ DMSO, ? _ _ _ _ _b)__.medianie_ralchilazipn_e__ridnttiva impiegando formaldeide, ac etaldeide o _pE* -propionaldeide .in..m.etaiiolo,...in .presenza di sodio cianoboroidruro in eccesso, oppure _ _____ .. _ _ _ _ _ c )__ mediante un_procedimento ?i H^^aici!azione impiegando. procedimenti indicati in -precedenza.

_ _ _ B Se R^ ? idrogeno:_ _

_ _ _ _ 1, Dopo gli stadi di riduzione e di scissione 1 e 2.nello sckema II, Sezione 2A 1 _.sopra ridport ati _ _

_ 2._ Pr otegg ere_il_ risultant a_az oto -dalliamina .secondaria impiegando , per esempio ,_ _ _ _ a) metansolf onisl cloruro, oppure b) Jbenzilossicarbonil cloruro] _ 3. Deproteggere il gruppo idrossil? sedei

sul'anell_o_.(rimuover e il gruppo P) con.acido, .ad. esempio .con acido,cloridrico o acido p-toluenfolr fonico, oppure con tetra (n-but il )ammonio.flurara,

e quindi._

4 Procedere con gli .stadi di tosilazi one, eliminazione, p epossidazipne, apertura

dell ?ep.o.s.s.id.o, formazione di mesilaio, formazione

di diamine. e protezione dell 'amina ed acilazione_

dell.'amina.,_ come illustrato nella Schema _I, stadi

da 7 a 12 di cui sopra.

SCHEMA III

Lo schema III indica un procedimento per pro-_durre_1-azaspiro |[5.5}-undecan-9-olo.

1.._ Il materiale di partenza 1-aza-spi rp

[5..5}und_e_canp__pu? easere praparalno mediante il me1:;odo d ?.????tto da H. Hod.iat . ed altri in J, Heterocyclic Ghem._,__9_,_108l 197.2).. Questo materiale di parten fza

o.

vi eriR trattato con benzil cloruro in laude piridinai

per -Formare N-benzoil-l-azaspiro [5.57unde cano, mo strato all? inizio dello stadio 2._

_ 2. Il composto N-benzoile proveni?nte

dallo stadio 1 viene sottoposi o idrossilazi one

KE,

d a_par_t_e_d_al microorganismo t?gpgg?xxgkrstiax??3cfca3g?x _ _xKSHsxXxxBKgMKxiA?a?xX?M 3t Sticorotrictxiujn sulfureecens_ _ V _ Begma_CATCC-_Zl.53-L mediante un prqcediment o _di ossidazione microbiologica condotto. .come descritto.. da R.A. Johnson,, et. al- -in..J?__.Org. Chem 3.5..?. 6.2.2 _ -(?1970) - - - . -_ _ _ _ _ . _ SCHEMA IV _ _

- . II- procedimento dello schema IV pu? ?ssere usato per preparare comp so ti_in cui Z_ dey_e_ asjr sor e -zolf o-bival ent e ( -S- ) ., solf mnil e ( -S ( 0 ) - ) oppure sol fonile (-S(Q) *?).?.

- - 1. Jl_materiale_.di. partenza _._a caratjt eie -di- -bromoalchiltiol.o .viene protetto (P) mediante a) trattamento, con diidropriarno ed acido, per esempio acido p? t oluen?olf onico oppure . acido cloridrico , oppure b) etil XKH? vinil etere ed acido, per esempio, acido di cloroacetico, in modo da dare il bromoalchil tiolo protetto all'inizio dello ss stadio 2.

.. 2. 11 bromoalch.il tiolo protetto viene poiaj_ metallo mediante

1. Trattamento con litio met?llico . in di.etil etere o THF ..a circa -20? fino a 0? G. (viene .preferito. .filo .di litio contenente da_0,6$ a l$-.di .sodio ),.. oppure _ _

2. Trattamento con magnesio metallic.o in di.etil. etere _o THF come solvente a circa -20? fino a temperatura di riflusso e poi

- b) Il tiolo- protette con composto organometallico viene- trattato mediante - aggiunta goccia a goccia allo .stesso del monoetilenchetale. .di cicloesan-1 ,4-dione in di et il etere o THF___da

circa 0? a riflusso , in modo da .formare il prodotto di addizi?ne chetali co mostrato ..?igi: all'inizio de] Ilo stadio 3

_ 3. . Il prodotto di addizione chetai: o provendient e dallo stadio ? 2 viene trattato ,, per.

__esempio.,__con__acido . in modo da effettuare una .scie sione catalizzata .con. acido , del . chetale o. acetale. e deprotezione dello zolfo , accompagnata dalla spirociclizzazione deidratante , in modo da formare il tio-( anello Incielo e sanone mostrato aLl? inizione delld stadio 4 , _ mediante , pera esempio :

_ - . a) -trattamento ... con acido p-toluensolfonico -in- un -aaLvent e come per esempio THF, ace tone , metanolo etanolo ) , oppure acqua ia 0? a 100? C . , oppure _ b.) - mediante trattamento con acido cloridrico? in _THF , . acetone, metanolo o etanolo _op-._ pure acqua a circa. .0?. --1001 C.. , . oppure

_ _ c.) _ medi ant.e -1J impiego, di ..altr^ _ _ _ acidi -minerali- -al- posto- di .quelli., indie ati g pi?

- - sopra.

I l pr? dot t o c he t onte o

dallo. s.tadio_3~viene ridotto all?alcool mediante:

a) trattamento con idruro di litio ed -alluminio. in _dietil etere o THF.a circa 23? a riflusso, .oppure . . . . __ _ _ .. b.]Ltrattamento con bxqrqidruro di_so-. dio in me.tanq.lq.._p..etanolo. a 23? - 80? C.

_ 5. .. L.'alcoo.l proveniente dallo stadio 4 ..viene .tosilato mediante trattamento con p-toluensolfonil .clorurq_in piridina a circa 0? - 20?_ C.

_ _ _ II. prodotto tosilato proveniente dallo _ stadio,5 viene trattato per elifliinare il_gruppo tosile ,..per esempio .

a) mediante trattamento con 1,8-diazabiciclo[5*4 .0]m?i.decene-5(DBU) a circa .80?-120?..C. oppure.

_ _ b) mediante. trattamento con 1,5-diazabiciclo^4 .3VQjnonene-5~^)BN ) a circa 80?-120? C. jjer formare .l'olefina ciclica mostrata all ?iniziondello .sadio 7.,

- 7-._. Nella.olefina^clclica proveniente dallo stadio- .6, lo zolfo sull ?anello., viene ossidato al -corrispondente solfoss.ido_.o sol fone, se lo si desidera, e-il doppio .legame viene epossi dato mediante:. . _

a) trattamento dell'olefina ciclica con E* acido m-c.lorop.erossib??zoico__(_p altro..pera-.cido, come precedentemente,indicato ) in metilen cloruro _a circa -20? - 23? C. Al.tri solventi come,pera esempio esano, carbonio tetracloruro,,benzene, clorofromio, etil acetato, e dietil_etere possono essere,usati a temperature al di sopra dei__loro puhti di congelamento. _Altri perossi acidi,,per esempio, perossiacetico, perossibenzoico , p-nitroperqs_sibenzoico, monoperossifatalico,_perossilaurico , peross:.-_triflu_Q.roacetico in aii appropriati solventi adatt:. per gli_ stessi,.possono essere impiegati. _

_ b) trattamento con sodio metaperiodato acquoso, seguito da trattamento con acido metautat cloroperossibenzoico come illustrato nella parta a) sopra riportata. _ _

8.L La sintesi dei composti a cui si mira la, dove Z ? -S-,-S(0)- oppure -S?O)^- pu? es-_ sere completata_ seguendo procedimenti di apertura dell'epossido, mesilazione, formazione della diamiia e protezione dal??agi?iga:ed acilazione dell'amina degli stadi 10 - 12 dello Schema _I._Lo_staio di ossidazione_de3JLo_zolfo (tioetere, solfossido o solfone) pu? essere regolato attraverso metodi noti immediajtamente prima dell'acilazione finale. Vedi "Organiq Chemistry of Sulfur" di S. Oae, Plenum Press, N.Y.

e London (1977)-.?

.SCHEMA 5

?yl. .Procedimenti .secondo lo.,schema.5 vengono pref erit.i_per preparare .inter_m._edi per..composti della., presente, imnanzion e.in .cui.Z ? NR Nello Scherni V, Stadio 1 ,..l.'anello.Jbenzenico.dell 'amina.__di_partenza viene covertito .nel di.en.e ..non .coniugato .mediante riduzione con sodio o litio in ammoniaca liquida rifluente in. presenza. di__etanolo ,e. di un cosolveni ? etereo

2. _ L'amina dienica visse..convertita a solfamid.e..mediante .trattamento con metansolf ondi cloruro in. presenza di trietilam?na a 0o-23? C.

in metilen cloruro.. . ..... .

.. . 3._ _La solfonamide viene ciclizzata mediani e.._trati amenio .con un acido in un solvent? a? datto _per e.sempip , (a) trattamento conC?rifluoromet.ansolfonico. in.benzene , dietil etere, o metilen cloruro .a 0?. - .230 C?

Pu? .risultare vantaggioso rimuovere il gruppo metansolf onile a questo punto della sintesi (vedi siadi o 4 ) imm.edi.atamenie so11o) oppure pu? essere benefico ritenere il gruppo metansolf onico come gurppo. azot.o-protettorp e procedere con epossidazione, apertura dell'epossido, formazione di mesilato , e formazione di diamina come nello schema I, stadi 9 >11,.A questo punto, il gruppo metansplfoni co m

della di amina con ev entuali legami N ?H nella. _diamina opportunamente protetti, viene rimos so (vedi stadio 4 che segue immediatamente) e, se necessario,. il risultante legame N-H viene opportunamente _ prot etto , per __e_serapio_,_ con un gruppo tert-butilossi-_ carbonilico . l?'azoto diarninico _ che deve essere acilato vi ene ppi deprotetto, p er esempio, mediante idroge- _ nazione .sopra un catalizzatore di palladio su car- _ bone in stanilo, se ? stato utilizzato il gruppo ben zile protettore, detta operazione essendo seguita dal acilazione, come in precedenza descritto . Se

deve essere diverso da idrogeno, R-. viene introdotto a qu esto punto mediante N-alchilazione oppure N? acilazione, come qui in precendenza descritto per lo Schema II. Infine ,_viene effettuata deparot ezione di_azoto, ventualemente necessaria, in modo da produrre una 1-azaspiro-amino-amide secondo la presente invenzione.

_ 4^_ Rimovz ione._de] gruppo m.eJban.sp.ljfonile. in -entrambi i-c.asi...citata nello_ stadio..3 immediat-ament e.sopra, viene effettuai a.medi ante..reazione.,._ c-on?sodio di idrob.is_(2-_maiosaiet ossi).allu? minato- in benzene.,- toluene,.o jxilene. come..solvente fra 23? e la? temperatura di ? riflusso

Il procedimento dello. Schema VI ? un menodo preferita per preparare determinati intermedi.,di

1-tiasp ir?-olefina? ed i relativi stadi sono_jde.seditti qui- -di seguito.,. ?

.SCHEMA. VI.

_ 1. _ Riduzione al diene non-coniugato_ impiegando litio?o sodio metallico in ammoniaca liquida in pras.enza._di?etanolo.?con_o_s_enza un etere (diet-il.-et.ere?o THE)_ come C.Q=O.O.1venie,_a-780fino alla -t-6mperatura d_i_ riflusso._

- -2-,- S-piro-Ciolizzazinne mediant e_risc aldamento? c.on.un?catalizzatore acido., come.per_H_e_sempio, anirio cloridrico , p-t olueneolf onico o trifluoro-_ meians.o.lfonico? P .^imili, con o in assneza di solven- __

,._c_om.e per.esempio,_DMF. THF, N ,?-dimetilsolf ossido _ _(JQMSQ_)_,_ oppure.,b_en_zen e._ _ _ .. _ _

SCHE?/IA VII

I1 procedimento dello Schema VII viene -impiagato. per preparare intermedi di 1-ossaspiroole.fina..per fabbricare..composti secondo la presento?invenzione.,? in?cui _ p ? zero, e n=3 ? Qd _ i relativi stadi sono descritti qui di seguito.

_ la. Il bromoaleano lo protetto viene me talato?

)_ filo di litio a -20:

di et il -etere (Et-O) oppur.e. .THF_, ?oppure.

. con butilli:t.ri (^terziario.. a -J8l_ ?in Et ?0 _ o THE.,

1 ?. _ Al r eag ent e. di li t io preparato nello _ stadio. -la viene. aggiunto 2-ciclo6sene-l-olo in Et 0 o. ..THE a - 78? fino a riflusso

._Il_.gruppo acetale

-rimosso, medi ant \e_ blanda idrolisi. acida_con

a)_ una resina se ambio ionie a (Dow a; -5.0-WX8 ). in. metanolo a. circa 25-23 ? C. . oppure

b) con etanolo,

Spriro ciclizzazione usando un cataliz? zatore acido come ^ pere esempio, acido 3c p-tuluengolf onico cloridrico o trifluorometansolf onico in assenza di solvente a 23 120? C solvente, come DW, THE, benene o DMS0 23 0_finp

SCHEMA Vili

Il pr? cedimento.? dello, schema VII_I__viene impiegato per preparare .intermedi . di l-azaspirp-j ol ef ina per fabbricane -i composti secondo la. pre? s.ente__ invenzione, in cui Z=NR^ ,._ p._?_zero ecLn=3, ^d i_ relativi stadi .sono, descritti qui di seguito.

la. Il bromoalcanolo protetto viene me t alato

a) ..con filo di. lit?o_ a -20? 23'

_in di et il etere (EtgO) o THF, oppure

-.b_)..__c-on butillitio terziario a - _ in_Et^.Q_ o THF_

Ih. _ U _ r_e.ag_ent_e__ a .?ase._di_litrip Oreoa-- _ stadio la viene aggi unt o 2- ciclo e_i ..pio in EtP oppure THF a -78? fino a riflusso.

. Az aspiro eie liz.z a z i one , catalizzata

c nn-acido , impiegando acidi come, perg esempio,

ac?do p-toluensolf onic o , bromi drico o trifluorometansolf onico. eco? con o un assenza di un _s o Invento come, pera: esemrio? metanolo, etanolo, THF o benzene? _ _

3. _ Scissione riduttiva di metansolfon ile allo stadio desiderato come negli stadi 3 e 4,

Schema V.

SCHEMA IX

Tl procedimento dello schema IX viene i mpiegato per preparare intermedi di 1-tiaspiro-ole fina -P-er.-la fabbricazione di composti secondo la pres ente?inv enzi one.,. in cui Z=S , SO , oppure^ SO ^ ? P ? zero..ed n=3 , e i relativi stadi . vengono descritti

0-u?r=d?? seguile .

qui di seguito

la. -II bromoalc.an.al o_ pro_te.ti_Q._vle.ne _metal at o

_a.) _ con. filo _di ..lit io. -da. 20? a 23 ' C, in diet il -.et er.e _ (.Ei-^.O X. .o THE, .oppure

. b) c on_ .bui i Ili t io . terziario a -78? in-E-t^O o THE.. _ _ _

. . . lb..? Al nreagent.e . a _bas_6-_di_li?io. preparato nello stadio la viene_aggmunt_o E-.cicloe.sen~l-olo in Et 20_. oppure _THF_ a --78 0 fino a ri flusso. _

2. . Il gruppo protettore viene scisso r?edinante.: _ _ _ . . _. . .. _ _

_ a) agitazione in soluzione di met.anolo in -presenza di una resina a carattere acido -d.el_tipo_.di resina, Dow ex- 50- WX8 o altr o__c at al i zza- ? t o r e a ci do , come per? esempi o , a c i d o_c loro drico , p-toluensolf onico o bromidrico in acido acetico, metanolo o etanolo, oppure _

_ _ b_) _ t_r attamente, con boro trifluoro -e t erat o .. in ..ac id o . a c etico. _ _ _ _ _ 3. _ Sp.irotiacicli zzazi one usando acidi come, per e-sempio.,_acido.. p-spluensolfonicp^,_cl_grri _ drico, trifluoro me t_an.se If onico_in presenza o in assenza -di solventi come metanolo , etanolo , _THF o D?iTP._ _ i.e ol_afins__ci eli zzate prodotte mediante i procedimenti dei? diagrammi-V.JIX vengono ulteriormente fatte -reagire mediani e ..epossidazione.,-apertura dell'epossido, formazione del mesilato, formazione d?lia diamina- e -protezione-.ed.acilazione dell_'amina, come,stabilito nella Schema _1 , stadi 9-12 _e__.schema. IV,?stadi 7? ?-8,?pr.ec edent-ement.e riportati. .

- - I??composti presentanti i gruppi cor^- _ -tenenti azoto nelle posizioni 1 e 2 di .struttura.. (-1)? in una? orienla zione._cis?vengono preparati impiegando? (l )--la-metodologia qui..descritta per costru?re -1 Lancilo c.ontenen_t_e Z_, (2_)_ la^m_etodo1ogia descritta -nella -domanda-avente_ il numero_ di_ s_er_ei__0.6/252.53 e numero di serie?06/252.-53-6? cui.in__pre_c_ed_e_nza_de scri?.t.e _p_er_.costruir? l'orientazione diaminica ci?; ?e (3) la metodologia descritta nella presente per .1 '_ac.ilazione..del 1e diamine cis. I composti cis s

- jrwtma: inclusi entro la struttura generale I, in cui -JiLf_n,._p_f A, E, R?,_XA _Y _e _Z_sono secondo quan-....t_o_de.finit_o.precedentemente._ _

I composti di formula I in cui k deve.e ss ere.zolfo__bivalente vengono preparati med la__meiodologia descfitt a nelle domande avente il .nutn.er.o_di serie..06/25.2?5.35.e 06/256..536 , qui in pre-.ceden za citate._

I1espressione "forma di unit? di do- saggi o-?V-usata-nella. presente d e s c r i zi on e .. _e_n el 1 e rivendicazioni si ri feri.se e _ad_ unit? fisicamente discrete- adatte, come do saggi ...uni tari .per soiggett a -c ar at t ere -di marami f_ e r i., eia scuna unit? _c ont en end o come -ingredient.e_ait iv.O-.essenzi.al e una quantit? p<rede t erminat a di. .un c.omp osto della presente _invenzi one -con- i -mezzi, f armac eut i cament e richiesti in grado di adattare -il -suddetto_ ingrediente _a_^_omministr azione sistemica. . La deacri.zmon_e_ per_le nuove forme di

? un-i-t?- di HBM- dosaggio . della. presente invenzione sono dettate , -e dir ett ameni e . dipendenti, dalle ca? - ratteristich.e_fisich.e- dell 1 ingrediente attivo essenziale . e -dal- particolare effetto, .che deve es~ . . se r e ,r agg iun t o.. _in. c o n s i d e r az ione d e Ile 1 imi t a z ioli - - inerenti- la tecnica di composizione di tale ?ateria-. l.e att ivo, -essenziale.,, .per ottenere effetti benefici sull?uomo, e .sugli animali, come _d.es cri tto__in dei--tagli.Q? n.ell.a_pr_es ent e descrizione sotto forme rea-_ lisaativie -preferite., tali essendo le carati eristi-._ .che.-dell.a_.pre_ sente invenzione. Esempi _di adatte _ forme, di.. unit? . di dosaggio, in conformit? con la presente. -invenzione, sono, rappresentate da pasti- _ _ glie capsula., _pr.e.par at i .liqui di somministrai i_ p*er via orale in adatti veicolo liquidi, preparati ste-_ r ili-in -adatti, veicoli liquidi per somministrazio_ intramuic-olare ed endovenosa, supposte, e_.preparat:

-.sterili allo stato secco per la preparazione estar^poranea--di preparati sterili iniettabili in un adatto veicolo liquido.?Adatti diluenti. o.veicolo solidi per le forme solide di_.unit? di.__do_saggio farmaceu;;

_tlc.o_pern ia.orale...vengono_scelti dal gruppo consistente in lipidi,? carboidrati, proteine, e solic mineral i,_.aule.,_ p_er_ e.s.emp.io_, amido, saccarosio, lattosio , caolino.,?diealalo fosfato,,..gelatina, acacia, -S-d no-p.po _di grana, amido di grano_,_ talco e simili _ Capsule-,__sia.dure _ch.e.morbide, .?ixgKSxitxxH vengono -nimepi-t-Q?c.on .ccm.posi.zi.oni.di questi ingredienti ani--noami die.i?attivi in _c.airLbinazipne con adatti diluenti p.d eccipienti, ad esempio, oli commestibili , taloo, painin oabbonato e simili ed anche calcio stearatp .

;i liquidi per somministrazione per via or 3.? l.e_..v_eng_ono.preparati in_acqua o veicolai acquosi

c ontergono vantaggiosamente agenti sospendent ad esempio, metile ellulos a, acacia, poliv?nilpirroli done, polivinil alcool e simili. Nel caso di forme iniettabili. 1a formulazione ini ettabile dev e essere sterile e deve essere fluida in jnisura sufficiente a risultare facilmente trattabile con si-.ringa...Tali preparati devono essere sterili nella condizioni di..prO-duzione e di magazzinaggio ned

. ordinari amente .contengono , in aggiunta al solvente principale o al .liquido di sospensione, agenti pre-_servanti sotto forgia di_ agenti batteriostatici e .fungili statici , _c o me p e r e s emp i q , comp o st t ipo paraben, cloro butano lo., . benzil alcool , fenolo , thimero-__sal e .simili. In molti casi ? preferibile includei e agenti osmoticamente attivi , ad esempio zuccheri o^ sodio -Cloruro., in concentrazioni isotoniche. Veicoli

. ed agenti . di supporto comprendono oli vegetali , etanolo , polioli., ad esempio glicerolo , propilen gli-? _ .cele.,, poli et il en glicole liquido e simili . Eventuali preparati solidi per successiva preparazione e- _ s t emp oranea di p re p ar a t i_sterili _ini et t abili v eng o- _ no sterilizzati , preferibilmente mediante esposizione ..ad un .gas. sterilizzante , ad esempio etilenossido,

I sopra citati veicoli , agenti di_supporto , diluen? eccipienti, preservanti , agenti isotonici e simili costituiscono i mezzi farmaceutici che rendono adatti i preparati per somministrazione sistemica.

