IT8367669A1

IT8367669A1 - Composizioni farmaceutiche

Info

Publication number: IT8367669A1
Application number: ITTO1983A067669A
Authority: IT
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1982-06-30
Filing date: 1983-06-16
Publication date: 1984-12-16
Also published as: AU1480883A; SE8303696L; DE3322617A1; DE3322617C2; IT1162879B; IT8367669A0; ES8600051A1; ZA833781B; JPH0454646B2; CA1203168A; SE454481B; FR2529460A1; SE8303696D0; FR2529460B1; CH655242A5; US4548950A; ES523653A0; JPS5927815A; AU553789B2; BE897133A

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

ATTO BREVETTUALE

DOMANDA PER UN BREVETTO SECONDO IL PARAGRAFO H

DESCRIZIONE

Titolo: "COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE"

-+-J/.J

I Vf

roo-"5 O

Z

z < > o rO z o

La presente invenzione si riferisce_a cofn

posizioni farmaceutiche in forma di creme che sono ;

adatte per la somministrazione topica.

E1 ben noto che alcuni derivati dell'acic^?-.g^i?irret^n^co> jil sale disodica dell *?ami-.,, succinato dell'acido glicirretinico, hanno una ec celiente attivit? antinfiammatoria e sono utili per_ il trattamento di ulcere gastriche e duodenali, co-, me pure per il trattamento di esofagiti di riflusso.

? Sono pure note composizioni farmaceutiche*

non liquide le quali comprendono almeno un colloidei , idrofilo ed il sale disodico dell'emisuccinato del- i l'acido glicirretinico . Queste composizioni ader? -j

_ ?scono bene alle mucose umide e si ? trovato che,_sor_ no utili per il trattamento delle ulcerazioni della cavit? orale. Tuttavia, l'impiego di queste composi zioni ? limitato a casi in cui il grado di ulcera -

zione ? limitato ed in _cuille ul.cerazioni sono_ fa=_ o O

cilmente accessibili. Inoltre, queste composizioni z non possono essere impiegate topicamente in composi <z >-o zioni di creme farmaceutiche convenzionali contenen I o 'ti acqua poich? i derivaii dell'acido glieirretini- m ?co hanno una limitatissima stabilit? in presenza di bacqua e vengono idrolizzati dando l'acido glicirre- ? tinico sostanzialmente meno attivo.

Si ? trovato che i derivati dell'acido gli^ cirretinico hanno propriet? eccezionalmente utili per_ _ . .. . ? ? ?? . ? - ~ , il trattamento di infezioni virali. Nella precedente_ domanda di brevetto inglese N? 82.01121, viene de-_ scritta e rivendicata una'composizione farmaceutica, solubile in acqua o dispersibile in acqua in particelle e preferibilmente granulata comprendente, .per una parte in peso di acido glicirretinico e/oppure di derivato di acido glicirretinico, come in seguito definito, da 10 a 100 e prefer-ibilmente da 30 a 80 parti in peso di lattesia e/oppure sorbitolo, da 10 a 50 e preferibilmente da 15_a 25 parti in peso i di almeno un tampone scelto tra citrato di sodio,c_i trato di potassio, tartrato di sodio, tartrato di po tassio, malato di sodi? e malato di potassio, e-da 0,1 a 10 parti e preferibililineiate da 0,3 a i parte

*T5 Zi in peso di edetato disodico e contenente eventual- O mente un materiale colorante e/oppure aromatizzan- ; Z > te . o . ; ' e z Parecchi stati infiammatori ed infezioni = O co virali sono di natura topica, quali le infezioni er :

i_P<?tiche delle 1abbra e delie zone anali e genitali. 1_ t per esempio^ la balanite..Idealmente, _ una composizicjI_

1 _ne farmaceutica per il trattamento di tali stati_edj_ infezioni dovrebbe essere in forma di una crema con tenente il materiale attivo. Tuttavia, come detto precedentemente , uno dei grandi inconvenienti dei derivati attivi dell'acido glicirretinico ? che essi sono instabili in presenza di acqua, il che impe^ d?scr l'impiego delle basi convenzionali di crema m. I t?:;

farmaceutica contenente acqua.

Conseguentemente, vi ? la necessit? per

creme farmaceutiche contenenti acqua stabilizzate contenenti derivati dell'acido glicirretinico, le

quali creme siano adatte per la somministrazione t?pica.

_ Si ? ora trovato che_l'aggiunta, di un sa--le non tossico solubile in acqua di zinco, calcio

_o magnesio agisce come eccezionaie stabilizzariteper_ f 1 i derivati de111acido glicirreti nico quando venga_ ? incorporato in una base di crema farmaceutica conte

?o nente acqua, l'idrolisi ad acido glicirretinico es -, " " ' ' . '. ". . " O sendq^ quasi completamente soppressa. _ _

Z

< Cos? , secondo la presente invenzione, si > a provv ?de una composizione farmaccutica i forma di 3

O una crema contenente acqua, la quale contiene alme co

:no un derivato dell'acido glicirretinico, come defi nito in seguito, insieme con almeno un sale solubi- ; ile in acqua non tossico di zinco, calcio e/oppure _ _ magnesio

Esempi di sali che possono essere impiega ti secondo la presente invenzione comprendono solfja to di zinco, cloruro di zinco, citrato di zinco, acetato di zinco, solfato di magnesio e cloruro di calcio. - ; ; ! i ! I sali stabilizzanti impiegati secondo la

presente invenzione vengono preferibilmente impiega

ti in una quantit? in peso, riferita al peso tota- .

le della crema-, da 0,5 a 5% , e pi? preferibilmente

da 1 a A% .

I.derivati dell 'acido-glicirretinico pres?nti nelle composizioni farmaceutiche. secondo _ la . presente invenzione sono i derivati 3'?-acili.c1 ..e specialmente quelli in cui il radicale acile contie

ne un gruppo carbossile (vedere i brevetti inglesi

N. 843.133 e 1.387-499)? esteri,dell* acido glieirre

tinico e di derivati 3-0-acilici dell'acido glicirretinico (vedere il brevetto inglese N? 1.2.55..?6_7.2j_

?

ed anche derivati dell'acido 2-( -carbossi aIcanoil?

