JPH02273676A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な治療法及び薬理学上の活性を有する成
る新規な化合物、このような化合物の製法、このような
化合物を含む製薬組成物及び医薬品におけるこのよ５な
化合物及び組成物の用途に関する。 〔従来の技術〕 Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｊｙ　ｔ　
６巻−６号、　１９７０゜５９７〜６０３ページは、１
．３−ジメチル−８−二トロー中サンチンを開示してい
る。この化合物は、脂肪分解性活性を有するものと開示
されている。 Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｒｎｉｅ　ｔ　４７　
ｐ　３６２〜３６５（１９５７））１１１３−ジメチル
−８−アミノ−キサンチン及びそれらが調造できる方法
を開示している。薬理学上の有用性は、この化合物につ
いて開示されていない。 Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ　、２７（１）　、Ｎｒ　１９　、１
９７７、４〜１４ページ、Ｖａｎ　Ｋ、ＨｏＫｌｉｎｇ
ｌｅｒは寓フェニルエチルアミノアルキルキサンチンの
合成のみの中間体として成る１、３−ジメチル−８−Ｍ
換キサンチンを開示している。 Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　３１　（１１）　ａＮｒ　１２　
、１９８１　ｅＲ，Ｇ、Ｗｅｒｎａｒら、２０４４〜２
０４８ページは、成る１、３−ジメチル−８−置換中サ
ンチンを開示している。薬理学上の活性は、これら化合
物について開示されてｈない。 〔発明の概要〕 成る８−置換キサンチンが脳代謝の阻害の結果に対して
保農作用を有することが見い出された。 該化合物は、一過性前脳虚血後のデータ習得又は回復を
改善し１それ故脳の老化、多発性梗塞痴呆、アルツハイ
マー型の老化痴呆、年令にともなう記憶欠陥を含む学習
、記憶及び認識の機能不全にともなう脳血管及びニュー
ロン変性の障害並にバーキンノン病にともな５成る障害
の治療に有用である。 これらの化合物は、又神経保護活性を有することが示さ
れる。それらは、それ故心拍停止、発作による脳虚血を
含む虚血性事象そして又手術及び／又は分娩により生ず
るような脳虚崩性事象後により生ずるニューロン変性に
ともなう障害の予防に有用である。さらに、木取合物に
よる治療は、虚血後の障害を５けた脳の機能により生ず
る機能障害の治療に有利であることが示される。 これらの化合物は、又虚血性骨格筋の酸素圧を増大する
のに活性がある。この性質は、虚血性骨格筋を通る栄養
血流を増大させ、それは次いで本発明の化合物が末梢連
管疾患例えば間欠性波性の治療用の薬剤として用いられ
る可能性があることを示す。 これらの化合物は、又ホスホジェステラーゼ阻害剤とし
て働き、そしてサイクリック甚のレベルを上げ、それ故
ヒト又はヒト以外の動物の増殖性皮膚疾患の治療に用い
られる可能性がある。 これらの化合物は、又気管支拡張活性を有することが示
され、従って呼吸器管の障害例えば可逆性気道閉塞及び
喘息の治療に用いられる可能性がある。 又、これらの化合物が誘導された血液の好酸球の良好な
阻害剤であり、さらにそれらはそれ故増加した数の好酸
球にともなう障害例えば喘息及びアトピーにともなうア
レルギー性疾患例えばじんま疹、湿疹及び鼻炎の治療及
び／又は予防に用いられる可能性がある。 新規な化合物の成るものは、又有用なアデノシンＡＩ拮
抗剤活性を有することが示される。 ｉ！に後に、本発明の化合物は又良好な代謝安定性を示
す。 従って本発明は、有好且非毒性量の式（１）〔式中Ｒ１
及びＲ２はそれぞれ独立してアルキル又は 式（ａ） −（αｈ）ｍ−Ａ　　　　　　　　（ａ）（式中ｍは零