_ _ _ Le forme di unit? di dosaggio far-. mac.eut.icp. della, .pres ent e invenzione vengono prepa 1? rat e in__conformit_? alla precedente descrizione gej nerale in modo da fornire da circa 0 , 5 a circa 35? r?

Dig.-dell-Vingredient e attivo essenziale per forma

di unit? ..di do.saggip ,_che , .come gi? detto , possono presentarsi sotto forma di _un preparato semi solido o_ solido., __ topico.,. orale. o_ rettale , un preparato li qui- _ do per via orale , un preparato iniettabile comprendente preparati liquidi e -preparati solidi secchi p_er ri scostituzione estemporanea ad un preparato 11-_quido ???? iniettabile. La quantit? dell * ingrediente -attivo e.s.s.enzial_e _previs_ta_per le forme di unit? d dosaggio, f arma c_eu_. tic o ? quella quantit? che ? suf-. fi oi- en t e__ad_ ottener e e f f ett i __ anal g e s i c i entr o 1 a_

icace non-tossica. Esprimendosi in al t r o _mo_d o ,__qu_an do . venga impiegata per uso sisvemi no , una quantit? dell ' ingrediente attivo essenzij viene fornita ad un soggetto ricevente entro una gamma compresa fra circa 0 , 01 mg/kg e circa 5 mg/kg di peso corporeo del ricevente.

T)_os aggi_p.r_e feriti per la maggi o r

- -ie _ scodelle _ applica z i on i__ s_on o__au_el 1 i_ compresi fra C s 2-, -0? mg/kg dd _ pas-O .corp-0.re.o_.__.In._una formulazione

-d-? -un -ungu-ent-0? semi?)? s ol ido. _p er .. u s o t op i.co , _ la- QQn<jen--trazione - dell-lingr-edi.enii?_^attivo__pu? essere compresa 0 , 2- e 10$ , __prefarilu. 1 m ent e fra 0 , 5

? in un veicolo ,.- quale una base .farmaceutica costi- _ 4>uita da? un--mater-iale _cr_emoso . __

_ _ __ _ Le forme di unit? di dosaggio far--ihaceutico utili? di questi composti in f_q.rm.ul a z i.on: . _ f armaceut Iche sono__preferibilment e adatte .par ..semministrazione sistemica in modo da ottenere, .effetti _ analgesici. .comprendenti una quantit?, efficace, non tossica, di un composto-secondo .la _formula__I di c

un. suo sale.,farmacologiamente accettabile. _

. Inoltre 1 'inv.enzion.e_.si_riferls_C_e a metodi di-.ot.tenimento di effetti analgesici _in_mammiferi, ad..esempio esseri umani ed animali a.sangui caldo pregiati ,.come.,ad esempio cani,,gatti , cavalli ed altri -animali pregiati dal punto di vista cornmer cial.e mediante- somministrazione sistemica ai mammiferi alle sopra .citate forme di..unit? di KH dosaggiq__farmaceutiche, tali da fornire una.quantit? efficace, non-tossica, per effetti analgesici. Questi, conposti preferiti presentano il_vantaggio, in misura^ ? maggiore.,, dipendentemente dal particolare composto, di avere una pi? bassa tendenza alla dipendenza fisica rispetto a_noti_.composti analgesici come morfina e t metadone, nome mostrato dalla valutazionej di_ composti .tappres.entativi_.e _di quei composti a carattere di farmaci analgesici standard in vari pr?cedlmenti___di..prova..farmacologici che misurano l'analgesia e la..tendenza a provocare dipendenza fisica dei composti In e same,...in animali per prove da laboratorio- di--tipo? _ st andar!...Esp.mpi.rappr esenta. tivi .di questi c o.mp osti di formula I presentano valori ED^ inferiori a circa 75 _mg/kg._s_..c. ..( somministra zio ne ..sotto cutanea.), in .pr.ov e. analgesiche su animali da laboratorio, standard, ..come ad _es empio _ le -prove _del_ guizzo.. di. c.o.d.a,. ..del _piz zi cott_o__e della co nvul sezione. .da acide, cloridrico aria, e cL ? P potenti .di.. e ssi presentano .valori ED^ inferiori a .IO mg/kg ( s. c . ) in queste prove, mentre forniscono al l o stesso tempo valori assai elevati ( superiori! ..a 250 -mg/kg., s. c. ) .nella prova di sussulto da naloxone , presentando in tal modo basse caratteristiche di assoggettamento.. alla dipendenza fisica manifesta rispetto, ad analgesici commerciali impiegati come .. standard. 1 nrocedimenti utilizzati per determinare

. .

queste caratteristiche. ..di tali nuovi compo 1sti -furono, essenzialmente quelli.. di_ Way_ pt _al . , j(Way ;

E.L. et. al. , " Simuli aneous Quantitative Assessment of Morphine T.oleranc.e. and Physical pepend.enceM Pharmacol?,. Exp, Ther . ,. I67 , pgg. 1-8 (1969 ) ) S.aal.ens et .al. , (Saalens , J .K. et al?. , The Mouse dumping Test.. - . A Simple .screening Method to Estimate th? JPhysfcal Dep end enee Capacity of Analgesics" , Arch. Int . _ Pharmacodyn. , 190, pagg. 213-218 (1971) ) . Dosi efficaci, statistiche (valori di (ED^0 ) e liL miti fiduciari al 95^ vennero calcolati attraverso il metodo di .Sperman e Xarber ?f?(Pinney, D. J. , "Statistica! Methods in Biologi cal Assay" , _ _ Hafner Pubi. (1952 ) .

Per esempio , .composti .rappr.es ent at ivi preferiti di formula I danno, bassi valori, analge sa. ci EDr-. . (inferiori.. a. .circa 10__mg di compqsto_irpj3same/ 50

kg di peso corporeo animale ,, via di somministrazione sottocutanea.) . in prove su animali da laboratorio standard, presentando allo stesso tempo valori EI 50 assai? elevati ( superiori a J250 mg/kg s. c. ) nella pr?va di sussulto da naloxone ,.. il c he tt a _ ad . evidenziare una sostanzi?le immunit? dall ? assoggettamento st a dipendenza fisica manifesta?, Al contrs rio , noti f armaci .. analgesiei , __ come_ per esempio morfina e met adon-e_jpres ent ano valori anaglesici ED^ infe riori a 2 mg/kg. a s. c. , rispettivamente , in queste prove anagle siche _st andar d note come prova del guizzo di ? coda, del pizzicotto ed ella convulsione , ma presentano. .notoriamente elevati effetti di_ assog-j gettamento alla doperdenz.a fi scia manifesta, e ci? ? confermato dal_fat__t_o che. essi (vale a dire mxs morfina., e. metadone) presentano valori relativamente bassi di. .nella prova, di sussulto da_ naloxon varianti .fra. .12 ..e. .30 mg/kg s . c . Altri composti rappresentativi dell ' invenzione mostrano potenze analgesiche alquanto inferiori rispetto ai composti -preferiti -(valori ED dell 1attivita analgesica fino 50

a circa mg/kg s.c in queste -prove -standard)f alcuni di tali composti, sono ancora caratterizzati dal. fatto di presentare .caratteristiche di -assogg tamento alla dipendenza fisica manifesta soltanto da_.basse a.moderai eX.

.. _ _ ....La.presente invenzi?ne ?-.alteriormante _esemplificata, dai seguenti .esempi..dettagliati, _i

cui procedimenti possono essere impiegati, per pre^.

_parare .composti secondo la..presente,.inv.enzlone,.ma ..

.Questi esempi non vanno intesi come limitat ivi-dell '.am-, dito dell ?invenzione.. Tutte le temperature sono in gradi centigradi, se non indicato .altrimenti. Ber jbrevit?, Hg significa, mercurio , p.e? significa punto odi . ebollizione,_CH Clg significa metilen cloruro solvente,.. K^CO^ , MgSB^ oppure Na2S0^ significa.ohe _lo_.str.ato.organico venne essiccato, sopra forme anidre_di questi - ... sali , p.f. significa punto d'.fusione,..Ni? signific a. spettro _di risonanza, magnetica-nucleare., e DBN s?gli- _ fica 1,5-diazobi.ciclo\Lt?3.0jnor-5-ene; h significa. ora (ore), significa azoto, ..SIC significa proceF dimenti di cromatografia su strato..sottile Na2S05 significa sodio solfito, NaH.CO^ .significa sodio solfito,.NaHCO^ signific a .s.odio bicarbonato, DMSO sta

per dimetilsolf ossido , Skellysolve B (o Skejrljr B) ? un nome commerxciale relativo ..ad un solvente__ costituito essenzialmente da n-esano, p.e_._60-68 ?(j. (Menck Index, -9~ Edizione. (1976) pag. 1106 Et 0 significa dietil etere ,.MeQH significa metanolo, THF -significa,tet raidro furano , H^O significa acqu CHCl^ significa cloroformio, .salamoia _? una soluz one acquosa satura di sodio cloruro ,_DMF sta per N,N-dimetilf ormamide , Et^H .? tiietilamina, HRWIS significa spettro- di _massa. ad alta_Kisai2?smK risoluzione, EtOAc .significa atil acetato.,.GC___(p g,c.) significa gas cromatografia, GLPC significa cromatografia ip fase gassosa-liquida.

Esempio 1 _ (+ )- (5alfa,7alfa,8beta)-3 ,4-dicloro-_ _ N-metil-N-^T-Xl-pi^ ^ i^i11^! )-l-.. -. _ ossaspiro f4.5_Jd_ec-8-il^] "benzenaceta-.._ mide _

T adia-A. ...8-p -_(l-eto.ssietossi)propil] -1,4-? - - -- - . .._dip.ssaspirqj~4.5J decan-8-olo

_ .In .un.pallone da 2 litri a fondo tondo, 3 colli., essiccato .in forno, attrezzato con imbuto per? aggiunte.,,_t_e.rmqmetro_per "basse temperature, Barra di. agiiaz_i_Qne_inagnetica,__ingresso per pressione di.azoto .positiva ed una tazza per siero, furono introdotti.. 12,03 .g.?_(lj79 B ?- atomi) di litia (filo di litio da_1/8 di pollice contenente 0,6$.di

_ sodio - Lithium Corporation of America tagli .aio in pezzi ..d.a._.circa.1 .pollice sotto corrente di azoto) ..in.un..litro, di dietil etere secco, "(V .e .nnero impieI gati "barati oli._di .etil _etere..anidro nuovi, senza ulteriore.,assi ceamento ). Quindi furono agging.fi 161 g. .(0,76jmol). di .etil 3-bromopropil ac etaldeide __ace-_ _ ..tale.(J. Org. Chem.,.37 ,..1.947., .(1972). Eaton, et al..) .nel_m.o.do.seguente_.._Venne aggiunta_una porzione ..di.cifc.a 25._ml. del_bromuro (netta) e la temperatura ...della- miscela di r_eazione?yenne tenuta sotto con-..trullo. Quando la temperatura raggiunga 280 C., il ? pallone di reazione verme .immerso in un bagno di raffr?.ddamento ..tipo ghiaccio seccp/tetraclomruro di cerbonio (circa -20? C.). e_la velocit? di aggiunta del restante, reagente, a .carattere di bromuro venne con? frollata in modo _da.KKH?BXEHXE.mantener e una_temperatura di reazione compresa fra circa -50-0?C. Do]jo che.1 'aggiunt a del .bromuro,venne cPipls^at a, la miscela di reazione .venne agitata. a circa^-20? C. per im .ora e.poi..trasferita, attraverso una cannula (siringa ed ago) ad un pallone da tre litri, a tre colli, a fondo tondo, essiccato in_fom o, dotato di un imbuto per aggiunte, una .barra_jer agitazione magnetica,

un ingresso per pressione di azoto positiva e venne raffreddato esternamente?..mediante, un bagno...tipo ehlaccio-acqua, in modo da ottenere e mantenere _X_*interimedio costituita. ..da etossietossiprppil litio..

_. Al sopra citato intermedio contenent litio venne .aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di 85,8 g. (0,.55 moli) _dn.8-osso-1 ,4-diossaspiro [4 ,5T decanoin un litro di dietiletere secco (barattoli HKXEEXKKX..nuovi., come in precedsienza) durante un periodo _di .circa 2,5 ore. La miscela di reazione risultante. venne, lasciata riscaldare lentamente fine a temperatura ambiente ?e venne quindi versata in due..litri di.cloruro ammonico semisaturo ,_ghiaccinto , in soluzione acquosa. Le fasi vennero separate e la fase acquosa, venne estratta con un litro di dietil etere. Gli .strati eterei vennero riuniti e lavati con so_luzione_di salam?ia, essiccati sopra sodio solfato e poi il solvente etereo venne rimosso soi:t? pressione ridotta in modo da ottenere, d?po l'essic-? | camento , a 45? C. (0_,_25__mm Hg )per_14 ore, 142,15 g. di un_ol.io.di .colore giallo chiaro ,_ il sopra cita- o int.erftie.dio cositutto_da_decan-8-ol acetale, che presentava una purezza sufficiente per essere impiegato nello_.stadio successivo. Un oiccolo campione dell'olio _indicatp._venne distillato a pressione ridotta in ,modo_.da ottenere un materiale pi? puro, p.e.

135-140? C. (0,311 mm Hg) , Lo spettro di risonanza magnetica nucleare (impiegando CDCl^ come solvente) risult? .in .accordo cpn.il sopra citato composto a_ carattere di cfecan-8-ol acetale.

Stadio B. 1J4 ? 9-T ri o ssj iro[4. 2._2]_ _ tetradecano

Ad una soluzione consistente in 142

(0,52 moli) d?i decan-8-pl acetale grezzo proveniente dallo stadio . A in 1 litro di metanolo vennero aggiunt 1 '

(R )

50_.g._ di.. una. resina acida (Dowexv 50W-X8 (200-4 30 mesh) e la miscela venne sottoposta ad. agitazione a. temperatura ambiente per 2,5 ore. La miscela di reazione venne filtrata attraverso un setto filtrante

(C elite) ed i1 filtrato venne evaporato friino ad ortenere, dopo essiccamento a. 55? C. (0,25 mmHg) per

16 ore.,- 108 , 1 g .(resa 96/?). di un diolo grezzo, c ?ome intermedio, che. risult? di purezza sufficiente ? per la . successiva trasformazione. Lo spettro NMR risujlt? in accordo . condii prodotto intermedio previsto,.

_ Ad una soluzione di 108 g (0,5 moli? ) del. dialo grezzo s.opra citato miscelato con trietilamina. in .due litri di metil.en cloruro, raffred? dato a 0? G. in un bagno _di ghiaccio, venne aggiunta, goccia a. goccia per ?Kxx una durata di due ore, una soluzione di 65 ,8 . g._ (0. 575 moli) di met ansolf onil cloruro in. 500 mi di et il en cloruro. Dopo che 1 * aggiunta fu completata, la miscela di re_azi_one venn i _ agitata per 16 ore (senza ripristinate il ghiaccio ) e venne poi lavata una volta con acqua, essiccata sopra magnesio solfato ed il .solvente verme_ rimosso sotto .vuoto.

_ Il residuo costituente il prodotto grezzo venne distillato a pressione ridotta fino ad ottenere 77 , 6 g (resa 78$) di un liquido bianco-acqua .che.,_l.asciat.o__.a se , cristallizz? a temperatura ambiente,. p. e. 84-87? C . (0,7 mm Hg) , p. f . 48-50?C . La. MOR risult? in . accordo con il sopra citato coir posto costituito da tetradecan chetale.

.Stadio C . 1-Ossaspiro ?4 . ^Jdecan-8-o;he .Ad. una soluzione, di 7 5 , 5 g (0 ,38 moli ) del tetradecan. chetale .proveniente dallo stadio I di cui . sopra. in. .4.00. mi. di. t etra?iiSrufurano $THF) furono aggiunti 300 mi di. acido perclorico acquoso al 5$ e la .miscela .v_enne__riscaldata a 70? G. per 18- ore? Lamis_c_6la_ di reazione ri sultani e venne raffreddata a temperatura ambiente q quindi distribuita. fra -.l ,..5_.l_i tri di soluzione acquosa satura 1 sodio bicarbonato ed 1 litro di dietiletere. Le asi. -liquide _v.ennero._separat e e la fase acquosa venne astratta una volta con etile etere. Le fasi eteree v ennero . combinat e , lavate, con. soluzione di essiccate^ sopra, magnesio, solfato ed il solvente

nex rimo.s.so sotto vuoto lasciando un. residuo di_ .._ 5?f9 g (resa 92$) di .un .liquido .inckdore , che , in base a gas...c.r.omai.o.graf ia (GC ) risult? contener e ?il ?_del .chetale .di. .pari_enza.. Lo spettro ..NMR ..risult? in .accordo con. ..il composto a carattere di decan-8-' me citato., ma mostr? una .spalla relat iva__?_ .a impurezza chetali.ca .in corrispondenza di 3 ?93_ ppm. Questo- .chetone/.chet.ale grezzo citato venne .impiegato per ulteriore trasformazione senza una_.puri.fi cazi one aggiuntiva. .. . . .. .

Una aliquota di questa miscela chefone/chetal.e .gre.zza venne distillata a pressione ridotta p. e. 77-8480/0 ,8. mm Hg._

. _ _ _ S.t_a.dio D, , _ l^Ossaspiro V4 . 5J decan-7 ? . . . . .. . . . _ pio , 4-metilbenzensqlf (jnatoX _ Ad una s.op spensi one di 4 ,7 g (0 ,116 moli). ,.di_ idruro.. di litio, ed alluminio in 600 mi di die t il etere secco , . venne aggiunta goccia a goccia ad. una velocit? tale da mantenere un blando riflu L so , .un.a soluzione, di 53 ? 9 g ( 0 ,3.5 moli ) di l-ossaspiro^4 .5 J.decan-8-.one , dallo stadio C di cui sopra, in _225 mi di . et il etere secco . Dopo che l ' aggiunta fu completata, la mi cela di reazione risultante venne .agitata a temperatur a ambiont_?_per__G,_5_ore ed estinta, mediante .aggiunta gocciai ,goccia,^ di 10.mi dietil, actato ,-.seguita,..in._succ_e.ssione_,_da aggiunta di 4>7- mi _di_.acqua,A,7?mi?di.so.dio._i_dros- . sido acquoso..al__15$ _e.14,1 ml_di_-acqua..L_a_miscela risultante venne ?filtrata.,, il pannello .di.filtra- _ zione. venne 1ava,io con dietilet ere ed i1 solvente __ venne rimosso sotto vu.oto, lasciando 52,3 g di un _ 1iqui do giallo_chi aro_.(_di_chetone rido11o; alcool_ -grezzo) .che venne impiegatO-_senz.a_u.lteriore purifjixcazione. Lo spettro ..NMR risult? in accordo con lp struttura-H-i-_chet.one_ridott_o,_

_ _ Ad-.una soluzione__di_.5_l,.3.g (0,32 moli) _del prodotto, di.riduzione costituito da alcool^ g^ezzo prov.eniente dall 'operazione precedente , in 700|_ mi di piridina secca raffreddata a -17?C, venne ajg-_giunta_ura. soluzione consist ent e in 69 g _(0_,36 moiliJ^ di.p-^toluen solionil-_clo.ururo._in 4.00.mi di pirid na?secca (soluzione raffreddai;.a_a_0_?._C.)_, e la miscela risultant-e.venne .conservata. _a_r17 ?_ P.er ???-.ore . La massa della piridina venne rimossa sott?-juoio. ed_il.re.s_iudo_venne distribuito tra etil?e-tere?e.d.acqua...La fase acquosa venne estr: ta..due .volte con etil etere, le fasi di_etil et ere liquide. combinate vennero. _estratte, due volte con acido cloridrico acquoso, al giri.acciato, una volua .con sodio.bicarbonato acquoso saturo, venne essiccata .sopra magnesio solfato ed il solvente venne rimosso ..sotto vuoto,las.c iando .79 g (resa 80$)_del 4-metil----benzensolfonato .del t.it_olo, sotto forma di .un solido jianco-,. . . . _ _ _

. . . Un._picc.olo campione del solfonato ?? -solido,di_.cui_s_o_pra.ivenne_rieristali izzato due volte da- die111._eter_e_; P-.f. 82-84?C. Lo spettro NMR del

sali do risult?? in.accordo con il composto 4-met ilbenzen_snlf-on.a-t-0_c.it.ato_nel_._tito-lo.

_ Anal^^Galo^?jije.r^G^ H^^O^Sj C t 61,91; H,7.14i

_ Trovato ja_ : C, _6t?64 ; H ,7 >35; S,_10,24 _S_t.a.di.o.E?_ l-03sasprio[4? 53dec-7-ene _

_ _ Una mis ceia di 79.0 g (0.27 mol) di

-X--0-ssaspiro\A.-5-Jdecan-8n_o.lp_,__4-M ii1_benzensolfonatq _(_t.osiiat.o-)_dallo stadio D di dui sopra,_ e_5Q_g_.___(0,33 ? -moli-)_ di_ 1,8-diazabiciclo^5.4.0jund ecene- 5(DBU )_

venne-ris.cald.ata ._a 10Q? _C_. per 8; ore, la risultani

L?scela_di_r_e.azi-Qn.e_vienne_raffreddata a temperatura _

i-p.ntj? a distribuita tra 600 mi di acquae 200 m.

di -di.et.il etere Le fasi liquide vennero separai

-la,fase acquosa venne .estratta due volt_l?con?5?0dr il

-di dietil etere, le fase eteree vennero combinat? -lavate due. volt e...con_acido cloridrico acquosoaix

10$, una..volt.a con. sodio "bicarbonato acquoso saturo, una .volta con ..soluzione di salamoia, vennero essiccate^ sopra sodio, solfato. _ed il solvente venne rimosso - su un bagno di vapore acqueo a pressione atmosferica attraverso una. colonna di VAgreux da 12 pollici.

