IT8322837A1

IT8322837A1 - Nuovi cefem-derivati e procedimenti per la loro preparazione

Info

Publication number: IT8322837A1
Application number: IT1983A22837A
Authority: IT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1982-09-10
Filing date: 1983-09-09
Publication date: 1985-03-09
Also published as: EP0103264A3; GB2128990A; DE3380990D1; EP0103264B1; GB8324081D0; FR2534922A1; US4639448A; GB2128990B; US4546101A; AT381096B; EP0103264A2; FR2534922B1; IT1194394B; CH658862A5; ATA325383A; IT8322837A0

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda nuovi cofemderivati e riguarda loro aali farmaceuticamente accettatili. Pi? in particolare essa riguarda nuovi cefem-derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili che hanno attivit? antimicrobiche, riguarda procedimenti per la loro preparazione, riguarda composizioni farmaceutiche che li compongono ed un metodo per usarli in terapia per il trattamento di malattie infettive nell'uomo e negli animali.

Pertanto, uno scopo della presente invenzione ? realizzare nuovi cefem-derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili, che sono altamente attivi contro numerosi microorganismi patogeni.

Un altro scopo della presente invenzione ? realizzare procedimenti per la preparazione di nuovi cefem-derivati e di loro sali farmaceuticamente accettabili.

Un ulteriore scopo della presente invenzione ? realizzare una composizione farmaceutica che contiene, come ingredienti attivi, detti nuovi cefem-derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili.

Ancora un altro scopo della presente invenzione ? realizzare un metodo per il trattamento di malattie infettive provocate da batteri patogeni nell'uomo e negli animali.

I nuovi cefem-derivati oggetto della presente invenzione sono nuovi e possono venire rappresentati dalla seguente formula generale (I)s

Secondo la presente invenzione, si possono preparare i nuovi cefem-derivati (1) adottando diversi pr?cedimenti che vengono illustrati negli schemi che seguono. Procedimento 1

oppure un suo derivato reattivo oppure un suo sale, in corrispondenza del gruppo amminico od un suo sale

Tra le sostanze di partenza nella presente invenzione, i composti (II) e (III) sono nuovi e possono venire preparati mediante i procedimenti che vengono illustrati negli schemi che seguono.

Per ci? che riguarda i composti oggetto della pre-sente invenzione (I), (la), fino a (Id) e per ci? che riguaiv da le sostanze di partenza (II), (Ila), (III), (Illa), (Illb), (IIIc), (Illd), (Ille ) , (Illf), (VI), (Via), (XII) e (XIII ), si deve intendere che tra questi composti ogget-to della presente invenzione e queste sostanze di partenza sono compresi l'isomero cis, l'isomero trans ed una loro miscela. Per esempio, per ci? che riguarda il composto oggetto della presente invenzione (I), l'isomero cis significa un isomero geometrico avente la struttura parziale rappresentata dalla seguente formila:

(In cui R e Y hanno ciascuno il significato definito sopra) e 1*isomero trans significa l'altro isomero geometrico avente la struttura parziale rappresentata dalla seguente formula:

Adatti sali farmaceuticamente accettabili'dei composti oggetto della presente invenzione (I) sono sali tradizionali non tossici e tra essi sono compresi un sale con un acido organico (per esempio acetato, maleato, tartrato, metansolfonato, benzen-solfonato ,foraiato, toluensolfonato, trifluoro-acetato , eccetera), un sale con un acido inorganico (per esempio cloridrato, iodidrato, solfato, fosfato, eccetera), un sale con un amminoacido (per esempio arginina, acido aspartico, acido glutammico, eccetera), e simili.

Nelle descrizioni di cui sopra e nelle successive descrizioni della presente descrizione di brevetto, adatti esempi ed adatte illustrazioni delle diverse definizioni che la presente invenzione comprende entro il suo ambito sono illustrate dettagliatamente come indicato qui di seguito.

Si intende che il termine "inferiore" significa 1-6 atomi di carbonio, a meno che non venga diversamente indicato?

Tra gli adatti "acili" e "porzioni aciliche" nel termina "acilammino come indicato sopra possono essere compresi un gruppo carbaamoile, un gruppo acile alifati co ed un gruppo acile contenente un anello aromatico, che viene indicato come acile aromatico, oppure un anello eterociclico, che viene indicato come acile eterociclico?

Adatti esempi di detto acile possono venire illustrati come segue:

acile allfatlco per esempio alcanoile inferiore oppure superiore (per esempio formile, acetile, Buccinile, esanoile, eptanoile, vaiariie, stearoile, eccetera);

alcossi carbonile inferiore oppure superiore (per esempio metossi carbonile, etossi carbonile, t?butossicarbonile, t-pentilossicarbonile , eptil-ossi-carbonile, eccetera);

alcansolfonile inferiore oppure superiore (per esempio metan-solfonile, etan solfonile, eccetera); o sitalli;

acile aromatico come aroile (per esempio benzoile, toluolile, naftoile, eccetera) ; aril-alcanoile inferiore come fenil-alcanoile inferiore (per esempio fenil acetile, fenil proplonile, eccetera) ;

arlloeeicarbonile (per esempio fenossicarbonile, naftilossicarbonile, eccetera) ;

arilossi -alcanoile (inferiore)per esempio fenossiacetile, fenossipropionile, eccetera);

arilgliossiloile (per esempio fenilgliossiloil? naftilgliossiloile , eccetera);

arensol fonile (per esempio benzeit-solfonile, p-toluensolfonile , eccetera); o simili;

acile eterociclico per esempio eterocielico-carbonile (per esempio tenoile, furoile, nicotinoile, eccetera);

alcanoile (inferiore) eterociclico (per esempio tienilacetile, tiazolilacetile, tiadiazolilacetile, tetrazolilacetile , eccetera);

eterociclico-gliossiloile( per esempio tiazolil gliossiloile,tienilgliossiloile) eccetera; o simili; in coi una adatta porzione eterociclica nei termini "eterociclico carbonile", "eterociclico alcanoile inferiore" e "eterociclicogliossiloile" come indicato sopra significa, pi? dettagliatamente, un gruppo eterociclico, monociclico oppure policiclico, saturo oppure insaturo, contenente almeno un eteroatomo per esempio un atomo di ossigeno, di zolfo, di azoto e simili.

Inoltre, un gruppo eterociclico particolarmente preferibile pu? essere un gruppo eterociclico come per esempio:

un gruppo eteromocidico insaturo a 3-8 membri, pi? preferibilmente a 5 membri oppure a 6 membri contenente 1-4 atomi d? azoto , per esemplo , plrrolile , pirrolinile immidazolile, pirazolile, piridile e il suo N-ossido, diidro piridile, pirimidile, pirazinile, piridizanile, triazolile , ( per esempio 4H-l,2,4-triazolile, 1H-1,2, 3-triazolile, 2H--1,2, 3-triazolile, eccetera) , tetrazolile (per esempio 1H--tetrazolile , 2H-tetrazolile, eccetera) , eccetera;

un gruppo et e romeno ci eli co saturo a 3-8 membri (pi? preferibilmente a 5 membri oppure a 6 membri) contenente 1-4 atomi di azoto, per esempio , pirrolidinile , immidazolidinile , piperidino , piperazinile , eccetera ;

un gruppo eteroc?clico condensato insaturo contenente 1?4 atomi di azoto per esempio , indolile , isoindolile, lndolizinile, benzimidaolile, chinolile , isochinolile , indaz olile , benzotriazolile , eccetera;

un gruppo eteromonociclico insaturo a 3-8 membri (preferibilmente a 5 membri oppure a 6 membri ) contenente 1-2 atomi di ossigeno e 1-3 atomi di azoto, per esempio , ossazol?le, isossazolile , ossad?azolile ( per esempio 1 ,2,4--ossadlazollle, l,3?4-ossadiazolile, 1 ,2,5-ossadiazolile , eccetera) eccetera;

un gruppo eteromonociclico saturo a 3-6 membri (pi? preferibilmente a 5 membri oppure 6 membri ) contenente 1-2 atomi di ossigeno e 1-3 atomi di azoto, per esempio , morfolinile, sidnonile, eccetera,

un grappo eterociclico condensato insaturo contenente 1-2 atomi ?i ossigeno e 1-3 atomi ?i azoto, per esempio, b enzossazolile , benzossadiazolile , eccetera;

un gruppo eteromonociclico insaturo a 3-8 membri (pi?.preferibilmente a 5 membri oppure a 6 membri) contenente 1-2 atomi di zolfo e 1?3 atomi di azoto, per esempio, tiazolile, isotiazolile, tiadiazolile (per esempio 1,2, 3-tiadiazolile, 1,2,4?-tiadiazolile, 1,3,4-tiadiazolile, 1,2 ,5-tiadiazollle , eccetera),

diidrotiazinile, eccetera;

un gruppo eteromonociclico saturo a 3-8 membri (pi? preferibilmente a 5 membri oppure a 6 membri) contenente 1-2 atomi di zolfo e 1-3 atomi di azoto, per esempio, tiazolidinile , eccetera;

un gruppo eteromonociclico insaturo a 3-8 membri (pi? preferibilmente 5 membri oppure 6 membri) contenente 1-2 atomi di zolfo, per esempio, tienile, diidroditiinile, di?dro-ditiolile, eccetera,

un gruppo eterociclico condensato insaturo contenente 1-2 atomi di zolfo e 1-3 atomi di azoto, per esem-

?

pio, benzotiazolile, benzotiadiazolile, eccetera;

un gruppo eteromonociclico insaturo a 3-8 membri (pi? preferibilmente a 5-6 membri) contenente un atomo di ossigeno, per esempio furile, eccetera;

un gruppo eteromonociclico insaturo a 3-8 membri (pi? preferibilmente a 5 membri oppure a 6 membri) contenente un atomo di ossigeno e 1-2 atomi di zolfo, per esempio, diidrossatiinile, eccetera;

un gruppo eterociclico condensato insaturo contenente 1-2 atomi di zolfo, per esempio, benzotienile, benzoditiinile, eccetera;

un gruppo eterociclico condensato insaturo contenente un atomo di ossigeno e 1-2 atomi di zolfo, per esempio benzossatiinile, eccetera, e s?mili.

Per ci? che riguarda il gruppo eterociclico indicato sopra, si devono mettere in evidenza i seguenti punti, Ossia, nel caso in cui il gruppo eterociclico eia specificamente un gruppo tiazolile oppure un gruppo tiadiazolile avente un gruppo amminico od un gruppo amminico protetto come sostituente nella sua molecola, tra detti gruppi tiazolilici oppure tiadiazolilici sono compresi isomeri taut? meri, che vengono formati dal comportamento specifico dell'anello del tiazolo oppure dell'anello del tiadiazolo. Ossia, per esempio, detto gruppo amminotiazolile o tiadiazolile, protetto o non protetto ? rappresentato dalla formula:

(in cui R ? un gruppo amminico oppure un gruppo amminico protetto e Ya ? CH oppure N) , e nel caso in cui il gruppo avente la formula (A) assume la formula:

Ossia, entrambi detti gruppi di formula (A1 ) e (An) sono nello stato di equilibrio tautomere che pu? essere rappresentato dal seguente equilibrio:

(in cui R8, Ya e R sono ciascuno come definito sopra).

Questi tipi di tautomeriamo tra composti del 2-amminotiazolo o del 2-imminotiadiazolo e composti della 2-imminotiazolina o tiadiazolina, come indicato sopra, erano ben noti nel settore, ed ? ovvio a coloro che sono esperti nel settore che entrambi gli isomeri tautomeri sono in equilibrio e si trovano nello stato reciprocameli te convertibile, e, pertanto, si deve intendere che tali isomeri sono compresi all'intern o della medesima categoria del composto di per s?. Pertanto, entrambe le forme tautomere sono chiaramente comprese entro l'ambito della presente invenzione? Nella presente descrizione, i composti oggetto della presente invenzione e le sostanze di partenza che comprendono il gruppo di tali isomeri tautomeri sono rappresentati usando una delle espressioni per essi,ad es. 2-ammino(oppure ammino protetto)tiazolile, oppure tiadiazolile e la formula:

La porzione acilica, come indicato sopra, pu? avere da 1 a 10 sostituenti adatti, uguali oppure diversi, per esempio:

alchile inferiore (per esempio metile, etile, eccetera)

alcossile inferiore (per esempio metossile, etossile, propossile, eccetera);

gruppo alchiltiolico inferiore (per esempio metil tiolico, etil tiolico, eccetera);

gruppo alch.il amminico inferiore (per esempio metil amminico, eccetera);

cicloalchile (inferiore) (per esempio ciclopentile, cicloesile, eccetera); cicloalchenile (inferiore) (per esempio cicloesenile, cicloesadienile , eccetera); alogeno; gruppo amminico; gruppo amminico protetto; ossidrile; ossidrile protetto; gruppo .-GN; nitro-gruppo carbossile; carbossile protetto; gruppo solfonico; solfammoile gruppo imminico; osso-gruppo;

gruppo alchilamminico inferiore (per esempio amminometile, amminoetile, eccetera);

carbammoilo ss il e ;

un gruppo avente la formula: =lf-OS in cui

Q

R 8 idrogeno, alchile inferiore ( per esempio metile, etile, propile , eccetera) ,

alchenile inferiore (per esempio vinile, allile, 2-butenile , eccetera) ;

alchinile inferiore (per esempio etinile , 2- pr? p?nile, eccetera) ;

cicloalchile (inferiore) ( per esempio ciclopropile, cicloesile, eccetera) ;

arilalchil e (inferiore) per esempio fenilalchile (Inferiore) (per esempio benzile, fonatile, eccetera), carbossiaichil e(inferiore) (per esempio carbossimetile, l-carbossiletile, eccetera), carbosslalchile (inferiore) protetto, o simili.