又は整数１，２又は３を表し；Ａは置換又は非置換の環
状炭化水素基を表す）の部分を表し；そして Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基又は基−ＮＲ４Ｒ４（式
中Ｒ４及びＲ器　はそれぞれ独立して水素、アルキル又
はアルギルカルボニルを表すか又はＲ４及びＨａ　はそ
れらが結合している窒素と一緒になって任意に置換され
ていてもよい複素環式基を表す）を表す〕 の化合物又はも′し適切ならばその製薬上許容しうる塩
をその必要のあるヒト又はヒト以外の動物に投与するこ
とよりなる脳血管障害及び／又は脳の老化にともなう障
害の治療及び／又は虚血性事象から生ずるニューロン変
性にともなう障害及び／又は末梢血管疾患及び／又は増
殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の障害の予防及び／又
は増加する数の好酸球にともな５障害及びアトピーにと
もなうアレルギー性障害の治療又は予防の方法を提供す
る。 他の態様では、本発明は、脳血管障害及び／又は脳の老
化にともな５１１害の治療及び／又は虚血性事象から生
ずるニューロン変性にともなう障害及び／又は末梢血管
疾患及び／又は増殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の障
害の予防及び／又は増加する数の好酸球にともなう障害
及びアトピーにともなうアレルギー性障害の治療又は予
防のための薬剤の製造用の式（１）の化合物又はもし適
切ならばその製薬上許容しうる塩の用途を提供する。 本発明は、文武（１）の化合物又はもし適切ならばその
製薬上許容しうる塩及びそれに対する製薬上許容しうる
担体を含む製薬組成物を提供する。 本発明は、文武（１）の化合物においてＲ１及びＲｓ　
がともにメチルを表すならばＨｊ　はニド四基ではない
、式（１）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容
しうる塩並にそれに対する製薬上許容しうる担体を含む
製薬組成物を提供する。 他の態様において、本発明は、式（１）の化合物におｈ
てＲ１及びＲ１がともにメチルを表すならばＲ１はニト
ロ基ではない、活性治療物質として用いられる式（１）
の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩を
提供する。 本発明は、又脳血管障害及び／又は脳の老化にともなう
障害の治療及び／・又は虚血性事象から生ずるニューロ
ン変性にともなう障害及び／又は末梢血管疾患及び／又
は増殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の障害の予防及び
／又は増加する数の好酸球にともなう障害及びアトピー
にともなうアレルギー性障害の治療又は予防に用いられ
る。式（１）の化合物においてＲ１及びＢ２　がともに
メチルを表すならばＲ３が二）ｏ基ではない、式（１）
の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩を
提供する。 前述のように、式（１）の化合物の成るものは新規であ
り、本発明の他の態様を形成する。 従って、本発明は文武（ＩＡ） （ＩＡ） 〔式中Ｒ１及びＲ１はそれぞれ独立してアルキル又は 式（ａ） −（ＣＨ＊）ｍ−Ａ　　　　　（ａ） （式中ｍは零又は整数１，２又は３であり、Ａは置換又
は非置換の環状炭化水素基である）の部分を表し、ただ
しＲ１がメチルを表すときＲ２Ｈ３ａはハロゲン原子、
ニトロ基又は””ＮＲ’ＲｓＣ式中Ｒ４及びＨｇ　はそ
れぞれ独立して水素、アルキル又はアルキルカルボニル
を表すか又はＲ４及びＲ１１はそれらが結合している窒
素と一緒になって任意に置換していてもよい複素環式基
を形成する〕の化合物又はもし適切ならばその製薬上許