- - - ?Il prodotto grezzo cos? ottenuto veabe distillato- a pressione ridotta, in modo da ottenere 23-, 8 g (resa 64$) del. composto costituito da dec-7-ene del titfclo: p. e...62-63 0 C. (3 >25 mmHg) .

Lo spettro NMR. risult? in. accordo con il composto del titolo. . .

Anal. cale, per C^H^O: G, 78,21; H, 10_, 21 _ Trovato _$ : C, 77,80; H, 10., 21.

. . .. Stadio E.. ( )-0-,alfa.,3,beta,6,alfa)-didirc-_ _ spiro furan-2(3H).,_3,- [7 J-ossa-_ _ bi ciclo_-_?7L. 1.0 jeptan-(l s omero I , . . . . cis) , e _

.. . _ ... (+ )-( 1* alfa, 3 1 alfa, 6' alfa) -di-.

_ _ idrospiro furan-2(3H)_,3*-[7 jossc a-_ . . _ . biciclo|\4.1.0^jeptan-( Isomero A, ._ . . _ _ _ tran?.) . _ _ _ _

Ad una soluzione di 20,0 g (0T145 moli) di l-ossaspiro^4. 5 Jdec-7-ene in 200 mi di diclorome.tano venne _ aggiunta, goccia a goccia, durante ur. periodo _di_ circa 2,5 ore una soluzione di 32;3. g ?( circa .0 , 16 moli ) di? ac.ido_-m? cloro? p-arossi bari r.n i np _ (80^S0fot Aldrich)_.-in_ _6_00 mi. .di .d?c.l.orometano. La . ris.ul-_ _? ani e_ mi.s c el a _ di reazione v enne agitata a _ temperatura ambi.ent.ep.er 1 . ora.. e . quindi _jsi _ aggiunsero 10.Q mi dji _ ..sodio, .bis oliato, .acquoso, al ,10^._ .D_opo_..agit.aziqne della miscela di reazione_ risultant_e__per un? ora., _ la mi se e- _ -la di.ede._un risultalo, negativo nella prova con iodio/ _ amido... La mi s.c. e la.. di reazione venne? lavata due voljte ..c.on porzioni da_l .litro, .di? .soluzione acquosa semisa-. . -tura _di bi.carbona.t_o .di. sodio , venne._e3sic_cata__.sopra --sodio.- solfato e .sodio carbonato ed il solvente venne -poi ri smosso sotto, vuoto . a temperatura ambiente., lasciando.. 21 ,Q_ g di.. un liquido., di colore giallo maro.. .Analisi di questa miscela mediante cromatografia __ in_ fase gassosa/liquida mostr? che essa era una miscela 4 5..: 55 in peso di isomero A? ed Isomero B in precedenza _ citati ' analisi GLPC venne effettuat impiegando una colonna del tipo 37? ??-30. All * i ero A venne assegnata la configurazione epossidica trans ed all ? isomero B venne assegnata la conf igurazione _epO-SS_i di ca_ ci s__sull a base della conversi one chimica ad_ un_ prodotto _di struttura stereo chimica nota.

_ _ Un1 aliquota da ? ,? g dalla mise ela__ li quid avvenne rimossa e la part?_ restante venne impiegata in ulteriori reazioni chimiche senza ulteriore purificazione.

_ _L *aliquota da 1,0 g di cui sopra_ve:ine cromatografata su 170 g di gel di -Silice (Mercki) da 40-43-micron (^u),_eluendo c_on una miscela tino -20io di kK-KE-etilacetato/ibenzene a dare 170 mg ??_

-I-somer-o-A^-puro,-di-.cui_sopra , e_2_2CL.nig _di Isomero B?puro?unitamente- .a frazioni ancora miscelate. _

.._,P_er_l ilaomero lo_ spettro NMR risult? in .ac-cordo con_l-'JLsnmero A citato.

Anai. cal c..-per _0^.?^ 0^: P eso_mol. 154,0994

.-Tr_o_v_at_o_ 154,0985

. \ -Per? H B:lo spettro NMR o in accordo -con -1'isomero .B cilato.

Arai. cale, per C^H^O^; Peso mol 154,0994

_T_ro5nto_ _ 154,0988 -Stadio G. (+)-( 5alfa,7alfa,8beta)-l- 8-^_metil (fenilmet il )andino]-1-ossasp ir?-[A .5])-?OG^7-il3p-^rro11

(Ms-omer.0. A). _ _ _

_ (_-h^=_(-5alfa ,7alfa,8beta)-1- -Tmetil [?

-(-pentirnetil )aminoj-l-qssaspiro-[4.^Jfjec-8-ilJptrrolidina (I?om?ro C ) _Un a._so.luzione consist ente in 10,0 g (circa- 65mmoli)- di una_miscela dei cis- e trans-].-- ossaspiro [4*5^b-ecan?17?ene__ossidis__dallo stad.,0 _F di. cui sopra, ..17->-4.2__( Q.,14_ moli.) di benzil (metil .amina e 6 mi. di .acqua . venne . riscaldata a 90? _C . jper . 18 ore-. _La risult gnt e _migcela__di reazione venne .lasciata raffreddare fino at x temperatura ambiente e venne distribuita dra fra una soluzione acquosa ?i sodio i.drossido al 10$ e diclorometano . Le fasi . vennero, s eparate ,., lo. strat o aspe. ac quoso venne e-. sfratto una_V-Q.lt a _con . diclorometano , gli strati li? qui di organici vennero riuniti , essiccati sopra ma- _ _ gnesio solfato ed il solvente venne rismosso sotto _ vuo.ito... .11 . residuo, liquido costituente il prodotto _ grezzo , in tal modo ottenuto , venne distillato a _ .xpxa_p re spione riddtta, ottenendo 9 , 5 g di una mi -_ scela_di aminoalcoqli potto forma di olio viscoso di color "bianco-acqua, p. e._ 150-160?C. (_0 ?005 ?

Ad una ??????? soluzione di 9 , 0 g.

(3.4 mmoli) _ della miscela di aminoalcooli di cui sopra, e_ .4 ,l__g _( 3_7_,_3_ mmoli )_ di trietilamina in 125 mi _ ? i di c lo r orna. t ano r aff r ed dato a 0? C . j_ si ag g iuhg e goccia. a goccia, una soluzione consi sten te^in 4 ,3 g _(.37_, 3 mmql i )_ di metan s pi f onil ci? rur o in 50 ml_ di diclorometano. JDopp che 1 f a??iunt a ^fu completata, la. miscelajri sul tante venne agi tatara 0? C . j^er un' ora. e quindi trasferita in una imbuto separatore. La miscela risultante venne lavata una volta con acq?a,_ essiccata sopra magnesio solfato ed il. solvente venne rimosso sotto vuoto a temperatura ambiente lasciando 13 ,8 g di me tansolf qne (mesilato) grezzo_come intermedio . _

_ L ' intermedio costituita da mesilat grezzo , di cui sopra, venne trattato con 31 >_5 _g (0 ,44 moli ) di pirrolidina e 13 mi di acqua e la miscela risultante venne riscaldata sotto un_condensatore a riflusso a 615? C , per 16 ore. La mass a della pirr olidina_ in_ eccesso venn e rimoss a dall a .r.i saltante miscela di reazione _ su un evaporai ore rot at ivo ed il residuo venne distribuito fr a idrqssido di sodio acquoso al 10$ e dicloremetano . Lo strato acquoso venne estratto una volta con diclc -rometano , gli strati organici vennero riuniti , essiccati sopra magnesio solfato ed il so ly ente ver ne rimosso sotto vuoto lasciando 9 ,8 g di un olic giallo. L ' analisi cromatografica su strat o sotti] (tic ) del prodotto grezzo sugger? una mi scela di almeno tre is omeri diaminici . _

Il prodotto gre zzo g venne cormatngrafato su 1 kg di gel di silice (Merck ) della dimensione di 50-63 micron, eluendo con una misce _ la amraoniaca/metanolo/ etanolo (0 ,8/7. 2/92 in volume) Frazioni ..contenenti .isomeri puri__vennero riunite .a. dare.2,1 g di Isomero,. A, 2,_5_g di Isomeri C, e 1,5 -g- di una. miscela di- isomeri A, B e _C.'_ . . . .

- Isomero -A: Lo . srettr O..JNMR risult? __in_ accordo con l?Isomero A citato. _ .

Anali.s i ._sp_e ttral e _di__ massa.: . _ .( m/e ) 328 . ( M ) - 244- (M+...CH2=CCH2CH2CH2Q)

. 166. (CH|-(-CH2)3N=CHCH=C.(CH2.)3d) .. 160 ( GH2=CHGH-N ( CH ) GH2C_6H5 )

_ _ . Isomero.. C. _L.a NMR. risklt? . in accordo con -1 ' Isomero. .C .citato.?...

Anali si _ spettrale di massa: (m/e) 328 (TI ), 216 _ (CcH CH N (CH )=CHCC=C (CH ) 0

6 5 2'

e

- -10- (CH2=:CHCH=N(CH2)3CH2).

Stadio H-... ( )-(5alfa,7alfa,_8beta)-3 ,4-dicloro-N .me til-N- [7 - (l-p irr ol idinil ) -1- o s saspi ro [4 ? 5^d.ec-8-ilJ benzenacetamide.

Ad .una soluzione di 2,0 g (6,1 mmoli) di-Isomero -A -proveniente dallo Stadio O di cui sopra in 100- mi di ..etanol.o .assoluto, vennero aggiunti 2,0 g - di palladio., al 10$ su martore e la miscela venne sottoposta a scuotimento in un apparecchio di Parr sotto una pressione di 35 psig, . in jmodo da rimuovere_ i_l? gruppo N-benzile protettore. Una volta che la fis-- sazione- di idrogeno fu cessata, la miscela di reaiione venne. ..filtrata attraverso un setto filtrante. _ ( Celit_e_) . Il__s_et_t.G. .venne, lavato _c_Qn.. varie.. porzioni! _ di etanolo ed _il . filtrato venne evaporato sotto vi cito, lasciando .dopo .,e_ss ic_c amento , sotto .vuoto .! , 3 g_ _ -del. prodotto intermedio costituito, da amina deben-? -zilata ( )-5 a!f.a ,_7_alf a ,_8_b_e_t a )-N- m.et.il-7 - ( l-p_irr o 1 j- . _ din- il J^-l-oss aspiro ("4 . 5^ d.e.c.an-8-amina, sotto forma di un ...olio .incolore. _

- . . . Ad_una soluzione consistente di. 0 ,75 g. -(-362 .mmoii )? di_ aci do _ 3 , 4-dicl or o f enilac e ti co in 25. mi -di? fc_etraidro furano., secco vennero aggiunti ( in ?,? unico -lotto ) 0, 59. g .(3 , 62 mmoii ) di 1 ,1-carbonildiimidazolo _e la miscela risultante venne agitata a temperatura ambient e_per . 1 ora. Una soluzione c?nsistente di. ? ,7.5 g. _(.3_,.15 _mmoli ) della diamina debenzilala, _ qui in.. precedenza ottenuta in 20 mi di TH .secco. ..venne aggiunta goccia a goccia e la miscela risultante venne.. agitata, a .temperatura ambiente per 18 .or?. La massa principale del THF venne_rimossa su_un evaporatore .rotativo ed il residuo venne -distribuito fra et il etere ed acqua. Le fasi liqt lide vennero separate e . la. fase liquida eterea venne l.o.-.vata-una vLta _con._acqua, una volta con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magnesio solfato ed , il solvent e venne rimosso sotto vuoto lasciando 1 ?25 g ?i un solido ceroso, bianco . . _

Questo solido costituito .da aminoamide_.grezza venne cristallizzato due volte da acetonitrile, a dare 0,8.g_(54?l di.resa) del composto del.titoloL p.f. 105,5 - 106,5? C, e lo spettro NlflR .allinfrarosso. (IR.) risultarono. in .accordo con il composto indicato. Esso. present?_all 'analisi i. seguenti dati:

Anal.. Cale, per .C^ H^ Cl^ .O^: ..

. . c,.6.2,11, H, 7;11; 01,16,67; N, 6,59/? _ Trovato : ._ C;62_,.06 ,_H, ,7 ,195.01,16 ,58; N , 6 ,39/.

. - Una determinazione mediante raggi X della struttura .cristallina del-.-C-omposto del .titolo__con-ferma la struttura planare e spaziale stabilita.

Il_iQonobromidrato del .composto del titolo venne pre.p_arat.o_ aggiungendo dietil etere-acido bromidrico alla.Jbase. libera in dietil etere. Il precipitato risultante.. venne, raccolto, e ricristallizzat Io da una misc.el_a__met_an.plo/dietil Bir? etere, a dare micro-???? cr_istalli_Jbianchi,_ p.f. 209-210/C del mKfeK monobromidrat o_d_e_l .composto d?i titiblo.

. Anal ..Cale... per C2 ^NgO^Cl ^Br :

. . 0,52,18; 11,6,17; N ,.5_,53;.Cl,14?00; Br,15,78 Trovato: C ,51 ,91j_ H ,6_,_20; N,5,51; 01,13 ,92;.Br,15,!69.

Un processo preferito per preparare il composto del titolo, dell'esempio 1, parte H, ? il se

_guente. .L' epos si dazione di _l-pssasp.irp[4 . 5Jdec-7-ene.. viene condotta impiegando... acido m-cloroperos s? _ .benzoico-J-n d-ietil etere come solvente , a dare una

.

? mis.cela_.di epossidi arricchita nell 1 esomero (l * al^ |a, _ 3 ? beta, 6_!_alfa.)_. ... Questa, miscela di. epossidi viene fatta reagire .con pirrolidina in conformit? allo Stadio 10 dello Schema _P, per produrre unaK pirro[-.. lidinil .alcool. . Questo intermedio , in conformit? . alla. .Stadio. 11 .dello._S.chema I , viene convertito _ .al mesilato., che vmene poi fatto reagire con bepzil .. (metil-amina. La risultante miscela diaminica viqne debenzilata in conformit? allo stadio I2a oppure 12b dello Schema I e viene acilata come qui in precendenza descritto , ed il prodotto riportato nel titolo dell ' esempio 1_, parte H, viene purificato mediar t e ricristalliz.zazione da acetonitrile.

Esempio. ,2... .( ) - (_5 alfa, 7 alfa , 8 b et a ) -4-br omo-N-_metil-. . N- .5 7- (1-pirrolidinil )-l-ossaspiro

_ _ _ [4. 53?ec-8?ilj benzamide

.. ,_ Ad .una soluzione di 0 , 54 g_ .(.2 , 28 mmoli ) della diamina debenzilata,. proveniente dallo Stadio H dell '.esempio 1 , e 0 , 28 g di trietilamina in 3? mi di diet il .et ere secco .venne aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0 , 5.5 g _ ( 2 ,.5. mmoli ) di 4-bromobenzil. cloruro in 25 mi di dietil etere secco.

Dopo ciie 1 'aggiunta ..fu .cmmpl.eta,?la r.isultante-mi?cela -di..reazione venne agitata a temperatura-ambiente, per 3 ore e quindi distribuita .fra rc .acqua ed~-etil acetato;.. Le fasi vennero separate e la_fase.liquidU .organica,venne, lavata una v..olta .con..acqua,.una.volta con soluzione -di salamoia, venne .essic-cata -sopra magnesio solfato ed .il solvente rimosso? sotto Buoto.

.lasciando 1,0 g di una polvere bianca ciie venne rpcri stalli zzata .due.volte da _aceton?Htrile , a dare.

0,7 g (74$..di resa) .dell 'amino-amide .del titolo-, sotto, forma. di cristalli ,k?HS .bianchi p.f. 181-185? C?...(dee.)_*.L_e.analisi spettrali .di massa.,j? Ni? .e IR risultarono in accordo con il prodotto dindicato.

L'analisi .elementare fornici, seguenti, dati:

Anal. Cale, per C^ H^ BrN^O^:

c, 59,85; H, 6,94; N, 6,65; Br, 18,96/. Trovato 0, 59-,77;_.H,..7.,Po; N,_6,69; Br, 19,10/ Esempio 3 . . (+.)- (.Saif,7al.fa,8beta)_-3 ,4-dic1oro--_ N-metil-N-_[8- (l-p?rrolidinil

. . ossaspiro j4..5jdec-7-ilJ beneeneace-_ tamide, _ e _

_ suo mpnqcloridratq-KJCSKmetanol solvato _ Ad^juna soluzione di 2,4 _g__(7 ,.3.1 mmoli) dL diamina, Isomero C Stadio 0 dell'esempio 1, in

K&& 100 mi di etanolo assoluto vennero aggiriti 2,4 g. palladio al 10$ su carbone ? la.miscela risul-.tante, venne sottoposta, a squotimento in un apparecchio di Earr ^sotto una pressi_on_e._cL?.35 jpsig di idro-_ ..geno., al....fine di.,debenzilare .1 'amina,..Dopo che la_ cassazione. di_idrogeno., fu.,cessata, la risultante ni-__ scela. di...reazione.venne. .filtrata, ...il pannello di filtrazione .venne, lavato accuratamente con etanolo as-..soluto ed il.filtrato tenne evaporato sotto vuoto

. ? .

lasciando 1,6 ,g._dell.1amina debenz_ixl_a_ta, Isomero .A, sotio_ forma. di_un olio incolore.

Ad una soluzione consistent? di 0,8 g (3,86 _.mmoM ).di jfcjpfc* acido.3 ,4-didlorofenilacet.ico seccoi si aggiunsero 0,63 g. (3,86 mmoli) di l'-l '-carbonilimi dazolo e.la miscela risultant e venne agitata a tem-.paratura .ambiente ..per 1 .ora. Una soluzione consi

..siente in .0 ,8 g._._(3_,3.6 mmoli) della diamina, Iso-i meno .A,..debenzilata, di cui sopra, in 20 mi di secco,venne aggiunta goccia a goccia e la soluzione risultante venne sottoposta ad agitazione a temperatila amb inente pe.r l8 ore, per garantire una reazione completa. La massa del THI1 venne rimossa in^ un evaporatore rotativo ed il residuo venne distri-

. . ! buito. fra .et.il etere ed acqua. Le fasi liquide vennero separate e la fase eterea venne concentrata sotto..vuoto lasciando 1,3 g. di prodotto del titolo grezzo , .sotto .forma di olio.

Una soluzione eterea del prodotto gr e zzo cos? ott enutojvenne trattata con acido cloridrico . etereo ed il risultante sale a carattere di clori-r drato del precipitato amino- ami di co del titolo venne raccolto e ricristallizzato due volt e _?a una_miscela m.etanolo/etil acetato (50/50 in volume) a dare 0,6 g del . cl or idrato dell 1 amino- ami de- solvato , del titolo. p.f. 2.03-210? C. L?analisi elementare forn? __ i_ sag? enti_d.at i :

. Anal. Cale, per C^H ^ClgN^O^. ^01.0, 5CH^0H Cale.: C.,. 56,61; H, 6,8 6 ; N, 5,87; CI, 22,28$ Trovato : C , 56 ,42; H, 6,91; H, 5,96; Cl, 22,99$ Esempio 4 _...(?)-( 5 ? 6^ ,7 ? )-3 ,4-dicloro-N-metiil-_ ??- (1-pirrolidinil )-l-ossaspiro|"4 , ^ dec-6-il )benzenacetamide

A.- ? Preparazione di 1- 3-.(l-etossiet ossi.) - - pr? pii c ilo e s- 2- en-1- olo .

_ _ In pallone _a_ fondo tondo da 250 mi, a 3 colli,-. .es-siccato .in .forno , _.dotato di termometro per basse-t emperature s_etto ad imbuto per a^-giunt e - a compensazione di. .pressione, Gollegato ac. -una fonte-di _a_z.o_t o , vennero posti .2 , 0 g (0 , 3 moli ) di filo .di. litro- del ?xasLsyia diametro di l/8 di pollice .(contenente 0,6$ di__s_o dio tagliato in pez,_.zetti da mezzo,pollice. sotto. corrente di. azoi.o.., a -12.5-mi _di__die.til__.etere..Circa 3--.ml_.di_a.c_e_t.al.e._c_o

_.stitui.t.o._da__eiil=3-bromo_pro.p.ila.c.etld.eide vennero -..aggiunti..goccia..a,-goccia .so.t.t,o_ agitaz.lon.e__in_at.mo-_ ....sfara_.di azoto... Quando.la _.temperatura di reazione,.della. _mis.ceia fu salita .a J0?.C..ed il. fil_o__.di..litio_ineo-_ __minc?__a.dive.ntare__lu!Di.d.o_,..la .miscjela.di.reazione |Ven-..._ __ve .raffreddata..a_-.5?__C._in_.un .bagno costituito, de _ _ una miscela ..di__ghiacci.o_.s_ec co/tetracloruro._di_.cai- _ _lbo.nlo_._..L.a-Jb.emparatura della,miscela venne mantenu-_ _ta_fr_a 5_? C. e Q_?__C_._WKidaHE2.jne_diant.e_.aggiunta,goc-__cia a_.goc.c_ia della..parte restante __dei_3.0,2._g. (.0,14... .moli) di etil 3-bromopropilacetaldeide apetale. _ __Dopo .che l?.aggiunta fu.completa,,la miscela risultante jv.enne...agitata.alla, temperatura aEfex?jgfe?gn?g

_ ._di .raffreddamento, della miscela .ghiac_c_iq_secco/tetra cloruro di_jqar.boni.P....(circa..-_780C_)__p_er._due or?, dopo di _c.h.e_la sup.erf.i_cie._del filo di litio_resir: duo risult? opacizzata.. _ _ _

. . Il...composto_di organo-litio _intermedio formatosi in questa miseeia..di .reazione di cui s<|-pra -Venne..trasf erito , tramite.un dispositiyo canulare. .ad un pallone,da 250 mi, a fondo tondo, essiccato, .in forno,__d_otato .di barra per agitazione magneti ca, .setto imbuto._per aggi.un.te..8.Compens.a-L zione di pressione collegato ad una fonte di azoto e raffreddato a 0? C in un bagno tipo ghiaccio/acqua. . L ' imbuto per aggiunte era stato caricato con 9 ?95 g . (0 ,10 moli) di 2-cicloesen-l-one e 100 ml di - etil. etere anidro. La soluzione in cicloesanone venne- aggiunta goccia a goccia al composto di organolitio intermedio, a freddo , sotto agitazione, in atmosfera di azoto durante un periodo di 1 , 5 ore . La miscela .risultante venne agitata a 0? G. per 1 ora e venne quindi lasciata lentamente riscaldare fino a temperatura ambiente agitando per 18 ore senza ripristinare il. ghiaccio nel bagno. La miscela di reazione venne., versata entro 250 mi di una soluzione acquosa semisatura di ammonio closcruro , ghiacciate . Le fasi liquide, vennero separate e la fase acquose venne estratta deu volte con porzioni da 200 mi di dietil eterei' Le fasi liquide et eree combinate ver ner? lavate con soluzione di salam?ia, vennero e ssiccate sopra sodio solfato e concentrate sotto vuoto a dare 2.1*4. g (93# di re 'sa) del s .opra citato inter t tmedio costituito da ci cio? s- 2- enl ? olo sotto forma di un olio, .MLK?X?HK?EX?HK? incolore che venne impiegato come, t ale nello stadio successivo. Lo spettro. ETMR di questo intermedio risult? in accordo cpn il -sopra. _citat_o composto intermedio .