In relazione a ci?, quando la porzione acilica ha un gruppo avente la formula: =N-OR9, in cui H9 ha il significato definito sopra, come sostituente (sostituenti) esistono isomeri geometrici (isomeri sin e isomeri anti) dovuti alla presenza di doppio legame. Per esempio, l'isomero sin significa un isomero geometrico avente il gruppo di formula:

ed il corrispondente isomero anti significa l'altro isomero geometrico avente il gruppo di formula:

Tra i "gruppi ammiriici protetti" adatti, possono essere compresi gruppi acilamminici nei quali la porzione "acile" pu? venire riferita a uno dei gruppi indicati sopra, gruppo fosfonamrainico, gruppo fosfonammlnico protetto, gruppo ariialchi1acuminico (inferiore) per esempio gruppo benzilamminico , fenetil amminico, trit?i amminico, e simili.

Tra gli adatti "gruppi fosfonlc? protetti" possono essere compresi gruppi fosfonici esterificati nei quali detto estere pu? essere per esempio un estere alchilico inferiore (per esempio estere metilico, estere etilico, estere propilico, estere isopropilico, estere butilico, estere isobutilico, estere t-butilico, estere pentilico, ?stere t-pentilico,?estere esilico, eccetera) o simili.

Tra gli adatti "gruppi ossidrilici protetti" pu? essere compreso il gruppo acilossile nel quale la porzione "acile" pu? venire riferita a uno dei gruppi indicati sopra.

Tra gli adatti "gruppi carbossilici protetti" e tra le adatte "porzioni carbossiliche protette" nel termine "carbossialchile(inferiore) protetto? pu? essere compreso il carbossile esterificato, in cui "carbossile esterificato" pu? essere riferito ad uno dei gruppi citati qui di seguito.

Adatti esempi della porzione estere di un carbossile esterificato possono essere per esempio esteri alchilici inferiori (per esempio estere metilico, estere etilico, estere propilico, estere isopropilico, estere butilico, estere isobutillco, estere ter*-butilico, estere pentilico, estere esilico, estere 1-ciclopropiletilico, eccetera) che possono avere almeno un adatto sostituente (sostituenti), per esempio, estere alcanoilossi-alchilico (inferiore) ^""per esempio estere acetossimetilico,

estere propioniloasi metilico, estere "butir riics si metilico, estere valerilossime -bilico, estere pivaloilossimetilico, estere esanoilossimetilico, estere 1(oppure 2)-acetossietilico, estere 1(oppure 2,oppure 3)--acetossipropilico, estere l(oppure 2 oppure 3 oppure 4)--acetossibut?lico, estere 1(oppure 2)-propionilossi-etilico, estere 1(oppure 2, oppure 3)-propionilossipropilico, estere 1(oppure 2)-butirriiossi etilico, estere 1(oppure 2)-isobutirrilossi etilico, estere 1(oppure 2)-pivaloilossi-eti-Ileo, estere l(oppure 2)-esanoilossietilico, estere isobutirrilossi metilico, estere 2-etilbutirrilossi metilico, estere 3,3-dimetilbutirrilossi-metilico, estere l(oppure 2)-pentanoilossi- etilico, eccetera/, estere alcan (inferiore) solfonilalchilico (inferiore) (per esempio estere 2-mesil etilico, eccetera),

estere mono(oppure di oppure tri)-alogeno?alchilico (inferiore) (per esempio estere 2-iodoetilico, estere 2,2,2-tricloroetilico, eccetera), estere alcosslinferiore carbonilossi-alchilico (inferiore) (per esempio estere metossicarbonilossi- metilico, estere etossicarbonilossi-meti-Ileo, estere 2-metossicarboniloesi etilico, estere 1-etossicarbon?lossi etilico, estere 1-isopropossicarbonilossi etilico, eccetera), estere ftalidilidesaalchilico (inferiore) oppure estere (5-alchile inferiore-2-oeso-1^3-dioseol-4--il)alchilico (inferiore) ^ per esempio estere (5-*etil-2-oseo-lf3-diosBOl-4-il)nietilico, estere (5-etil-2-osso-l,3-aiossol-4-il) metilico, estere (5-propil-2-osBO-l,3-dioesol--4-il) etilico, eccetera_/; estere alchenilico inferiore (per esempio estere vinilico, estere allilico, eccetera);

estere alchinilico inferiore (per esempio estere etinilico, estere propinilieo, eccetera);

estere arilalchilico(inferiore) che pu? avere almeno un adatto sostituente (sostituenti) (per esempio estere benzilico, estere 4-metossibenzilico, estere 4-nitrobenzilico, estere fenetilico, estere tritilico, estere benzidrilico, estere bis(metossifenil) metilico, estere 3?4-?dimetossibenzilico , estere 4-idrossi-3*5?di?terz.butilben? zilico, eccetera);

estere ar?lico che pu? avere almeno un adatto sostituente (sostituenti) (per esempio estere fenilico, eetere 4-clorofenilico, estere tolilico, estere tere-butilfenilico, estere xililico, estere mesitilico, estere cumenilico, eccetera); estere ftalid?lico; e simili.

Tra gli esempi preferibili del carbossile esterificato indicati sopra possono essere compresi: alcossicarbonile inferiore (per esempio metoseicarbonile, etosei carbonile, propossi carbonile, isopropossi carbonile, bu? tossi carbonile, isobutossi carbonile, ter.-butossi carbonile, pentilossi carbonile, ter.-pentilossi carbonile, asilo sei carbonile, 1-ciclopropiletossi carbonile, eccetera), ? fenilalcossi (inferiore) carbonile (per esempio benzilossi carbonile, benzidril ossi carbonile, eccetera) che possono avere un nitro gruppo.

Tra gli "alchili inferiori " adatti possono essere compresi alchili a catena lineare o a catena ramificata aventi 1-6 atomi di carbonio per esempio metile, etile, propile, isopropile, butile, t-butile, pontile, esile o simili.

Tra gli "alogeni" adatti possono essere compresi cloro, bromo, fluoro ed iodio.

Tra i "residui di acidi" adatti possono essere compresi il gruppo acilossile, il grappo azidico, alogeno e simili, in cui la porzione acilica nel termine "acilossile? e alogeno pa? essere riferita ad uno dei gruppi esemplifiCati sopra.

Adatte porzioni "acilamminiche? e "amminiche protette" nei termini "gruppo acilamminico avente un gruppo anunlnico protetto" e "gruppo acilamminico avente un gruppo amminico? possono venire riferite ad una di quelle esemplificate sopra.

1 procedimenti per preparare i composti oggetto della presente invenzione vengono descritti dettagliatamente qui di seguito.

Procedimento 1

Si pu? preparare il composto oggetto della presente invenzione (Ib) oppure un suo sale facendo reagire il composto (la) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico oppure un suo sale con un agente sellante.

Tra i derivati reattivi adatti in corrispondenza del gruppo amminico del composto (la) possono essere compresi gruppi imminici tipo base di Schiff oppure i loro isomeri tautomeri tipo enammina formati dalla reazione del composto (la) con un composto carbonile come una aldeide, un chetone o simili; un silil-derivato formato dalla reazione del composto (la) con un composto sililico per esempio bis ( Olirnetilsiiil) acetammide, mono(trlmetileilll)acetammide o simile; un derivato formato dalla reazione del composto (la) con tricloruro di fosforo o con fosgene, e simili.

Tra gli adatti agenti acilanti possono essere compresi agenti acilanti tradizionali e detti agenti sellanti possono venire rappresentati dalla formula: ?^-??(???) (in cui B* ? acile) oppure un loro derivato reattivo oppure un loro sale.

Tra gli adatti sali dei composti (la) e (XIV) possono essere compresi sali di addizione con acidi come per esempio un sale di un acido organico (per esemplo acetato, maleato, tartrato, netansolfonato, benzen solfonato, toluen solfonato, eccetera) oppure un sale di un acido inorganico (per esempio cloridrato, bromidrato, solfato, fosfato, eccetera); un sale di un metallo (per esempio sale di sodio, sale di potassio, sale di calcio, sale di magnesio, eccetera); un sale di ammonio; un sale di un'ammina organica (per esempio un sale di trietilammina, un sale di dicicloesil ammina, eccetera), e simili.

Tra gli adatti derivati reattivi del composto (XIV) possono essere compresi un alogenuro di un acido, una anidride di un acido, una ammide attivata, un estere attivato e simili. L'esempio adatto pu? essere un cloruro di un acido, una azide di un acido; un'anidride di un acido mista con un acido per esempio acido fosforico sostituito (per esempio acido dialchil fosforico, acido fenil fosforico, acido difenil fosforico, acido dibenzil fosforico, acido fosforico alogenato eccetera), acido dialchil fosforoso, acido solforoso, acido tiosolforico, acido solforico, acido alchil carbonico, acido carbossilico alifatico (per esempio acido pivalico, acido pentanoico, acido isopentanoico, acido 2-etilbutirrico oppure acido tricloroseetico, eccetera), oppure acido carbossilico aromatico (per esempio acido benzoioo, eccetera); un'anidride di un acido simmetrica; un'ammide attivata con immidazolo, immidazolo 4-eostituito, dimetilpirazolo, triazolo oppure tetrazolo; oppure un estere attivato (come per esempio estere cianometilico, estere metossimetilico, estere dimetlllmmino metilico

p-nitro fenilico, estere 2,4-dinitrofenilico, estere triclorofenilico, estere pentaclorofenilico , estere mesilfenilico, estere fenilazofenilico , fenil tioestere, .p-nitrofenil tio-estere, p-cresil tioestere, carbossimetil tioestere, estere piranilico, estere piridilico, estere piperidilico, 8-chinolil tioestere, eccetera), oppure un estere con un composto N-ossidrilico (per esempio 3f,N-dimetilidrossilammina, l-idrossi-2-(lH)-piridone, N-idrossisuccinimmide, H-idrossiftalimmide, l-idroasi-6-cloro-lH-benzotriazolo , eccetera) e simili

Questi derivati reattivi possono venire scelti eventualmente da essi a seconda del tipo di composto (?IV) da usare.

La reazione viene effettuata usualmente in un solvente tradizionale come acqua, acetone, diossano, acetonitrile, cloroformio, cloruro di metilene, cloruro di etilene, tetraidrofurano , etil acetato, N,N-dimetilformanm&-de, piridina, oppure qualsiasi altro solvente organico che non influisca negativamente sulla reazione. Questo solvente tradizionale pu? anche venire usato in una miscela con acqua.

Quando si usa il composto (H V) sotto forma di acido libero oppure sotto forma di un suo sale nella reazione, preferibilmente si effettua la reazione in presenza di un agente di condensazione tradizionale come -diciclo esilcarbodiimmide; N-cicloesil-N ^morfolinoetil carbodiimmide ; N-cicloesil-N '-(4-dietilamminocicloesil )carbodiimmide; NjN^dietilcarbodiimmide, NjN?-diisopropilcarbodiimmide ; N-etil-N *-(3-dietilamminopropii)carbodiimmide; N,N-carbonil-bis-( 2-metilimmidazolo ); pentametilen ehetene -N-cicloesilimmina; difenilchetene-N-cicloesilimmina; etossi? acetilene; 1-alco8si-1- cloroetilene; trialchilfosfito , etilpolifosfato ; isopropilpolifosfato; ossicloru.ro di fosforo (cloruro di fosforile); tricloiuro di fosforo; cloruro di tionile, cloruro di ossalile; trifenil fosfina; sale di 2-etil-7-idrossibenzoisossazolio; sale intramolecolare di idrossido di 2-etil-5-(N-solfofenil)isossazolio; 1-(p--clorobenzensolfonilossi)-6-cloro-lH-benzotriazolo; il cosiddetto reagente di Vilsmeier preparato facendo reagire dimetilf ormiimmide con cloruro di tionile, fosgene, ossicloruro di fosforo, eccetera; o simili.

Si pub anche effettuare la reazione in presenza di una base inorganica oppure organica per esempio un bicarbonato di un metallo alcalino, trialchilammina inferiore, piridin a, N-alohil morfolina inferiore, ?,?-dialchilbenzilammina inferiore o simili. La temperatura di reazione non ? critica e usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento oppure a temperatura ambiente?

Nella reazione della presente invenzione, si pu? ottenere un isomero sin del composto in oggetto (Tb) preferibilmente effettuando la reazione della preeente invenzione del composto (la) con il corrispondente isomero sin della sostanza d? partenza (? 7).

Procedimento 2 :

S? pu? preparare il composto oggetto della presente invenzione (I) oppure un suo sale sottoponendo il composto (II) oppure un suo sale ad una reazione d? eliminazione del gruppo di protezione del carbossile?

Un adatto sale del composto (II) pu? venire riferito al sale di addizione con acido esemplificato per il com posto (la).

Nella suddetta reazione d? eliminazione, si possono adottare tutti i metodi tradizionali impiegati nella reazione di eliminazione del guppo di protezione del car boasile, per esempio, idrolisi, riduzione, eliminazione usando un acido di Lewis, eccetera. Quando il gruppo di protezione del carbossile ? un estere, esso pu? venire eliminato mediante idrolisi oppure si pu? effettuare la eliminazione usando un acido di Lewis. Preferibilmente, si effettua l'idrolisi in presenza di una base oppure di un acido. Ira le basi adatte possono essere comprese una base inorganica ed una base organica come precedentemente indicato .

Tra gli acidi adatti possono essere compresi un acido organico (per esempio acido formico, acido acetico, acido propionico, eccetera), ed un acido inorganico (per esempio acido cloridrico, acido broaidrico, acido solforico, eccetera).