容しうる塩を提供する。 好適には、Ｒ”　は式（−の部分を表す。 好適には％　Ｒ”　は式葎）の部分を表す。 好ましくは、Ｒ”　　及びＨｚ　はそれぞれ独立して式
（、、）の部分を表す。 好適には、Ａは非置換である。望ましくは、Ａは置換又
は非置換のｃｓ”’ｓシクロアルキル基特にＣ３〜６シ
クロアルキル基を表す。 特にＡは置換又は好ましくは非置換のシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル又ハシクロヘキシル基を
表す。 望ましくはＡはシクロプロピル基又はシクロブチル基を
表す。 好ましくはＡはシクロプロピル基を表す。 Ｒ１又はＲ８がアルキルを表すとき、好ましいアルキル
基はｎ−ブチル基である。 Ｒａ　又はＨｓａの例は、ニトロ基又は基−ＮＨＲ４（
式中Ｒ４は水素又はアルキルカルボニルを表す）を含む
。 Ｒ３又は）Ｒ３ａがハロゲン原子を表すときそれは好適
には臭素又は塩素原子である。 Ｒ４又はＲｓ　の何れかがアルキル又はアルキルカルボ
ニルを表すとき、Ｒ’　又はＲ５の他が水素を表すのが
好ましい。 アルギルカルボニル基の例はアセチル基である。 好適な複素環式基は、単環又は縮合環を有する飽和又は
不飽和複素環式基を含み、各層は５〜７個の環原子を有
し、その環原子は任意［０，Ｎ又はＳから選ばれる２個
以内の追加のへテロ原子を含んでもよい。 望ましい複素環式基は、５〜７個特に５又は６個そして
好ましくは６個の環原子を含む環を含む。 望ましい追加のへテロ原子はＯ又はＮ特にＯである。 望ましい複素環式基は、飽和複素環式基である。 望ましい複素環式基は、単環の複素環式基である。 ５個の環原子を含む望ましい複素環式基は、ピロリジニ
ル基を含む。 ６個の環原子を含む望ましい複素環式基は、ピペリジニ
ル又はモルホリニル基を含む。 好適には、Ｒ３はアミノを表す。 好適にはＮ　Ｒ”ａはアミノを表す。 好適には、ｍは零又は整数１を表す。 望ましくは、ｍは１を表す。 好適な製薬上許容しうる塩は、製薬上許容しうる塩基塩
及び製薬上許容しうる酸付加塩である。 一般に、Ｒ３がニトロである式（１）の化合物は、塩基
塩を形成し、式（１）の化合物の好適な製薬上許容しう
る塩基塩は、金属塩例えばアルカリ金属塩例えばナトリ
ウム塩、又は有機アミン塩例えばエチレンジアミンによ
りもたらされるものを含む７−Ｎ塩基塩を含む。 Ｒ３がアミノである式（１）の化合物の成るものは、酸
付加塩を形成し、式（１）の化合物の好適な酸付加塩は
、製薬上許容しうる無機塩例えば硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩、硼酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む酸付加塩、
並Ｋｍ薬上許容しうる有機酸付加塩例えば酢酸塩、酒石
酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、こはく酸塩、安息香
酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケ
トゲルタール酸塩、α−グリセロ燐酸塩及びグルコ−２
−１−燐酸塩である。好ましくは酸付加塩は、塩酸塩で
ある。 式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、従来の方法
を用いて製造される。 式（１）の好適な化合物は、式（ＩＡ）の化合物である
。 ここで用いるとき用語「環状複素環式基」は、それぞれ
の環で８個以内の炭素原子好適には６個以内の炭素原子
例えば３，４．５又は６個の炭素原子を含む単環及び縮
合環の環状炭化水素を含む。 任意の環状炭化水素基に関する好適な任意の置換基は、
Ｃ１〜６アル中ル基又はハロゲン原子を含む。 ここで用いるとき用語「アルキル」は、単独で用いるか
又は他の基の部分（例えばアルキルカルボニル基中で）