_ B_. _ Preparazione. di_l-ossasp.i.ro.[? ..5ldec-6-enj!

_ _ Una miscela di 21. g?. (O.JLOl?. moli)_ _ _d.ell.,_a.c..e-tale-,__p.reparat Q come-. nella parte A di cui

.sopra .lo. g.. di. una. resina scambiatrice di cationi (Howex^ 50W-X8) .( 200-400 mesh) e 200 mi di meta} ..nolo venns_agitat.a ._a_. t emperatura_ambi?te_per_ 4 ore i _ ...in modo da_garantire una_reazipne completa, e venne _ _

I /g j _ poi._filtrata attraverso un setto filtrante ( Cel ite'' _ ). _

Il setto.. filt rante venne lavato due volte c on por- - _ ,_zioni da 5Q_ mi di metanolo . Il solvente proveniente _ __dal__filtrato e dai liquidi di lavaggio venne rimos|-so dalla miscela sotto vuoto, lasciando come residuo 7., 2 _g. _ (60$ .di resa) del -dec-6-ene del tito-.lo.dopo. distillazione, (p^e. 90-96? C. a 25 mmHgj?? _ Jio. spettro.N.MR. risult? in accordo conjl 1 - d e c - 6 -_en e _del._t.it o.l.o ... L '..analisi _ dello spettro di massa mostr? un_m/.e_..di._13-8._.0?Lf ). _ _ _

C. Prqparazione di ( )?l ' alta , 2_,_b_e t_a , 6 ' al f a^ .D.iidro spiro furan-2_(3H) , 2_' -[ 7 ; Jossabiciclo

4.1.0 optano _e _ _ _

. (+ )r(l,_alf a, 2' alfa, 6 ' alf a)-diidrospiro furan-_ 2 (5.H) , 21 ssabicilo?4 . 1 . Ojept ene (Isomero _ A si mg.ove pi? rapidamente e l'Isomero B pi? lentamente, come verr? in seguito descritto).

? Ad ama porzione , .mantenuta sotto agitazione, di 36 g. (0,094 moli) di 1-os saspiro [4. 5 Jd?c-6-ene, preparato .come qui in precedenza descritto] 150 -mi di etilen cloruro,, vennero aggiunti goccia -a goccia 23 g. di acido m-cloroperbenzoico all' 80- ; 90$ -in 500 mi di metilBB cloruro durante un periodo - di- due ore. La miscela di reazione venne agitata - per 18 ore a temperatura ambiente. Alla soluzione risultante vennero aggiunti. 180 mi di soluzione acquosa di. sodio bisolfit.o al 10$ (in peso/volume) ed il risultante sistema a due fasi liquide venne sottoposto a rapida agitazione per 1 ora (fino a ?he_ non si . ottenne un risultato negativo nella prova _?nn amido/ioduro) ? Allora, circa 5 grammi di sodio - binar bbnat avvennero lentamente aggiunti alla miscela in varie- porzioni sotto agitazione. La miscela ri^ul-.tante. venne- lavata due jvolte con soluzione semisaitura di sodio bicarbonato, una volta con soluzione satura di sodio cloruro- e venne essiccata sopra sodio solfato/potassio. carbonato. II. solvente venne rimosso ed il r&siduo venne cromatografato _su gel di silice eluendo .con una miscela 1:1 in volume di e san/ eti acetato, _a_ dare 9 , 5 g. dell'epossido avaneant e in -modo- pi? rapido, Isomero _ A di cui sopra, e ^,64 g dell- epossido avanzante pi? lentamente, Isomero E -di-cui sopra.? Gli ..spettri _OT R di...ciascuno..degli I-?. -someri -A e B-risultarono-.in .accordo c_or__i_risp.ettir:-_ vi?compost m?inlermedi- sopra citati, mentre.la _s.te^eo? chimica, relativa risult?- indeterminata... .LP_sp_ettro -_ di-.massa_ di_ eiascino. deglj? isbm.e.ri_A __e_B__BJQ?tro ur.

-valore -l/-e-.= -154-(ffir)?? -- --- -_ D. . . Preparazione-. di..._ .(?)-5?.-,.6alfa.,7beta)_

__l-|16-imetil(ienil-metil )-amino] -1T ossa-? _ spiro?4-,-5Jie.c-7-i1jpirrol idina.._

.._ Una. miscela di 3,65 g (0,024 moli) dj_ 1,6-e.possi?1?ossas.plr.o .-?--dec.ano_,_ (Isomero.A-,.-di cui_ sopra) , 4 ,37 g.-(0.,036 moli)..di _ben.zil (netil)araina ___e .2 mi di.acqua..venne riscaldata a 90.?..C._ per l8-.orje. fino a che la.reazione .non -risklt? completa,, in -base j.ad...an.alisi cromatografica su etrato sottil e (tlC-X.-.jLa_.misceia_di reazione, venne raffreddata- in un igne _._jdi_-ghiac_c_io ..fino._a._0 e_.quindi _si_agg.iung.ero _sotto. . ^agitazione.,.4.mi di s.olu_zior e_di .sodio.,idrossido..al?.. .

25?/?? La.ri.sultante...miseeLa.basica._venne...estra.t.t.a due_ ..-.IVQlte con 100 mi .di me.tilen cloruro. La fase,.liquidia. . jorganica combinata ye.nne__essiceata sopra.magnesio.-..-solfato.e.d in seguito.,a rimozione.,del..solvente sott!o. 1vuoto si...ot.tennero.4,9 g '? di un.amino.alcool..interme I-Csi veda,lo .Schema.1,_Stadi.o_.10 ).._Cj0u (-5 ,7 . 7.-?metil(_fenil4metil).aminoJ-l-ossaspiro |"4.5jdecan?-olo. ..Gli spettri .NUiR e di massa risultarono in accordo

. . . _ II . sopra citato . intermedio a carattere di amino-alcool, in tal modo formato , 1 ,98 g. (0,OL8 moli ) di tri et il amina _e 60_ ml. di metilen cloruro vennero .posti in un pallone a fondo tondo da 250 ni , essiccato in forno , dotato di. una barra per agitazione magnetica ed un imbuto per aggiunte a compensazione di pressione, __collegato ad una fonte di %-jzoto.. L' imbuto venne caricato con 2 , 02 g (0, 018 moli ) di metilBn cloruro. II sistema venne spurgato con azoto e raffreddato a 0? C. in bagno di ghiaccio.

L_a_ soluzione di metansqlf onilcloruro (mesil cloruro) venne aggiunta, goccia a goccia, durante un' ora alla miscela dei reagenti a carattere di aminaaldool mantenuta .sotto agitazione. La miscela risultante i _y. enne agitata per un' altra ora a 0? C . dopo che 1 ' aggiunta _fu .compiei a allo scopo di garantire una completa reazione. La miscela di reazione venne larvata una volta con 100 mi. di acqua. Ea fase liquida organica venne . separata, essiccata sopra _solfato di magnesio ed il solvente venne rimosso sotto o to_ a dare un residuo di 5 , 6 g d.ell ' intermedio co -statuito., dal. mesilato grezzo .

Al sopra citato mesilato grez zo in tal modo._f ormato . si__aggiunsero 20 mi di pirrolidinai e

_6_ mi di ac_qua.. . La .??-?, miscela venne. ri scalda? _a. _s_ott o_ agitazione. _a...9.0.? , C per 18 ore allo .scopo, di. garantir e_ una reazi one. _c.orapl e ta.._.L.V oc c ess o__ di_ pi r r,o 1 i d ina, v enne, __ .rimosso ..sotto.. vuoto ed il risultant e residuo grezzo _ .Vienne.. distribuito fra._l.00_ mi ._di_met i.l.en_.cl.oKro._e _ .IH&SXIH . 100 mi_ di .. soluzione acquosa di sodio. idr ossi ?do ?d _al_ 10$.. _La fase acquosa venne, estratta una vilt? con .5X-ml ... _di_met.il en. jciururo.. . Le fasi, liquide

-combinat e. vennero ..essiccate .sopra magnesio ..solfatc _e.d .il . solven.t e. venne. .rimosso sott o vuoto , a dare.

5 , 6. g .(.9.5# -di. resa) del.. sopra . citato derivato dia-. minico., della pirrolidina, . dopo pompaggio ad alt o vuoto ( ad .esempio._0 ,l._mnr Hg) per 20 ore . Il deriv?to .... diaminico. venne impiegato come t ale nello stadio_ sucr. Pi ? P? ivo . Le analisi degli spettri NMR _e _di massa _ri-_sultarono_ in. ac c_or do_c on, 1 derivati diaminici del -t.it olo . _ _ _ _ _

_ JS. _ Preparazione . _di _(-f )r_( 5 JL., 6<Zc_? & ? fi . )-l-.? 6-metilamino-l-ossaspiro.?4.. 5J decr7-il3 p ir ro lidi n|,.

_ __ _ Una miscela .di 5 , 3 g? (Q , 016 moli ) _ __di. .6-1) enz.il (.me t il ) - amino-^-p.irr oli din?l-l-o s s aspiro -L 4 ..Sbiecano , proveniente dallo ..st adio D_ ?_i cui sapr? , .-5? g? di palladio ..al 1.0.5^ .su.. carbone e 150 mi di etaiolo_ -assoluto venne idrogenata a circa 40.. psig per . ?_4 giorni. In un appararecchio. di Parr allo scopo di garantire una reazione completa.

La miscela idrogenata venne filtrata attraverso un setto filtrante (Celite ) ed il p elio di filtrazione venne .lavato. due volte con porzioni da 50 mi di etanolo assoluto. In seguito a rimozione _jiel solvente sotto vuoto si ottennero 3,11 g (82$ di .resa) .dell.?intermedio costituito dalla pirrolidinil dlamina del titblo, sotto..forma. di un olio inodori che venne impiegato tal quale nello stadio successivo. Le analisi degli spettri NTfflR e di massa di campioni, di. questo olio diamini co risultarono in

.accordo..con i.composti del titolo.

,F. (+)-(5 _,6?.,7/? )-3,4-Dicloro-N-metl.-N-?-7-(l-pirr__Qlidinil)_-l-ossaspiro?4. 5j dec-. . _ 6-ilj benzeneacetamide

- - __ In un pallone a fondo,tondo, da 50 mi, essiccato -i-jr-fom o,-dotato di-una.barra ad agitazione, magnetica ed-un- imbuto per _aggiunt.e. a comp.ensaziore di pressione, collegato .ad una^_fonte di .azoto,.ve:i-_ -n-e-ro posti-1,44 g (7,0 mmoli)..._di .acido. 3.,4_-d?-_ e-loroleni-lac-etic-o e.15 -fH- di THF.(essiccato sopra setacci molecolari 3A-).- Alla .miscela .mantenuta._so{fc_tp.__ agitazione si aggiunsero in tre._lo.tti successivi, -so-t-t-o_farma..di.un solido, 1,13 g (7,0 mmoli)_ di

l.?l-.carbonildi.imidazolo durante un periodo di 15 mi- _ nut i..LJ apparato .venne spurgaio.con azoto e la_mis.eela risultante venne agitata a temperatu.ra..ambiente _ .per un*ora .

_ _ Alla_ soluzione _di_acido _3.,4-dioloro- _ _ fenilac etico..in.t_al .modo_ attivata venne ...aggiunta _ _ goc.cla..a._go.ccia, una _solu zion.e ,di__l ,!? g (-6,35 mmoli)_ .di.._6-metil-ajnino-7-(l-?pirrolidinil-)-l-o.s.sas_pir&'}l4..5.J . ._decano.,__preparata_..nel.la_p.arte E sopra riportata,,_

-in-.lQ._ml_di TIIF.secco.durante _un JJH?H ,periodo_di 20 mina .minu ti. _D_op o.completa.ggiunta , la miscela di reazione_ venne .agit.at_a_p.er 3 ore .a temperatura _ambiente, allo scope, di garantir e.una.comp? ejta reazione. Il THF

..venne rimosso sotto .vuoto, ed .il residuo,venne..distri- _ ?KX?HMK buito. fra 10.0. mi._di .dietil etere e 100 mi di .acqua..La fase eterea venne lavata cori..5.0 mi di soluzione di...saiamoia,?Venne essiccata sopra .magnesio... solfato ed. il solvente rimosso sotto vuoto?..Sotto-., .ponendo __a _cppmatogr_af_ia_.il.residuo su gel di silice, ..eluendo.con 2.,.5$_.di metanolo,.(conienente ammoniaci al..lQ^/.etil ace.tatol.s.i_ottemiero 2,1 g (l&f0 di resa) .__d_el._pr?dotto del titolo sopra riportato.. Una solu-i _?ione..-.eterea del prodotto a carattere di base .li-..bera .cos? ottenuto venne trattat a con una sqlu--zione_.in .dietil .etere di idrogeno cloruro._II. risultante.precipitato costituito da cloridrato dell'armina del tittiolo venne..ricristallizzato da una miscela 1:1 in volume di metanolo/dietilet ere, a dare il sopra citato prodotto aminico del titolo, sotto forma di cloridrato, p.f._ 248-251? C. Le analisi degli spettri NMR e di massa risultarono in.accordo con questo.prodotto citato nel titolo. L'analisi elementare-fu come segue:

Anal. Cale, per C H N 0 ,HC1.0,5H 0

22 31 2 2 ?- 2

. C, 56,12; ?,6,8?; N, 5,95; CI, 22,52#

Trovato C, 56,30; H,6;$5; N, 6,15; Cl, 22,20#

Il composto del tittolo prodotto at-_traverso il procedimento di questoesempio ? un s^ngolo epimero di stereochimica ignota in corrispondenza di Cj-.JL'altro s?p epimero presenta un p_._f. di 13.5-137? G. e verr? qui citato nell'esem-? pio 14. . .

ESEMPIO 5 _ Risoluzione del destro (_+) e levo(|) _ _ enatiomeri dei composti dettagliati nell'esempio 1._

_ Preparazione di (+)-(5alfa,7alfa,8 _ ...... . keta)~3,4-dicloro-N?metil-N-[7-(l-_ pirrolidinil )-l-os saspiro[4.5Jdec-8-il benzen acetamide e ] _ :_ (-)-(5alfa,7alfa,8?eta)-4 ,4-dicloro..NT-.rn.et.i3.-N-7^-(.1-pirnolidini1)-l-ossasp.ii ?-4-.5^de.c-?;-iljbenz.enacetaraide_

_ Ad _.una._soluzione di 10,0._g__(.23.?.5_ mmoli' del (.*_)-(f>.alfa,Talfa,8beta)-3,4-dicloro-N-metil-N-[7- (1 pirroli dinil )-l-ossasp?ro?4 .5jdec-8-il3benzenac e-.t.amid.e_,?.preparata come descritto nell*esempio 1 ci _cui.sopra, in 250 mi di metanolo si aggiunsero_ g ,3 g ..(23-,5...jniiioli.)._di.acido di-p-toluoil-d-tartarieo la mi.sc.ela_risult.ant.e_venne evaporata a secchezza sol-?o vuoto.....IX .risultante solido bianco venne disciolto in un volume.,minimo, di metanolo bollente e venne aggiunta .una quantit? di dietil etere suffici ente a..provocare un leggero intorbidimento della mi_s_ceia. _La soluzione leggermente torbida venne lasciat a a riposo a temperatura ambiente per 18 ore ed _?__E?K-dristalli risultanti vennero racc olti , a dare 9,8 g di __un prodotto cristall ino bianco. Il prodotto g?g? cristallino _ cos? ottenuto venne rierist allizaat o due volte da una miscela 1:1 in volume di metanolp dietil etere a flare 5.0 g di sale. Questo pr?dott a carattere di destrotartrat Q_venne di stribuit o_ ;

Xra_..di.etil.etere e soluzione,acquosa al 10$ _di sodLO _i.drossido. le risultanti fesi liquide vennero sepa' rate , la--fase?eterea .v.enne._lavata con salamoia e tssiccaia sopra magnesio solfato ed il solvente ri-_ mosso,_ ottanentiosi 3,0 g-_ di_un solido bianco che _ vp.nnP. rieriai???iTifato da una miscela dietil eter3/ p.sann (l:l in vnlumfi), a dare ?,3 g dell?isomero lpvn(-) praticamente puro, p.f. 106-107,5? C.,

? aA 11 ?6 ,13, M D, --14.38 (C=l,13r etilacetato) ? ?,? ppptt-rn NMR risult? in accordo.

Ansi. Cale, per ^22^20^ 2^2^2

0, 6?,11; H, 7,11; N, 6.59: Cl. 16,67/? Trm rato 0, 61,9?; H, 7,16; N, 6,42; Cl. 16,83$

?? liquido madre proveniente dalla crisi al-_ -ii ?.?.??? one_ originai e_ di_cui_ scora venne evaporate n ?pn.nViP-7.-7fi sotto vuoto ed il residuo venne disiri1ihnitn -Fna solunione acnuosa di sodio idrossido al in?& e dietil etere. Le fasi liquide vennero sepa-_ na.t_e_.p. la fase eterea venne lavata con soluzione di salamoia, venne essiccata sopra magnesio SSE??S?& _ solfato ed il solvente rimosso sotto vuoto a dart . 4 }1 fi? dfi.l1a base libera (+) citata nel titolo, sd>tto ?Fnnmfi di un solido bianco. La miscela di isomeri (4-? in fonmfi di base libera, di colore bianco, c()S? n-hffipn-hs venne disciolta in 150 mi di metanolo a cui fnro-po aggiunti 3,9 g (9,6 mmoli) di acido di?p? tninni 1_1-tartarico e la soluzione risultante ve>ine ovarioraia P ?en.nbe-7.-za. sotto vuoto. Il risultante re.siduo .solido venne rieristall_izzat_o__tre_ voite da una _mi.scela__m_et.ari.Ql_o/dietil etere (1:1 in volume) a dare.3.r-2__g_-di_.-sale_,__In..a_?guito_.ajtrattame.nto di _qu esto_levo-t.artrato come sopra descritto per il destro-t artrato ,_ si ottennero 2,0 g della levo_.(? ) ..base,libar.a ?b.in _precedenza.citat a nel_titplp.,__che jvenne^-ricrisballizzata. da dietil etere/esano _(l :1 __ in voiurna) a dare 1,5*5 g della base libera costi .tutta, .dall.'iso.mem ._l.evo (-). del titolo, p.f. 106,]5-D 546

10.7,5? C 6,18, ? 14.51. Lo 2"5 46

.spettro NT? .risult? identico a quello dell'isomero destro _.(+ ) di cui sopra.

_ Anal .._C_al_C_.^p_er_C^ H^ Cl2N^O^ _

_ C 62.11: H. 7.11; N, 6,59; Gl, 16,GlJo_ Trov. G. 62.02: H. 7.17: N, 6,64; Cl. 16,60$.

.ESEMPIO, 6_ Procedimento generale per l'aci lazior _ di (+)- (5alfa,7_alfa,8beta)-N- m etil-7-(l-prirrolidinil )-?? 1-ossaspir? , . . decan-8-amina. _ _

Prepar azione d? (+ )?(5alfa,7alfa,8be1 a)-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil )-l-ossa-_ spiroQ4 .5]dec~8-iQ ben zenacetamide._ Questo esempio illustra un procediment ci_ generai e per_acilare la decan-8 ?amina del titirio in modo da ottenere composti secondo la presente invenzione e, in modo specifico, la produzione di ( )-

( t5alfa.7alfa.8?eta)-N-metil-N-r7-(l--pirrolidinil)- L-

ossaspiror4 . 5 idec-8-irTbenzenacetamide. 1 i L T n u Jn -reni pi ente essiccato, contenente u 1h

a pp arato di. agita zi on e ed un dispositxivo comnortan-

te un imbuto per agiriimte a compensazione di press 1ione,

r?nii flgatn alla fnrnfte di _ gas di dearazione. ad esemoio

a 7,0?. n , v eri r ero i ntrnd ntt icirca 0,48 g ( ? , 5 mmoli)

-den taci do f eri ? scetti co (o relativo equivalehte

dell 'acido ferii aceti co sostituito sull?anello o

dein 'acido benzoino o dell'acido f enilalcanoico

selezionato e S mi di TTTP (essiccato con 8A setacc i

mni en.ol ani ) . A questa miscela mantenuta sotto agit a-

sione, vengono aggiunti 0, ^6 g (1,5 mmoli) di 1,1'

cartoni 1 d i i mi dazol ? in due lotti successivi. La mj

?cen a vi ene agitata a temperatura ambiente uer 45 1

minuti. Alla risultante miscela di acidi attivata,

mantenuta, er-otto agitazione, vengono aggiunti gocci a

a goccia 0,7^ rnt g (1,15 mmoli) della diamina sei*

/.innata, ad esempio ( t )-(5alf a,7alf a ,8bet a) ? W-met i.

