ES2560788T3 - Compuestos de dióxido de iminotiadiazina como inhibidores de BACE, composiciones y su uso - Google Patents

Compuestos de dióxido de iminotiadiazina como inhibidores de BACE, composiciones y su uso Download PDF

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Andrew W. Stamford
Eric J. Gilbert
Jared N. Cumming
Ulrich Iserloh
Jeffrey A. Misiaszek
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Merck Sharp and Dohme Ltd
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Abstract

Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, teniendo dicho compuesto una estructura seleccionada entre:**Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
de tal tratamiento.
También se desvela un método de inhibición de la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína amiloide beta) en, sobre o alrededor de un tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar una
5 cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
10 También se desvela un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos
15 adicionales útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
También se desvela un método para tratar síndrome de Down, que comprende administrar una cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho
20 tautómero), solo u opcionalmente en combinación con una cantidad eficaz (por ejemplo, terapéuticamente eficaz) de uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de síndrome de Down, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
También se desvela un método para tratar deterioro cognitivo leve, que comprende administrar una cantidad eficaz
25 de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de deterioro cognitivo leve, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
30 También se desvela un método para tratar glaucoma, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de glaucoma, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
35 También se desvela un método para tratar angiopatía amiloide cerebral, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de angiopatía
40 amiloide cerebral, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
También se desvela un método para tratar ictus, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u
45 opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de ictus, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
También se desvela un método para tratar demencia, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal
50 farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de demencia, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
También se desvela un método para tratar microgliosis, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o
55 más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de microgliosis, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
60 También se desvela un método para tratar inflamación cerebral, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), solo u opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de inflamación cerebral, a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
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10
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y sus tautómeros:
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5
se contempla que están ambos dentro del alcance de los compuestos de la invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, básicamente libres
10 de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como definen las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. La presente invención también incluyen los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente que son idénticos a los indicados en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una
15 masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, y 36Cl, respectivamente.
20 Ciertos compuestos de la invención marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con pH y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferentes por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores
25 requisitos de dosificación) y, por lo tanto, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos posteriormente en el presente documento, por sustitución de un reactivo marcado isotópicamente apropiado por un reactivo no marcado isotópicamente. Se pretende que las formas polimórficas de los compuestos de invención, y de las sales y solvatos de los compuestos de la invención, estén
30 incluidas en la presente invención.
Las dosis adecuadas para la administración de los compuestos de invención a pacientes se pueden terminar fácilmente por los expertos en la materia, por ejemplo, por un médico asistente, farmacéutico, u otro trabajador experto, y pueden variar de acuerdo con la salud, edad, y peso del paciente, la frecuencia administración, el uso con 35 otros ingredientes activos, y/o la indicación para la que se administran los compuestos. Las dosis pueden variar de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día de compuesto de la invención. En una realización, la dosificación es de aproximadamente 0,01 aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto. En otra realización, la cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a 40 aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más
15
preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. En otra realización, un régimen de dosificación diario recomendado habitual para la administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferentemente de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
5 Como se ha discutido anteriormente, la cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el juicio del médico asistente considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se tratan.
10 Cuando se usan en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, los compuestos de la presente invención se pueden administrar conjuntamente o secuencialmente. Cuando se administran secuencialmente, los compuestos de la invención se pueden administrar antes o después de uno o más agentes terapéuticos adicionales, según determina el experto en la materia o la preferencia del paciente.
15 Si se formulan en forma de una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación descrito en el presente documento y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación.
20 Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o profármaco del mismo, y una cantidad eficaz de uno o más agentes adicionales descritos anteriormente.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se pueden confirmar mediante cierto 25 número de ensayos farmacológicos. Ciertos ensayos se muestran a modo de ejemplo en otra parte en el presente documento.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida 30 incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos por aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar en formas de dosificación sólidas para la administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y
35 métodos de fabricación de diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. A modo de ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y 40 opacificantes para soluciones suspensiones, y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por 45 ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
50 Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito que son convencionales en la técnica para este fin.
55 Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar por vía subcutánea.
En una realización, el compuesto se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, puede ser ventajoso para la preparación farmacéutica que comprende uno o más
60 compuestos de la invención preparase en una forma de dosificación unitaria. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir un fin deseado.