として用いるときの何れでも１〜１２個の炭素原子好適
には１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアル
キル基例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルを含
む。 ここで用いるとき表現「増殖性皮膚疾患」は、不完全な
組織の分化をともなう、表皮、真皮又はイ１ それらへの木属物における促進された細胞の分化を特徴
とする良性及び悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。この
ような疾患は、ヒトにおける乾せん、アトピー皮膚炎、
非特異性皮膚炎、−次刺戟接触皮膚炎、アレルギー性皮
膚炎、皮膚の基底及び扁平上皮癌、層状魚りんせん、表
皮剥離性角質増殖症、前癌性日光誘発角化症、非悪性角
化症、アクネ及び脂漏性皮膚炎及び家畜におけるアトピ
ー性皮膚炎及びかいせんを含む。 式（１）の化合物は、好ましくは製薬上許容しうる形で
ある。製薬上許容しうる形により、特に通常の製薬添加
物例えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量のレ
ベルで有毒と考えられる物質を含まない、製薬上許容し
うるレベルの純度を有するものを意味する。製薬上許容
しうるレベルの純度は、一般に通常の製薬添加物を除い
て少くとも５０％好ましくは７５チさらに好ましくは９
０％そしてさらに好ましくは９５チであろう。 本発明は、さらに式（ｎ） Ｒｍ＆　　　　　　　　　（ｎ） （式中Ｒ１＆は式（ＩＡ）に関して規定したＲ１　　又
はＲ１へ転換可能な基を表しセしてＲＨＬは式（ＩＡ）
に関して規定したＨ４　又はそれへ転換可能な基を表す
） の化合物と、式（Ｉｔ）の化合物のＣ−８水素を基Ｒｓ
ｂ（ここでＨａｂは式（ＩＡ）に関して前記で規定した
Ｒ２Ｈ又はそれへ転換可能な基を表す）により置換可能
な試薬とを反応させ、次にもし必要ならば１種以上の下
記の任意の工程： （１）任意ノ基Ｒ１ａヲＲ’　　ヘ及ヒ／又Ｊ！Ｒ”　
ヲＲ”へ転換する工程； （ｉｆ）　ＲｓｂカＲ３ａテハナイトキ、Ｒ３ｂヲＲ３
ａへ転換する工程； （ｉｉｌ）式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＡ）の他の化合
物に転換する工程； （１■）式（ＩＡ）の化合物を製薬上許容しうる塩に転
換する工程 を行うことよりなる式（ＩＡ）の化合物を製造する方法
を提供する。 Ｒ１Ｈがニトロを表す式（ＩＡ）の化合物では、Ｂｓｂ
は好ましくはＲＨＬ即ちニトロを表す。 Ｒ２Ｈがニトロ以外を表す式（ＩＡ）の化合物では、Ｈ
ｓｂは好ましくはＢ３ＪＬへ転換可能な基を表す。 一つの好ましい基Ｂｓｂは、次にもし必要ならば基Ｒｓ
ａへ転換できるニトロ基である。 基Ｒｓｂにより式（Ｉｔ）の化合物のＣ−８水素を置換
するのに好適な試薬は、適切な従来の試薬である。 式（Ｉｔ）の化合物のＣ−８水素の置換のための反応の
条件は、もちろん選んだ特別な試薬に依存し、一般に用
いる条件は、用いる試薬について従来使われているもの
であろう。 一つの特に好適な試薬は、ニトロ化剤でちる。 前述の方法の一つの好都合な形において、式（Ｉｔ）の
化合物は好適なニトロ化剤と反応して、Ｒ３Ｈがニトロ
基を表す式（ＩＡ）の化合物を生じ、次にニトロ基をハ
ロゲン原子又は前記の式−ＮＲ４ａＲ５ａの基へ転換す
る。 従って、一つの特別な態様において、本発明は式（ＩＡ
）の化合物の製法を提供し、その方法は、前記の式（Ｉ
Ｉ）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、Ｒ２Ｈがニ
トロ基を表す式ＣＩＡ）の化合物が得られ、次にもし必
要ならば下記の任意の工程：（１）任意ノ基Ｒ”　ヲＲ
’　ヘ及び／　又ハＲ”　１６　Ｒ”へ転換する工程； （ＩＩ）　二）四基を他の％　ＲＨＬへ転換する工程；