7-(l -pi rrnl idinil )? l?o s saspiro \ 4. 5^decan? 8? amina

(TC?emnin 1 . stadio H? in 10 mi di THF secco durar- ;e

un peri odo di ?0 minuti. La risultante miscela ve: .ne

posta sotto agitazione a temperatura siaefeKMfc ambiei ite

per IR Ofe por jraran tire, una reazione comoleta. I.

THF jfiens- rimosso? so t-t-O?Ku.0-t-O_e.cL_i!3 _ resi diro viene?di-._ -stribuito- fra-HO? mi? di? etil- acetato e .20. mi di. aspi; a. . La fase-liquida- organicarvi-ene. separata.,.. essiccata- , _ - sopra magnesio? solf ato -ed i3?SolV-en.t.e_rii]io_s.s.o_-S-Q:fct c _ vuot a,- -lasciando- il- pr-0-doit-0_ ac ilat.o ..della pres en?J _ invenzione ,? per- e sempio - (-5 alf a,_Zal f a,ilbeia_) -? - _ me-t il-?Z- (l-pirrolidinil)-l-ossaspiro?4 . 5 J -d e.c_-8.=i] ? __ ben-zenac-etamide-^-s ottoi-orma di un pr? do tto in polder e eh e? viene- r i crisi allizzatO-, _ per? e s emp io , da acetonitrii e, a dare . il- prr.do??c_de.sid_erat o_jio_sb ituit.p. .. _ ?da -benzenacetamide? o Jbenzamids,? par. ..esempio , 8.00 n?;

(r-esa-7-1^) della -amino.amid.e___d.el_. ,iit olo , p . f . 1 23-32? 0 C .. ESEMPIO? 7- - 1=-0 s-saspir_o?l..5_?d.e.a^7-_ene _

_ _ .Que_st o esempio illustra un _ pr? ce dimeni o preferi to per .pr.e.p arar_e__KK&_i_l _cpmppstp___dellp stadio _ _E? del llasempi o_ i_s o xpr.a_rip.oria t o.. _

_ In-.un_ . pallone da ? litri a fondo tondo ,

3 rnl 1 i , _ essiccato in forno , dotato di due condens a.- _ tori. -ti po Dewar , . una. barra per agitazione magnetic ri cop erta .da ve.t rb ed un ingre ss q_ p e r _pressi_one_ p o - _ gi ti va ri i _ a^otn , vennero condensati 1 , 75 litri di _ - ammoniaca -anidra .(. i 1 _p al 1 on e v enne_imm er so. _i n _un ba? gno-di- ghiaccio_seac_o/ia.opro.panqlp durante la con-] dens azione- dell ' ammoniac_al._y enne, aggiunta una so- __ -luzione di - 1-3-6-, 19 g ( 1 mole) di 3 -i enilp.r op ancl o

ben nfeto alla tecnica) in ?(10 mi di dietil Atene secco (raffreddato a -78?C.) seguita da una soluzione consistente in 107,4 g (2,21 moli) di etanolo assoluto in 200 mi di dietil etere (raffreddato a -78? C.). A questa soluzione vennero aggiunti, in piccoli pezzi, durante un periodo di 2 ore, 69,0 g fi grammo-atomi) di sodio metallico (liberwato da olio minerale mediante lavaggio con pentano).

I primi pezzi provocarono un forte sviluppo di calore esotermico e la velocit? di aggiunta dovette esser e accuratamente controllata. Dono che l?aggiunta fu completa, la miscela di reazione (blu scuro) venne agitata per 18 ore senza rinristino del materiale refrigerante nel condensatore.

Il pallone contenente un solido bianco venne raffreddato in un bagno di ghiaccio/acqua e vernero aggiunti 800 mi di acoua ghiacciata, seguiti de. f?OO mi di dietil etere. Dono che la totalit? del solido fu disciolta, la miscela di reazione venne trasferita in un imbuto separatore, le fasi venne]?o separate e la fase eterea venne lavata tra volte con &&6fonH??porzioni da 800 mi di acqua, una volta con soluzione di salamoia, essiccata sopra magnasi.0 solfato ed il solvente vennexi rimosso, lasciando 143 ? 3-(l ,4-ciploesadienil)propan-l-olo.

. . Questo ^-(1,4-cicloesadienil) propan- 1- o.lj>_ grezzo. in_tal. modo ott_enuto_venne...suddiviso__?n due. lotti. Ciascun lotto venne trattato separatament e __ con.2,5 g di acido p-toluensolf onico. la pressione venne_abba_s sata in 12 mm Hg ed il vaso immerso in .un bagno d'olio riscaldato a 115? C. Dopo circa 0.4 ore, dist lallazione a -pressione ridotta, attraverso una corta colonna Vigreaux fornita di camicia da viLoto ebbe inizio e prosegui a velocit? costante man mano_ ehe_la_ ciclizzaz ione procedeva. Si ottenne un totale _ di _10_5.,4._g_.(76$ di_ resa) dell'l-ossaspiro[4 .5ldec-7-ene sotto .forma di un liquido bianco-acqua, p_._e.

7.9-81? C., (12 mm Hg), Lo _sp efrtro NIfflEt risult? identicoa quello del medesimo composto descritto nell 1j?-sempio 1 di cui sopra, stadio E._ _ _ ESM EIf?-f?-- (+)-(5alfa, 7alfa, 8beta)-4-cloro-N-met Ll-.N-_[7-(l-pirrolid inil_)-1-ossaspirop4 .5 d ec-8-illbenzenacetamide _

Impiegando il procedirm to generale dell*esempio 6, ma usando invence acido -clorof enilacet P-eo, venne prodotto ,_ con una resa d?_l 189$ ,_1 *aminoamide_ -d.6l_tjLto.lo_,__p_._f_..109-110?_C_._,..con la seugenie analisi elementare.._ _ __

.Gale._ P-er ^22? l^ -2? :?_ - ?

- C, 67,59; H.,7-,.99.;..N, 7,17; Ci, 9,07$

trovato: C, 67,48; H, 7,98; N, 7.05; Gl, 9,11$ ESTTOPTO 9 ( )-( 5alfa.7alfa.8beta)-4-bromo-N-metil-N-[7-(l-rirrolidinil )-l-ossasp Lro-?4. 5TcLec-8-ilT benzenac et amido Impiegando il procedimento generale dell' es^mni o 6, ma usando invfioe arido 4-bromof enilacet i co , si ottenne, con una resa del 93$, 1 * aminoantide del titolo, p.f; 1 ?0-l ??? fi-, con la seguente analisi _ elementare .

finii col , per fi H BrNr0 . :

fi , 60, 6d; H, 7,18; N, 6,41; BrT 18,15 5]prvtra+:r? ?, 60,71 ; H. 7 , 1-6 ; N, 6,16: Br , 18,11? BPKftTpTO in (+l-( 5alfa,7alfa,8beta)-4-metossi-

nssaspi rn {j?. 5J dec-8-ilJbenzenaceti mide _ Tmni P.P- an d o il _ nrocediment o generai e dell 1 esempio 6, ma usando invece acido 5? met ossif enilacl? tico, si ottenne, con una resa del 71$, ?' aminoam?de Sci titfrin. n - f . 110-11? C . con la seguente analisi ane .

fiale, per C -,H_.,,Nn0 :

1 23 34 2 3

fi, 71 ,47; N, 8,87: N, 7,25

fpynyfi?: o; tZ", 71 ,26; N, 8,97; W, 7 .17

ESEMPIO 11 ( ?-{6al fa,7alfa,8beta)-N,4-dimetin L-N_?7_(i ? ptmol i d i nil )-l-o ssaspiro ..51J-dec-8-i1Jbenzenacetami de.

_ Impiegando il procedimento onerale dell 'JB-_ _s.6mpijQ__6., ma usando invece acido-4-metllf enilacet ICO , ??_ottenne T con una resa del 74$, l'aminoamide de L titolo, p.f. 95-97? C.j con la seguente analisi e .dementane :_

.Gala.__per

C , 74 ,-55-.;- H,_9_,.2.5_;_.N..,.._7_,.56_

Troiata _ .C_,__7_4 6.6.;. H , 9 ,22; N_,_ 7 ,68._ _ ESEMPIO. 12 (+)-( 5alfa,7alfa.8beta)-3-cloro-N-_ _ metil-N-?7-(l-nirrolidinil )-1-OSE _ _ spiro[4 .5jdec-8-ilJbenzenacetamic|e _ _ Imp legando il nrocediment o generale dellj'esempo 6.,.ma usand? invece acido 3-cloroacet ico,

_ ai ottenne,a: con una resa deli 70%, l'aminoamide del titolo, p.f. 91-92? C.t con la seguente analij-_ .. si elementare._

g alcol. per C22H31N2Q2C!'L:_

_ C , 67,59: H. 7.99; N_, 7,17; 01, 9,07 Trovato 0,67,11; H. 7.98; H, 7,07; CI , 8,98.

ESEMPIO, 13 _ (+ ).r_(5alfa,7alfa,8bet?)-N-rnetil-_ 4-nitro-N- ?7- (1-pirrolidinil )-l-_ _ ossaspiro [4.5]dec~8-il^benzenac et amide Impiagando, .il procedimento generale dell7 e-.sempio.6_,.ma._u.sand?.invece acido 4-nitrof enilace -hi no, ps-i nt.tfinnfi, finn una resa del 71$, l'aminoami de del ti?, nln sotto forma. del monoidrocloruro , idrato p,f, l Sfi? 1580 C., con la seguente analisi elementanfi,

Hai nnl . per C H J 0. .HCliH 0:

1 22 31 3 4 2

C,60,33: Hf 7,36: N, 9,60; Cl. 8.06 Trovato: 0, 59/86;H, 7,27; N, 9,61; Cl, 8,10.

TEMPIO 14 ( )~(5f , 6*. ,7 ? )-3 ,4-dicloro-N-metil-N-^7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiroF4 . 5 jdec-6-il] benzenacetamide Facendo reagire 6 ,7-epossi-l-ossaspiro ^4. ?sj deoa.no, Isomero B, proveniente dall'esempio i p art e C, secondo z quanto descritto -per l'isomero l L nell 'esempio 4, narti D, E ed F. viene prodotto i: composto del titolo, p.f. 135-137? C., che ? lo S' )iro ep-imero del composto prodotto secondo il procedim snt o dell'esempio 4, parte F.

Calcol. per C H N Cl 0 ;

22 30 2 2 2

. c, 62.11; H. 7.11; N, 6,59; Cl, 16,67 Trovato: C, 62,06>; H, 7,16; N, 6,54; Cl, 16,60 ESEMPIO 15 (+)-( 5alfa.7beta.8alfa)-3 ,4-dicloro N-metil-rN-re-Cl-pirrolidinil-l-ossa L

spiroT4 . 5~ldec-7-il~) benzenacetamide e relativo monoidrobromu.ro, solvato cloroformio

A. -(+)- (-5alfa,7alfa,8beta)-l- [7- (metilamino )-l-ossaspiro[4 .5Jdec-8-ilj pirrolidina (Isomero A) e

(+)-(5alfa,7beta,8alf a)-l-[.7-(metilamino )-1-ossaspiro [4 .~5Jdec-8-il3pirrolidina (isomero B)

.In un pallone da 25.mi, a fondo ton.cjo, dotato di condensatore a riflusso e barra per agitazione magnetica, vennero- posti 3,4 g (22,0 mmoli) di epossido, Isomero A, provenienti dall'esempio 1,. parte- F, 1,72 g (24,0 mmoli) pirrolidina ed 1 .mili acqua. Lamiscela venne riscaldata, sotto agitazione in atmosfera di azoto a 70?.? C. per 2 ore. La miscela di reazione venne raffreddata fino a 0? in un bagno di.acqua-ghiaccScio, si aggiunsero 3 ?5, mi dij?ta -N-aOH al .255^e.la miscela basica benne agitata a freddo per 15 minuti. L?eccesso di pirrolidina venne rimosso sotto vuoto. Il .residuo acquoso venne estratto due volte con 50 mi di metilen cloruro. Le sostanze organicele riunite, vennero lavat e_con 100 mi di salamoia ed.essiccate ). Il solvente venf - ne rimosso .sotto vuoto ed .il residuo distillato attraverso un?breve pereorso...a pressione ridotta, a dare 4,-3 -g?(8.7$, p.e.!..-100-102? (0,05 mm), di - intemmedio?n carattere -di_amino alcool?.- _

_. _.In.un .pallone affondo..tondo _da.L00_ml,_es- _ -siccata ?n-.fom o.,.do?.ato.-di..imbu?o.._per_aggiunte a -compensazione -di-pressione e.di barra _.per_agitazione_ magne ti ca, vennero._posii_ 4-,-3?g..del._s.opra._citato. aminoalcool 2-,-4-3-g --(24 ,0 mmoli..)._?di__tr.i.etil.amina_e_ 25 mIi di metilen cloruro._e_la .miscela y_enng._ra_ffreddata

-a-0.9.in..un bagno.,di-ghiaccio/acqua. ..Alla_miscel a .. mant enuta?sotto agitazione vennero aggiunti 2.,7..g

(24-,0..mmoli-)- di.jnetansolf.onil clornaro .in 20 mi di .metilen cloruro,, goccia, a .goccia..durante,urnperioc di 30.minuti. La misc.el.a._venn_e. agitata a freddo joer altri 3-0 .minuti. .La jniscela di .reazione venne .lavata c 50 mi di.acqua.. La fase, organica venne essiccata

(MgSO. ) ed.il-solvente rimosso sotto vuotto,_

?

-ottenendo-si_6.,0 _g? di_pr.odotto_cost itu.ito da mesi-j lato-grezz-o? cbe venn.e_p)ertato_.avanti_seriza ulterio--re -pur-ificazlcne.,___ _ _

_ Il prodotto costituito da mesilato grezzo

-di-cui sopra.nrenne .posto,in un pallone a fondo tondo da.100 ._ml , dotato.di _condansatore a,riflusso e barra -per agitazione magnetica,? e si aggiunsero 40 mi

di metilamina acquo sa.al.40$. La. disopia venne rii -scaldata, .a..7.0.? per.Z ore.__La metilamina in eccesso venne .rimossa sotto vuoto ed il_.residuo venne distribuito ?fra 150 mi di.,sodio idrossido al 10$ e

150 mi-di.metilen .cloruro. La fase acquosa venne estratta^.con 150 mi di metilen cloruro. I compostiorganici combinati vennero essiccati (MgSO^) ed il solvente -venne rimosso, ottenendosi 4,3 g di prodotto grezzo. Analisi gas cormatografica indic? la presenza di-una miscela 2:1 degli Isomeri A e B rispettivamente, del tittlo. Cromatografia di met? del prodotto grezzo su gel di silice R.P.-2, eluendo con 2$ di-NH^OH (acquosa al 50$)..,_1Q$ di acqua, 83$ di CH^CN -(volume/volume/volume). forn? 1,6 g di I-somero- A e 0,63 g di Isomero B (9.5$, riferito al recupero di.rpddotto grezzo); . . .

II vaiore di HNMR (risonanza magnetica nucleare .di H) dell'Isomero A risult? in accordo con -il .composto citato.

. Il valore HNMR dell'Isomero B risult? in

il

accordo con sopra citato Isomero B. Lo spettro di massa dell'Isomero.B: .m/3 = 238 (M+ 24,7$)., 194 (78,5$); 326 (15,2$), H O 1100$},.97 .(61,9$).

_ ..B...._(.+?);-(5alfa?7"beta,8alfa)?3,_4?diclor^-. .. _.__N^metil-Nr[8-(l-pirrolidinil)-l-_ ossaspiro^4_.5J-dec-7-ilJbenzenacetamide e suo monobromidrato.

. In un pallone da 50 mi, a fondo tondo, essic.cat.to in forno, dotato di imbuto per aggiunte _a_.compensazione cLi.-preesione ??? e..barra di.agii.a=. -zinne .magnetica,..vennero-posti..0,59 .g (.2,9.minali) -dt-.l.,.lt=curbonilitimidatola* La miscela risultar ijre_ -.venne...agiiata a.temperatura .ambi ent_e_.p.e.r..l._ora.,_dopo -di?ch-e.jQ-,.63 -g (.2,6 mmoli) di diamina, Isomero.B,_ -pr? vendente ..dalla .parie.A _di cui -sopra,._in 6 mi -di?THE.,._v.ennero.aggiunti goccia a goceia durante un. periodo, di..1.5?minuti.,..Lamisceia _di reazione venne agi-tata.-p.ar_1B._o.r.e.....Il .THF__yenne rimosso sottc_ _ vuo-to? e.d il residuo,distribuit o..fra.J?0 ml__di__eti]_ -.etere.e.30_.ml di .acqua, la..fase, et?rea ysnne_la-._ -vata 2 volte .c.on 30 -mi.di acqua,, 1 volta con..3.0._r1 di. salamoia, venne essiccato. (MgSO^) ed .il solvente rimosso-sotto. ..vuoto,..In seguito a cormatografia...su gel di.silice,.,eduzione con 3$__J?i_metanolo__.(conte- . -nenie. _il_.1.0$_di-.ammoniac_a)./97_$..d_i_etil..acetato, si ott ennero-0-,8 g...(75$ )...dell '.amino-amide_ del titoip._ -Il -prodotto.v.enne-_dis_c.iolto _in etil etere e trai? .tato con una soluzione, eterea,._di_idrogenoJbromurO. II..precipitato .risultante, .venne rieristalli zzato da cl.oroformio/esano a dare il bromidrato (p.f.

?212-215?). _ _ . _ _ _

Spet_tro. di .massa ad.elevai;a risoluzione :

. -Gale,.:-4.24-,1692?_ .Trovato:__424,.1684.

?Jtoal. cale,,per C^ H^ N.^ Cl^ HB?r.0,5 H2-0.0-,034 CHC13 c, 50,95; H, 6?,22; K, 5,39; Cl, 14,37; Br, 15,40 Trovata: C, 50,94 ;H,6,13 ; N, 5,45; Cl, 14,37; Br, 16,20,

-La NHMR (80 MHz, ODCl^, base libera) ri sullo in accordo con 1'amino- amide del titfclo.

Ir (Nugol): C=0 1640 crrT^. Spettro di massa: M+ m/e 424n-426. (7,5; 5,1/); 3124, 316 (I4n2; 9,3/) 207 (30,7/0, H O (100/), 97 (55,5/).

ESEMPIO 16 (+)-(5? ,6^ ,7/3 )-3,4-dicloro-N-?7-^ _ (dimetilamdino)-l-pssaspiro[4 .5J dec-? . 6-ilJ -N-metilbenznn-acetamide

?A. - (?)-(5? ,6a- ,7/3 )-N6-(fenmlmetil-6 V T

. _N ,N ,N -trimetil-l-ossaspiroj^ .5 J

._ _ _dec.an-6 ,7-diamina

- _ _ In un pallone da 100 mi a fondo tondo,' dotato di condensatore e barra per agitazione magnetica, _venn_ero posti 3,8 g (25 mmolil di ?,6-epossi-lossaspiro- [4._5Jde.cano (Isomero B da esempio 4, Parte C),_4-, 5 g (3-7,5 mmoli) di benzil (metilen )amina e

3 mi di acqua. La miscela venne riscaldata jsotto agitazione a 90? per 3 giorni. La_miscela di reazione venne. raffreddata a 0? in_un bagno d? ghiac-_ cio/acqua. Alla miscela fredda vennero aggiunti

4-mlnli soluzione di sodio idrossido al 25/. la miscela basica venne estratta due vol#e con 75 :

di metil en clururo...Le sostanze organiche combinate -vennero- essiccate (MgSO^) _.e.d il.so1vente ridosso sotto vuoto.? La .benzil-(me.t.il)amina.in eccesso v_enne_ rimossa- .mediant-e.ri scaldamani o. a_.4_0_5.,___ad alto vuo-;q,_ -ot-tenendo si .6,32 g (9-2$-)-.di .prodotto costituito da_ -aminoalcnol-gre zzo.che _v.enn.e__imp.iegatp__senza ulte--rione -purifica ziare.. Lo.spettro NMR__risult? in ac-r cordo- con .questo _int.ernie.dio..a .carattere di.arninoalcool. - - . _ ._

_ _ __??_???_.pallone da 250 mi .a fondo tondo, dotato di imbuto per .aggiunte a.._compHnsazione di -pressione, .barra p.er agitazione magnetica ed in--gresso-jp-er .azoto .positivo,.vennero posti .4,0 g.

. (14,5 mmoli) dell 'amino-alcool .di..cui sopra,_ 1 ,76| ^ (16,0-.mmoli)- di trietilamina e 40 ml di_rnetilen cloruro.,.,la.miscela venne .raffreddata a 00 in un bagno .di .-ghia.c.c.io/a.c.qua__e 1,83 g (16?0 moli) di rretan? .-solfonil_ cl.oruro_ in.30 mi di metilen cloruro vennero -aggiunti ..goccia,a goccia durante un periodo di 30 minuti.. -La.miscela di _reazione venne agitata p-f^ed? ..do._per.a.1tri 30.._minuti.__Xa.soluzione venne lavatiL con io mi.di acqua,__e_ssiccaia (MgSO^) ed il solvente ?rimoss.0-.-Sotto,vuoto, lasciando 5,4 g di interine-.dio costituito .da.mesilato grezzo.

__ _ Il me_silato grezzo venne posto in un -pallone- da 100.mi a fondo tondo, dotato di barra di, agitazione- magnetica .e condensatore, unitament a 40-mi.di dimetilamina acquosa al 25$. La misce venne riscaldata a 90? sotto agitazione per 2 gi rorni. -La-miscela venne raffreddata fino a 0? in un bagno di -ghiaccio/acqua e venne.trattata con 2 mi di soluzione di sodio idrossido al 25$. La miscela basica venne estratta due volte con 50 mi di met^l.en cloruro. I composti,organici combinati vennero essiccati (MgSO^) ed.il solvente, rimosso sotto vuoto. Cromatografia su gel.di silice, eluendo con 36$ di-metanolo (contenente 10$ ?i NH^)/97$ di e^dl? acetato -produsse 2,4 g (55$) della diamina del tit-elo..Le analisi spettraliHNMR .(80 MHz, CDCl^) e dimessa- risultarono in accordo. con la diamina del titat?o. _ . .