SI effettua usualmente la suddetta idrolisi in un solvente organico, in acqua oppure in un solvente misto.

La temperatura di reazione non ? critica e pub venire scelta opportunamente a seconda del tipo del gruppo di protezione del carbossile e a seconda del metodo di eliminazione

La eliminazione nella quale si usa un acido di Lewis ? preferibile per eliminare un estere arilalchilico inferiore sostituito oppure non sostituito e viene effettuata facendo reagire il composto (II) oppure un suo sale con un acido di Lewis per esempio un trialogenuro di boro (per esempio tricloruro di boro, trifluoruro di boro, eccetera), un tetraalogenuro di titanio (per esempio tetracloruro di titanio, tetrabromuro di titanio, eccetera), un tetraalogenuro di stagno (per esempio tetracloruro di stagno, tetrabromuro di stagno, eccetera), un ?logenuro di alluminio (per esempio cloruro di alluminio, bromuro di alluminio, eccetera), un acido trialogeno acetico (per esempio acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, eccetera) o simili. Si effettua preferibilmente questa reazione di eliminazione in presenza di sostanze che fissano cationi (per esempio anisolo, fenolo, eccetera) e usualmente la s? effettua in un solvente come per esempio un nitroalcano (per esempio nitrometano, nitroetano, eccetera); un alogenuro di alchilene (per esempio cloruro d? metilene, cloruro di etilene, eccetera), dietiletere, solfuro di carbonio oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione. Questi solventi possono venire usati sotto forma di una loro miscela.

Si pu? effettuare la eliminazione mediante riduzione prefer?bilmente per eliminare un gruppo d? protezione per esempio un estere alogeno alchlllco inferiore (per eeempio 2-iodoetilico, 2,2,2-tricloro etilico, eccetera), un estere arllalch?lico inferiore (per esempio un estere benzil?co, eccetera) o simili.

Tra i metodi d? riduzione applicabili per la reazione di eliminazione possono essere compresi, per esempio, una riduzione usando una combinazione d? un metallo (per esempio zinco, amalgama d? zinco, eccetera) oppure un sale d? un composto del cromo (per esempio cloruro cromoso, acetato cromoso, eccetera) ed un acido organico oppure un acido inorganico (per esempio acido acetico, acido prop?onico, acido cloridrico, eccetera); e una riduzione catal?tica tradizionale in presenza d? un catalizzatore metallico tradizionale (per esempio palladio su carbone, nichel Baney, eccetera).

La temperatura di reazione non ? critica e usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento,a temperatura ambiente oppure sotto riscaldamento.

La suddetta reazione di eliminazione del gruppo di protezione del carbossile comprende, entro il suo ambi to, i casi nei quali un altro gruppo (gruppi) carbossilico protetto e/o amminico protetto viene trasformato nel corrispondente gruppo (gruppi) carbossilico e/o amminico libero durante la reazione della fase di post-trattamento del procedimento della presente invenzione.

Procedimento 3

Si pu? preparare il composto oggetto della presente invenzione (I) oppure un suo sale facendo reagire il composto (III) oppure un suo sale con un agente alchilante inferiore.

Un adatto sale del composto (I) oppure (III) pu? venire scelto tra quelli esemplificati per il composto (la).

Tra gli agenti alchilanti inferiori da usare nella reazione di alchilazione possono essere compresi algenti alchilanti inferiori tradizionali per esempio mono(di) alch.il solfato inferiore (per esempio dimetilsolfato, eccetera), alchile inferiore alcan inferiore solforato (per esempio metil metansolfonato, eccetera), alogeno-alcano inferiore (per esempio bromo-metano, iodo-metano, iodo?etano, eccetera) o slmili.

Quando si usa un estere alchilico inferiore di un acido come agente alchilante inferiore, usualmente si effettua la reazione in un solvente come acqua, acetone, tetraidrofurano, etanolo, etere, dimetilformammide, oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione?

Preferibilmente, si effettua la reazione in presenza di una base per esempio di una base inorganica oppure una base organica come precedentemente indicata.

La temperatura di reazione non ? critica ed usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento fino a riscaldamento circa al punto di ebollizione del sol vente

Procedimento 4

Si pu? preparare il composto oggetto della presente invenzione (la) oppure un suo sale sottoponendo il composto (Ib) oppure un suo sale ad una reazione di deaeilazione.

Si effettua la reazione di deacilazione secondo un metodo tradizionale per esempio idrolisi; riduzione; deacilazione usando un acido d? Lewis, metodo di deacilazione facendo reagire il composto (Ib) con un agente Immlno-alogenante e, quindi, con un agente immino-etonificante e, se necessario, sottoponendo il composto cos? ottenato ad idrolisi, o simili?

Tra questi metodi, "il metodo di deacilazione facendo reagire il composto (Ib) con un agente imminoalogenante, e, quindi, con un agente imminoeterificante, e se necessario, sottoponendo il composto ottenuto ad idrolisi" ? un metodo preferibile.

Tra gli agenti imminoalogenanti adatti possono essere compresi un alogenuro di fosforo (per esempio trieloruro di fosforo,pentacloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, pentabromuro di fosforo, eccetera), ossicloruro di fosforo, cloruro di tionile, fosgene e simili? la temperatura di reazione non ? critica ed usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento oppure a temperatura ambiente.

Nel caso in cui il composto (Ib) abbia un gruppo carbossilico libero in corrispondenza della posizione -4, si effettua questa reazione preferibilmente proteggendo il gruppo carbossilico libero con un agente di sililazione (per esempio trimetilsililcloruro, trimetilsililacetammide, bis(trimetilsilil)acetammide, eccetera) prima di questa reazione? Tra gli agenti di imminoeterificazione adatti , fatti reagire con il prodotto di reazione cos? ottenuto, possono essere compresi un alcol, un alcossido di un metallo e simili? Tra gli alcoli adatti possono essere compresi un alcanolo ,(per esempio metanolo, etanoli, propend o, isoprop&nolo, butanolo, t-butanolo, 1,3-butandiolo, eccetera) che pu? essere sostituito con alcossile (per esempio metossile, etossile, propossile, isopropossile, butoselle, eccetera)? Tra gli alcossidi di metalli adatti possono essere compresi alcossidi di metalli alcalini (per esempio alcossido di sodio, alcossido di potassio, eccetera), alcossidi d? metalli alcalino-terrosi (per esempio alcossido di calcio, alcossido di bario, eccetera) e s?mili. La temperatura di reazione non ? critica, e, usualmente, si effettua la reazione sotto raffreddamento oppure a temperatura ambiente.

Il prodotto cos? ottenuto, se necessario, viene sottoposto ad idrolisi. Si pu? effettuare l'idrolisi facilmente versando la miscela d? reazione ottenuta sopra in acqua, ma si pu? aggiungere preventivamente un solvente idrofilo (per esempio metanolo, etanolo, eccetera), una base (per esempio un bicarbonato d? un metallo alcalino, una trialchilatnmina, eccetera) oppure un acido (per esempio acido cloridrico diluito, acido acetico, eccetera) all'acqua?

La temperatura d? reazione non ? critica e pu? venire scelta opportunamente a seconda del tipo del gruppo di protezione del gruppo araminico e a seconda del metodo di eiminazlone, come indicato sopra, e si effettua la reazione preferibilmente in condizioni blande per esempio sotto raffreddamento, a temperatura ambiente, oppure acf una temperatura lievemente elevata!

La presente invenzione comprende, entro il suo ambito, il caso in cui il gruppo carbossile protetto venga trasformato nel gruppo carbossile libero a seconda delle condizioni di reazione e a seconda dei tipi dei gruppi di protezione, nel corso della reazione oppure in un trattamento successivo. L?idrolisi pu? comprendere un metodo nel quale si impiega un acido oppure una base e simili.Si possono scegliere questi metodi a seconda del tipo dei gruppi acilici da eliminare.

Tra gli acidi adatti possono essere compresi un acido organico oppure un acido inorganico, per esempio, acido fornico, acido trifluoroacetico, acido benzensolfonico, acido p-toluensolfonico , acido cloridrico e simili.

Si pu? scegliere l'acido adatto per la reazione a seconda del tipo di gruppo acile da eliminare. Quando si effettua la reazione di deacilazione con l?acido, essa pu? venire effettuata in presenza di un solvente oppure in assenza di un solvente. Tra i solventi adatti possono essere compresi un solvente organico, acqua,oppure una miscela di es si . Quando si usa l'acido trlfluoroacetico, si pu? effettuare la reazione di deacilazione preferibilmente in presenza di anisolo

Ira le basi adatte possono essere comprese, per esemplo, una base inorganica come un ldrossido di un metallo alcalino (per esempio ldrossido di sodio, ldrossido di potassio, eccetera), un ldrossido di un metallo alcalinoterroso (per esempio idrosaido di magnesio, idrossido di calcio, eccetera), un carbonato di un metallo alcalino (per esempio carbonato di sodio, carbonato di potassio, eccetera), un carbonato di un metallo alcalino-terroso (per esempio carbonato di magnesio, carbonato di c?lcio, eccetera;) un bicarbonato di un metallo alcalino (per esempio bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio, eccetera); un acetato di un metallo alcalino (per esempio acetato di sodio, acetato di potassio, eccetera), un fosfato di un metallo alcalinoterroso (per esempio fosfato di magnesio, fosfato di calcio, eccetera), un fosfato acido di un metallo alcalino (per esempio fosfato acido bisodico, fosfato acido bipotassico, eccetera), o simili e una base organica come una trialchilammina (per esempio trimetilaamina, trietilammina, ecce?

so si effettua l'idrolisi usando una base in acqua od in un solvente organico idrofilo oppure in una miscela di essi.

La riduzione pu? comprendere, per esempio, una riduzione con un boroidruro di un metallo alcalino (per esempio boroidruro di sodio, eccetera), una riduzione catalitica e simili

La temperatura di reazione non ? critica e usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento fino a sotto riscaldamento.

La presente invenzione comprende, entro il suo ambito , i casi nei quali un tipo di isomero tautomero viene trasformato nell'altro tipo di isomero durante la reazione e/o durante la fase di post-trattamento di ciascun procedimento

Procedimento 5

Si pu? preparare il compoato oggetto della presente invenzione (Id) oppure un suo sale sottoponendo il composto (le) oppure un suo sale ad una reazione di eliminazione del gruppo di protezione del gruppo aaminico.

Si pu? effettuare la reazione di eliminazione della presente invenzione secondo un metodo simile a quello del 'procedimento 4?

Si pu? trasformare il composto oggetto della presente invenzione (I) in un suo sale farmaceuticamente accettabile come indicato sopra, adottando un metodo tradizionale.

I procedimenti per preparare le sostanze di partenza della presente Invenzione vengono descritti dettagliatamente qui di seguito.

Procedimento A

Si pu? preparare il composto (7) oppure un su.0 derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico oppure un suo sale facendo reagire il composto (IV) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico oppure un suo sale, con trifenilfosfina.

Si pu? effettuare la reazione suddetta in un sol vente come acq.ua, tampone fosfato, acetone, cloroformio, ace tonitrile, nitrobenzene, cloruro di metilene, cloruro di etilene, formammide, dimetilformammide, metanolo, etanolo, etere, tetraidrofurano, dimetilsolfossido oppure qualsiasi altro solvente organico che non influisca negativamente sulla reazione, preferibilmente in un solvente organico avente una forte polarit?. Tra i solventi, si possono usare solventi idrofili in miscela con acqua. Si effettua la reazione preferibilmente in presenza di un alogenuro di un metallo alcalino (per esempio ioduro di so dio, ioduro di potassio, eccetera),in presenza di un tiocianato di un metallo alcalino, per esempio tiocianato di sodio, tiocianato di potassio, eccetera), eccetera.

La temperatura di reazione non ? critica e usualmente si effettua la reazione a temperatura ambiente, sotto raffrecl demento oppure sotto riscaldamento.

Il) I (V) ? (VI)

Si pu? preparare il composto (VI) oppure un suo sale facendo reagire il composto (V) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo acuminico, oppure un suo sale con un agente acilante. Si pu? effettuare la reazione secondo un metodo simile a quello del Procedimento 1.

Si pu? preparare il composto (Ila) oppure un suo sale facendo reagire un composto (Via) oppure un suo sale con il composto (VII)oppure con un suo sale.

La reazione della presente invenzione viene effettuata usualmente in un solvente come acetone, diossano, acetonitrile , cloroformio, cloruro di metilene, dimetilformammide, tetraidrofurano, acetato di etile oppure qualsiasi altro solvente che non interferisca negativamente sulla reazione. La temperatura di reazione non ? critica ed usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento, a temperatura ambiente oppure sotto riscaldamento.

Si pu? preparare il composto (IVa) oppure un suo sale facendo reagire il composto (IV) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico, oppure un suo sale, con un agente acilante.

Si pu? effettuare la reazione della presente invenzione in un modo simile a quello del suddetto Proce?

dimento 1

Si pah preparare il composto (Va) oppure un suo sale facendo reagire il composto (IVb) oppure un suo sale con trifenilfosfina.

Si pub effettuare la reazione della presente invenzione secondo un metodo simile a quello del suddetto

Si pub preparare il composto (Va) oppure un suo sale facendo reagire il composto (Vili) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo idrossimetile, oppure un suo sale, con trifenilfosfina.

Si pu? effettuare la reazione suddetta secondo un metodo simile a quello del suddetto Procedimento A-i

Si pub preparare il composto (Illa) oppure un suo sale facendo reagire il composto (Va) oppure un suo sale con il composto (IX) oppure con un suo sale.