（ｉＨ）式（ＩＡ）の化合物を製薬上許容しうる塩へ転
換する工程 を行うことよりなる。 式（Ｉｔ）の化合物は、式（１） Ｒ２Ｈ （式中Ｒ１１Ｌは式ＣＩＡ）に関して規定したＲ１　　
又はＲ１へ転換可能な基を表し、Ｒ”は式ＣＩＡ）に関
して規定したＲ２　又はそれに転換可能な基を表し、Ａ
１　　は−Ｎｏ又は−正・ＣＨＯを表し、Ａ’　　は−
［＠　ＣＨｓ又は−ＮＨ！を表し、ただしＡ１　　が−
ＮＯならばＡ３は−ＮＨ”　ＣＨｓでありそしてＡＩ　
が−旧・ＣＨＯならばＡ雪はＮＨ！である）の化合物を
脱水環化し； 次にもし必要ならば任意の基Ｒ１ａをＲ１へ及び／又は
Ｒ２ＨをＢ２　へ転換することにより製造できる。 式（ＩＩＩ）の化合物の脱水環化は、任意の好適な条件
下で行うことができる。望ましくは選ばれた条件は、形
成した水が反応混合物から除去され、従って反応は一般
に１００℃〜２００℃の範囲例えば１８０℃〜１９０℃
の範囲の高温で行われる。 方法の一つの態様において、特にＡ１　　が−（資）で
ありＡ８　が−ＮＦＩ　、ＣＨｍ　　でおるとき、反応
は溶媒の還流温度で水と混和しない溶媒例えばトルエン
中で行われ、水は水分離器を用りて除かれるＯＨ１＆及
びＲｌａに関する好適な基は、それぞれＲ１及びＲ１を
含むか又は窒素保護基例えばベンジル基を含む。 ＲＩＩＬ又はＲ３ａがそれぞれＲ１又はＲ１以外を表す
とき、Ｒ’　　へのＨｌｊＬ及びＲ１へのＲｌａの上記
の転換は、適切な従来の方法を用いて行うことができる
。例えばＨｌｊＬ　（又はＲｌａ）が窒素保護基例えば
ベンジル基を表すとき、保護基は適切な従来の方法例え
ば接触水素化を用いて除去でき、そして得られた生成物
と式（Ｆ／） Ｘ　−（ＣＨｍ　）ｍ　−Ａ　　　　（Ｆ／）（式中人
及びｍは式（ＩＡ）に関して規定した通りであり、Ｘは
脱離基例えばハロゲン例えば臭素又は沃素を表す） の化合物とを反応させる。 任意の反応性基又は原子例えばキサンチン窒素原子の保
護は、前記の方法の任意の適切な１穆で行うことができ
る。好適な保護基は、保護される特別な基又は原子につ
いて当業者が従来用いているものを含み、例えばキサン
チン窒素原子に対する好適な保護基はベンジル基である
。 保護基は、適切な従来の方法を用いて型造され除去でき
る。 例えば、Ｎ−ベンジル保護基は、塩基例えばトリエチル
アミンの存在下式（ＩＩ）の適切な化合物を塩化ベンジ
ルにより処理することにより製造できる。Ｎ−ぺ／ジル
保護基は、好都合には高温度で好適な溶媒例えばエタノ
ール中で好適な触媒例えば活性木炭上のパラジウムによ
る接触水素化により、又は外界温度で乾燥ベンゼン中の
無水塩化アルミニウムによる処理により除去できる。 Ａ１　　が−蘭、　ＣＥ（Ｏを表しＲ鵞　が−ＮＨ３を
表す式（Ｉｆｆ）の化合物は、好適にば下記のように式
（Ａ）の６−アミノウラシルから製造できる。 （”４”　Ｒ１’及びＲ１＆は式（Ｉｔ）に関して規定
した通りである）。 好適には、上述の反応で用いる反応条件は、適切な従来
の条件である。方法の好ましい態様では、式（Ｉ［［）
の対応する化合物へのＣＢ）及び（Ｃ）を経る６−アミ
ツワラシル（Ａ）の転換差に式（ｎ）の化合物への式（
ｌｆｔ）の化合物の環化け、好適には、Ｔ（、Ｂｒｅｄ
ｅｒｅｃｋ及びＡ、Ｅｄｅｎｈｏｆｅｒ　＋　Ｃｈｅｍ
、Ｂｅｒｉｃｈ１６ｅ羽、１３０６〜１３１２（１９５
５）のそれと類似の方法を用いて、その場ですべて行わ
れる。 式（Ａ）の６−アミツワラシルは、それ自体Ｖ、　Ｐａ
ｐｅｓｃｈ及びＥ、Ｆ、５ｃｈｒｏｄｅｒ＊Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ−１６，１８７９−９０（１９５１）、又は
Ｙｏｚｏ　０ｈｔｓｕｋａ　ｅ　Ｂｕｌ　１　。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　Ｊａｐ、　＊１９７３　、４