; V

[e ciclpa.lca.no.il_jt.,.ossimetilX-gLicirreti.nico-?Cvede--^_i- ?

re il brevetto inglese N ? 1.4.76-053). Nei casi. in. 1 dji GMOVANGlO BNosu

!

] cui si utilizza un derivato dell'acido glicirreti- !

j |

;nico contenente uno^_o pi? gruppi^caj?bossile liberi. ; i *

itali gruppi sono preferibilmente salificati ed.impiel

r 1 ..? j

gati, per esempio,, in forma di sali,di metalli alca.. .. ? .

? I \ \ ? . . . ' lini, i sali di sodio essendo specialmente prefer?- _ | ti. Tra il grande numero di derivati dell'acido gli .... i cirretinico che possono essere impiegati, quelli pre ! _ -feriti comprendono il sale disodico del11emisuccina

to dell?acido glicirretireico (carbenossolone di sodio), il sale disodico dell?acido mono-(glicirret-3 -il )-cis-cicloesan- 1,2-dicarbossilico (ciclossolone

di sodio), il glicirretato di cinnamile ed il .3-0-acetil-glicirretato .? di cinnamile

. Sebbene.i derivati dell?acido glicirreti- 1 nico impiegati secondo la .presente .invenzione pos -seggano notoriamente propriet? anti-inf iammatorie, ?

J

? sorprendente che essi esercitino pure una netta a ! 1zione guaritrice quando vengano impiegati in una bai vse di crema farmaceutica contenente acqua e che es- [ si rimangano stabili per un lungo periodo di tempo..

n?o E 1 noto che alcuni composti di ammonio "5

0 quaternario possono avere un effetto stabilizzante ? Z .:su composizioni farmaceutiche. Allo scopo di>dimo- I^ <^

O

\ strare che tali composti .non posseggono il desidera ( _ Z [ ?Q :to effetto stabilizzante , mentre i sali impiegati {_ ;secondo la presente invenzione present ano eccellen- i [ti .propriet? stabilizzanti ,_ ? stata effettuata una i

\ serie di esperimenti comparativi di stabilit?? l-Si ? preparata una crema di carbgnossolo- ; ne contenente meno della quantit? richiesta di ac qua in.modo da permettere successive aggiunte. A ; porzioni separate della crema si sono aggiunti sta- ! bilizzanti potenziali in modo da fornire partite di.

creme di 200 g, le quali contengono

- ca.rbenossolone .di,_sod_ip_B.P-. 2% peso/peso

- cera emulsionante cetomacrogol B.P. 7% peso/peso

- monostearato di glicerile B.P

(autoemulsionante ) 5,25 % peso/peso

i_-r.para.ffina._liguida B.P._ 14.88%

?- acqua purificata E.P. come richiesto

e , in a uno ognuno dei seguenti- :

Quantit? di

Campione A D D I T I V O additivo

N' impiegato

1 Nessuna aggiunta

Cetrimmide B.P. 2, 3% peso/ peso

3

3._ Gluconato di clorexidina B.P. Q%_ peso/peso 0

Z

4. Cloruro di benzalcon?o;B.P. 2,5% peso/pe^so z

<

>

5 Solfato di zinco B.P. 1,9% peso/peso o

z : N-metil-glucammina B.P. 1,3% peso/j>eso o (come cloridrato)

'7 Cloruro di cetilpiridinio B.P.2,4% peso/peso

Nessuna delle creme contiene preservativi allo scopo di evitare di complicare il procedimento

di .valutazione._ __ . _ . . . .. ,. .

t

Per ottenere una valutazione relativamente rapida dell'effetto di questi additivi sulla sta

bilit? delle creme, porzioni pesate di ogni crema

i i ?Vi'. vengono sigillate in fiale di vetro e immagazzina

te a 80?C. _ :

Esse vengono valutate dopo 12 giorni me-I

diante estrazione _e cromatografia, nel modo seguenj

te, ed alcuni campioni sono pure valutati dopo 38_ [

;giorni di.immagazzinamento ?_ _ _ ._

_?._ Le creme mentre ancora calde , vengono a-l

igitate con 8 mi di metanolo (contenente 7 1_mg di ]

( | | ? j

.]cloruro di__.ammpnip/ml) per grammo;di crema per cir |

> ;

, [ t - ' !

,j_ca._2._.minuti_e...l.a.s.CjLa?JL_i.? riposo a 0?C per 15 .minji.._i_

ti .allo scopo,.di permettere...a11a_maggior par.te._dei _ ?.

0 grassi presenti di separarsi come solidi.

__ _ _ Per..confronto,.-.una crema preparata di fjre]

j sco (campione N? 8) contenente 1 , 33% in peso di car]

;benossolone di sodio e 0,67^ in peso di enossolone O ea r

(acido gli_cirretinico ) viene pure estratta in modo '

?" SIOVANNI simile e viene pure preparala una soluzione acquor

?sa standard di_ 1 , 33% in peso di carbenossolone di_ |_ f - ?

?.sodio e di 0,67? in peso di enossolone (campione

I i

LN?-..9)_.e_trattata__in_modo_simile_con met?npio/cjo ru-?

ro di ammonio. ..