. B. (+ )-5? ,6cc ,7p )-N6,N7,N7-trietil-l-_ ossaspiro ?4.5T-6 ,7-diamina

. . _ Una miscela di 2,4.g (7_,_95.mmoli) della diamina proveniente^ dalla parte A di cui sopra, 2,4 g di palladio al 20$ su.carbone e 100 mi di etanolo ass?luto vennero idrogenati in un appar.ecch.io di Parr a 40 psi per 4 ore, La miscelaI .di.reazione venne filtrata attraverso un_setto filtrante, Gelitev . Il pannello di filtrazione venne lavato, acc 'ura "t?.amente con' etanolo "?d i.l filItrato_._ed il .luquidO- di lanaggio . riuniti vennero ..t rat i-s otto .vuoto a dare. 1 ,-3-8. g-.(8-2$-)? della-dlamir' a --dei-titolo.,? che- venne- impiegata- senza ult eriore pu--r.i f . le azione.. - - - -_ - _ C _ X+0- .( 3 % -, 6-a.-r-P- ) - 1 ,4 - di c loro -N - ]J7 -_(_di= ? _ _ _ _ metil.amino.)-ossaspiro?A.. 5} de.c.-6-l ?-_ JS-metilbenzac etamide _ _ ...

. . . In un. pallone_da_100 mi . a. fondo .. t orjdo.,. ^s-..slc.cat.a -in_. f-0.mo , _ dotato _ di Irabut o _ per .aggiunt e a .compensazione ...di. _pre.ssi.one barra, .p_er._agi.tazi.one_ . . -magn.e_t.lea ed Ingres so . p er .azt>t_o_po_sit ivo , .vennero. p.osti. 800. mg_ .(3-?8.8 .jnm.Qll.)._di acido. 3 r 4-diclorof enjl- _ KKK??BIKB? ac_etic.o_. e 5 mi di THF ( essiccato sopra setacci molecolari. 3A) . . Alla miscela . vennero aggiunti ... in due.. .lo.t.t 1 630 . mg ( 3., 8_8... immoli _)__di 1,1.' -carbonildi-__.. -imidazo.lo--&-la miscela . venne, ag.it. a ta__a _temp_er atura. ambiente p.er-jsoi&H. unter?. Il sistema . venne spruga; o . con azoto, e _750 mg _.(3 ,.63_mmpli )__ della__diamina pr?- : _ venient e?dallpi. Parte _B di _ cui___sppra _in__5. mi _di THF .vennero -.aggiunte. go_c.e.i.a.-.a gp_cnia__durante_un periodo d.i. 1 5 minuti. La miscela, risultante jyenne agitata __ ..a temperatura ambi_ent.e.,_per 18 ore... Il THP venne riilo s so -Sotto, vuoto il residuo .venne distribuito _ fra 30 mi di .etilacetato e 20 mi di acqua. La fase -?rgani c a venne essiccata. (MgSO^ ) ed il- solvente r Timosso sotto vuoto, lasciando .un solido che venne rieristalli zzato da etil acetato, a dare 1,15 g (82?>) dell 'amino-ami de del titolo, p.f. 131-133? C.

HNHRl.(.80 ?Hg, CKC13) ? = 1,2-1,95 im, 10H): 209

(s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,55-4,0 (m, 4H), 4,75 (d, 2H),

1

7, 0-7,3-5 (m? JH). IR (Nu;Jol): C=0, 1634 cm

Spettro massa:- m/e 398.400 .(5,5, 3,6M, M+); 181. (.33$), 168 (21$); 98 .(18$); 84 (100$).

Anal Gale per: c2oH28C12N2?2: -. C ,60,15; H, 7,07; H, 7,01; Cl, 17,76.

Trovato:. C, -99,92; N,7,08;X , 6,93; Cl, 17',77.

_ L*.amino-ami de del .litiolo in .tal modo prodotta consiste nell' epimero C,_ del composto prodotto attraverso il procedimento dell'esempio 17, Parti

A-C.

ESETCPIO 17 _CjO-(5^ ,6?7v)-3 ,Addicioro-N- ?7-dime t;Ll-.. . . amino)-l-ossaspiro ?4 ?53dec-6-ilJ-N- me-_ iilhenzenacetamide , e.

... suo monoidroclaruro idrato

_ A. . . .{_?)-(5 f ,6^ ,_ 7 ? )-N6-(fenilmetil-E6

X ,N -trimetil-l-ossaspiro^4 .5Jdecan-_ 6,7rdiamina

In un pallone,da 25Q mi a fondo tondo-! .. dotato di condensatore e barra per agitazione magjie ca, vennero, posti .9 ,8 g (64-mmoli) di 5,6 epossi-l- Ossasp.iro-f4.5TdecanO-.(Isomero..A^da esempio 4, Parte...

-0 )-,^ll.,-57 ..g (9.5 mmoli.).._di.benzil(met.i.l Lamina e 6 mi1_

_di .acqua..La miseela__venne.riscaldata, ...sotto,agitai-_ -zione,. a?7-0?Lp.er-..l8 ore_.__L.a..miseel.a._d_i_reazion_e yen-_ ne_raf f.reddata a ..00 in ..un.,bagno di ghiaccio/acqua._

-Alla.-miscela .fredda, .mantenuta sotto agitazione, si aggiunsero., tutti.,in una_volt_a,_6 mi di soluzione _

...di. sodio-i.dr.ossido al 25$. La miscela basica venne

-.estratta- due- volte __c_on 100 mi di metilen cloruro.

.Le fasi-organiche combinate .vennero essiccat e (MgSO^J_ ed _L1--solvente rimosso sotto vuoto. La benzil(metil ) amina in annesso venne rismossa mediante riscalda- |_ _ mentova 40? sotto alto vuoto. Il prodotto venne djstillato attraverso, un .brevejpercor so a pressione .ridotta, ^ottenendosi 15,7 g (900) del prodotto in-?

?t.ermedio _cosiituito .da.amino alcopi p_.e._ 145-150? (

.(0,-02.mm),..sotto forma di un liquido che cristallizz? a t emp.eraiur_a_ambiente, p.f. .63-65_^j._

_ . -Anal... Gai-col.?.?? .?.-^^?^^?^? : C, 74,14; H, 9>15*, N,4,09 ..Trovat-Q:_ c, 74,34; H, 9,03; N,5,09.

. !.

... _ Le.analisi spettrali NMR e di massa risultarono- in eccordo .con questo intermedio a carattere di..amino-)?affico.ol.... ....

_In .un.pallone,da 100 mi_a fondo tondo, essiccato int orno, dotato di barra di agiiazione ma

- Ili -gnet ina ed imbuto._p_er_.aggiunta _a c_o_mpe.nsazione_d_i

-presaIone , vennero posti 3T0 .g.(10 ,9 .rnmol.il dell 11.?

mino.-alcool di.cui sopra, .l,.3.2._g (12,Q _mmp.lil_di

tri etilamine, e 40 mi di metilen cloruro. Il_pall e

_venne .raffreddatola. 0? in bagno di ghiaccio sotto

.atmosfera ..dl.__azoto..Alla soluzione fredda, .mantenu?ta

.sottn_agi?a.zi?rLe_,. vennero aggiunti goceia a goccia

.durante un periodo di 15 minuti , 1,38 g (12 mmoli

di metansolf onil cloruro in 20 mi di metilen ci?riLro

_La..mi.s..ceia.di reazione venne agitata per altri 30

.minu_t.i a freddo e venne lavata con 50 mi di acqua

L.a__fase..organica _venne separata,__essiccata JMgSO^ )

ed il solvente rimosso sotto vuoto ,___a dare g 4 ?2 _

di mesilato grezzo , come prodotto intermedio. _

_ _ A met? del mesilato grezzo cos? formatosi _

si aggiunsero 1_5 mi di dimetilamina acquosa al 25

e la miscela venne riscaldata ed agitata in una

bomba di acciaio inossidabile t atenuta ermetica,

Ilo0 per 24 ore. La miscela di reazione venne raf -_ freddat a fino a temperatura ambiente _e trattata

_ con 1,5 mi di soluzione di sodio idrossido al 25??.

Il materiale basico venne estratto due volte con

_ 50 mi di metilen cloruro. I composti organici riu

_ ni ti vennero essiccati $MgS0^ ) edx insolvente ve

rimosso _sotto vuoto. Il restante mesilato vanne

trattato in modo analoeo, ottendosi una resa corri "binata di 1r? ? di prodotto grezzo. I materiali riuni.ti vennero sottoposti a cormatografia sul gel di silicer eluizione con 1.5$ di metanolo (conte

nerite 10$ di ??^)A)8T5$ di etil acetato, A a dare 1,^ g della diamina del titt?Lo. Lo spettr0 NT.fR risult? in accordo con auesto intermedio costituito da diamina benzilata.

T?- f+W 5? r 6et.. 7 /3)?N6,N7,N7-trimetil-l-cssasn*?irofL4-.5JT-decan-6.7?diamina

Una miscela di 1,35 E (4?5 mmoli) delle,

diamina uroveniente dalla Parte A di cui sopra, 1r^ ? di ralladio al 10$ su cartona e 100 mi di' etanolo assoluto, venne indrogen?ta a circa 403>si per 18 ore. La miscela di reazione venne filtrata attraverso un setto di materiale ausi-Tiara di filtrazione (Celite^ ) ed il pannello di filtrazione venne lavato a fondo con etanolo ?? filtrato ed i liauidi di lavaggio EBKEKH?KK?:;t riuniti vennero concentrati sotto vuoto ottenen?osi 1 g (100$) di prodotto costituito da diamina deien--zilata che venne impiegata senza ulteriore purificazione.

0. (+)-(5 ?.6^ ,7 B)-3,4-dicloro-N-f7-(d imetilamino)-l-ossaspir?f 4.5"Jdec-6-ilJ -N..ma 1 b enz ana.c_e? amide. a

suo -mono. i..dr o cloruro , idrato _ _

_ In_un_ p.allo_p._e_da__5Q_ mi ^essiccato in forr . do-t.at.o. di. Jbarra di agitazione a comp ensa zione d i pressione, vennero, posti 0,53 g _ (2.6 mmoli) di ac ido . 3_,4? di clorof enilacet ico e_ _5_ _ . ml_ d i THF ( e ss i c c a t o sopra setacci molecolari 3A) . Alla miscela mantenuta _ sotJ-n_-ag.it azione_vennero aggiunti, in 2 porzioni; _ . sotto forma di un solido, .0,4 2. g (2.6 mmoli) di ! ^,1 1 ? _ -carb-oniLdiimldi_z_Ql.o^.-_l_!_ap.parat o_ven_ne_ spurgato con .azoto ..ed_ i contenuti vennero agitati a t emperatu: ?a-_ ambi ent e per__45_minutit ed a questo punto 0,6 g _ _ . -(2_,4- . mmoi i J _ dell a . diarrmma proveniente dalla parte _ _ _3.__di._ cui sopra in 6 mi di THF vennero aggiunti g 3 c- _ eia a goccia durante un periodo di 15 minuxti. La _ miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Il THF venne rimosso sotto vuoi o ed _11 jre siduo distribuito fra 30 mi Ai et il ac stato . e. ?0 mi di _ac _qu a. La fas e organica venne e s de c at a ( ?S0 J._c on_ 2-?.o di metanolo _(_cont enente 10$ di .ammoni aca)f Q8$ di etil acetato a dare 0,6 g (63/0 della base libera del titolo sotto forma di olic incolore I 1 prodotto v enne disciolto in et ere e t trattato con una soluzione eterea di HC1. Il pre? _ _cip ii at o . vp.nne raccolt o_ _e rieri stalli zzat o _ da mi - _ _ tanolo/etere a dare il sale a carattere di doridi ato . rie! ? titolo, ? p. f. 190? 194?. HNMR (80 MHz. CDCl y f* haflp. lihftra) h = 1 1,90 (m, 10H), 2,18 (s, 6H, P,Qft fs, 3H ) j 8,55-8,75 (m, 4H), 4,5 (d, 2H) . 7,0-7,4 ( m, 3H) .

Anal. Kalc. per ?^??^?^?^?-,,???. 0, 5 H^O:

0, 54,00; H, 6,46: N, 6,29: Gl, 23,91 Trovato 0, 54,16; H, 6,69; N, 6,39: Cl, 24*00,

TR- (1=0 1 fiA 5 firn"1. Spettro di massa m/e - 398.^ ? 00 (wr+, ?4,16??; 181 (81#) f 168 (42/0; 84 (100#).

T.1 a.mino-a.mide del titolo, in tal modi ) prodotta, consiste nell ' epimero Cr del composto p: 70 dotto attraverso il procedimento dell?esempio 16, Parti A? G .

ESEMPIO 18 (+)-(5alfa,71afa,8beta)-4-bromo-3-m 5t OSSI-K-met il? ?-? 7- ( 1-pirrolidin?l )-l-oss aspiro [4 . 5ldec-8-il1 benzamide .

La dimina benzilata dell'esempio 1,

_ stadi O H vi ene acilata con acido 3-bromo-4-met oss benzoico attraverso il procedimento generale di a|~ ci Iasione dell'esempio 6 per produrre, in una resa

?

del 6? ??, ? ' amino-amide del titolo, p.f. 156-158? 1 c. , con Ha. seguente analisi elementare.

Gale. per C H N O^Br:

G , 58,67; H, 6,71: N, 6,22; Br, 17,44

T rovaio : G, 58 ,49-?? H-,?6,_7_1.;__lv, _6,22; Br, 17,3.8..

ESEMPIO- -19 _ ---(-5alfa.,7.alfa,8beta)-3-bromo-N-_ me?-il^N^ .7-Xl-pirzLolidinil)-l-pssa-_ spir_0-[4-.-? d.e_c--&=ilj benzenacetemide. _ Impiegando il procedimento generai e dell--esempio?6 -m.a_usando invece_.acido 7-bromof enila?tico -viene pr?dotta..!1am ino amide.del titolo f. -9-3 ,-5-97-?--C-,-.cor.la-saguente analisi elementare.

- Calo _ _

_ .G_,_6_0_,_6.9_;_J[, 7.18; N, 6,43? Br, 18,31 Trovai o:_ C , 60,48;_H,_ 7_,.3.3.i_ N_>_ 6 30;.Br , 18 ,10. -ESEMP IO -20 _ (+).-_(.5alfa.,7alfa,8beta)-N-metil-N-_ [7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro j~4.? , _ dec-8- ??^-3?? Jtrifluromet il_)benzen-_ _ _ .? _acetamide_ _

Imp.i_eg.ando il procedimento generale 11g^pmpi n fij ma udando invece__acido 3- (ferifluoro- _ met il)fenilac etico_jvi_&ne -prodotta 1 ?amino-amide del titolo., che viene isolata come monoidrobromuro , e _mii drato.,.p.f. 198-201?C, con la sergente analisi -elementare. _ ._ :_ _

Cala. . C H ?.^ ?^ HBr 0,5^ 0:

0, 5^.70: H. 6,47;; N, 5,45; Br , 15,58. -Trovato : _ _ C, 5^,70: H, 6,33; N,_ 5_,_28;_Br, 15,77 .ESEMPLO-2.1 _ (*)-X5 alfa,7al fa,8b eta)-N-met il- 2- 116 -- ni-tro-??-??-(l-p?irro ?lidinil?)-l-ossaspiro

[4.fifdec-S-ilJbenzenacetami?e.

Impiegando il procedimento generale dea-"l'esempio 6, ma usando invece acido 2-nitrofenilafintinn ??????? viene prodotta, in una resa del 63$, l1simino-ami de del titolo, p.f. 124-127?C (da etil acetsto),

r>nn la seguente analisi elementare.

finie. per C H N ffi,: .

1 22 31 l 4

fi, 65,81; H, 7.78; N, 10,47

Trnvfl-hn fi, 65,52; H, 7,82; N, 10,40.

?RRP.WTPTO 2? f+)-(r?alfa.7alfa,8'beta)-N-metil-3-nitro-N-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossasi iiro

?4. 53dec-8-ilJ'benzenacetamide

Impiegando il procedimento generale d<ili1p.Rfimnio fi. ma usando invece acido 3?nitrofenilanetioo, viene prodotta 1?sanino-amide del titolo,

ohe viene isolato come monoidrocloruro, emiidratot

r-f. 186-189? C, con la seguente analisi elementa'?&?

fiafin. per G H, N 0, HC10,5??0:

0, S9,12: H. 7,44; N, 9,40; Gl, 8,16

Trovato C, 59,17; H, 7,39; N* 9,23* 01, 8,07?

-RS-RWTPTO PI (+)-(5alfa.7alfa, 8beta)-N-metil-4-- ? -- . ?- n-itro-N-ti"7

r1?-(l-p-irrolidinil)-l-ossaspiro ?4.5Tdec-8-illbenzenac etamide e

relativo monoidrocloruro.

J mpiegando il pr?c_edimento g enerale de11'esempi o 6 ..ma._us.ando__inyece acido 4-nitrofeni1acetic viene prodotta 1 *amino-amide del tit?lo ,_p_f 168-171.?G.._?.(_da._g??? dietil etere-metanolo),_con la segu.ente analisi elementare.,_ __ _

-CaLo._ pj?r 0^.HG1 : _

_ _ C ,6_0_,32j__H Wt 9,60; Cl, 8,10_

;o:_ C ,5Q,86; H, 7.27:_Nj_ 9j_6l;_G1 8,06. ES.EIEPIO 24 1-Metansolf onil-l-azaspiro^4 .5jdec-r'-ene. _ In un pallone da 2 litri a fondo tondo, a tre.c olii, essiccato in forno, dotato di barra in materiale pyrex per agitazione magnetica e condensatore tipo Dewar caricato con ghiaccio secco+aceto ie, ingre,s_so_p er azoto e raffreddato a -78? in un bagno _ di ghiaccio secco/acetone, vennero condensati 600 mi di ammoniaca anidra. Una soluzione consistente in

100 mi di etil etere secoo, 56,26 g (1,22 moli)_d etanolo assoluto e 50 (0,37 moli) di 3-fenil-1-pr.o? _pi.lamina (Aldrich Chemical Co.) (raffreddato _a -73?) venne aggiunta ed il bagno di ghiaccio seeco/ acefaone _ venne, rimosso. A questa soluzione si aggiunsero ,

Ln piccol_e___p_przioni_, durante un periodo di

ure, 25,5 g (l.ll moli) di sodio metallico (libe

cato _da_olio minerale mediante, lavaggio in pentaio)ad ,una_velocit?^ tale,da mantenere un blando rd

flusso dall 1ammoniana. Dopo che 1 'aggiunta fu nom pifita, In.miSC?P.Ia. di rp.a7.i0np., di colors blu scur _ venne agitata,por 18 ore* afin7,a. ripristinarP? i1 ghiaccio senno nel condensatore.

TI pallone di reazione, contenente un solido bianco, venne raffreddato con un bagno di ghianni n/a.oqua. e vennero aggiunti 800 mi di acaua ghiacciata, s guiti da 600 mi di etere. Dopo che tutti i solidi si erano disciolti, la miscela ven ?e trasferita, ad un imbuto separatore e vennero aggiunti 160 mi di una soluzione acquosa satura di ammonio nlorurn. Le fasi vennero miscelate e sapa rate. La. fase acouosa venne estratta con 400 mi dL etere f Le fasi eterea combinate vennero lavate coa salamoia, vennero essiccate (MgSO ,) ed il solvent a f ? 'x ? zjr^-venne rimosso sotto vuoto, a dare 61 g di diene grezzo, come prodotto intermedio.

TI prodotto grezzo cos? formato venne posto in un na.l1nne da 1 litro a fondo tondo, essicnato in forno, dotato di barra di agitazione magnetina, imbuto per aggiunta a comeensazione di pres sione, ed ingresso per azoto, unitamente a 41*2 g (0,41 moli ) di. tix trietilamina e 260 mi di metilen cloruro. TIir pallone venne raffreddato in uh bagn0 cU ???>?* o/acqua e 46,6 g (0,41 moli) di metansolf onilclt?ruro in 150 mi di . metilen cloruro vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo (Li _ 1 ora Kg alla soluzione mentenuta sotto agi t azione . _ La miscela di reazione venne agitata a freddo per

_ _ altri, 4 5 minut i . _ La. miscela venne lavata in 300 m! L _di_ acqua ed essiccata

_ La miscela cos? formata venne diluita a 700 mi don metilen cloruro e 6 mi di acido trif^uorometansolfonico venne ro aggiunt i goccia a goccia -tramit.e siringa durante un perio do di 10 minuti e si agit?_ poi _per un? ora a temperatura ambient e. La mi asce? la venne lavata due volte con soluzione semisaturu di sodio bicarbonato , venne essiccata (TflgSO^ ) od il solvente rimosso sotto vuoto lasciando 73 g di prodotto grezzo. Cromatografia su gel di silice , elufendo con 40$ di etil ac6tato/60$ di esano , di 8 g del Drodott o grezzo forn? 6 g d?i prodotto del titolo sott forma di solido cristallino bianco, Il restante prodotto grezzo venne distillato attraver s_o un breve percorso a pressione ridotta, a dare 27 ,4 g (p. e. 126-_ 130? _a_ 0 ,01 mm) di un olio incolore che , lasciato a se a temperatura ambiente , cristallizz? . I mate -jriali combinati vennero ri cri stalli zzati da esano/ _ _ et il ac et at o_a__dar e _ 33?,_4 ?g_. (4,2^) della azaciclool _ _ fi na del _t_i tQI.O., ?& -57 - 59-,_5-5 -Lo . spc t t.r o__NMR _ rifinito in accordo con il prodotto del titolo. -Jln.a.1._ calcoj._ per C H ?N0 S:

0, 55,78: H, 7,96; N, 6,51; S, 14,89

Trovato: C, *5?,46; H, 7,94; K, 6,46; S?L 14,69?

l'analisi dello spettro di massa r: snltri pnre in accordo con il prodotto del titolo.

T1SP.MPT0 ?5 l-Tiaspiro[4. 5ldec-7-ene.