Usualmente, si effettua la reazione suddetta in un solvente come acqua, acetone, diossano, acetonitrile, cloroformio, cloruro di metilene, tetraidrofurano, dimetilformammide, acetato di etile, oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione?

Preferibilmente, si effettua la reazione in presenza di una base come un ?drossido di un metallo alcalino, un carbonato di un metallo alcalino, un bicarbonato di un metallo alcalino, una trialchilammina, piridina o simili e preferibilmente la si effettua in condizioni circa alcalina o neutre. La temperatura di reazione non ? critica e usualmente si effettua la reazione sotto raffredda -mento, a temperatura ambiente oppure sotto riscaldamento.

Si pu? preparare il composto (XX) oppure un suo sale ossidando il composto (VIII) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo idrossimetile, oppure un suo sale.

Tra gli adatti derivati reattivi in corrispondenza del gruppo idrossimetile del composto (Vili) sono compresi il composto in cui il gruppo idrossimetilico del composto (Vili) viene trasformato in gruppo metile avente un residuo acido per esempio alogeno (per esemplo cloro, bromo, eccetera), arensolfonilossile (per esempio p-toluensolfonilossile, p-nitrobenzensolf onilossilet eccetera), alogenoformilossile (per esempio cloroformilossile , eccetera) o simili.

Tra gli agenti ossidanti adatti da usare in questa reazione di ossidazione possono essere compresi algenti ossidanti tradizionali che possono ossidare il gruppo idrossimetile ,oppure suoi derivati reattivi in corrispondenza del gruppo idroseimetilE a formile.

Tra detti agenti ossidanti possono essere compresi (1) un dimetilsolfossido attivato formato da una reazione di dimetilsolfossido e di dicicloesilcarbodiimmide, dimetilsolfossido ed anidride acetica, dimetilsolfossido e pentossido di fosforo, dimetilsolfossido e anidride solforlca-piridina, dimetilsolfossido e una chetenimmina, dimetilsolfossido e cloro, dimetilsolfossido ed acetato mercurico, dimetilsolf uro e fl-clorosuccinimmide, dimetilsolfuro (oppure metilienilsolfuro ) e cloro, eccetera;

(2) un composto del cromo come triossido di cromo?piridina, triossido di cromo-acido solforico, un bicromato di un metallo alcalino (per esempio bicromato di sodio, bicromato di potassio, eccetera), un alchil cromato inferiore (per esempio t-butilcromato , eccetera) e simili.

Si effettua l'ossidazione usando dimetilsolfossido e dicicloesilcarbodiimmide preferibilmente in presenza di un donatore di protoni come per esempio un acido (per esempio acido fosforico, acido trifluoroacetico, acido dicloroacetico, eccetera), una miscela di tra acido e di una base (per esempio acido trifluoroacetico-piridina, acido fosforico-piridina, eccetera) o simili?

Si effettua la reazione di ossidazione sud detta senza un acido od una base oppure in pre

senza di un acido o di una base e la si sceglie eventual^ mente a seconda del tipo di agente ossidante da usare.

Si effettua l'ossidazione suddetta senza solvente oppure con un solvente come benzene, toluene, cloroformio, cloruro di metilene, tetracloruro di carbonio, dietiletare, dimetilformamraide oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione e si sceglie il solvente eventualmente a seconda del tipo di agente os_ sidante da usare.

Nel caso in cui il composto di partenza della reazione di ossidazione sia sotto forma di un derivato reattivo in corrispondenza del gruppo ierossimetile, tra gli agenti ossidanti adatti possono essere compresi metilsolfossido e simili. Preferibilmente, si effettua l'ossidazio ne in presenza di una base (per esempio bicarbonato di sodio, trietilammina, eccetera).

La temperatura di reazione della reazione di ossidazione di questo procedimento non ? critica e si effettua la reazione sotto raffreddamento, a temperatura ambien te, sotto blando riscaldamento oppure sotto riscaldamento. La temperatura di reazione viene scelta opportunamente a seconda del tipo di agente ossidante da usare.

Si pu? preparare il composto (X) oppure un suo sale sottoponendo il composto (IX) oppure un suo sale ad reazione di isomerizzazione.

Usualmente, si effettua la reazione suddetta in un solvente come acqua, acetone, diossano, acetonitrile, cloroformio, cloruro di metilene, tetraidrofurano, dimetilsolfossido, acetato di etile oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione.

Preferibilmente, si effettua la reazione in presenza di una base come un idrossido di un metallo alcalino, un carbonato di un metallo alcalino, un bicarbonato di un metallo alcalino, una trialchilammina, piridina o simili.

la temperatura di reazione non ? critica e, preferibilmente si effettua la reazione sotto raffreddamento oppure a temperatura ambiente.

Si pu? preparare il composto (XII) oppure un suo sale facendo reagire il composto (X) oppure un suo sale con il composto (XI) oppure con un suo sale. Si effettua la reazione in modo simile a quello del suddetto Procedimento B-(1) - iv)

Si pu? preparare il composto XIII oppure un suo sale ossidando il composto (XII) oppure .un suo sale.

Si pu? effettuare la reazione di ossidazione suddetta adottando un metodo tradizionale che viene applicato per la trasformazione di -S- in -S- per esempio usan do un agente ossidante come acido m-cloroperbenzoico, acido perbenzoico, acido peracetico, ozono, perossido di idrogeno, acido periodico o simili.

Usualmente si effettua la reazione suddetta in un solvente come acq.ua, acetone, diossano, acetonitrile, cloroformio, cloruro di metilene, tetraidrofurano, acetato di etile oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione.

La temperatura di reazione non ? critica e si effettua la reazione preferibilmente sotto raffreddamento oppure a temperatura ambiente.

Si pu? preparare il composto (Illa) oppure un suo sale riducendo il composto (XIII) oppure un suo sale.

Si pu? effettuare la riduzione suddetta mediante un metodo tradizionale che viene applicato per la trasfor inazione di -S- in -S-, per esempio, usando tricloruro di fosforo, una combinazione di cloruro stannoso e di cloruro di acetile, una combinazione di uno ioduro di un metallo alcalino (per esempio ioduro di sodio) eccetera, e anidride trialogeno acetica (per esempio anidride trifluoroacetica, eccetera) e simili.

Usualmente, si effettua la riduzione suddetta in un solvente come acetone, diossano, acetonitrile, dimetilformammide , benzene, esano, cloroformio, cloruro d? metilene, cloruro di etilene, tetraidrofurano, acetato di etile oppure qualsiasi altro solvente che non influisca negativamente sulla reazione.

La temperatura di reazione non ? critica e usualmente si effettua la reazione sotto raffreddamento oppure a temperatura ambiente.

Si pu? preparare il composto (IIIc) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico, oppure un suo sale sottoponendo il composto (Illb) oppure un suo sale ad una reazione di deacilazione.

Si pu? effettuare la reazione suddetta in un modo simile a quello del sudetto Procedimento 4.

Si pu? preparare il composto (Illb) od un suo sale facendo reagire il composto (IIIc) oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico, oppure un suo sale con un agente acllante.

S? pu? effettuare la reazione suddetta in un modo simile a quello del suddetto Procedimento 1,

Si pu? preparare il composto (III) oppure un suo sale sottoponendo il composto (Illd) oppure un suo sale ad una reazione di eliminazione del gruppo di protezione del carbossile.

Si pu? effettuare la reazione suddetta in un modo simile a quella del suddetto Procedimento 2.

Procedimento B-(5)

Si pu? preparare il composto (Illf) oggetto della presente invenzione oppure un suo sale sottoponendo il composto (Ille) oppure tua suo sale ad una reazione di eliminazione del gruppo di protezione del gruppo ammlnico.

Un adatto sale del composto (IIIe) pu? venire riferito al sale esemplificato per il composto (I).

Si effettua la reazione di eliminazione secondo un metodo tradizionale per esempio idrolisi; riduzione; un metodo di trattamento del composto (IIIe)fin cui la poi>> zione amininica protetta e un gruppo acilacuminicc^ con un agente immino-alogenante, con un agente immino-eterificante, e quindi, se necessario, idrolizzando il prodotto ottenuto; o simile. L'idrolisi pu? comprendere un metodo nel quale si usa un acido od una base oppure idrazina e simili. Si possono scegliere questi metodi a seconda del tipo dei grappi di protezione da eliminare?

Tra questi metodi, l'idrolisi nella quale s? usa un acido ? uno dei metodi pi? comuni e pi? preferibili per eliminare i gruppi di protezione per esempio alcossi carbonile sostituito o non sostituito, per esempio ter*-pentilossi carbonile, alcunoile inferiore (per esempio formile, acetile, eccetera), cicloalcossi carbonile, arilalcossicarbonile sostituito oppure non sostituito, arilalchile (per esempio tritile), gruppo feniltiolico sostituito, arii alchiu dane sostituito, alchllidene sostituito, cicloalchil?dene sostituito o simili. Tra gli acidi adatti sono compresi un acido organico oppure un acido inorganico come acido formico, acido trifluoroacetico , acido benzensolfon?co, acido ptoluensolfonico , acido cloridrico e simili, e l'acido pi? adatto ? un acido che pu? venire allontanato facilmente dalla miscela di reazione mediante un metodo tradizionale per esempio distillazione a pressione ridotta, per esempio acido formico, acido trifluoroacetico, acido cloridrico, eccetera.

Gli acidi possono venire scelti a seconda del tipo del gruppo di protezione da eliminare. Quando si effettua la reazione di eliminazione con un acido, essa pu? venire effettuata in presenza oppure in assenza di un solvente. Tra i solventi adatti sono compresi acqua, un solvente organico tradizionale oppure una loro miscela.

Si pu? effettuare la reazione di eliminazione nella quale s? usa acido trlfluoroacetlco in presenza di anisolo. Comunemente si impiega l'idrolisi nella quale si usa idrazina per eliminare un gruppo di protezione del gruppo amminico tipo ftaloile, Buccinile.

Si usa l'eliminazione nella quale s? impiega una base per eliminare un gruppo acile per esempio il gruppo trifluoroacetile .

Tra le bas? adatte possono essere comprese una base inorganica ed una base organica.

In generale si applica l'eliminazione riducente per eliminare il gruppo di protezione, per esempio, alogenoalcossi- carbonile (per esempio tricloroetossicarbonile, eccetera), arilalcossi- carbonile sostituito oppure non sostituito (per esempio benzilossicarbonile eccetera), 2-piridilmetossicarbonile, eccetera. Tra le riduzioni adatte possono essere comprese, per esempio, una riduzione con un boroidruro di un metallo alcalino (per esempio boro?idruro di sodio, eccetera), una riduzione con una combinazione di un metallo (per esempio stagno, zinco, ferro, eccetera) oppure d? detto metallo insieme con un composto di un sale di un metallo (per esempio cloruro cromoso, acetato cromoso, eccetera), ed un acido organico oppure inorganico (per esempio acido acetico, acido prop?onico, acido cloridrico, eccetera); ed una riduzione catal?tica. Tra i catalizzatori adatti sono compresi un catalizzatore tradizionale, per esempio, nichel Raney, ossido di platino, palladio su carbone e simili.

Tra i gruppi di protezione, il gruppo acile pu? venire eliminato in generale mediante l?idrolisi. In particolare, i gruppi alcossicarbonile sostituito con alogeno e 8-chinolilossi carbonile usualmente vengono eliminati mediante trattamento con un metallo pesante come rame, zinco o simili.

Tra i gruppi di protezione, il gruppo acile pu? venire anch'esso eliminato mediante trattamento con un agente di imminoalogenazione (per esempio ossicloruro di fosforo, eccetera) e con un agente di imminoeterificazione per esempio un alcanolo inferiore, per esempio metanolo, etanolo, eccetera), se necessario, seguito da idrolisi.

La temperatura di reazione non ? critica e pu? venire scelta opportunamente a seconda del tipo del gruppo di protezione del gruppo amminico e a seconda del metodo di eliminazione come indicato sopra, e preferibilmente si effettua la reazione in condizioni blande per esempio sotto raffreddamento oppure ad una temperatura lievemente elevata?

La presente invenzione comprende, entro il suo ambito, casi in cui un altro gruppo (gruppi) amminico protetto e/o carbossilico protetto viene trasformato nel corrispondente grappo (gruppi) amminico libero e/o carbossilico libero durante la reazione della fase di post-trattamento del procedimento della presente invenzione.

I composti (I)di cui si tratta ed i loro sali farmaceutica mente accettabili oggetto della presente invenzione sono composti nuovi che presentano un?elevata attivit? antibatterica e che inibiscono la crescita di un'ampia variet? di microorganismi patogeni ivi compresi batteri gram-positivi e gramnegativi e sono utili come sostanze antimiorobiche? Per scopo terapeutico, i composti secondo la presente invenzione possono venire usati sotto forma di un preparato farmaceutico tradizionale che contiene detti composti, come ingrediente attivo, in miscela con una sostanza-veicolo farmaceuticamente accettabile per esempio un eccipiente solido o liquido, organico oppure inorganico,,adatto per la somministrazione orale, parenterale o per l'applicazione esterna.

I preparati farmaceutici possono essere sotto formai di solido per esempio capsule, compresse, confetti, pomate o supposte oppure sotto forma di liquido come soluzioni, sospensioni oppure emulsioni. Se si desidera, nei preparati di cui sopra si possono introdurre sostanze ausiliario, agenti stabilizzanti, tensioattivi oppure emulsionanti, sostanze-tampone ed altri additivi comunemente usati.

Mentre il dosaggio dei composti varier? a seconda dell'et? e a seconda delle condizioni del paziente, si ? messo in evidenza che una singola dose media di circa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg dei composti secondo la presente invenzione ? efficace per trattare malattie infettive provocate da batteri patogeni. In generale, per ogni giorno si possono somministrare quantit? comprese fra 1 mg/corpo e circa 6000 mg/corpo oppure quantit? anche pi? elevate.