Valutazione con cromatografia a strato _

sottile (TLC) : 2 1 di ognuna delle soluzioni co-

s? ottenute vengono posti su una lastra per TLC pre

parata con silicagel ?OF^,.^ ed il cromatogramma vie-

ne sviluppato .con n-butanolo : ammoniaca acquosa

("880") (5=1 volume/volume) . Dopo essiccazione in

una stufa calda, la lastra viene osservata sotto

:luce ultravioletta ( /\ 2$4)? Ci? dimostra chiara-

!mente che la soluzione dalla.crema N-05 contenente

solfato ?di zinco non contiene enossolone, mentre

]tutte _le soluzioni dalle al_tre_creme_contengono -? 1 [_quantit? molto_note_yo1i di enossolone, . ._j

j . .. Viene effettuata una ulteriore valutazio-;

! ;

[ne dopo 38 giorni di immagazzinamento a 80?C su ere:

7o0

:me contenenti carbenossolone d? sodio solo e conJla '3

O

? aggiunta di solfato di zinco e di cetrimmide. Anche. z j ? | z<

> jin questo caso, la crema contenente solfato di zin-? o

I j

; I o

:.co si dimostra notevolmen.t.e...stabile. . .._ . , 7! z

* ? I o 03 ? Inoltre , _ per controllare che 11 enossolone j

i |

j (qualora ve ne fosse presente) ? stato in effetti e;

j]stratt:.o dalla'crem.a conten:ente.sol?f.a't.o di zinco,vie!;

ne effettuata _una ulteriore estrazione in presenza ]

*

di acido cloridrico sufficiente per assicurare la

.

conversione di tutti i sali di enossolone in enosso1

. 7 ? . ;-Ione. Si ottengono gli stessi risultati (cio? duran

te 11immagazzinamento non si ? formato enossolone j

-- j

in misura rilevabile). ?

Dai precedenti dati di TLC si ? dedotto <?

!i

l

che

1? Il metodo impiegato per la prova estrae il carbenossolone e 1'enossolone dai campioni, poi- :

i che i cromatogranuni dei campioni 8 e 9 sono indisi iri

.guibili 1uno dall'altro ?

2. I gradi di demolizione di carbenossolo 1 !n.e in enossolone che si ? verificata dopjo l^ e 3$ J I

_.giorni_a 80?C. sono indicati nella seguente Tabella ;

!l., la quale fornisce pure la percentuale relativa

I di carbenossolone di sodio :

T A B E L L A 1

a

??

?5 Campione N . relativa di % relativa di <3

enossolone dopo c?rb?nossolon? dopo

2

12 giorni 38 giorni 12 giorni 38 giorni 5O

O

2

20 65 80 _3i.

50 80 50 20

10 parecchie macchie

(90)

4 50 50

5 < ? <: 2 > 98 > 93 _

25 75

20 parecchie macchie

(80)

8 e 9 (67) (33)

Si. ? valutato che gli.errori nelle valuta

zioni visive non sono superiori a 10 % dei valori

definiti .

_ 3 ? Cos?, la presenza del solfato di zinco1

] impedisce efficacemente 1'idrolisi, di carbenossolo- ;

,ne a enossolone. _ _ _ _ i

Allo scopo di dimostrare che. i ..sali solu-J

[bili in acqua di magnesio e di calci.o_^e gli altri I | ! ?sali solubili in acqua di zinco forniscono pure una : ? ! !eccellente stabilizzazione del carbenossolone, men- [ ; ? : i 1 > ;tre non lo fanno i composti di zinco insolubili in

O

acqua, viene ripetuto il procedimento di prova de- ! TP *5 0 scritto precedentemente , la crema di carbenossolo- =

Z

1 z I ne al_2% in peso j^ssendo immagazzinata a 80 ?C per ! < r . .. . " . .. :' '. ' T > o 7 giorni. La seguente Tabella 2 illustra gli additi^: 0 z ;vi impiegati e la demolizione percentuale del carbe g i

;nossolone accertata al termine della jarova._

-5l|?

T A B E L L A 2

DEMOLIZIONE % DLL

A D D I T I V O CARBENOSSOLONE

Nessuno 5%

1% cloruro di zinco

4% citrato di zinco

0 , 6% ossido di zinco S%

carbonato di zinco 5%

X > 5% acetato di zinco_ __ 0%

1 , 7% solfato di magnesio_ 1 %

1% cloruro di calcio

o jO

-'5;?--:-; C3 Questi risultati dimostrano chiaramente _ i ,._ z_ ". . .. ' . " ? i Z

< che altri sali solubili in acqua di zinco, come pure >

.. . " . .. .. . : o ?. ~ sali solubili in acqua di magnesio e di calcio, so _ V a o? _no stabilizz anti eccellenti jjer i1 carbenossolone ,

?mentre i composti di zinco insolubili in acqua non

jhanno alcuna azione stabilizzante.

Sebbene le precedenti prove di stabilit? j : ' ~ ?-siano state effettuate con l'impiego di creme c?nte

i *1

!. *

nenti carbenossolone di sodio come derivato attivo, dell'acido glicirret inico, risultati analogamente _

buoni sono pure stati ottenuti con altri derivati_

attivi dell'acido glieirretinico . ;

Le creme secondo la_ invenzione

-o possono anche contenere , volendo, altri additivi, i_ *5

O-

quali sonq^ convenzionalmente presenti- in basi di ere z z< me farmaceutiche contenenti acqua, per* esempio preser >

O

( vat ivi e stabilizzanti di emulsione i quali a loro ; z?> a volta non esercitano un effetto stabilizzante sui de | ! | rivati dell?acido glicirretinico presenti nelle ere- ;

me

_[_ _ _ Gli esempi seguenti vengono dati allo sco- j ?po di il.lustrare~.la presente invenzi.one._ ?.. _ '??j_

Esempio

i Vengono impiegati i componenti seguenti _ _

pel? preparare 2000 g di crema : |

base di crema (comprendente, in peso, 7%

di cera emulsionante cetomacrogiol B.P., 5, 25% di monostearato di glicerile B.P. e 14,88$ di.paraffi^ na liquida, il.resto,,essendo acqua) ?.70o..g Carbenossolone di sodio B.P. _ 42 _g Solfato di zinco B.P. 3 S g Acqua purificata a 2000 g. j Viene preparata una pasta,omogenea del carbonessolone di sodio e acqua, e posta in un me- j scolatore. Il solfato jli_zinco viene sciolto in 100 mi;

j di acqua purificata mediante leggero riscaldamento I . . | e viene pure posto nel miscelatore. Successivamente;

?r r nel miscelatore viene anche posta la base di crema |

f o e viene effettuata la miscelazione per 20 minuti,doj *D O

podich? il peso della miscela di crema viene porta- ; Z ? z < to a 2000 g con acqua purificata e la miscelazione > o viene proseguita per altri 10 minuti. La crema cosxj iD . . z [ o03 preparata viene quindi collocata in prqyette_._ ] C~' co

oo

c n

3

O

BONGIOVANNI Gdiuo Caso 4373

D E S C R IZ IO N E

de lla domanda^ d i Brevetto jser 1nvenzione Industria e:

dal titolo:.