In un pallone da 2 litri afondo toiido, a.tre colli, essiccato in forno, dotato di barra li agitavi nne magnetica in pyrex e condensatore Dewa: _ raricairn ro ti acetone/ghiaccio secco, ingresso per n^n+.n, A reffredda.to a -78? in un bagno di ghiacc Lo apooo/aof.t one vennero condensati 500 mi di ammoniica anidra.* Venne aggiunta una soluzione consistente

?in non mi di etiletere secco, 27,5 g (86,0 mmoli) &? di etanolo assoluto e 40 g (26,0 mmoli) di 3-feniL-nnm-ni1mercantano (Aldrich Chemical Co.) (reffredd ata a - 780) il bagno di raffreddamento venne r imn aso. Alla soluzione . mantenuta sotto agitazion -(rannero aggiunti in KH piccole porzioni, durante nn periodo di 1 oref 21 g (1.05 moli) di sodio me_ tal Tico (li-borato da olio minerale mediante lava^ o-in con peritano), ad una velocit? tale da mante? pero nn biondo riflusso dell'ammoniaca. Dppo che 1' aggiunta..fu completata, la miscela di reazione gtxx&H

di colore,blu scuro, venne agitata per 18 ore senza ripristinare il? ghiaccio secco ? nel condensatore.

Il pallone di reazione, contenente un solido-bianco ,.venne rafffreddato con un bagno di ghiacci/acqua e si aggiunsero 500 mi di acqua ghiacciata, seguii,da 500 mi di Et^0. Dopo che tutti i solidi

- furono -disciolti, la miscela venne trasferita in Un imbuto separatore, vennero aggiunti 200 mi di NH^Cl saturo e le fasi vennero miscelate. La fase acqusqa venne estratta con 400 mi.di.etere, gli estratti eterei combinati vennero lavati con salamoia, essiccati (IfigSO^) ed -il solvente rimosso sotto vuoto, ot-|enendosi.40 g_di.un liquido bianco -acqua. Analisi gascormat ografia mostr? che il materiale consisteva in una miscela4 :1 di intemedio dienico costituende -il .predotto/materiale di partenza. La miscela vemjie impiegata senza_purficazione.

_ Il^materiale .grezzo cos? formato, venne trattato con 2,5.-g di acido p?toluen?olfonico e la . pressione venne abbssata a .20 mm ed il pallone di_ reazione venne,riscaldato in un bagno di olio a

?-15JO?.-G-, Dopo...un.breve periodo, ebbe inizio _la di-^_ stillazione attraverso una colonna di Vigreux fornita ; | di.camicia da vuoto e la distillazione prosegu? maa ciclizzazione procedeva, ottendo ! . no-a-mano, che l si 28_g..di matreertale, p.e. 105-109? (20 mm) che,

.in -base.-ad?analisi cenaist.eva_di_una. mis_c_ela__ -ll;..2-:-l?della-.alefina .ciclizzata del _t.it.o.l.o.....Qu.esia -frazi-ona v.enne-ridist.allata-attrav.er.so__una_..c_DloraiaA--di-Vigreux- .fom ita..di-camicia da .vuo.t.o_a-_pr_essione_ ridotta. in -modo da..raccogliere 15 -g (.38.$.) .di.1-t.ia- _ ?-- spiro ?4.53d-ec-7-ene carne .liquido incolore.,..p..e,..1.18-_ _ _ 1.25? (-32 m ) Lo-spettro.NMR _risul t?_in._accor d_o_.__ _ _ __ Altri -esempi rappresentativi di composti _ rientranti nell 'ambito della presente invenzione che _ possono .essere prep.ar.ati_m_e_di.3rte..procedimenti illu-...strati-nella .presente descrizione.,sono .gli isomeri cis e tras .di:_ . _ ,

_ a. N-metil-N-?7-.(l-pi.rrplidinil )-l-_az_asp'iro _?4.5jd ec-8-il^j4 ir ifluorom etilben zenac etami.de_

...._b. _ N^met i1-N?8.-1.(l-.pirro1idini1 )-1-tia--.~spiro-?4~.5j-dec-.7-ilJ-3^-irifluororrLetilbenzenacetamidej._

... c. _ 4-cl.o.r.o-H-m.etil-N-?7-(i-pirrplidinil)-l-.U-.eti1azaspi r.o-[V4...5J.d.ec-8-iljbenzamide

..a?. 4.-i?luro-N.-jl7--(l.-pirrpl.idinil)-_l=benzO-ilazaspiro-[4-.5Jde.c-.8-il3benzam?de _ _ _

. e.. . 4?bromo-N?metil?N?p7?(l?piperidinil )-. -1- (3 ,4-diclo.robenzoil )-l-.a.zapspiro?4.5Jundec-8-il? benzenacsdtamide.. _ _ _ . ._ _ _

f. i$??8-(l-.azetidinil_)-l-a.ce_til-l-azasp:.ro

[4. 5jdec^7^ilj}-I?-~^etil-4-in.trobenzamide.

g. N--[:8^amino--l-(l-propionil )-l-azaspiro jj4 . 5}dec-7~il J-N-metil-2-clorobenzenacetamide.

h. 3-aminor-N-metil-N-? 8-(l-pirrolidinil )-l-butanoil-l-.azaspiro- [A * 5Jdec-7-il33enzenace^am:?-^e i. . N- [8^(.etilamino )-l~tiaspiro?4 . 5j dec-7-il?\-4~mbtossi-N-metilbenzamide, 1, 1-diossido

y j . 3-idr.osgi-N-?7- (lecrpropilamino )-l-ti aspiro \A.5j dac-8-ilJ N-metilbenzenacetamide 1-ossido k. N-j~7- ( dietilamino )-l-tiasplro?4.5J dec- 3 ilJ-N , 2-dimetilbenzacetamide.

l. - N-^8- (l-azetidinil )-l-ossaspiro|^4.5Jde'c-7 - i 13 -N-m e 111- ?1 , 11 -b i f en i 1J - 3 - a c e t am i d e

_ ni... .N- jj3- (dimetilamino )-l-azaspiro^4 . 5Jdec-7-il^ -3-metansulf onil-N-met ilbeszamide.

n. 3-etossicarbonil-N-raetil-N-^7- (l-piperidinil )-l-propil-l-azaspiro?4 . 5Jd ec-8-ilJbenzam 1ide . . . . o. 3 f4-dicloro-N-etil-N-?8-^l-pirrolidiri3 l )-1.- o s s a s pi r o [4.. 53 - d e c - 7 - i lj b e n z en e t an t i o am i d e .

p. . 4-bromo-N-raetil-N-[8- (l-pirrolidinil )? 1-^N- (4-metilbenzoil )-l-aza3p.iro?4 .4IInon-7-ilJ b_eiiiz enc ar_b_o t i amid e

_.q. _ 3 ,.4-dicloro-N-met il-N-[? 7- (l-pirrolidinil )? N- (.4-met?.ssibenzoil )azaspiro^4 . Tj dec-8-ilJbenzen?? . et ant io arride

r. 4-bromo-N-met il-N-[7- (.1-pirrolidinil.)? IrN-( 4 - i dr o ss ib enzoil ) - a za sp ir P^A? 5ijd e_c-8 -ilj b en z en-.. _carb.o?.ioamide

. .. s-. _ 3^4-dicloro-N-met iljA? 8-_(l-pirr ????,????

_l=-ti aspiro^ A ..5-Jde c-7 - ilj b en z en et ant ioamide , 1 ,1-diossido _ ? . _ . 4 -et ? s s i c.ar bonil-N-me t il^N- [ 8 - ( X - p ir r o 1 i? dinil l^-l-N.-met ilazaspiro ?4 . 5 J d e c -7- i lj b enzenc arbo- _ . tioamide. _ _ _ _ _ _ _ _

_ . u . _ 4-m6tansnlf onil-N~met il-N- [7^( 1-pirr oli di-_ __ ..nil_) -1- o ssasp ir? ?4 . 5 Jd ec-8 - il Jb enzene t ant ioamide, . v . _ 4 -az ida-Ji - .( 1-n-propi 1 - LNH|17 - ( 1-p i r r o : 1 idinil )-l-.ossaspir o.[4 . 5 Jd e c - 8 - i 1 ] b e nz e n e t an t i o am i d e ,

w. _ 4-f enil-N-Fnetil-N-[8- (l-p?rrol i dinil )-lt ?aspir.o [4 ._5 J dec-7-il] ?HKKH benzenet ant ioamide.

.x _ .4-G?ano-N-metil-N-?7r (l?P?rrplidinil_)-l- __ . .o.ssas.pir.o_[T4 ..5j_dec-8-il~? benzencarbot ioamide .

y _ 4-amino-N-meti_l-N-1IT- ( 1-pirrolidinil ) -1-...oasaspirof 4-?3Jdec-8-ibIbenzeric_arbpt ioamide .

.... .. _z. .4-racetps_sir-N-etifli-N-|[8-_(l-p_ir:r!0.lji4i_n_il ^" _... l-ossaspiro?4_. 5jdec-7-i.lj] benzencarbot ioamide .

aa. 4? ac.et.amidq-N? etil? N? ?7? (_N ,N-dime ti lamino ) -_ . 1- ossasp ir? [4 . 5J de c-8-il] b e? z ami de . _

bb._ . 3 ,4-diclpro-N-nietil-N-l8- (l-pirrolidinil )-1 - o s s asp ir o ^ 5..? ir|undec? 9?i3j benzenacetamide? _

cc.. . .3 ,4-dmcloro-H-m6til-N-?8- (l-pirrolidinil )l-aza[5?5J-undec-9-il3 benzenacetamide. dd.. 3?4-dicloro-N-metil-N-'?8-(l-pirrolidinil l-tia^.5?5[}undec-9-ilJbenzenacetamide e suoi ossic

fife... 3,4-dicloro-N-U7-(l-pirrolidinil)-l-oss?,-spiro [4.5Jdec-8-il]-benzenacetamide.

ff. 4-bromo-N-[_7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro-?4.53dec-8-ilJ benzenacetamide.

gg. - 3-cloro-N-^7--(l-pirrolidinil)-l-sssaspiro-?4.5^dec-8-ilJ.benzenacetamide.

(A) GENERAL CHEMICAL STRUCTURES

lCH?VvX N- C- A

H I|

z (PU N-C-A

?.??'? CS!CMlC^L ,TP.ucT'J?r

?N-C? (CH

H-C?(CH2>

H? E?-C? (CH

SCHEME

OCHiCH

[O OC?CH-jjOCHpCHj ex

SCHEME I,continued

0? C?

,0-CH,

ila. llb ?liz

( 61- { )

Preparai i on of 1 -a/a[ 6. j]iin(!ccn-9-r?1

O? 1

0 i ?=0

I

P

i

c=o

??-< X )

?

benzoyl chloride, pyr?dine

sporotri chi um sul f urescens V. Beyma (ATCC 7159)

I

i 1 ? BrCH?(CH Z_)'r C^H'Z-SH BrOUCH,) CH-S-P

'Z?r^Z CH2(CH2)rCH?S~P J

l?

HN-S-CH;

flrCMCH-J CH-OCH(CH-)OCH-CH ?CMCH-LOCH?CHOOCHJrH

CHPICH,) CH,0H it

II

( ! )

'Il I:

la

BrCH2(CH2)rCH2NH502CH3 ?>

H2lCH2)rCH2NHS02CH3

S02CH3

N ? CHZ

CH2-{CH2),

H

N ? CH2

CH2-(CH2)

?IMLVJg*

? ) -?7- (')

ili 1>

BrCHz(CH2)rCH2SCH(CH3}0CH2CH la Ib

3

CHZ(CH2}rCH2SCH(CK3)0CH2CK3- >

OH CH2(CH2)rCH2SH

CH

;(cH2)r

-CH

RIVSNDXC.AZI QUI

1^ .Compost o de lla__ formai a

R-F -

??- C - A-

in cui p rappresenta un numero intero pari a 0,_ 1 o 2 _ ed n rappresenta^ un numero intero pari a 1 o J, in _modo che il risultante anello cicloalifat ico _ che IJ? coiitiene presenta 6 ( se i)^ atomi di carbonio;;

m 9 .3 oppure 4 ?

A ?_un legame chimico semplice^ (-), -(CH ) i cui q ? un numero intero compreso fra JL e 4?

-X _ed- Y_-V.eng.ono_ s.c_el_t i_.. indipend en t_ejnen te -dal -gruppo .. c on si s tenia- In . idrog.eno.

sentante, un numc-r.o atomico compreso, fra .9 _e .33-*? ?f luor omet ile

al c o-s si c ar b onil.e

?i acil amino .(? NHC ( =0.)R .in, cui_ R idrogeno appura C -C -alchile

R ?. idrogeno oppure C _C .calchile

.ed.Rg.? presi separatamente, rappr esen ano ciascuno idrogeno, C^-C^-alchile o allile;

.R^ ed R^, presi insieme all^atomo di azo al quale, sono legati, completano un anello scelto dal gruppo consistente in azetidinile, pirrolidinile e piperidinile;

E ? idrogeno oppure solfo;

Z viene scelto dal gruppo sconsistente in ossigeno, .-NR^-, zolfo bivalente, solfonil e e sol?-finile; .

R rappresenta idrogeno, C -C -alchile, benzoi-J 1 J

le, X e?.Y benzoli sostituto sull?anello, C^-C^-al canori e,

_ ^..condizione che, quando p ? 2, n ? 1, ? .3 , A ? -_(CH_5' in cui q ? uguale ad 1, R ? metirle, E_ _ed R? sono2_pr5esi insieme all'atom? .di az "oto al I

1 2

quale sono .legati per .completare un anello pirrolinilico , E ? ossigeno , Z ? ossigeno e la relativa stereochimica ( (5alfa, 7alfa, 8 beta), allora X

ed Y presi insieme..sull?anello fenilico non pos

sono essere cloro sulle posizioni 2 e 4 d?ll'an lo

fenilico,.

oppure un suo sale farmacologiamente accettabile..

2. Composto in conformit? a quanto

_ illustrato nella rivendicazione . 1 , _ caratterizzato .dal -fatto elle _ _ _ _ _

. _ jp ?- p ar i_ ad 1 o 2 , n ? . pari a 1 oppure 2 ; _

.. m. ? -pari. .a. _3_o.- A.% _ _ _

(CH._ )?. in cui q ..rappresenta un numero intero

2 q

? compreso. fra 0 _e__l;. _ _ _ _

_ X -ad.. Y-r.appr esentano , . indipendent emente , idrogeno. , _ oppure. ..un. .alogeno __pr e s enfant e . un numero atomico ompre-_ ..ao_.?ra-9L..e. .35-J _ _ _ _ _ _

R _ rappr es ent a C-. -C , al eh il e

R __ed R.? . vengono presi insieme all * atomo di azoto -al? quale., essi sono legati, per, completare 1 * anellc scelto dal. gruppo consistente in azetidinile , pir rolidinile -e jpiperidinile;

E _ ? oss?gnno ;

. Z _ ? .oss igiene ;

oppure un .su o_ aale_ farmacologie amente accettabile?

-3- Composto_ in. conformit? a quanto il?

? lustrato _nella_ rivendicazione 2 , caratterizzato

dal fatto ..clie. consiste. in _3.,_4-dicloro--N-rnetil::N-Tf7-_(l-pir.rolidin il ).-l- p s s asp ir o?4 ._5]_d e c - 8 - il Jten z enacetamide oppure .un suo sale f armacologiamente

_ accettatila. _ _ _ _ _ _ _

-4 Comp.o.stp__in _conf ormit? . .alquanto il? lustrato nella rivendicazione 2 , caratterizzato

dai fatto ette K&K??B?KX?JE il composto consiste in 4-bromo-N-metil-^N-?7--(l-pirrolidinil )l-ossaspiro-?4 .53dec-8-il-3benzamlde t oppure un suo sale farmacologicamente accettabile.

- 5. -Composto in conformit? a quanto ?IIIIL-?strato nella rivendicazione 2 caratterizzato dal.fatto che consiste in 3,4-dicloro-N-metil-N- [8- (lpirrolidinil )?l-ossaspiro ?4.5Jdec-7-ilJbenzenacetamide oppure- un suo sale farmacologicamente accettabile.

6. Composto in conformit? a quanto illustrato nella rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto -che -il composto consiste in (+)-3 ,4-dicloro-N-metil-N- j~7-Xl-pirrolidinil )-l-ossaspiro ?4.5Jdec:-5?il^benzenacetamide , oppure un suo sale farmacologicamente accettabile. ..

- ? 7? - Composto, in conformit? a quanto il- _ lustrato nella -rivendicazione 2f caratterizzato cal fatto che il composto consiste .in 3,4~_diclorc-N?metil-H-?-7--(1-pirrolidinil) -l-o ssaspiro [4_. dec-?8-ilJbenzenacetumide, oppure un suo_sale farrriacologie amente accett abila. _ _ _ _ . 8_._ Composto in conformit? a quanto il-p -lustrato nella rivendicazione 1, in cui p ? pari a ?-,-.? ? pari a 3 , m e uguale a 3 oppure 4;

_ _ A ?-(CH?) _ in cui q rapnresenta unm mero '~. . " . 2 q. ? ? ~ - - _ -_i.nter.0- C-Qmpr_fl.so.-fra 0.e_.4;_ _

_ X_e.d..Y...sono,. indipendentement?._ idrogenp ..oppure un alcg_eno_aYe.nte un numero atomico compreso .fra 9 e 35* _ _ _ -_ _

_ .E_.r.appr_esenta C^-C -archile;_

_ _R_^_..ed vergono presi insieme all'atomb _ .di azoto .al..quale e.ssi sono.legati per completare un anell_0-_S-C.elto.__dal_grup_po_.corsistente__in azet?- _ -dinil-?, pirrolidinile e.piperidinilej _

. ? . E .rappresenta ossigono ;_ _

_ Z rappresenta. ossigenp_;_.

oppure, un. suo.,sale farmacologicamente accettabili3.

_ g .. Composto in conformit? a quanto il-.lustrato nella rivendicazione 9 ,.caratterizzato _ -dal.,fatto .eie.il,composto consiste in 3,4-dicloro-N-met il-N-[7-( 1-pirr olidinil ).-l-ossaspiro[4. 5jdpc-6-illj-benzenacetami.de .ppp.ure._un_ suo_sale farmacologicamente accettabile. . _ _

. . ... 1CL-. Composto.. in.coni ormit? a .quanto il-_ -lustrato nella rivendicazione 2, caratterizzato _ -dal fatto che il composto consiste _in 1-N-metil-N-[-7- (i-pirr.olidinil )-l-ossasp?ro ?X4 ?5j.dec-8-il-Jt benzenacetamide, oppure un suo sale -farmacologicameni e accettabile. _ _ _

- ?.?

131 _ _ 11 . Composto in conformit? a quanto il

lu s txat-O? nella. ri.v end1 nazione . 2., caratteri zzato .

. -dal- fatto cbe ii _ c ojnpn.st.0- cojns_iste_._in_ 4-cloro-K-. -m et il- 21-[7- (l=pir_rni.i din il-) - l-0 3saspiro?g4.. 5J_d ec -_ 8 - il?j b en z enac et.ami?.e.? _ _ _ _

_ ? p. Composto in c onformit? a guant o il

-lus t rato molla rivendi _cazj . one .2_, _ caratterizzato _d al

f att o...-Che_. ii _ composto congiste in 4~bromo-N-met il -N

-r ( l^pir r oli di n ilJ^l- O.sn a sp i rp ?A._5J d e c - 8 -iy_b en : e

_ac et amile-, _ opp.ur_.e_ un suo gale far ma oologie am ent e accettabile. _ _ _ . . _ .

_ 13 . _ C.ompo sto. i n.. .oonlontn i?_?__a_c?u an t_ o __illu-s trai o-nella-ri.v-endic azione 1 , o arati-eri zzato

-dal fatto- . ciie_p_-?_ _p.ari a 1 o 2; .n_ ?__p.sri_ ad 1 _ o ;

m^?- ugnale-a-i? o? 4 ; - -_ A. ? - _in oni_ q_ra.pp_re g entajm.. nundro

_in? er-o_c.o.mp.r e s o fra _Q_.e 4_? _ _ _

_ Y Ftd Y sono indipendent emente scelti dai

-grnip-p O? cnn s i a t ent_e__in? i drogeno . e metossi :

_ R h ugual e _a C ^ -alchile ; _

_ R ed-R-g? SQnQ_pr_eai_insi eme_ all ' atomo di

azoto _al_quale_ sono, -legati p_er pompi e tare un anei

scelto dal ..gruppo_c_ans?aient.e_.in. a.zetidinile , p.irro linile -e. -pipar idinile., _

_ _ _ E' _ ?.__os_sigenpx

&%.

? ? ossigeno,

np-mirp. uri sun sale f armaceuti cameni e accettabile.

14. Composto in conformit? a quanto il ; ? i inqtratn nella. rivendicazione 13 , in cui il composto ? costituito da 4-met ossi-N-met il-N? ?7? (l-pirrolid;--nii ?_i_nssaspi rnf 4. 5 ? dec-8-mll benzenacetamide , oppi ire nr Riin qal e farmacologicamente accettabile.

??, tlomposto in conformit? a quanto i! l-Lt3?.r*a+.n nftila rivendicazione lf caratterizzato da L fatto nhs jy fi pari ad 1 o 2; n ? pari _ a 1 _ o _ 2j _ m 2? u gu a 1 e a. 3 ?

? i _ ( ?? ) . in cui a rannr esenta un num ero * q

jptprn compreso fra 0 e 4; 1 T pd Y sono indipendent ement? seclti dal gruppo consistente in idrogeno e C^-C^-alchile;

R rappresenta ? C^-C^-alcbile;

R od R sono presi insieme all'atomo di a----p 2:

301 o Ri ?qua.1 e sono legati per completare un anello sciite d ni groppo consistente in azetidinile, piri oli din e p p i p eri din il e ?

R ? ossigeno:

7? h ossigeno;

appuro un ano sale i^aracologicamente accettabile.

ifi. Composto in conformit? a quanto ili .ustrato rolla ri vendicazione 15. caratterizzato da.