Allo scopo di illustrate l'utilit? del composto della presente invenzione, vengono indicati qui di seguito attivit? anti-microbiche di un composto rappresentativo della presente invenzione.

Concentrazione di inibizione minima

(?) Metodo di prova

Si ? determinata l'attivit? antibatterica in vitro adottando il metodo di doppia diluizione su piastra di agar come descritto qui di seguito.

Una ansata di una coltura di una notte di ciascun ceppo in esame in brodo soia-tripticasi (/108 cellule vive per mi) ? stata applicata mediante striscio su agar di infusione di cuore (agar-HI) contenente concentrazioni crescenti del composto in esame rappresentativo, e si ? espressa la concentrazione di inibizione minima (MIC) in termini di microgrammi/ml dopo incubazione a 37?C per 20 ore.

Le preparazioni ed i preparati che seguono vengono riportati allo scopo di illustrare pi?. dettagliatamente la presente invenzione.

Preparazione dei composti di partenza della presente invenzione.

Preparazione 1

1) Si ? aggiunto goccia a goccia, reagente d? Jones, (14,5 mi) ad una sospensione di benzidril 7?/_ 2-(2-formarmidotiazol-4-il )-2-metosslimminoacetammido -/-3?idroseiaietil--3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (19*5 g) in acetone (300 mi) a 0-3?C sotto agitazione e si ? sottoposta ad agitazione la miscela per 20 minuti alla medesima temperatura. Si ? filtrata la miscela di reazione e si ? lavato il filtrato con acetone.

Alla miscela del filtrato e dei lavaggi si ? aggiunto acetato di etile (300 mi) e si ? lavato con soluzione salina e si ? anidrificato su solfato di magnesio.

Si ? evaporata la soluzione e ai ? polverizzato il residuo in dietiletere ottenendo cos? il benzidril 7-^2-( 2-foraLammidotiazol-4-il)-2-metossiimminoacetammido _/-3--formil-3-cef em-4-carbossilato ( isomero sin) (13 ,7 g) .

2) Si ? sottoposta ad agi tazione a temperatura m ie e per 40 minuti una soluzione di benzidril 7-/2- ( 2-fo rraammi doti a zol?4~il ) ? 2-me tossi immi noacetamrrd do/-3?f ormi l-3?cefem?4? carbossilato (isomero sin) (3 g) 6 trietilammina (0,4$ g) in te trai dro furano (30 mi ) ? All a miscela di reazione si ? aggiunto acetato di' etile ( 50 mi ) e si ? lavato con acido cloridrico al 3% e con soluzione salina? Si ? anidri fi cata la soluzione organica su solfato di magnesio e la si ? evaporata? Si ? polverizzato il residuo in dii sopropil etere ottenendo co s? il 7-/~2- ( 2 -fonnammidotiazol-4-il ) -2-me tossi inani noac e tamari.

3) Ad una soluzione di benzidril 7?/2-metossiirumino?2-(2-formammidotia zol-4-i1)acetammido7_3-formi.1-2-cefem-4-car bossilato (isomero sin) (1,0 g) e di cloruro di 3-piridazinil metil trifenil fosfonio (1,15 g) in cloruro di metilene (40 mi) e acqua (40 mi) si ? aggiunto solfato acido di tetra?n?bu tilammonio (25 mg). Si ? regolata la soluzione a pH 8,5 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$ e si ? sot toposto ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Si ? regolata la soluzione cos? ottenuta a pH 2,0 con acido dori drico al I0$fsi ? lavato lo strato organico separato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, lo si ? anidri ficato su solfato di magnesio e lo si ? concentrato a pressione ridotta. Si ? sottoposto il residuo a cromatografia in colonna su gel di silice ottenendo cos? il benzidril 7-/2-metossiimmlno-2-( 2-formaminidotiazol-4-il)acetammido/-3-/2-(3-piridazinil)vinil7-2-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (0,2 g).

4) Ad una soluzione di benzidril 7-/2-metossiirimino-2-(2-form?mmi dotiazol-4-i1)acetaramidq7-3-/"?-(3-piridazini1)vi nil/-2?cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (2,1 g) in cloruro di metilene (40 mi) si ? aggiunta una soluzione di acido m-cloroperbenzoico al 70$ (0,87 g) in cloru ro di metilene (20 mi) a -35?C sotto agitazione? Si ? sottoposta a- agitazione la miscela di reazione alla medesima temperatura per 20 minuti* Si ? lavata la soluzione cos? ottenu ta con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5$? Si ? con centrato lo strato organico separato, a pressione ridotta, e si ? triturato il residuo in diisopropiletere ottenendo cos?

5) Ad una soluzione di benzidril 7-/2-metossiiminino-2-(2-formammido tiazol-4-il)acetammido7-3-*/2-(3-piridazinil)-vi nil7-3-cefem-4-carbossilato-1-ossido (isomero sin) (isomero trans) (1,8 g) in ?,?-dimetilforraammide (18 mi) si ? aggiunto tricloruro di fosforo (0,45 mi) a -30?C sotto agitazione? Si ? sottoposta ad agitazione la miscela di reazione a una temperatura compresa tra -15?C e -10?C per 30 minuti e la si ? aggiunta goccia a goccia a acqua-ghiaccio (100 mi). Si ? regolata la sospensione a pH 7,5 con soluzione acquosa satura di "bicarbonato di sodio. Si ? raccolto il precipitato median te filtrazione, lo si ? lavato con acqua, lo si ? essiccato a pressione ridotta e lo si ? sottoposto a cromatografia in co lonna su gel di silice ottenendo cos? benzidril 7-/2-metossiimmino-2-( 2-formammidotiazol-4-il)-acetammidq7-3-72- (3-piridazinil )vinil7-3?cefem-4?carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (0,9 g)?

(0, 85 g) in metanolo (45 mi) e tetraidrofurano (9 mi) si ? aggiunto acido cloridrico concentrato (0,56 mi) e si ? sot toposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per 1,5 ore? Si ? regolata la soluzione cos? ottenuta a pH 7,0 con soluzione acquosa di bicarbonato di sodioal 5% e la si ?con centrata a pressione ridotta. Si e sciolto il residuo in acetato di etile (150 mi). Si ? lavato lo strato organico con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, lo si ? a nidrificato con solfato di magnesio e lo si ? evaporato sotto vuoto ottenendo cos? il benzidril 7-/2-metossiimmino-2? (2-amminotiazol-4-il)acetammidq/-3-/2-(3-piridazinil )vinil/-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (0,68 g)?

7) Ad una soluzione di benzidril 7-/2-metossiimniino-2? (2-aranri.notiazol-4-i1)acetammido/-3-/2-(3-piridazini1)vinil/-3-cef em-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (0,65 g) in cloruro di metilene (6,5 mi) e anisolo (1,5 mi) si ? ag giunto acido trifluoroacetico (3,0 mi) raffreddando con ghia? do, sotto agitazione. Si ? sottoposta ad agitazione la misce la di reazione a temperatura ambiente per 30 minuti? Si ? ag^> giunta la soluzione cos? ottenuta goccia a goccia a diisopro piletere (100 mi), si ? raccolto il precipitato mediante fil trazione e lo si ? sciolto in una soluzione acquosa di bicar bonato di sodio. Si ? lavato lo strato acquoso (100 mi) con acetato d?etile (50 mi) due volte, lo si ? concentrato a 30 mi a pressione ridotta e lo si ? regolato a pH 3,0 con acido cloridrico al 10%? Si ? raccolto il precipitato mediante fil_ trazione, lo si ? lavato con acqua e lo si ? essiccato su pentossido di fosforo a pressione ridotta ottenendo cos? l*a cido 7?/2-raetossiimmino-2-(2-amminotiazol?4-il)acetammido ? 3-/2-(3-piridazini1 )vinil/-3-cefem-4-carbossilico (isomero sin) (isomero trans) (0,37 g)?

Preparazione 2

1) Si ? aggiunto benzidril 7-fenilacetammido-3?formi1-2-cefem-4-carbosailato (5,1 g) alla miscela di cloruro di 2-pi ridilmetilentrifenilfosfonio (4,7 g), acqua (25 mi) e diclorometano (50 mi) e si ? sottoposta ad agitazione la soluzione a temperatura ambiente per 2 ore mantenendo il pH a 8,8-9,0 con soluzione acquosa di carbonato di sodio al 20%.

Si ? lavato lo strato organico separato con soluzi? ne salina, lo si ? anidrificato su solfato di magnesio e lo si ? evaporato ottenendo cos? un prodotto grezzo? Si ? ajj giunto il prodotto grezzo ad acetato d'etile (300 mi)? Si ? filtrato il precipitato, lo si ? lavato con acetato di etile e con di?isopropil etere e lo si ? essiccato ottenendo cos? il benzidril 7-fenilacetamraido-3-/2-(2?piridil)vinil7-2-cefem? 4?carbossilato (isomero trans) (2,8 g)?

2) Si ? aggiunta goccia a goccia una soluzione di acido m-cloroperbenzoico (9,73 g) in diclorometano (60 mi) ad una soluzione di acido benzidril 7-fenilacetamraido-3-^2?(2?piri? dil)vinil/-2?~cefem-4-carbossilico (isomero trans) (27,6 g) in diclorometano (280 mi) a una temperatura compresa tra -25?C e -30?C e si ? sottoposta ad agitazione la soluzione per 10 minuti alla medesima temperatura? Si ? versata la miscela di reazione in acqua (100 mi)? Si ? lavato lo strato organico separato con soluzione acquosa al 2$ di bicarbonato di sodio e con soluzione salina, lo si ? anidrificato su solfato di magnesio e lo si ? evaporato ottenendo cos? il benzidril 7-fenilacetammido-3-/2-( 2-piridi1)vinil/-3-cefem-4-carbo ssilato? 1-ossido (isomero trans) (24,5 g)?

gg ( , g ^

luzione di benzidril 7-fenilacetammido-3-/2-(2-piridil)vinil7-3-cefem-4-carbossilato-l-ossido (isomero trans) (22,2 g) in dimetilformamnri.de (220 mi) a -30?C e si ? sottoposta ad agita zione la soluzione ad una temperatura compresa tra -30?C e -25?C per 10 minuti. Si ? versata la miscela di reazione in acqua fredda (1 litro) e si sono raccolti i precipitati cos? ottenuti mediante filtrazione. Si ? sciolto il filtrato in a cetato di etile (300 mi), si ? lavato lo strato di acetato di etile con soluzione salina, lo si ? anidrificato su solfato di magnesio e lo si ? evaporato ottenendo cos? il benzi? dril 7-fenilacetaramido?3-/2-(2-piridil)vinil 3cefem-4~carbos silato (isomero trans) (15,9 g)?

4) Ad una sospensione di complesso piridina-pentacloruro di fosforo preparato da piridina (48 g) e da pentacloruro di fosforo (12,7 g) in cloruro di metilene (120 mi) si ? aggiun to il benzidril 7-fenilacetammido-3-*/2-(2-piridil)vinil/-3-cefem-4-car bossilato (isomero trans) (12 g) raffreddando con ghiaccio, sotto agitazione? Si ? sottoposta ad agitazione la miscela alla medesima temperatura per 30 minuti e la si ? ver sata in metanolo (90 mi) a -25?C. Si ? inoltre sottoposta ad agitazione la soluzione ottenuta ad una temperatura compresa tra -5?C e -15?C per 10 minuti e, quindi, la si ? evaporata a pressione ridotta. Al residuo si ? aggiunta una miscela di te traidrofurano (200 mi), acetato di etile (200 mi) e acqua (200 mi) e si ? regolata .la miscela a pH 6,5 con una soluzio ne acquosa satura di bicarbonato di sodio? Si ? lavato lo stra to organico separato con soluzione salina, lo si ? anidrifica to su solfato di magnesio e lo si ? evaporato ottenendo cos? il benzidril 7-ammino-*3-/2-(2-piridil)vinil/-3-cefem-4-carbos silato (isomero trans) (6,6 g)?

(5) Si ? preparato il reagente di Vilsmeier da ossicloruro di fosforo (1,29 g) e da dimetilformanmri.de (0,62 g) in acetato d 'etile (30 mi) in modo usuale.

Si ? aggiunto l'acido 2-(2-formammidotiazol-4-il)?2? metossiimminoac etico (isomero sin) (1,6 g) alla sospensione sottoposta ad agitazione del reagente di Vilsmeier in acetato d'etile (2 mi) e tetraidrofurano (lO mi) raffreddando con ghiaccio e si ? sottoposto ad agitazione alla medesima tenrpe ratura per mezz'ora ottenendo cos? una soluzione di acido at tivate.

Si ? aggiunta la N-(trimetilsilil)acetammide (5,0 g) a una sospensione,sottoposta ad agitazione,di benzidril 7-ammino-3->/2-(2-piridil)vinil7-3-cefem?4-carbossilato (isomero trans) (3 g) in acetato d'etile (30 mi) e si ? sottoposto ad agitazione a 40-43?C per 30 minuti. Alla soluzione limpida si ? aggiunta la soluzione di acido attivata preparata come descritto sopra a -20?C e si ? sottoposto ad agitazione alla ma desima temperatura per 30 minuti? Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggiunta acqua (30 mi),si ? separato lo strato organi co, lo si ? lavato con soluzione acquosa di bicarbonato di so dio al 3?? e con soluzione salina, lo si ? anidrificato su sol fato di magnesio e lo si ? evaporato ottenendo cos? il benzidri1 7-^2-meto ssiimmino-2-(2-formammidotia zol-4-i1)acetamraido/-3-/2-(2-piridil )vinil/-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (4,1 g).