"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE'

di B I OREX LABORATORIES LIMITED

di naz iona Iita br itann ica.

;a LONDON N? I, (Gran Bretagna),. B iorex House,_ Canonbury V i I I as

inventori: Li1y Baxendale e Siegfried Gottfried

-K-K-iH'HH

DEPOSITATA IL DOMANDA NR.

'<.4?

_ __ RIASSUNTO _ _ O

vH-?5 ?f O

La presente invenzione provvede una.coni.-Z ~T posizione farmaceutica in forma di una crema c?nte

>??? nente acqua la quale contiene almeno un derivato o

z jdell 1acido glicirretinico (come definito preceden- ??0 temente), insieme con almeno un sale non tossico

jsolubile in acqua di zinco, calcio e/oppure magne-:sio come stabilizzante.

O O O O O O O O O Q

_ L a__presente invenzione si riferiscei.a jco?n?.

I

posizioni farmaceutiche in forma di creme che sono ;

adatte per la somministrazione topica. j

E' ben noto che alcuni derivati dell'acico

??1??*^ 1?S-JL/AIIJ.V.UJ_qucui J.J. saxe uisoaico aeii'emi?_ succinato dell'acido glicirretinico, hanno una ec ce 11ente attivit? antinfiammat oria e sono__utili_.per il trattamento di ulcere gastriche e duodenali, come pure per il trattamente di esofagiti di riflusso! Sono pure note composizioni farmaceutiche

? no J-iquide le quali comprendono almeno un colloide ; idrofilo ed il sale diso-dico-dell?emi.succinato del?' l?acido glicirretinico . Queste composizioni ader? -;

scono bene alle mucose uniide e_si ? trovato che so jlo utili per il trattamento delle ulcerazioni della.' cavit? orale. Tuttavia, l?impiego di queste composi: zioni ? limitato a casi in .cui.il grado di ulcera -

zio-ne ? limitato-ed- in cui le ulcerazio.ni sono fa- !_ _~ u cilmente accessibili. Inoltre, queste composizi?ni zz non possono essere impiegate topicamente in composi <

'zioni di creme farmaceutiche convenzionali contenen ? \ti ftequa poich? i derivati dell1acido glicirretini- mO

!co hanno una limitatissima stabilit? in di ?acqua -e vengono idrolizzati dando l'acido glicirre- _

\ tinico sostanzialmente meno attivo. ? I

Si ? trovato che i derivati dell1acido gli cirretinico hanno propriet? eccezionalmente utili per i il trattamento di infezioni virali. Nella precedente domanda di_ brevetto inglese N? 82.01121, viene de-_ scritta e rivendicata una composizione rarmaceutica J

solubile in acqua o dispersibile in acqua in parti-

; celle e preferibilmente granulata comprendente, .per

r una parte in peso di acido glicirretinico e/oppure

; di derivato di acido glicirretirticor come in.segui?;

! to definito, -da 10 a 100 e preferibilmente da.30_ a

L;8t? parti in peso di lattosio e/oppure sorbitolo? da -

10 a 50 e preferibilmente da lS a 2$ parti in peso 1

: d-i almeno un tampone scelto tra citrato _di sodio,ci.;

' . * ' trato di_ potassio, tartrato di sodio, tartrato rii po

?; - i ; tassio, malato di sodio e malato di potassio, e da 1

0,1 a 10 parti e preferibilmente da 0,3 a I. paiate O TJ

?5 ; in peso di edetato disodico e contenente eventual- ; O Z

<mente un materiale colorante e/oppure aromat izzan- * z<

> te. O ? z:; Parecchi stati infiammatori ed infezioni J O CD

virali sono di natura topica, quali le infezioni eri

petiche delle labbra e delle zone anali e genita11 .?

| l per esempio la balanite. Idealmente, una composizioj _

ne farmaceutica per il trattamento di tali stati ed

< infezioni dovrebbe essere in forma di una crema con t

; tenente il materiale attivo. Tuttavia, come detto .

precedentemente, uno dei grandi inconvenienti dei_ .

derivati attivi dell'acido glicirretinico ? che es- ;

si sono instabili in presenza di.acqua, il che imp?

\ farmaceutica contenente acqua. _ i Conseguentemente, vi ? la_necessit? per_ [

| creme farmaceutiche contenenti acqua stabilizzate contenenti derivati dell1acide?gli.cirretinico, le quali creme siano_adatte per laisomministrazione ?t?pica.

Si ? ora trovata che 1*aggiunta di un sa-j :le non tossico solubile in acqua di zinco, calcio ; i o magnesio agisce coin? ecceziortale stabi1izzanteperi ?i derivati dei11ac.ido giicirrotinieo quando _venga_ i ?!' ? - ?\ . incorporato in una base di crema farrnaceutica_contei

I 0 i ? nente acqua, 11idr.olisi ad aci-.do gl.ici.rre-t-in-ico e-s !? 0-, *sendo quasi completamente soppressa, . _ Z .