16
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Esquema 2b (referencia):
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5 Etapa 1: A una solución de 6-bromo-3-cloropicolinaldehído (10,0 g, 45,45 mmol) en 200 ml de THF con agitación a -78 ºC en atmósfera de N2 se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 16,63 ml, 50 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas, y a continuación se añadió cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10 % de EtOAc/hexanos
10 durante 20 minutos) para proporcionar 1-(6-bromo-3-cloropiridin-2-il)etanol (8,4 g, 78 %). Etapa 2: El material preparado anteriormente (8,4 g, 35,5 mmol) se agitó durante una noche a temperatura ambiente en 100 ml de DCM junto con clorocromato de piridinio (15 g, 71 mmol) y aproximadamente 5 g de Celite. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró hasta sequedad al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10 % de EtOAc/hexanos durante 22 minutos) para
15 proporcionar 1-(6-bromo-3-cloropiridin-2-il)etanona (6,85 g, 82 %).
Esquema 2c (referencia):
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20 Etapa 1: A una solución de ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico (30 g, 172 mmol) en 300 ml de DCM se añadió carbonildiimidazol (CDI) (32,0 g, 198 mmol) en porciones. Después de la adición y a continuación agitación a TA durante 1 h, se añadió sal de HCl de N,O-dimetilhidroxilamina (18,5 g, 189 mmol) a la mezcla seguido de Et3N (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Después de que se interrumpiera la reacción con agua, la
25 fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las fases orgánicas se lavaron con HCl (ac.) 2 N, agua, NaHCO3 (ac.) sat. y solución salina saturada. La solución se secó (MgSO4) y se concentró. El producto 2-cloro-3-fluoro-N-metoxi-Nmetilbenzamida (32,0 g) se obtuvo por cromatografía sobre gel de sílice (elución con 0-30 % de EtOAc/Hex). Etapa 2: El material anterior se trató de acuerdo con el Esquema 2, Etapa 3 para proporcionar el producto de cetona (89 % de rendimiento).
30 Tabla II: los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos en el Esquema 1a usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplos de referencia (datos de LCMS listados con cada compuesto: MH+ observado, tiempo de retención de HPLC y método de LCMS)
2
MH+: 308,2, 1,64 min, D 3 MH+: 290,0, 1,99 min, B 4 MH+: 294,2, 1,43 min, A
5
MH+: 340,2, 2,64 min, A 6 MH+: 331,9, 1,95 min, B 7 MH+: 340,2, 2,19 min, A
21
8
9 10
11
MH+: 339,8, 1,87 min, A 12 MH+: 278,9, 1,73 min, B 13 MH+: 285,0, 1,54 min, B
14
MH+: 340,2, 2,44 min, A 14a MH+: 350,0, 1,72 min, D 14b
14c
14d
Esquema 3 (referencia):
5 A una solución del Ej. 5 (1,60 g, 5,53 mmol) en CH2Cl2 se añadieron Boc2O (1,24 g, 5,68 mmol) y Et3N (0,82 ml, 5,91 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante una noche. La solución se lavó con NaHCO3 (ac.) 1/2 saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2 (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2: elución
10 en gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc) para proporcionar el carbamato de terc-butilo (1,74 g, 84 % de rendimiento).
Tabla IIb: los siguientes carbamatos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos en el Esquema 3 usando los materiales de partida apropiados.
Entradas (referencia)
1
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4
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7
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14 imagen29 15
16
Tabla IIc (referencia): el siguiente ejemplo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Esquema 1b, usando el siguiente perfil de temperatura modificado: adición de ácido nítrico -40 grados C, a continuación calentamiento a 0 grados C.
Ejemplo
Material de partida Producto
14e
Ejemplo 14d
Tabla IId (referencia): los siguientes dióxidos de tiadiazina se prepararon de acuerdo con métodos similares a los de los Esquemas 1a y 3, con las excepciones indicadas:
Entradas
1a,b
2a,b 3c Ej. 14fd,e
a: se usó (S)-2-metil-2-propanosulfinamida en la Etapa 1 del Esquema 1a en lugar de (R)-2-metil-2propanosulfinamida. b: se usó recristalización en 95 % de MeOH / 5 % de agua para retirar un producto diastereomérico después de la purificación sobre gel de sílice de la Etapa 3 del Esquema 1a.