6) Si ? sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 20 minuti m a miscela di benzidril 7-arimino-3-/2-(2-piri dii)-vinil7-3-cefem-4-carbossilato (isomero trans) (25 g) e di N-(trimetilsilil)acetammide (A,2 g) in acetato di etile (20 mi) e tetraidrofurano (10 mi) ottenendo cos? una soluzione limpida? Alla soluzione si ? aggiunto 2-etossiimmino?2? (5-ammino-1,2,4-tiadiazol-3-il )-acetilcloruro (isomero sin) (1,4 g) ad una temperatura compresa tra -15?C e -20?C e si ? sottoposto ad agitazione alla medesima temperatura per 30 mi nuti? Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggi?nta acqua (20 mi), si ? lavato lo strato organico separato con soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio al 5?t e con soluzione salina, si ? anidrificato su solfato di magnesio e si ? evaporato ot^ tenendo cos? benzidril 7-/2-etossiimmino-2-(5-armnino-l,2,4?

tiadiazol-3-i1)-acetammido/-3-/2-(2-piridi1)vinil/-3-cefem-4-

carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (3,6 g)?

Preparazione 3

1 ) Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un meto do simile a quello della Preparazione 2?1 ?

2) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un meto do simile a quello della Preparazione 2?2)?

3) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un metodo simile a quello della Preparazione 2-3) ?

4) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un meto do simile a quello della Preparazione 2-4)

(5) Si ? ottenuto il seguente composto secondo un metodo simile a quello della Preparazione 2-5)?

6) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un metodo simile a quello della Preparazione 1-6).

7) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un metodo simile a quello della Preparazione 2?6)?

8) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un meto do simile a quello della Preparazione 1-7)?

Preparazione 4

1 ) Si ? aggiunto ioduro di sodio ( 1 , 8 g) ad una soluzione di benzidril 7-aramino-3-clorometil-3-cefem-4-carbossilato (5,0 g) e tri fenil fosfina (3, 2 g) in dimetilforrnammi.de ( 15 mi) raffreddando con ghiaccio e si ? sottoposto ad agitazione per 3 ore a temperatura ambiente?

Si ? aggiunta la soluzione cos? ottenuta goccia a goccia ad acetato di etile (250 mi) sotto energica agitazione. Si h lavato il precipitato, raccolto mediante filtrazione, e

2) Si ? sciolto il cloridrato dello ioduro di (4-benzidrilossicarboni l-7-ammino-3-cefem?3-iImeti1)trifenilfosfonio (5 g) in una soluzione uri.sta di tetraidrofurano (35 mi) e 35 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio (1,6 g)? Alla soluzione si ? aggiunta una soluzione di cloridrato di 2-(5-ammino-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etossi inmri.no acetilclo ruro (isomero sin) (2,6 g) in tetraidrofurano ad una temperatura compresa tra -3?C e 3?C e si ? sottoposto ad agitazi? ne la soluzione per 30 minuti mantenendo il pH a 6,5-7,5 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$? Si ? aggiunto etilacetato alla miscela di reazione e si ? regolata la miscela a pH 10,0 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$? Si ? lavato lo strato organico separato con soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, si ? anidrificato con solfato di magnesio e si ? evaporato ottenendo cos? il benzidril 7-/2-(5-ammino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etossiim mtnoacetamnri.do/-3-(triferiilfosforandiilmetil)-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (4,5 g)?

3) Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un metodo simile a quello della Preparazione 8-2)?

Preparazione 5

1) Si ? aggiunto acido 2-(5-ammino-1,2,4-tiadiazol-3-il)? 2?etossiimminoacetico (isomero sin) (14,4 g) alla sospensione sottoposta ad agitazione di pentacloruro di fosforo (13,8 g) in diclorometano (150 mi) a -5?G e si ? sottoposto ad agitazione per 20 minutida -10?C fino a 0?C, Alla miscela ?i reazio ne si ? aggiunto isopropiletere alla medesima temperatura e si ? sottoposto ad agitazione per 10 minuti a temperatura am biente? Si ? filtrato il precipitato e lo si ? lavato con isopropi 1etere?

Si ? aggiunta la N?(triraetilsilil)acetammide (43,6 g) alla sospensione sottoposta ad agitazione di clorid.rato del benzidril 7-amnri.no-3-clorometil-3-cefem?4-carbossilato (25 g) in acetato d'etile (250 mi)? Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggiunto il precipitato di cui sopra a -10?C e si h sottoposto ad agitazione per 30 minuti ad una temperatura compresa tra ?10?C e -5?C. Alla miscela di reazione si ? aggiunta acqua. Si ? lavato lo strato organico separa to con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e con acqua? Si ? ani drificato lo strato organico su solfato di magnesio e si ? e vaporato ottenendo cos? benzidril 7-/2?(5-ammino-1,2,4?tiadia zol-3-il)-2-etossiimirri,noacet?minidq7-3-clorometi1-3-cefem-4-car bossilato (isomero sin) (36,8 g)?

2) Si ? fatta bollire sotto riflusso per 100 minuti una miscela di benzidril 7-/2-(5-&mmino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etossiimrainoacetaramido/-3-clorometi1-3-cefem?4-carbossilato (isomero sin) (36,7 g) in acetato di etile (600 mi), trifenilfosfina (18,8 g) e ioduro di sodio (1 g).

Si sono raccolti i precipitati mediante filtrazione e si ? lavato con acetato di etile ottenendo cos? il cloruro di /4?benzidri1ossicarboni1?7-/2-(5-ammino-1,2,4?tiadiazol-3-il )-2-etossiimminoacetarami.do/-3?cefem?3-ilmetil/trifenilf? sfoni? (isomero sin) (31,1 g)?

3) Si ? aggiunta aldeide nicotinica (1,1 g) ad una solu zione di cloruro di [4-benzidrilossicarbonil-7-/2-(5~anum.no-1,2,4-tiadiazol-3-il )-2-etossiimminoacetamraido/-3-cefem-3-ilmetilj?trifenilfosfonio (isomero sin) (3,0 g) in tetraidrofu rano (30 mi) e acqua (15 mi) e si ? regolata la soluzione a pH 9,0 con soluzione acquosa di carbonato di sodio al 20$.

Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione a temperatura ambiente per 2 ore mantenendo il pH a 8,8-9,2 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$? Si ? aggiunto acetato di etile e acqua alla soluzione cosi ottenuta.S? ?lavato lo atra to organico separato con soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo e si ? anidrificato su solfato di magnesio?

Si ? purificato il prodotto grezzo, ottenuto mediante concentrazione, mediante cromatografia in colonna su gel di silice usando una miscela di acetone e di diclorometano (rapporto 1:1) come eluente? Si sono evaporate le frazioni eluite ottenendo cos? il benzidril 7-^2-(5?ammino-1,2,4?tiadiazol?3? il)-2-etossiimniinoacetaiHDido/-3-/2-(3-piridil)vinil/-3-cefem

4) Si ? aggiunto acido trifluoroacetico (1,2 mi) ad una sospensione di benzidril 7-/2-(5-ammino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etossiimminoacetaniraido/-3-/2-(3?piridii)vin.il/?3-cefern-4? carbossilato (isomero sin) (miscela cis-trans) (1,0 g) in di clorometano (10 mi) e anisolo (0,65 mi) a temperatura ambien te e si ? sottoposto ad agitazione per 2 ore alla medesima temperatura? Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggiunto iso? propiletere (50 mi) e si ? sottoposto ad agitazione?

I precipitati, raccolti mediante filtrazione, sono stati lavati con diisopropiletere? Si sono aggiunti i precipitati ad una miscela di acetato d?etile ed acqua e si ? regolato a pH 7,5 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$? Si ? regolato lo strato acquoso separato a pH 3,5 con acido cloridrico al 10$ raffreddando con ghiaccio. Si so no filtrati i precipitati cos? ottenuti, si sono lavati con acqua e ghiaccio e si sono essiccati su pentossido di fosforo sotto vuoto ottenendo cos? l?acido 7-/2-(5-^.nimino-1 , 2,4-tiadiazol-3-i l)-2? etossii mminoace tammL do/? 3-/2? ( 3? pi ri di 1 ) vi?

Preparazione 6

1) Si ? ottenuto il composto che segue secondo un metodo simile a quello della Preparazione 5~3)?

2) Si ? ottenuto il composto che segue secondo un meto? do simile a quello della Preparazione 5-4)?

Acido 7- ,/2-(2-formammidotiazol-4-il.)-2-Tnetossiimmino? acetammidq/-3-/2-(3-piridil )vinil/-3-cefem-4-carbossilico (isomero sin) (miscela cis-trans ) ?

3) Si ? sottoposta ad agitazione per 3 ore a.temperatu ra ambiente una miscela di acido 7?/???(2?formammo.':otiazol-4-il)-2-metossiimminoacetammidq/ -3-/2?(3-piridil)vinil/-3?cefera-4?carbossilico (isomero sin) (miscela cis-trans) (0,8 g) in metanolo (6 mi), tetraidrofurano (3 mi) e acido cloridrico concentrato (0,5 g)? Si ? aggiunta la soluzione cos? ottenu ta ad una miscela di acetato di etile ed acqua e si ? regola to a pH 7,5 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20 Si ? regolato lo strato acquoso separato a pH 3,5 con acido cloridrico al 10$ raffreddando con ghiaccio. Si ? filtrato il precipitato, lo si ? lavato oon acqua e ghiaccio e lo si ? essiccato su pentossido di fosforo sotto vuoto ottenendo cos? l?acido 7-/2-(2-amminotiazol-4?il/-2?metossiimmin oacetammido/-3?/2-(3-piridi1)vinil/-3-cef em-4-carbossilico (isomero sin) (miscela cis-trans) (0,3 g)?

Preparazione 7

1) Si ? aggiunta goccia a goccia ima soluzione di tribro muto di fosforo (5,0 g) in tetraidrofurano (10 mi) ad una scela di benzidril 7-fenilacetamnido-3?idrossimetil?3-cefem? 4-carbossilato (25,7 g) in tetraidrofurano (200 mi) ad una temperatura compresa tra ?10?C e -5?C e si ? sottoposta ad a g?fazione la miscela alla medesima temperatura per 15 minuti? Si ? versata la miscela cos? ottenuta in una miscela di acqua (250 mi) ed acetato di etile (300 mi)? Si ? lavato lo strato organico separato con soluzione salina e lo si ? anidrificato su solfato di magnesio? Si ? evaporato il solvente ottenendo cos? il prodotto oleoso? Si ? sciolto il prodotto oleoso grezzo in acetato di etile (250 mi) e si ? aggiunta trifenilfosfina (21 g)? Si ? sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per 3 ore? Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione e lo si ? lavato con acetato di etile ottenendo cos? il bromuro di (4-benzidrilossicarbonil?7?fe? nilacetammido-3?cefem?3-ilmetil)trifenilfosfonio (22,8 g)? IR (Nujol) : 1780, 1710, 1665 era-1

2) Si ? aggiunta aldeide nicotinica (32,1 g) ad una solu zione di bromuro di /4?benzidrilossicarboni1?7?(2?fenilacetam raido)-3-cefein-3-ilmetil7trifenil-fosfonio (84,0 g) in una ni scela di tetraidrofurano (800 mi) e di acqua (400 mi) e si ? regolata la soluzione a pH 9,0 con soluzione acquosa di carbonato di sodio al 20$? Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione a temperatura ambiente per 2 ore mantenendo il pH a 8,8-9,2 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$? Si sono aggiunti acetato di etile (800 mi) e acqua

(800 mi) alla soluzione cos? ottenuta# Si ? lavato lo stra to organico separato con soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e si ? anidrificato su solfato di magnesio? Il prodotto grezzo ottenuto mediante concentrazione ? stato pu rifi cato mediante cromatografia in colonna di gel di silice usando una miscela di acetone e diclorometano (1:1 V/V) come eluente? Si ? evaporata la frazione eluita ottenendo cos? il benzidril 7-(2-fenilacetammido)-3-/2?(3-piridil)vinil7-3-cefem-4-carbossilato (miscela cis-trans) (28,5 g)?

3) Si ? sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti una miscela di benzidril 7-fenilacetamrnido-3? /2-(3-piri dii)vinil7-3-cefem-4?carbossilato (miscela cis-trans) (5,9 g), anisolo (6 mi) e acido trifluoroacetico (20 mi)? Si ? aggiunta la miscela di reazione a di-iso-propiletere (300 mi)? Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione e lo si ? lavato con di-iso-propiietere ottenendo cos? l'acido 7-fertilacetammido-3-/2-(3-piridi1)vinil/-3-c efem-4-carbossilico trifluoroacetato (miscela cis?trans) (2,5 g)?

Preparazione 8

1) Si ? regolata a pH 11,0 una soluzione di bromuro di (4-benzidrilossi carboni1-7-fenilacetamnri.do-3-*cefem-3?ilmetil) trifenilfosfonio (8,4 g) in tetraidrofurano (50 mi) e acqua (50 mi) usando una soluzione acquosa di idrossido di sodio e si ? estratta la soluzione cos? ottenuta con acetato di eti le e tetraidrofurano? Si ? lavato lo strato organico con so luzione salina e lo si ? anidrific.ato su solfato di magnesio? Si ? evaporato il solvente e si ? lavato il residuo con etere ottenendo cos? il benzidril 7?fenilacetammido-3-trifenil? fosforandiilmetil )-3-cefem-4-carbossilato (4,5 g)?