Z

< Cos?, secondo la presente invenzione,'si > ?p - ' . .. " . .. : O ^'provvede una composizione farmaceutica in forma di i? ?~? . ? . . ' . 1 o luna crema contenente acqua, la quale contiene alme \

?no un derivato dell'acido glicirretinico, come defii nito in seguito, insieme con almeno un sale solubi-;

?le in acqua non tossico di zinco, calcio e/oppure !magnesio-Esempi di sali che possono essere impiega ti secondo la presente invenzione comprendono solfa to di zinco, cloruro di zinco, citrato di zincio,_acetato di zinco,_s_olfato di magnesio_e_cloruro_ di

4I sali stabilizzanti impiegati secondo la'

presente invenzione vengono preferibilmente impiega J

;ti in una.,quantit? .in .peso,..riferita ..al peso tota-,

[le della crema, da 0,5 a_?5# pi? preferibilmente...

'da 1 a 4 ._ _ _ _ _ _ _

~_ _ _ I_.derivati_de 7.1 '.acido-glicirretinico pre-

,senti nelle .composizioni..farmaceutiche.secondo. _ la

:presente invenzione sono .1 derivati 3-0-ac?lici e

-specialmente quelli in cui il radicale acile contie

fne un gruppo carbossile _(vedere i brevetti inglesi ? . ?

:N. 843.133 e 1.387.499) ,_.esteri dell'acido _glicirre i

o :tinico e di derivati 3-0-acilici dell^acido glicir- .'5

O

'retinico (vedere il brevetto inglese N?.1.255.672) Zz<? ed anche derivati_dell1acido 2-(^ -carbossialcahoil? ; >

O

: | _[e cicloalcanoil j-_ ossimetil):-glicirretinico ..(..vede--j _oz om Ire il brevetto inglese N? 1?476.0*>3). Nei casi in

?cui si utilizza un derivato dell?acido glicirreti-

m co contenente uno o pi? gruppi parbossile liberi .

[tali gruppi sono preferibilmente salificati ed impie! > } , f _ gat i , per_ e sempi ? in. forma .di .sali di ^metalli. al.ca_J

? ? * j i _ '1ini, i sali di sodio essendo specialmente prefer?-_

,ti. Tra il grande numero di derivati dell'acido gli !

t .cirretinico che possono essere impiegati, quelli prp i

? feriti comprendono il sale disodico,dell 'emisuccina .i

i ; ;\ to dell'acido glicirretinico (carbenossolone di so-

dio), il sale disodico dell'acido mono-(glicirret-3

-il)-cis-cicloesan- .1,2-d.icarbossil_icc^ (ciclossolone ;

di sodio),-il-glicirretato ;._di cinnamile.ed- il 3-0-1

acetil-glicir.retato ?;..di .cinnamile. _ -_ .1

S

_. . . Sebbene _.i.derivati...de7:11acido glicirr.eti-i

nico?impiegati. secondo..la.,presente invenziqne.pos

seggano notoriamente propriet? anti ?-infiammatori e , [

l ? sorprendente che essi esercitino pure una netta JI?

; ' * 5 zione guaritrice quando vengano .impiegati _in uria ..baj

\ se di^crema farmaceutica contenente_ acqua e che es- ;

si rimangano stabili per un lungo periodo di tempo.

f O E 1 noto che alcuni composti di ammonio '5

0 quaternario possono avere un effetto stabilizzante ' z "Z-< su composizioni farmaceutiche. Allo scopo di dimo- \ > o strabe che tali composti non posseggono il desidera z oco to effetto stabilizzante, mentre i sali impiegai i?

?

secondo la presente invenzione presentano eccellen-

tijpropri e-t?__stabi1izzanti, ?_stata effettuata una_ j_

serio di esperimenti comparativi di stabilit?. _ ?

Si_.?_preparata ura crema_di carbenosspio-_-

ne contenente meno della quantit? richiesta jdi ac - '

.? qua__in modo da permettere successive aggiunte._ A_ r

porzioni separate della crema si sono aggiunti sta- i

? bilizzanti potenziali in modo da fornire partite _di [

t creme di 200 g, le quali contengono

- carbenossolone di sodio B.P. 2$_peso/ peso

- cera emulsionante cetoraaeirogo.i B.P. 7$ peso/pes?

?* monostearato di gliceri-le B . P

i .(autoemulsionante) 5,25$ peso/pes?

paraffina liquida B.P._ 14 .88$ peso/peso

- acqua purificata E.P. come richiesto

n ?e, in aggiunta, uno ognuino dei seguenti

Quantit? di-Campione ADDITIVO additivo

N? ,o

1 Nessuna aggiunta

2 Cetriiranide B.P. 2,3$ peso/peso o

'Or

.3. Gluconato di clorexidina B.P. 3,0$_ peso/peso o

Z

4 Cloruro di benzalconio B.P. 2,5/S peso/peso Z

> Solfato di zinco B.P. 1,9$ peso/peso O

e> z

N-metil-glucammina B.P. 1,3$ peso/peso o (come cloridrato)

Cloruro di cetilpiridinio B.P. 2,4$ > p'eso/ peso

Nessuna delle creme contiene preservativi j allo scopo di evitare di complicare,il procedimento

Ldi_valutaz ione.?_

; _ Per ottenere una_v_alutazione..relativamen- ;

:; V . . " . : ? . ' " Ij

[te rapida_ de_ll'effetto_di qupsti additivi sulla sta :

bilit? delle creme, porzioni pesate di ogni crema vengono sigillate in fiale di vetro e immagazzina

te a 80?C.

[ __ Esse vengono valutate dopo 12 giorni me^ I _ : i [ diante estrazione e cromatografia:, _ nel modo segueni

[ te,_ ed alcuni campioni sono pure valutati dopo 38_ [_ _ 1 giorni di immagazzinamenfcp.