? fatto. che--il-_comp.o3_to.? costituito._da _4_,_ N-dimetil-N--?7-.(.l--pirrolIdinil )-1-ossa.s_piro.jA.5Jdec-_8-ilJlenze: 1-acet-ami-de.- - - - - . . . . _ 17-._ 0ompo siziohe utilizza/bile in forma_ -di-im i-t?-di _do.saggio farmaceuticameni e efficace, per -al.l-evi.ar_e_il.-dolore in animali a sangue caldo,_cal ? Y2?ttenizzata, dal fatto che comprende un composto iP.pnndn_l_a^rivendicazione 1 in coratiinazione con u voi.colo farmac&uticament e accettabile.

18..._ C .0mpssizione.._in conformit? con 1a riv-endicazinne-17-,?C-aratier_izzata. dal_X attp che i compost o della rivendicazione. 1_ ? un coiaposto secondo -.-l-a^-ri-vendic-azione _ _ _

_ 19_,_ CLojnp.osizione..in_conformi_t?__a_quanto illust.rat_0-_nelln^rivjandic_azione 1 , caratterizzati .-dal-fatto che il_ composto della rivendicazione 1 _ ?- 13.n_ c.omp-Q-siio__secondo la rivendicazione 3.

PO. Metodo oen alleviare il dolore ilL --animali a sangue -C_al_dO_,_ caratterizzato dal fatto che--C-0merende la comministrazi one ad un animale ? affetto? da.do.doni_ di una quantit? efficace_ di un ?compo-sto..s.econdo .la._rivendicazi_one_1 in una form i - di unit?-di dosaggio farmaceuticamente efficace^ - 21 ?,?etodo__in._conformiti. a quanto ii ?lustraio-nella^-rivendicazion e 2o, caratterizzato dal -Fatto ohe il finmpnsto qp.fiondo la ri vp.nd i.oazion s 1 is ??^ nnmpnqtn dalla r i vand i oa.z i on e 1.

-

G-TTTR Awwrn -R ?,??????? UT TUGARTCO

17??

T)npn aver debitamente prestato giuramento. in T.ESmER J. KAPLAN, deponero e dichiaro di essere un cittadino degli Stati Uniti d'America, resident s nplla citt? di KALAMAZOO, contea di KALAMAZOO,

-stato del Michigan?

dichiaro di aver letto la descrizione e le ri ver delazioni che precedono e di ritenere assolu? tnmp.ntp. di esser l'inventore originale, primo ed u nino dell 'invenzione o scoperta realativa a COMPOSTI 1? OSSAr AZA- e TIA-SPIROCICLICI

AD ATTIVIT?' ANALGESICA

descritta e rivendicata nelle stesse; e

dichiaro di non sapere e di non ritenere et e la nresente invenzione o sconerta sia mai stata nc "fc ?? o usata nee-li Stati Uniti d'America prima della mia invenzione o scoperta in merito; e

dichiaro, per quanto risu&t a a mia conosce nza o credenza, fche la presente invenzione o scoperta non ? sta.ta udata in pubblico o in vendita negli Stati Uniti pi? di un anno prima della presente _d?- _ manda o brevettata o descritta __in alcuna pubblica-?_ zione stampata in alcun paese prima della mia inven- _ .zione. o scoperta in merito o pi? di un anno prima della presente domanda, o brevettata e non ha costituito_ l1oggetto di alcun _certificato di invenzi?ne in al.-_ cun paese estero _p_rima deIla data della presente j?omanda su alcuna dmmanda depositata da me o dai mi$i _rappre sentant i l_egal_i_P cessionari pi? di dodici mesi prima della presente domanda in questo paese

_ dichiaro di esserfe a conoscenza del mio do?? _yere_ ehe _mi impone di chiarine qualsia si informazione in mio possesso_che possa essere importante ai fini dell1esame _de1la presente domanda ;_ e_

_ -dichiaro?che?nessuna -d_Qmanda_di_j3r__ev.a_ti__Q_o__ c-ertifi.cat.o_di._?nvenzione relativ ameni e ..alla...p.re-.

sente? invenzione_ o__scop.er_ta_?__stat.o.dep.o_sitato...in ?alcun-paese_est_er.o?n?_da-me.^_n?_da i_mi_ai_rappreseti- . tanti- 1egali_o_ c.essione, di quanto s

? gue:

N_U_L?L_

- E?con-la pre.sente.-i.o_no.niino__i_s.og'J?.nt.ij X.o;

-curator i_e/o- agenti ,_ con _pj.eno._pot_er_e_di_soa_titu- .

-zi-ore-e?di .revoca, a_pro.seguire.la..presente domar e tutte le divisioni e continuazioni della _stessa s?xaxfe

\

X pd a ??^+? ??>? tivt:+:A 1 A fippr'a 7.1 nn i a.d fissa connessi l nnji 1 1 uif i A-i A hrav A?:+. i e marchi .

_? Trivi ars la. o or-rispondenza a:

John T. Revnolds e John Kekich Numeri di registrazione 19.329 i

? e 17.00?T rispettivamente.

Patent Law Department

._ T he Up.lo hn.-G_Qmp any

Kalamazoo, Michigan 49001

Indi ri zzare tutte le chiamate telefoniche a:

John T. Reynolds

(616) 285-7347

T nvent ore

( firmato): LESTER J. KAPLAN

Tnd-rri zzo nestaie: 2928 Bronson Boulevard Kalamazoo, Michigan 49008

Stato del MICHIGAN )

) ss

Contea, di KALAMAZOO !)

TI giorno Q di novembre 198l? TS ?????? apparsn d ???? -hi a me personalmente il sopra citato ?,-RBTER J- KAPLAN

da.me riconosciuto come la persona descritta nell _sopra_,r.iportata _d_Qmania di br6yet_to,__il e ha a-ho il rioonmento .che precede in._mia__pr a aenza ed ha .prestato giuramento i _a_me_per_ quanto riguarda la.di ohiar azioni contenute nella stesso -r.il.as-C.iate_jnen.tr_e-.si.trovato.sotto o il S-0^.ra_rip_Qrtati.

Firmato Kennet h 1. _McGlish Pnbbl ico Notaio

ti]_ mio.mandai o scade il

-SIGILLO.

U.ni.c.o

__ .TRADUZIONE CONF O _

UFFICIO BBXVHTI/ .INC. C. G&?GO?J 4/68678 AS

ON, MINISTERO DELL' INDUSTRIA, COMMERCIO

G I ANATO Ufficio Centra L? Brevetti ROMA

Oggetto domanda di brevetto N?24200 A/82

depos i tata I I Novembre 1982

a nome THE UPJOHN COMPANY

Kalamazoo, Michigan 49001 (USA)

Con pj finimento al la sui nd.i cata . domanda d

brevetto, ci . s i _ perunette d i eh i edere . che. . ne_l_ te_st6 _

de l- D ?-R.-R . ? 22/6/1-9 7-9? N-? 338 _ a I cune _co r_ re.z i on i f o r

- ma fi ? come- se.gue :

pagina 88 rj ga _ 21 s i sost i tu i sce

7- ( 1-pi rrol i d i n i ' /j- ( 1 ? p i rrol i d i rn^ I )

pagi na canee 1 I a

I solvente venne rimosso sotto

vuoto Crom atograf i a s u _ ge I d_i__ s i 1 i ce de mat e ?

. r i a I e e I uendo con

si _ sost i tu i sce a dare

forn?

sost i tu i sce

H?0 -HCI con

22 31 3 4

Con perfetta osservanza

UFFICIO BREVETTI

no 4 Febbra i o 1983

ALLEGATO A Rett i f i che al la descrizione del la domanda d i brevetto N?24200 : A/82 depositata

I ' I l Novembre 1982 - contenute in N? 5 Posti l le, richieste con istanza depositata i l 4 Febbraio 1983

T7

POSTILLA 1

pagina! 8S, riga 21 si sostituisce

*7-(l-plrrol i di ni 1 )* con */7-(l-pl rroll di ni I )* POSTILLA 2

pagina 110, riga ISr si cancella "con" e

si inserisce a e II solvente venne rimosso sotto

vuoto CroMtogrdf i a su ?? 5 di silice do! oste

ri ale , efuendo con'

POSTILLA 3

? pagina 110 ?riga 20, si sostituisce 'a dare'

con * forn? '

POSTILLA 4

- pagina 113 ^riga 13# si sostituisce "29,12"

con '59# 12'

- ! E poasgiOini-aiiA 1 #15s3 # r i ga 24 , si sostituisce

. H_0 . *HC I con ?HCI

:22"31 3 4 22n31 3 4

UFFICIO BREVETTI

Ing. C^|JiEG0|8J

AV

? ?* * ( . 82 ut

88 -

prodotto aminico del titolo, sotto forma di cloridrato, p.f? 248-251?C. Le analisi degli spettri Nili e di massa risultarono in accordo con questo prodotto citato nel titolo. L ?analisi elementare

fu come segue:

Anal.Calc. per

C , 56 ,12; H,6 ,85; H, 5,95, Cl, 22, 59^ Trovato: C, 56,50; H,6 ,85; N, 6 ,15, Cl, 22,20% Il composto del titolo prodotto attraverso

il procedimento di questo esempio e* un singolo epimero di stereochimica ignota in corrispondenza di C(-. l?altro epimero presenta un p.f. di

135-157?C e verr? qui citato nell?esempio 14? Esempio 5 Risoluzione dei destro(+) e levo(-) enan tiomeri dei composti dettagliati nell?esempio 1

Preparazione di (+)-(5?,7?,8?)-5,4-dicloro-li-met il-lI-[ 7- ( l-pirrolidinil)-lossaspiro[4.5]dec-8-il]benzen acetamide e (-)-( 5?,7?, 8?)-5 ,4~dicloro-Ii-metiUI-7- Cl-p irr olidinil^-l-ossaspiro[ 4 ? 5] dec-8-il] benzenacet amide

Ad una soluzione di 10,0 g (23,5 mmoli) del

(+)-(5?,7?,8?)-5?4-41?1???--??-??^11-1?-[7-(1-?????1^???1)-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide, preparata

'? i C (

- no -

In un pallone da 50 mi essiccato in forno,

dotato di barra di agitazione magnetica ed imbuto

per aggiunte a compensazione di pressione, vennero

posti 0,53 g (2,6 mmoli) di acido 3,4-diclorofenilacetico e 5 mi di THF (essiccato sopra setacci molecolari 3A). Alla miscela mantenuta sotto agitazione

vennero aggiunti, in 2 porzioni, sotto forma di

un solido, 0,42 g (2,6 mmoli) di l.l?-carbonildiimidizolo. L?apparato venne spurgato con azoto ed i

contenuti vennero agitati a temperatura ambiente per

45 minuti, ed a questo punto 0, 5 g (2,4 mmoli) della diamina proveniente dalla Parte B di cui sopra

in 5 mi di THF vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti- La miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 4

ore . H THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distribuito fra 30 mi di etil acetato e 20 mi di

acqua* La fase organica venne essiccata (??S0^)?conJ ?? ? 2$ di metanolo (contenente 10$ di ammoniaca), 98$

di etil acetato [a dare] 0,6 g (63$) della base li Toili%3 bera del titolo sotto forma di un olio incolore.il

prodotto venne disciolto in etere e trattato con

una soluzione eterea di HC1. Il precipitato venie

raccolto e ricristallizzato da metanolo/etere a

dare il sale a carattere di cloridrato, del titolo,

? L r i

- 113 -

seguente analisi elementare.

Cale , per C22?IIT304 * C * 65,81J H, 7,78; li, 10,47

Trovato: C, 65*52; H, 7*82; IT, 10,40,

Esempio 22 (+ )-( 5ct * 7?, 8? )-N-metil-3-nitro-U-[ 7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[ 4. 5]dec-8-il] benzenaeet emide

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 , ma usando invece acido 3-nitrofenilac etico,

viene prodotte l?amino-amide del titolo, che viene

isolato come monocloridrato, emiidrato, p.f ,186-189?C ,

con la seguente analisi elementare.

Cale ?per C22?l??4

C, [29,12]; H, 7*44? ET, 9*40? Cl, 8,16. Toiilb Trovato: C, 59,17? H, 7,39? ET, 9,23? Cl, 8,07.

Esempio 25 (+ )-( 5? , 7? , 8? )-lT-metil-4-nitro-N-[ 7-(1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[ 4 ? 5]dec-8-il]benzenacetamide e relativo monocloridrato?

Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6 ma usando invece acido 4-nitrofenllac etico

viene prodotta l?amino-amide del titolo, p.f .168-171 ?C

(da dietil etere-metanolo), con la seguente analisi

elementare ?

Cale .per [c^H^H^-HCl]: C, 60,32; H, 7,36; IT, 9,60;C1 8, 10 ?0l(|,?

Trovato: C, 59,86; H, 7,27; IT, 9,61;Ci 8, 06.

4/68678/em ' ? (

K?mP 00449 ON. LE MINISTERO DELL'INDUSTRIA. COMMERCIQHSB^?RTI-GIANATO - Ufficio Centrale Brevetti - ROMA

Oggetto: domanda di brevetto N? 24200 A/82 deoositata il 11 Novembre 1982 - a nome: THE UPJOHN

COMPANY - a: Kalamazoo, Michiaan (U.S.A. 1

-

Con riferimento alla suindicata domanda di brevetto, ci si permette di chiedere eher nel testo

.depositato, venqano effettuate, ai sensi dell1 art.

49 del D.P.R. 22.6.1979 N? 338, alcune correzioni

'

formali come segue: L - a pag. 1D1, riga 13, dopo M(?,Q mmol i ) " inserir? r "di acido 3 ,4-diclorof enilacetico e 10 mi di THH

(essiccato sopra setacci molecolari da 3A). Alla

miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiur

ti in due lotti, 0,5 g (2,9 immoli)"

Con perfetta osservanza.

-OFFICIO BREVETTI

Ing. JC. .GREGORJ

Milano, 4 Gennaio 1984 ( \U I

j

' ' n/ ?? ??rr,i?; i ! /0&& ???- /

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4/68678/ em

ALLEGATO B - Rettifiche alla descrizione della domanda di brevetto N? 24200 A/82 depositata

il 11 Novembre 1982 - contenute in N? 1 Postilla, richieste con istanza depositata il 4 Gennaio 1985

*******

POSTILLA 6 - a pag. 101, riga T5, dopo "(2,9 mmoli)" inserire "di acido 3 ,4-diclorof enilacetico e 10 mi di THF (essiccato sopra setacci molecolari da 3A) . Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti in due lotti, 0,5 g (2,9 mino li)"

Milano, 4 Gennaio 1985

OFFICI O BREVETTI GUEGORJ ? * *- V U n/ OC

- 101 -

recupero ?i prodotto grezzo)?

Il valore di HPTMR (risonanza magnetica nucleare di H) dell'Isomero A risulto* in accordo con il composto citato.

Il valore HUM dell'Isomero B risulto* in accordo con sopra citato Isomero B? Lo spettro di mas? ?

sa dell'Isomero Bj m/5 = 238 (M* 24,7$), 194 (78,5$), 126 (15,2$), H O (100$), 97 (61,9$).

B ? (+)-(5cc,7?,8?)-3,4?diclor?-??-metil-H-[8-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4 ?5]-dec-7-il]benzenacetamide e suo monobromidrato. In un pallone da 50 mi, a fondo tondo, ossiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a compensazione di pressione e barra di agitazione magne tica, vennero posti 0,59 g (2,9 mmoli^Jdi 1,1*-carboni!? diinidazolo? La miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora, dopo di che 0,63 g (2,6 mmoli) di diamina, Isomero B, proveniente dalla Parte A di cui sopra, in 5 mi di THF, vennero aggiun_ ti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti.

La miscela di reazione venne agitata per 18 ore.

H THF venne rimosso sotto vuoto ed il residuo distribuito fra 30 mi di etil etere e 30 mi di acqua,la fase eterea venne lavata 2 volte con 30 mi di acqua, 1 volta con 30 tal di salamoia

ato (% S0 )

- GB - 3 t'FFiP,ri ?? VFTTi '' Xs:

prodotto aminico del It?tolo, sotto forma di cloru rato, p*f* 248-25190. Le analisi degli spettri

ITLH e di massa risultarono in accordo con questo

prodotto citato nel titplo. L'analisi elementare

fu come segue:

Anal.Calc. per

C, 56#1% H,6,85; K, 5,95, Cl, 22,59 Trovato: C, 56,501 H,6,85; IT, 6,15, Cl, 22,20f*

Il composto del titolo prodotto attraverso

il procedimento di questo esempio e* un singolo

epimero di stereoch?mica ignota in corrispondenza

di Cp.? L'altro epimero prelenta un p.f? di

135-137?C e verr? qui citato ne^Ll'esempio 14?

Esempio 5 Risoluzione dei del|kro(+) e levo(-) enan

tiomeri dei compost%. dettagliati nel?-l'esempio 1

Preparazione di (+)-0?>?,7?,8?)-3,4?

dicloro-N-metil-N-[7-Cl-pirrolidinil)-l-%

ossaspiro[4.5]dec-8-iljbenzen acetanide e

(-)-(5??7?,8?)-3 ,4-diclOro-dI-metil-lw

?

7-(l-pirrolidinil)-l-oss?spiro[4?5]dec-8-il]benzenaeetamide

Ad una soluzione di 10,0 g (25,5 limoli) del

(+ )-(5?,la,8? )-3,4-dicloro-IT-met il-IT-[7-(l-pirrolidinil)-l-ossaspiro[4 .5]dec-8-il3benzenacetamide, preparata

UFFICIO B REVETT *

. C. GREGORJ recupero di prodotto grezzo) %

Il valore di ML?R (risonanza magnetica nucleare di II) dell?Isonero A risulto* ;n accordo con il

composto citate?

Il valore HUHR dell* Isomer > B risulto* in

accordo con sopra citato Isomero ] l? Lo spettro di mas-?

sa dell* Isomero B: m/3 = 238 (?- |4,7$), 194 (78,5$)?

126 (15,2$), 110 (100$) , 97 (61, <k).

B . (+ )- ( 5? , 7? , 8? )-3 , 4-dj&ploro-H-met il-H-[8-( 1-pirr olidinil )-l-oslaspir o[ 4 ? 5] -dec-7-il]benzenacetamide e mio monobromidrato?

In un pallone da 50 mi, a fjondo tondo, essiccato in forno, dotato di imbuto per aggiunte a condensazione di pressione e barra d Ii agitazione magne_ tica, vennero posti 0, 59 g (2,9 mmoll) di l,l*-carbonildiimidazolo? La miscela risultante ???? agitata a temperatura ambiente per 1 ora, dopo ai che 0,63 g

(2,6 mmoli) di diamina, Isomero B, preveniente dalla

Parte A di cui sopra, in 5 mi di THF, fvennero aggiun_

ti goccia a goccia durante un periodo pi 15 minuti?

La miscela di reazione venne agitata per 18 ore?

Il THF venne rimosso sotto vuoto ed illresiduo distribuito fra 30 mi di etil etere e 30| ml di acqua, la

fase eterea venne lavata 2 volte con 30 mi di acqua,

1 volta con 30 mi ai salamoia, venne

essiccato (MgSO^

- HO ? s _ - , .- ???

UFFICI

Ing. In un pallone da 50 mi essiccato in fornc*> dotato di barra di agitazione magnetica ed imbuto per aggiunte a conpens^ione di pressione, vennero posti 0,53 g (2,6 mmolii di acido 3,4-diclorofeniI-acetico e 5 mi di THF (essiccato sopra setacci molecolari 3A). Alla miscela mantenuta sotto agitazione vennero aggiunti, in 2 porzioni, sotto forma di un solido, 0,42 g (2,6 mmom) di 1, 1* -corbe nildiimidizolo. L?apparato venne spurgato con azoto ed i contenuti vennero agitati a t \emperatura ambiente per 45 minuti, ed a questo punto 0?,5 g (2,4 mmoli) della diamina proveniente dalla Pa \rte B di cui sopra in 5 mi di THF vennero aggiunti goccia a goccia durante un periodo di 15 minuti? I?a ?iscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 4 ore. H THF venne rimosso sotto vuoto ?d il residuo distribuito fra 30 mi di etil acetatc| e 20 mi di acqua? la fase organica venne essicca \ta (%S0^) con 2$ di metanolo (contenente 10$ di anuno?.aca), 98$ di etil acetato a dare 0,6 g (63$) della base libera del titolo sotto forma di un olio incolore.il prodotto venne disciolto in etere e tratt \ato con una soluzione eterea di HC1? Il precipitato* vento raccolto e ricristallizzato da metanolo/etere a dare il sale a carattere di cloridrato, del titolo,

Claims (1)

1. - 113 - N M

   seguente analisi elemeutare?

   Cale, per C22? I? ?48 c?l65,81; H, 7,78; II, 10,47

   Trovato: C, ?5?52; H, 7,82; IT, 10,40? Esempio 22 (+)-(5?,7?,80)-IT-metil-3-nitro-IT-[7-(l-pirrolidinll)-l-ossaspiro[ 4?5]dec-8-il]benzenacetaM de

   1

   Impiegando il procedimento generale dell?esempio 6, ma usando invece acido ?-nitrofenilacetico,

   1

   viene prodotta 1'amino-amide de?.titolo, che viene isolato come monocloridrato, emiSidrato, p.f,186-189?C, con la seguente analisi elemento:

   Cale .per ^22? l^3^4 HC1 0,5H20J

   C, 29,12; H, 7,4&; N, 9,40} Cl, 8,16, Trovato: C, 59,17; H, 7,33; K, 9,25; Cl, 8,07. Esempio 23 (+)-(5a,7a,8p)-N-metil-4-nitro-E-[7-(1-pirrolidinil )-l-ossaspiro[4.5]dec-8-il]benzenacetamide e illativo monocloridrato?

   Impiegando il procedimento generai dell?esempio 6 ma usando invece acido 4?nitrofenilacetico

   viene prodotta lfamino-amide del titolo, jLf.168-171?C (da dietil etere-metanolo), con la seguenti analisi elementare? \

   Calc.per C22? 1H3^4 c* ^0,32; H, 7,36; N, 9,60;Cl 8,10

   Trovato: C, 59,86; H, 7,27; IT, 9,61;Cl 8,06.