IR (Nujol) : 3370, 1760, 1680, 1650 cm"1

2) Si ? sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 5 ore una soluzione di benzidril 7-fenilacetammido-3-(tri fenilfosforandiilmetil )-3-cefem-4-carbossilato (3,8 g) e io duro di 1-metil-3_formilpiridinio (3,74 g) in dimetilformammide (50 mi). Si ? versata la miscela in una miscela di die tiletere/etilacetato (2:1) e si ? decantato# Si ? aggiunta acqua al residuo e si ? regolata la miscela a pH 8,0 con so luzioneacquosa di carbonato di potassioal 20%.Si ?estratta la soluzione con una miscela di acetato di etile/tetraidrofura no e si ? anidrificata la soluzione su solfato di magnesio# Si ? evapora to il solvente sotto vuoto e si ? polverizzato il residuo in dietiletere ottenendo cos? ioduro di benzidril

Preparazione 9

Si ? sottoposta la miscela di isomero trans e isomero cis del benzidril 7-/2?(5?ammino-1,2,4-tiadiazol-3-il)?2? etossiimminoacetammido/-3-/2-( 3-piridil)vinil/-3-cef em-4-car bossilato (isomero sin) (8 g) a cromatografia in colonna a media pressione su gel di silice/Kieselgel 60 Merk (230?400 mesh, 160 g/7 usando cloroformio- acido acetico (rapporto 20:1/V10:I) come eluente# Si ? lavata la frazione contenente l'isomero forma cis con soluzione satura di bicar bonato di sodio e con soluzione salina e la si ? anidrificata su solfato di magnesio# Si ? evaporata la soluzione e si ? polverizzato il residuo con dietiletere ottenendo cos? l'is? mero forma cis del benzidril 7-/2-(5-amniino-1,2,4-tiadiazol-3-il )-2-etossiimminoacetammido/-3-/2-( 3-piridii)vinil7?3? cefem-4-carbossilato (isomero sin) (4,1 g)? Quindi, si ? la vata la seconda frazione/contenente isomero forma transfcon soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione sa lina e si ? anidrificaio su solfato di magnesio. Si ? evapo rata la soluzione e si ? polverizzato il residuo con dietiletere ottenendo cos? l*isomero forma trans del benzidril 7?

Preparazione 10

Si ? ottenuto il composto che segue secondo un metodo simile a quello della preparazione 1-7)?

Preparazione 11

1) Si ? aggiunta aldeide nicotinica (1,28 g) ad una solu zione di ioduro di ^4-benzidri lossicarbonil-7-/( 5-benzidril ossicarboni1?5-benzammido)vaieriinido_7?3?cefem?3-ilmetil) trifenil-fosfoni0 (4,8 g) in una miscela di ?,?-dimetilformammi de (48 mi) ed etanolo (4,8 mi). 3i ? sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per 3,5 ore? Alla miscela di reazione si ? aggiunta acqua (300 mi) e acetato di etile (300 mi)? Si ? lavato lo strato organico separato con soluzione salina, e lo si ? anidrificato su solfato di magnesio? Il prodotto grezzo ottenuto mediante concentrazione ? stato pu rificato mediante cromatografia su colonna su gel di silice usando una miscela di acetone e diclorometano (1:1 V/V) come eluente? Si ? evaporata la frazione contenente il composto desiderato ottenendo cos? il benzidril 7-(5-benzidr?lossicar boni1-5-benzanniti,dovalerammido)-3-/2-(3-piridil)vinil7-3-cefem-4-carbossilato (miscela cis-trans) (1,25 g)?

2) Ad una sospensione di complesso piridina/pentacloruro di fosforo preparato da piridina (4,7 g) e da pentacloruro di fosforo (12,5 g) in diclorometano (90 mi) si ? aggiunto benzi dril 7?(5-benzidrilossicarbonil-5-benzaTnnri.dovalerammido)-3-/2-(3-piridii)vinil7-3-cef em-4-carbossilato (miscela cis-trans) (17,7 g) raffreddando con ghiaccio e sottoponendo ad agitazione? Si ? sottoposta ad agitazione la miscela alla medesima tem peratura per 30 minuti. Si ? aggiunto metanolo (5,7 mi) alla soluzione cos? ottenuta ad una temperatura compresa tra -15?C e -10?C e si ? versato in acqua (300 mi)? Si ? lavato lo stra to acquoso separato, successivamente, con cloruro di metilene e con diisopropiletere e si ? regolato lo strato acquoso a pH 5,5 con soluzione acquosa di idrossido di sodio al 20$? Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione, lo si ? lavato con acqua e lo si ? essiccato su pentossido di fosforo a pressione ridotta ottenendo cos? il benzidril 7-annnino-3-/2

Preparazione 12

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un me todo simile a quello della preparazione 1?7)?

Preparazione 13

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un metodo simile a -uello della preparazione 1-6)?

Preparazione 14

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un metodo simile a quello della preparazione 2-5)?

(i somero sin) (miscela cis?trans)?

Preparazione 15

Si ? aggiunto acido trifluoroacetico (2,6 mi) ad una sospensione di benzidril 7"72~allilossiimnrino?2?(5-amnri.no?1,2,4? tiadiazol-3-il) -*acetammido/-3-72-'(3-piridil)vinil7_3-cefem-4-car bossilato (isomero sin) (miscela ci s- trans) ( 2, 3 g) ed ani solo ( 1 ,5 mi ) in diclorometano ( 11 mi) a temperatura ambiente e si ? sottoposto ad agitazione per 1 , 5 ore alla medesima temperatura, Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggiunto dii sopro piletere ( 50 mi) e si ? sottoposto ad agitazione. Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione, lo si ? lavato con dii sopropil etere e, quindi , lo si ? aggiunto ad una miscela di acetato di etile ed acqua. Si ? regolata la miscela a pH 8 con carbonato di potassio al 20^? Si ? regolato lo strato acquoso separate a pH 3,5 con acido cloridrico al 10 % raffred dando con ghiaccio. Si ? filtrato il precipitato e lo si ? la vato con acqua. Al precipitato si ? aggiunta acqua e si ? regolata la miscela a pH 5,0 con soluzione acquosa di bicarbona to di sodio satura. Si ? filtrata la sostanza insolubile. Si ? sottoposto il filtrato a cromatografia in colonna su resina di adsorbimento non-ionica macroporosa "Diaion HP-20" (marchio di fabbrica : preparata dalla Mitsubishi Chemical Industries) e si ? eluito con soluzione acquosa al 1 37? di alcol isopreni -lico. Si ? concentrata la frazione contenente il composto in oggetto e la si ? liofilizzata ottenendo cos? il sodio 7-/2*-allilossiimmino-2-( 5? ammino -1 , 2, 4-tiadiazol-3-il )acetamnri.do/-3 -/^S-piridil ) ? vinil7? 3?cef em? 4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) (0,5 g).

Preparazione 16

Si ? aggiunto acido trifluoroacetico (15,2 mi) ad una sospensione di benzidril 7-ammino-3-/2-(3?piridil)vinil7? 3-cefem?4?carbossilato (miscela cis-trans) (8,0 g) ed anisolo (7,4 mi) in diclorometano (40 mi) a temperatura ambiente e si ? sottoposto ad agitazione la miscela per 1,5 ore alla medesi ma temperatura? Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggiunto di isopropil etere (200 mi) e si ? sottoposto ad agitazione? Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione e lo si ? lava to con diisopropiletere? Si ? aggiunto il precipitato ad una miscela di acqua ed acetato di etile e si ? regolata la misce. la a pH 7 con carbonato di potassio al 20$? Si ? regolato lo strato acquoso separato a pH 4,5 con acido cloridrico al 10$ raffreddando con ghiaccio. Il precipitato, il cui componen te principale era lfisomero trans desiderato, ? stato filtra to ed ? stato aggiunto ad acqua? Si ? regolata la miscela a pH 7,0 con soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio? Dopo allontanamento della sostanza insolubile, si ? regolato il filtrato acquoso a pH 4,5 con acido cloridrico al 10$ raf freddando con ghiaccio? Il precipitato cos? ottenuto ? stato filtrato, ? stato lavato con acqua raffreddata con ghiaccio ed ? stato essiccato su pentossido di fosforo sotto vuoto o_t tenendo cos? l'acido 7-ammino-3-/2-(3-piridil)vinil7-3-cefem? 4-carbossili co (isomero trans) (1,9 g).

Preparazion e 17

Si ? aggiunto acido trifluoroacetico (18,3 mi) ad una so spensione di benzidril 7-/2-(5-ammino?i,2,4-tiadiazol-3?il)? 2-etOpsiimminoacetammido7-3-/2-( 3-piridil )vinil/-3-cefem-4? carbossilato (isomero sin) (miscela cis-trans) (16,4 g) ed a nisolo (10,7 mi) in diclorometano (65 mi) a temperatura anibien te e si ? sottoposto ad agitazione per 1,5 ore alla medesima temperatura. Alla miscela di reazione si ? aggiunto diisopro? piletere (300 mi) sotto agitazione. Si ? raccolto il precipitato cos? ottenuto mediante filtrazione e lo si ? lavato con diisopropiletere. Si ? aggiunto il precipitato ad una miscela di acetato d?etile (100 mi) e acqua (300 mi) e si ? regolata la miscela a pH 8 con carbonato di potassio al 20$. Si ? regolato lo strato acquoso separato a pH 3,5 con acido cloridri co al 10# raffreddando con ghiaccio. Il precipitato, il cui componente principale era l?isomero trans desiderato, ? stato filtrato e ? stato introdotto in acqua (300 mi). Si ? regolata la soluzione a pH 7,5 con soluzione acquosa satura di bi_ carbonato di sodio. Dopo allontanamento della sostanza insolu bile mediante filtrazione, si ? regolato il filtrato a pH 3,5 con acido cloridrico 2N raffreddando con ghiaccio. Si ? filtrato il precipitato, lo si ? lavato con acqua raffreddata con ghiaccio e lo si ? essiccato su pentossido di fosforo sol; to vuoto ottenendo cosi l?acido 5~aminino?1,2,4?tiadiazol-3-il )-2-etossiimininoacetammido7-3_/2-(3?P?ridil)vinil/-3-cefem-4-carbossilico (isomero sin) (isomero trans) (5,2 g)? Il filtrato e i lavaggi sono stati riuniti e la soluzione cosi ottenuta h stata sottoposta a cromatografia in colonna su resina ad adsorbimento non ionica macroporosa "Diaion HP-20" e si ? eluito con soluzione acquosa al 30$ di alcol isopropili co. Si ? concentrata la frazione contenente il composto ogget to della presente invenzione e si ? liofilizzato ottenendo l?acido 7-/2-(5-ammino-l,2,4-tiadiazol-3-il )-2-etossiimminoa cetammido7?3-/2-( 3-piridil)vinil/-3-cefem-4-carbossili co (iso mero sin) (isomero cis) (3,7 g?.

Preparazione 18

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un metodo simile a quello della Preparazione 5-2)?

Preparazione 19

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un meto do simile a quello della Preparazione 5-3)?

1 ) Benzidril 7-formammido-3-/2-( 3 -pi ri dii )vini l/-3-cefem? 4 carbossilato (miscela cis-trans ) .

Preparazione 20

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un meto do simile a quello della Preparazione 2-5)?

Preparazione 21

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un mete do simile a quello della Preparszinne 1?7)?

Preparazione dei composti oggetto della presente invenzione Esempio 1

Si ? sottoposta ad abitazione a temoaratura ambiente per 20 minuti una miscela di dicloridrato del 7-ammino-3-Z2-(l-metil-3-pi ridinio)vinil/-3-cefem-4-carbossi lato (miscela cis-trans) (0,39 g) e di N?(trimeti1sili1)acetammide (0,92 g) in tetraidrofurano (10 mi) ottenendo cosi una soluzione limpida? Alla soluzione si ? aggiunto 2-etossiimmino-2-(5-ammino-1,2,4-tia diazol-3-il ?acetilcloruro (isomero sin) (0,41 g) ad una temperatura compresa circa tra -15?C e -10?C e si ? sottoposto ad agitazione alla medesima temperatura per 30 minuti? Alla soluzione cos? ottenuta si ? aggiunta acqua (10 mi) e si ? re gelato lo strato acquoso separato a pH 3,5 con soluzione acquo sa di bicarbonato di sodio al 5$, Si ? sottoposta la soluzione a cromatografia in colonna su resina di adsorbimento nonionica macroporosa "Diaion HP-20" /Marchio di fabbrica: prepa rata dalla Mitsubishi Chemical IndustriesJ e si ? eluito con soluzione acquosa al 10$ di alcol isopropilico?

Si ? concentrata la porzione contenente il composto in og getto e la si ? liofilizzata ottenendo cos? il 7-/2-(5?amnri.no-1,2,4-tiadiazol-3-il )-2-etossiimminoacetanmri.do/?3-/2-(1-metil-3-piridinio)vinil/-3-cef em-4-carbossilato (isomero sin) (ntLsce

Esempio 2

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un meto^

do simile a quello dell'Esempio 1.

Esempio 3

Si ? sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per

1 ora una miscela di benzidril 7-fenilacetammido-3?/2-(1-me-

t?1-3-piridinio )vinil7?3-cefera-4-carbossilato ioduro (miscela

cis?trans) (1,8 g) e di acido trifluoroacetico (2,8 g) ed ani

solo (1,06 g) in diclorometano (8 mi).

Si ? aggiunta goccia a goccia la miscela di rea-

zione a di-isopropiietere e si ? filtrato il precipitato cosi

ottenuto? Si ? posto in sospensione il precipitato in acqua e

lo si ? regolato a pH 7,0 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20$. Si ? filtrato il prodotto insolubile e si ? acidificato il filtrato a pH 2,0 con acido cloridrico al 10$. Si ? sottoposta la soluzione a cromatografia in colon na su resina di adsorbimento non-ionica macroporosa "Diaion KP-20" e si ? eluito con lina soluzione acquosa al 20$ di alcol isopropilico. Si ? concentrata la frazione contenente il composto in oggetto e la si ? liofilizzata ottenendo cos? il 7-fenilacetammido-3-/2-(t-metil-3-piridinio )vini]_7-3-cefem-4-carbossilato (miscela cis-trans) (0,3 g)?