JLe creme mentre ancora_c a:1dej venRotto agitate con 8 mi di metanolo (contenente 7>1 mg_ di ci?ruro di amm?nio/ml) psi" gr-ammp di_crema per cir

1 ca .2 .minut_i?e?d.asci_?t.e.___in_.riposo ?a 0_?C..per 15_.??inu.. iti alio scopo_d? .permettere_ja1,1a__maggiori?par.te._dei _ ? "5 ' grassi presenti_di^ separarsi come solidi^ e>

Z

Per ^confronto , .una crema preparai a _d_i_ f re _ ^ z _ o sco (campione N? 8) contenente 1,33% in peso di car o ? benossolone di sodio e 0,67% in peso di enossolone . o CD I (acido glicirretinico )_ viene pure estratta in modo l simile e viene pure preparata una soluzione acquo- ; sa standard di 1,33% in peso di carbenossolone di

: sodio e.di,0.,?.7%??n..p.eso.di_.enp33olone...(campione ?

i_N,3...9).,_e_trattata ,in modp_simile con metanolo/cloru-1 i '

i ro?di ammonio._ _ _ _ _ _ _

. "" | Valutazione con cromatografia a strato sottile (TLC) : 2 ^1 di ognuna delle soluzioni cos? ottenute vengono posti su una lastra per TLC pre; parata con siiicagel OUi-'2^ ea 11 cromatogramma vie

ne sviluppato con.n-butanolo ?ammoniaca acquosa

("88 0M) (5:1.volume/volume ). Dopa essiccazior?e in _

una stufa calda, la lastra viene osservata sotto

luce ultravioletta A 254) Ci? dimostra chiara-

mente che la soluzione dalla crema N? 5 contenente

solfato di zinco_non contiene enossolone , mentre

tutte_ le soluzioni dalle^ altre creme corvtengono^

quantit? molto notevoli di enoss?loae. ..??..< ??_ i

? Viene ..effettuata una. ulteriore yalutazip-;

ne dopo 38 giorni di immagazzinamento a 80?C su cre.j

o

?

me contenenti carbenossolone di sodio solo e con la; '5

O -} aggiunta _di solfato di.zinco e di cetrimmide. Anchej Z

Z

<

> in questo caso, la crema contenente solfato di zin-| o

o

t co si dimostra notevolmente stabile. z

o 03

Inoltre, per controllare che 1'enossolone]

!(Qual?ra ve ne fqsse presente) ? stato in effetti

Stratto dalla crema contenente solfato di zinco,vie

ne effettuata una ulteriore estrazione in presenza j

|di acido cloridrico sufficiente per_assicurare_ la

j . di tutti i sali di enossolone in enosso

|Ione. Si ottengono gli stessi risultati (cio? durarvi

te l'immagazzinamento non si_? formato enossolone

?in misura rilevabile).

Dai precedenti dati di TLC si ? dedotto

?&

? UT

m

_ __ 1? Il metodo impiegato per la prova estrae !il carbenossolone e 11enossolone dai campioni, poi- ;

.) che i cr ammi dei campioni o e 9 sono indi.strn ;guibili l'uno dal11altro?

? 2 . I gradi di demolizione di carbenossolo J jne in enossolone che si ? verificata.dopo 12 e 38

orni a 80 ?C , sono indicati: celia s e s'uente Tabe! 1 a i 1 , la quale fornisce pure la percentuale relativa 1

? di carbenossolone di sodio i

T A B E L L A 1

? N. % relativa eli ; % relativa di. O-enossolone dopo carbenossolone dopo

Z

< 12:giorni 38 giorni_ 12 giorni _ 38 giorni__[_ O _ . ' . . ... O 20 6? 80 35

50 80 50 20

10 parecchie macchie

(90)

_4_ 50 50

5_ < 2 C 2 >98 98

6 2J_ 75

.JL 2Q_ porecchie macchie

(80)

8 e 9 (67) (33)

10.

ai e valutato cne gii errori nelle valuta

zioni visive non sono superiori a 10 % dei valori

definiti .

_ 3 ?_ Cos?,_ la presenza del solfato di zinco ^

? (

iimpedisce efficacemente l'idrolisi di .carbenos_solo-_[

ine a enossolone. _ j

i

1_ Allo scopo di dimostrare.che i_sa1i_s?JLU.=L

[bili in acqua di magnesio e_di caleio_e gli a11ri 'J_

|

|sali r-olubili in acqua di zinco forniscono pure unai J I , i

!eccellente stabilizzazione dei- carbeuossolone, men !

1-i

i

[ t r e non io fanno i c o rapo s t i d i z irteo jLnsplub i li_in?, j.

o

;acqua, viene ripetuto il procedimento di prova de- ; ??-O

jscritto precedentemente, la crema di carbenossolo- j

| z zfne al 2% in peso essendo immagazzinata a 80?C per 5 i . i g

:7 giorni. La seguente Tabella 2 illustra gli additi^!

I z o

. . .. " :. 3 I ivi impiegati e la demolizione percentuale del carbe

no ssolone accertata al termine del1a_prova._

11.

DEMOLIZIONE %. DEL

A D D I T I V O CARBENOSSOLONE-

Nessuno

1 % cloruro di zinco 0%

citrato di zinco

0, 6% ossido di zinco 5%

1 % carbonato di zinco .5%

1, 5% acetato di zinco

1,7 % solfato di magnesio 1%

1% cloruro di calcio

O

"O 15 Que sti risultati dimostrano chiaramente

- Z < ?che altri sali solubili in acqua di zinco, come pure" > . ? . .. ' .. ' '? ' sali _ solubili in acqua di magnesio e di calcio? so i o j { no stabilizza nti eccellenti per i1 carbenossolone, ? 2 mentre i composti di zinco insolubili in acqua non hanno alcuna azione stabilizzante.

Sebbene le precedenti prove di stabilit?

sian o_statg effettuat e con_..Ilimpiego di cr?me...c?nt.e.i..

1nenti carbenos sol.o.ne._di so.dio__come__d.ejcivato_attivo ^dell'acido glie irretini co, risultati analogamente

;buo ni sono_pure stati ottenuti con altri derivati

i ?