23
c: se usó cromatografía SFC (TharSFC80, Chiralpak OD-H, 50 x 250 mm, 5 µm, 150 bar con 30 % de iPrOH, 250 g/min, 40 ºC) para retirar un producto diastereomérico después de la purificación sobre gel de sílice de la Etapa 3 del Esquema 1a.
d: se usó cromatografía SFC (TharSFC80, Chiralpak OJ-H, 50 x 250 mm, 5 µm, 150 bar con 25 % de iPrOH, 250 g/min, 40 ºC) para retirar un producto diastereomérico después de la purificación sobre gel de sílice de la Etapa 3 del Esquema 1a.
e: el producto de la Etapa 4 del Esquema 1a se trató de acuerdo con el Esquema 3b para proporcionar directamente el Ejemplo 14f, en lugar de emplear el Esquema 1a, Etapas 5 y 6.
Esquema 3a:
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5 Etapas 1-4: Estas etapas se llevaron a cabo usando procedimientos similares a los descritos en las etapas 1-4 del Esquema 1a.
Etapa 5: A una solución de la amina de la etapa 4 (10,5 g, 36 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) se añadió isotiocianato de benzoílo (4,3 ml, 1,1 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 2,5 días. Se añadió una cantidad 10 adicional de isotiocianato de benzoílo (0,86 ml, 0,2 equiv.) y la solución se agitó a TA durante un periodo adicional de 2 horas. A continuación la solución se concentró al vacío.
Una porción de este material (6,5 g, ~14 mmol) se disolvió en MeOH (200 ml). A esta solución se añadió Na2CO3 (s) (1,52 g, 14 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 45 min. Después de ese tiempo, se añadió un ligero
15 exceso de HOAc a la solución. A continuación, la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 (ac.) ½ sat. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La tiourea (~ 4,9 g) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 6: El Ejemplo 15 se preparó usando un método similar al descrito en la etapa 6 del Esquema 1a. 20
Esquema 3b:
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25 A una suspensión de la amina A (etapa 4 del Esquema 3a) (13,7 gramos) en n-butanol (150 ml) se añadió una solución de bromuro de cianógeno (5 M en MeCN). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La
24
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5 Una solución del nitrocompuesto (Esquema 3b) (2,50 g, 6,0 mmol) en EtOH (150 ml) se desgasificó por burbujeo de N2 a través de la solución durante 3 min. A esta solución se añadió Pd/C (10 % p/p, 50 % de H2O, 698 mg.). La mezcla se puso en una atmósfera de N2. La atmósfera se evacuó y se rellenó con H2 (3 x). La mezcla resultante se agitó a TA con un globo de H2 durante 2 h. La mezcla se purgó por burbujeo de N2 a través de la misma, se filtró a través de Celite y se concentró. El producto se purificó por filtración a través de un pequeño lecho de columna de gel
10 de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar la anilina (2,2 g, 97 %).
26
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Tabla IVb (referencia): los siguientes ácidos pirazinacarboxílicos se prepararon usando un procedimiento similar al descrito en el Esquema 11c usando el alcohol apropiado en la etapa 1. Las modificaciones para los ejemplos específicos se enumeran a continuación de la tabla.
Entradas
1
2a 3b
4a
5b 6c
7
a Modificación de la etapa 1: el éter se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; elución en gradiente de 100:0 a 70:30 de hexanos:EtOAc). b Modificación de la etapa 1: el éter se purificó por cromatografía ultrarrápida (C18; elución en gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de agua:MeCN: ácido fórmico). c Modificación de la etapa 2: el ácido de pirazina se purificó por cromatografía ultrarrápida (C18; elución en gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de agua:MeCN: ácido fórmico).
Esquema 11f (referencia):
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Una solución del nitrocompuesto (Tabla IIe, entrada 1, 1,70 gramos, 3,7 mmol) en THF:EtOH:H2O (30 ml, 3:1:0,3) se desgasificó por burbujeo de N2 a través de la solución durante 3 min. A la solución se añadieron Zn (2,4 g, 37 mmol) 10 y NH4Cl (996 mg, 18 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en fase inversa (C18, elución en gradiente de 90:10:0,1 a 0:100:0,1 de H2O:MeCN:ácido fórmico). La sal de formiato resultante se repartió entre EtOAc y NaHCO3 (ac.) sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar la anilina (847 mg,
15 54 %).
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