Esempio 4

Si sono ottenuti i composti che seguono secondo un met? do simile a quello dell'Esempio 3?

1) 7-fenilacetammido-3-</2-(1-metil-3-piridinio)vinil/'-3-cefem? carbossilato metansolfonato (miscela ois-trans).

IR (Nujol) : 3200, 1750, 1650, 1510 era"1

2) 7-^2-(5-amrm.no-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etossiimminoacetam mido/-3**/2-(1-metil-3-piridinio )vinil7*-3-cefem-4-carbossilato (miscela cis-trans)?

IR (Nujol) : 1765, 1660, 1610 cm?1

Esempio 5

l) Si ? sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 48 ore una miscela di trifluoroacetato dell'acido 7-fenil acetammido-3-/2-(3-pinidil )vinil7-3-cefem-4-carbossilico (miscela cis-trans) (0,5 g) e di metilmetansolfonato (0,13 g) in tetraidrofurano (60 mi). Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione e lo si ? lava to t tra dof ano ottenendo os? il 7 fenilacetammido 3

2) Si ? aggiunto 7 fenilacetaramido 3/2 (lmetil 3piridi nio )-vinil?-3-cefem-4-carbossilato metaa3olfonato(miscela cistrans) (0,8 g) all'acqua (14 mi)? Si ? acidificata la soluzio ne a pH 2,0 con acido cloridrico al 10$? Si ? sottoposta la soluzione a cromatografia in colonna su resina di adsorbimento non ionica macroporosa "Diaion HP-20" e si ? eluito con soluzione acquosa al 30$ di alcol ieopropilico?

Si ? concentrata la frazione contenente il composto in oggetto e la si ? liofilizzata ottenendo il 7-fenilacetammido-3-/2-(l-metil-3-piriclinio)vinil/?3-cefem-4-carbos silato (miscela cis-trans) (0,41 g)?

Esempio 6

Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un metodo simile a quello dell'Esempio S.

Esempio 7

Ad una sospensione di 7?fenilacetammido?3?/2-(1-metil-3-piridinio )vinil7-3?cefem-4?carbossilato metanaolfonato(mi scela cis-trans) (0,8 g) e di dimetilanilina (0,7 g) in diclorometano (10 mi) si ? aggiunto trimetilsililcloruro (0,33 g) a 22-25?C e si ? sottoposta ad agitazione la miscela a 30-35?C per 2 ore. Alla miscela si ? aggiunto pentacloruro di fosforo (0?63 g) ad una temperatura compresa tra -30?C e -28?C e si ? sottoposta ad.agitazione la soluzione per 1,5 ore ad u na temperatura compresa tra -33?C e -25?C? Alla soluzione di cui sopra si ? aggiunto 1,3-tntandiolo (1?6 mi) ad una temperatura compresa tra -28?C e -5?C e si ? sottoposto ad agitazio ne per 30 minuti ad una temperatura compresa tra 0?C e 5?C? Si e decantata la miscela cosi ottenuta e si ? lavato il residuo con diclorometano? Il residuo, sciolto in metanolo (5 mi) ? stato aggiunto goccia a goccia a diclorometano (40 mi)? Si ? raccolto il precipitato cos? ottenuto mediante filtrazione e lo si ? lavato con diclorometano ottenendo cos? il bicloridra to del 7-ammino-3-i/2-(i-metil-3-piridinio)vinil/-3-cefem-4-car "bossila?o (miscela cis-trans) (0,32 g)?

Si sono ottenuti i seguenti composti secondo un metodo si_ n?ie a quello degli Esempi 1, 3 e 5?

(1) 7?/2?(5-aimiri.no-1,2,4?tiadiazol-3-il)-2?etossiimminoacetamnri.do/-3-/2-(1-metil-3-piridinio)-vinil7-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans)?

( t l

( 3 m

( m

Esempio 9

Si ? sottoposto ad agitazione per ? ore a temperatura am M ente una miscela di iodidrato del 7-formammido-3-/?-(l-metil-3-piridinio )vinil7~3?cefem?4?cariossilato (miscela cis-trans) (0,3 g) in metanolo (5 mi) e acido cloridrico concentrato (0,2 g)? Si e raccolto il prodotto insolubile mediante filtrazione, lo si ? lavato con metanolo ottenendo cos? il cloridrato iodidra to del 7-amnri.no-3-/2?(1-metil-3-piridinio)vinil/-3?cefem-4-car bossilato (isomero trans) (0,17 g)? Al filtrato di cui sopra si ? aggiunto isopropiletere e si ? sottoposto ad agitazione. Si ? raccolto il precipitato mediante filtrazione ottenendo cos? il cloridrato iodidrato del 7-armra.no-3-/2?(1-metil-3-piridinio)vinil7-3-*cefem-4-carbossilato (isomero cis, contenente piccole quantit? di i somero trans ( 90 mg) ?

isomero trans

Esempio 10

Si ? preparato il reagente di Vilsmeier da ossicloruro di fosforo (0,3 mi) e dimetilformammide (0,3 g) in acetato d'etile (l,? mi) in modo usuale. Si ? aggiunto acido 2-metossiimmino?2-(2-trifluoroacetammidotiazol-4?il )acetico (isomero sin) (1,0 g) alla sospensione, sottoposta ad agitazione, di reagente di Vilsmeier in tetraidrofurano (15 mi) raffred dando con ghiaccio e si ? sottoposto ad agitazione per 30 mi nuti alla medesima temperatura per produrre una soluzione di acido attivata.

Si h sciolto lo iodidrato del 7~aramino-3-/2?(1?metil?3? piridinio)vinil7-3-cefem-4-carbo8silato (isomero trans) ( 1 , 2 g) nella soluzione di bicarbonato di sodio (0,7 g) in acqua (10 mi) e acetone (20 mi). Alla soluzione si ? aggiunta la soluzione di acido attivata ad una temperatura compresa tra -3 ?C e 3?C e si ? sottoposta ad a^q.tazione la soluzione per 30 minuti mantenendo il pH ad un valore compreso tra 6,5 a 7,5 con soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20%? Si sono aggiunti acqua ed acetato di etile alla miscela di reazione contenente il 7-/2-(2?trifluoroacetammido-tiazol?4? il )-2-metossiimminoacetammido/-3-/2-( 1-metil-3-piridinio )vi nil/-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans) e si ? regolato lo strato acquoso separato a pH 5,0 con acido cloridrico al 10%, Si ? aggiunto acetato di sodio (2,2 g) al_ lo strato acquoso e si ? sottoposto ad agitazione la soluzio ne per 18 ore a temperatura ambiente? Si ? regolata la soluzione cos? ottenuta a pH 4,0 con acido cloridrico al 10% e si ? sottoposta la soluzione a cromatografia in colonna su resina di adsorbimento non-ionica macroporosa "Diaion HP-20" e si ? eluito con alcol isopropilico acquoso al 10%.Si sono concentrate e si sono liofilizzate le frazioni del composto in oggetto ottenendo cos? il 7-/2-(2-amminotiazol-4-il)-2-me tossiimminoac etammido/-3-/2-(1-meti1-3-piri dinio)vinil/-3-cefem-4-carbossi lato (isomero sin) (isomero trans) (0,81 g)*

IR (Nujol) : 3280, 1760, 1655, 1610 cm?1

Claims

RIVENDICAZIONI
2. Composto come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui
? un gruppo amminico, alcanoilamminico inferiore, arilalcanoi latriminico inferiore, ari"!alcanoilamminico inferiore sostituito con ossidrile ed avente un gruppo alcossiimminico inferio, re, animino- oppure acilatrimino-tiazoli1 alcanoil amminico inferiore avente un gruppo alcossiimminico inferiore, animino- oppure acilammino-tiazolilalcanoilamminico inferiore avente un gruppo alchinilossiimminico inferiore, animinotiadiazolilaicanoilamminico inferiore avente un gruppo alcossiimirinico inferiore, amnri.notiadiazolilalcanoilamnri.nico inferiore avente un gruppo alchenilossiimminico inferiore, oppure amninotiadiazolilalcanoilamminico inferiore avente un gruppo carbossialcossiimmini co inferiore?
3* Isomero sin di un composto come rivendicato nella rivendi cazione 2, in cui R b un gruppo 2-metossiiminino?2?(2-amminotiazol-4-il )acetammidico, 2-propargilossiimmino-2-( 2-amminotiazol-4-il )acetammidico , 2-etossiimnri.no-2-(5-amnri.no-1 ,2,4-tiadiazol-3?il)-acetamnri.dico, 2-allilossiimmino-2-(5-amnri.no-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetammidico, 2-carbossimetossiimnri.no-2-(5-ammino-1,2,4?tiadiazol-3-il)acetammidico oppure 2-metossii mirri.no-2-(m?idrossifenil)acetammidico, e R b metile oppure etile?
4 Composto come rivendicato nella rivendicazione 2, che ? il 7-ammino-3-/2-(1?metil-3-riridic e)vinil/-3-cefem-4-car bossilato (isomero cis, isomero trans,oppure miscela cis?trans) oppure il suo bicloridrato oppure il suo iodidrato cloridrato? 5? Composto come rivendicato nella rivendicazione 3, che ? il 7? /2-metossiiminino?2?(2-amminotiazol-4-il)acetammido/? 3-/2?(1-metil-3-piridinio )vinil7-3-cefem-4-carbossilato (iso mero sin) (isomero trans)?
6 Composto come rivendicato nella rivendicazione 3, che b il 7-/2-propargilossiimmino-2-(2-amininotiazol-4-il)-acetamraidq/-3-/2-(1-metil-3-piridinio)vinil/-3- cefem-4-carbossilato (isomero sin) (miscela cis-trans).
7. Composto come rivendicato nella rivendicazione 3, che ? scelto dal gruppo costituito da:

7?^2?etossiimmino-2-(5-ammino?1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetammido7-3-/ 2-(1-meti1-3-piridinio )vinil7-3-cefem-4-carbossi_ lato (isomero sin) (isomero cisy isomero trans oppure miscela cis-trans),

7-/2-etossiimmino-2-( 5?amrrino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ace taramido7-3?/2-(1-metil-2-piridinio )vinil/-3-cefem-4-carbossi_ lato (isomero sin) (isomero trans) e

7-/2-etossiimmino-2-( 5-ammino-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)-ace tammido/-3-/ 2-(1-eti1-3-piridinio )vinil7-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero cis oppure isomero trans).
8. Composto come rivendicato nella rivendicazione 3, che ? il 7-/2-allilossiimmino-2-(5?aranrLno-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetammido7-3-/2-( 1-meti1-3-piridinio )vinil/-3-cefem-4-carbossilato (isomero sin) (isomero trans )*
9. Composto come rivendicato nella rivendicazione 3, che ? il 7-(/2-carbossimetossiimmino-2-(5-a'nimino-1t2,4?tiadiazol-3-il)acetammidq/-3-/2-( 1-meti1-3-piridini o)vinil7-3-cefem-4 carbossilato (isomero sin) (miscela cis-trans)?
10. Procedimento per preparare nuovi cefem-derivati aventi la formula :

oppure loro aali farmaceuticamente accettabili, che consiste nel:

I) fare reagire un composto avente la formula:

2

in cui R e Y sono ciascuno come definito sopra, oppure un suo derivato reattivo in corrispondenza del gruppo amminico,oppure un suo sale, con un agente acilante ottenendo cos? iun composto avente la formula :

2

in cui R ed Y hanno ciascuno il significato definito sopra e R ? un gruppo acilamminico, oppure un suo sale, oppure II) Sottoporre un composto avente la formula:

oppure un suo sale, ad una reazione di eliminazione del gruppo di protezione carbossile, ottenendo cos? un composto avente la formula:

1

in cui R e Y sono ciascuno come definito sopra, oppure un suo sale, con un agente alchilante inferiore ottenendo cos? un composto avente la formula:

in cui R1, R 2 e Y hanno ciascuno il significato definito sopra, oppure un suo sale, oppure

IV) Sottoporre un composto avente la formula:

2

in cui R e Y hanno ciascuno il significato definito sopra, oppure un suo sale,

V) Sottoporre un composto avente la formula:

in cui R~ e Y sono cipsenno come definito sopra e

gruppo aoilamminico avente un gruppo amminico protetto, oppure un suo sale, ad una reazione di eliminazione del gruppo di protezione del gruppo amminico, ottenendo cos? un composto avente la formula:
11* Gomposizione farmaceutica che comprende un composto come rivendicato nella rivendicazione 1 oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, in associazione con una sostan za?veicolo o un eccipiente farmaceuticamente accettati1i, sostanzialmente non tossici.
12. Procedimento per produrre una composizione farmaceutica che consiste nel mescolare un composto come rivendicato nella rivendicazione 1 oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, in qualit? di ingrediente attivo, con ima so_ stanza-veicolo inerte.
13 Impiego del composto rivendicato nella rivendicazione 1 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile per il trattamento di malattie infettive nell'uomo e negli animali? 14? Cefem-derivato avente la formula:

15? Procedimento per preparare un cef em-derivato avente l f l

oppure un suo sale, che consiste nel fare reagire un composto avente la formula :

in cui R1 e sono ciascuno come definito sopra.

Ph ? fenile,

oppure n suo sale con un composto avente la formula:

in cui R2? Y e Z hanno ciascuno il significato definito sopra, oppure un suo sale*