.^att-ivi dell'acido glicirretinico ? Cos?, per- esein-;pio, la seguente Tabella 3 fornisce i risultati di

i i

12.

stabilit? ottenuti con una crema al 2% in peso di

ciclossolone immagazzinata a 80?C in fiale di vetro

per 1 e 2 mesi

T A B E LAL A 3

A D D I T I V 0 .DEMOLIZIONE..DI CICLOSSOLONE

DOPO 1 MESE DOPO 2 MESI

Nessuno si. 20%:

1 , 9% solfato di zinco o %

156 cloruro di zinco_

1,5 % acetato di zinco o%

o 1 , 7% solfato di magnesio j/o ?O a O Z

La degradazione viene controllata pei' mez z < > t zo di cromatografia - a strato sottile . o i . . ~ .

j_ __ . Inoltre,_ allo scopo di determinare la sta- oco

bilit? a lungo termine delle composizioni farmaceuti

th??sec ond? JLa presente invenzione, una_crema _al 2%

?,? peso di carbenossolone ? stata immagazzinata a va r

?rie temperature per 9 mesi in tubi di alluminio lac-j \

pati internamente. I risultati ottenuti vengono for-

n..i.ti nella seguente Tabella 4

Ci? 13 X A .t? fc L_L_A _4

DEMOLIZIONE DEL CARBENOSSOIOiNE DI SODIO A D D I T I V O

Temperatura ambiente_ 3P_^C_ .5_0?C

Nessuno o., 8%. zM-

1 ,9% solfato o:

di zinco

La degradazione ? stata controllata mediarli t

i

te cromatografia in fase liquida ad alta pressione

(HPLC ).

_ Le creme secondo la presente invenzione __

O

? 1 "O? possono anche contenere, volendo, altri_ addi/tivi^, x_ ^_ ^

quali sono convenzionalmente- presenti- in basi di ere j _ jp < me farmaceutiche contenenti acqua, per esempio preser > ! -o o vativi- e stabilizzanti di emulsione i qua_li._a loro 2

? -co yolta non esercitano un effetto stabilizzante sui de

rivati dell 'acido glic?rretinico presenti nelle cre

me .

_ _ Gli esempi seguenti vengono dati allo sco- '_ j . ". ? " """" ! po di illustrare la presente_invenzione ._ _ ;_ ! | Esempio 1 _ _ |_ _

\_ _ ?_Vengono impiegati i_componenti seguenti_ ^

1 ? per preparare 2000 g di crema : ] I ? S _ base ^li crema (comprendente, in peso, 1%_ j

14di cera emulsionante cetomacrogol B.P., di monostearato di glicerile B.P. e 14,88$ di paraffi^

Lda liquida ,_.il_jresto__essenda_acqua)_ _ _ 1700_g ;

!Carbenossolone di sodio B.P. A 2 g .[

?

Solfato di zinco B.P 38 g )

i ; Acqua purificata a 2.000 g !

: t . .

; _ Viene preparata_nna_pasta omogenea^ del

? carbonessolone di sodio e_acqua, e posta in un me- [

| scolatore. Il solfato di zinco viene sciolto in 100 m?

f di acqua purificata mediante leggero riscaldamento j

f i

! . . !

( e viene pure posto nel miscelatore. Successivamente*

i " ' .. . . . " '; . . """. .. ' "i?

i {

[ nel_ miscelatore^viene anche posta la base di crema :

o e viene effettuata la miscelazione per 20 minuti,doj TE

*3

0

! podich? il peso d_ella_miscela di crema viene porta-; Z

; ! Z

<t

| to a 2000 g con acqua purificata e la miscelazione >

o

[ viene proseguita per altri_ 10 minuti. La crema cos? o

oco preparata viene quindi_ collocata in provette._

Esempio 2

_ _ _ _ ^5i_impiegano_i_componenti seguenti per

?preparare 2000 grammi di crema :

j ?

j_ Crema emulsionante cetomacrogol B.P._ _ 120 g

j Glicerqlo B.P. 6? g !

? Acido stearico B.P. 60 g i

i Paraffina liquida B.P 200_ g j

[ Acqua purificata B.P. 1000 g

15 Ciclossolone di sodio 42_g___.

I

: Solfato di_zinco B.P^ 38 g _

Acqua purificata B.P. a 2000 g

La cera emulsionante cetomacrogol, il gli

jcerolo, l'acido stearico e la paraffina liquida ven j

gono risea1dati insieme ed agitati sino a che la mi

;scela ? fusa ed omogenea. 51 aggiunge acqua calda e j

ila miscela viene agitata sino a che si ? raffredda

?ta, formando una base di crema omogenea. Il ciclos-! solone di sodio viene sciolto in acqua ed addiziona

:to alla base di crema agitata, il solfato di zinco

i '?". 1 Iviene pure sciolto in acqua ed aggiunto alla base di'

O

crema agitata, dopoch? il peso della miscela di cne

? ?-( O ima viene porlato^_a_20^00 g con acqua purificata_ e JLa^ ....^.?

Z

tmiscelazione viene proseguita per 30 minuti. L_ >

. . .

I ! O

'Esempio 3 ! O

? 2rr Si impiegano i componenti seguenti per 8

re 2000 g di crema :

Cera emulsionante cetomacrogo 1 B.P. 18o

^ Paraffina_molle bianca__B_._P_._ 300__g

I

1Paraffina liquida B.P._ 120 g

Glicirretato di cinnamile 40 g

i Acetato di zinco _ 30_._g_

i

;Acqua purificata B.P. _ _ a_ 2000_g_

!

i La cera emulsionante cetoniaerogo1 e la pa

16.

raffina molle bianca vengono riscaldate insieme ed.

agitate sino a che si ottiene una soluzione limpi-

da. Il glicirretato " di "c "i"nnamil "e..ed.u'n .peso.u~.gua.l "e ^

$ r

di paraffina liquida vengono triturati sino a che i

]_si ottienejina pasta omogenea_u_ni.forme,, dopodich? ;_

. . .

_? si mescolano porzioni successive-di paraffina. If- |

quida per dare una sospensione omogenea la quale

\ viene quindi aggiunta alla sql?i2ripne*_cii cera emu.1- \

sionante cetomacrogol_ e di parcffinaL liquidat eci^a^[

. |

gitata accuratamente. L'acetato di zinco viene f

| sciolto in 1250 mi di acqua calcia,, aggiunto alla t

miscela di cera calda ed agitato sino a che la m_i ?

I scela ? raffreddata , dopodich?_il peso della crema * a 1

1 ?5 viene portato a 2000 g con acqua purificata e la mij ?

i

i Z scelazione^ viene proseguita per 30_minuti. _ Z

1 . >

o Esempio _4 _ _ _ __ !.. o

Z

_ _ I componenti seguenti vengono impiegati o00

per preparare 2000 g di crema :

Alcool cetostear ilic? B?..P 1 12 g

Cetomacrogol 1000 B.P, 28 g

I

_ j Menostearato di glicerile B.P. lOS.g

1 . " . . '.. . '

!_Paraffina^ liquida B_.Pj^_ 300 g

1 Carbenossolone di sodio B.P 21 g

Solfato di zinco B.P 38 g

Met i1-idrossibenzo.ato di sodio B.P. 11 s

17 Acqua puruficata B.P. a 2000 g

L'alcool cetostearilico, il cetomacrogol

* 1000 , il monostearato di glicerile e la paraffina ,

" l a liquida vengono riscaldati ed agitati sino a che f

F

si ottiene una soluzione limpida. S? aggiunger an?

qua calda e la miscela viene agitata sino a.che si

> ?

_ ?.raffreddata, formando una_crema omogenea . Uv.(:ar!._ ;: benossolone di sodio viene sciolto .in 120 mi di ac I!_

*

i qua ed addizionato alla crema agitata. Il solfato j

. .

i !

* _ -di zinco ed il raetil-idrossibenzoato. d? sodio, veni _

' gono sciolti in 75 mi d? acqua ?d aggiunti alla:ero

ma agitata, dopodich? il peso viene portato a 2000 g?

con acqua purificata e la miscelazione viene prose* \Oo 1B-O

guita per altri 30 minuti. _ _ 1

2: Es io 5

ry, \ Oi Vengono impiegati i componenti .seguenti_per_ prep_a-} y

eOco rare 2000 g di crema ;

Cera emulsionante cetomacrogol B.P. 140 g

f Monostearato di glicerile B.P. 105 g

Paraffina JLiquida B^JP^ 2_80,g

Metil-idrossiHenzoato di sodio B.P. JLrJL_g_ L__

Propil-idrossibenzoato di sodio B.P. i>6 g |

Ciclossolone di sodio 84 g ?

Cloruro di zinco B.P. 32..g__J

Acqua purificata B.P. a 2000 g

I 18.

La cera emulsionante ceLumaorogoi, n monostearato di glicerile e la paraffina liquida

vengono riscaldati ed agitati_sino a che si_ottien n? una soluzlone limpida..Si aggiunge_acqua calda ? e la miscela viene agitata sino a che ? fredda.!! f ciclossolone di sodio viene sciolto in acqua calda_ed aggiunto alla crema agitata. Cloruro di zin 1 cOj metil-idrpssiben zoato di sqdio e pr?pii?iclros , sibenzoato : di sodio vengono

-.aggiunti_al1a .crema ag.itata,_dopodich? il peso del: la crema viene portato a 2000 g con_acqua puri*fica? ta e la miscelazione viene proseguita per altri 3?

O

minuti. P -5-I sali di zinco impiegati negli esempi precedenti, possono essere sostituiti con altri sa <2 c li di zinco solubili in acqua o con sali di magne ? -z Z:.w y BGa,-J sio e di calcio solubili in acqua, per esempio cip ruro di zinco, citrato di zinco, solfato di magnesio o cloruro di calcio.

RlVENDIC AZIONI

1. Composizione farmaceutica in forma di

una crema contenente acqua, la quale contiene al- ! meno un derivato di acido glicirretinipo (come pre?

..ced.entemente_definito),..insieme _con almeno un sale .solubile?in acqua .non tossico,di zinco,_calc_io_e/_

19

Claims

.oppure magnesio come stabilizzante. .... ?
2. Composizione farmaceutica secondo la r_i.

.vendicazione 1, in cui lo.stabilizzante.?.presente ;

[ i in una quantit? da 0,5 a 5$_in_peso. ;

I? _ _ 3?_ Composizione farmaceutica sec?nd.o?la ri jj

vendicazione 2L-, in cui lo stabilizzante ? presente

?in una quantit? da 1 a 4% in peso. -_ _ [

? ? 4. Composizione farmaceutica secondo tina_ ^

qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, it cui JEo;

'stabilizzante ? solfato di zinc?,, cloruro.,di ?i.p.co?-j_ ( '^ citrato di zinco,??>acetato di zinco, solfato;di magne

;sio o cloruro di calcio.. . . ..._ :_ ?

|? ( "5j) 5- Composizione^ farmaceutica secondo una_

.. ' ". . . . ~ x 2 qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il! ^

derivato dell'acido glicirretinico ? is sale disodi-J_ ! ". . "' . . . . ~ i ? .. I sC : I ' G ;co dell1emisuccinato dell?acido glicirretinico. il_ |_ ca 1 ?

isale disodico de11?acido mono-(glie irret-3-il )-cis-?!cicloesan-'1,2-dicarb~ossil_ico_, glicirretato di cinn'a ! i s ? T ; ? ;

:mi 1 e o 3j7 O-acetilglicirretato di cinnamici e . _ I ? [ l 6. Composizione farmaceutica secondo la I

;

'rivendicazione 1 , sostanzialmente come precedentemen ;

.

; i te descrit _to...e.d-.ese.m.p.li.fi.ca.to .... _ ..._ I| I i _ _ _ p?i...i.BIOREX LABORATORIES LIMITED_ __ A:

BONGIOV^NL Guido

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