６（２）　＊　５０６−９　、　の方法により製造でき
る。 Ａ１　　が−Ｎｏを表しＡ３　が−正、　ＣＨｓを表す
式（［［［）の化合物は、好都合には下記の反応により
式（９）、）６−り。ａ　’；　ン、ヤから製造できる
。 Ｒ２＆ （式中Ｒ１＆及びＨｌａは式（ｎ）に関して規定した通
りである）。 好適には、最後の上記の反応で用いられる反応条件は、
適切な従来の条件例えばＨ，Ｇｏｌｄｎｅｒ＊Ｇ。 Ｄｉｅｔｓ及びＥ、Ｃａｒｓ１６ｎｓ＋Ｌｉｅｂｉｇｓ
　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ、６９１，１４
２−１５８（１９６５）　゛の方法で用いるものである
。式（Ｄ）の６一クロ党ウラシルは、又Ｄｉｅｔｚらの
方法により製造できる。 Ｒｓａがニトロ基を表すとき、他の基Ｒ３８へのニトロ
基の好適な転換は、以下のものを含む。 （１）ハロゲン原子へのニトロ基の転換；（ｉ＋　）ア
ミン基へのニトロ基の転換；（ｉｉ＋）ハロゲン原子へ
のニトロ基の転換、次に基−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここでＲ
４ｂ及びＲｉｂはそれらが結合している窒素原子と一緒
になって任意に置換していてもよい複素環式基を形成す
る）へのＩ・ロゲン原子の転換；及び （＋Ｖ）アミノ基へのニトロ基の転換、次に基−ＮＲａ
ＣＲ６Ｃ（ここでＨ４ｅは水素、アルキル又はアルキル
カルボニルを表しそしてｌｉｅはアルキル又はアルキル
カルボニルを表す）をもたらすためのアミノ基のアルキ
ル化及び／又はアシル化。 ニトロ基は、任意の好都合なノ・ロゲン化剤を用いるこ
とによりハロゲン原子に転換できる。 −ツ＋７）　好Ｊ　ナハロゲン化剤は、／Ｓロゲン化水
素であり、好適には高温例えば５０〜１５０℃の範囲で
濃塩酸又は゛濃臭化水素酸を用いるような水性条件で反
応する。 他の好適なハロゲン原子は、オキシノ１０ゲン化燐例え
ばオキシ塩化燐であり、それは好適には高温例えば５０
’Ｃ〜１５０℃で任意の好適な溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中で反応することができる。 ニトロ基は、好都合には従来の還元法例えば外界温度で
錫粉末及び濃塩酸を用いることにより又は外界温度で含
水メタノール中でナトリウムジチオナイトを用いること
により、アミノ基に転換できる。 式（ＩＡ）の化合物のＲｓａがノーロゲン原子を表すと
き、それは式（ＩＩＩ） ＨＮＲ４ｂＲ１ｂ（Ｉｎ） （式中Ｒ４ｂ及びＲｓｂは前記同様である）の試薬と反
応させることにより基−ＮＲＲへ転換できる。 式（ＩＡ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反
応はい大気圧又は高圧で、生成物の形成の好都合な速度
をもたらす任意の温度であるが好適には高温例えば５ｆ
〜１８０℃の範囲の温度で、任意の好適な溶媒例えばト
ルエン中で行うことができる。 前述の転換に用いられる好適なアルギル化方法は、当業
者により従来用いられているものを含み、例えば任意の
好都合な溶媒例えばアセトニトリル又はトルエン中で環
基例えば炭酸カリウムの存在下ハロゲン化物好ましくは
沃化物を用いる方法を含む。 前述の転換に用いられる好適なアシル化法は、当業者に
より従来用いられているものを含み、従ってアミン等は
適切なアシル化剤を用いることによりアルキルカルボニ
ルアミノ基に転換でき、例えばアミノ基は高温度で無水
酢酸を用いることによりアセチルアミン基に転換できる
。 式（１）の化合物は、前記の方法に従って、又は適切な
らば前記の刊行物の方法により製造できる。 活性化合物は、任意の好適な経路により投与されるよう
に処方でき、好ましい経路は治療が要求される障害に依
存し、そして好ましくは単位投与の形又はヒトの患者が
自分自身単一の投与で投与できる形である。有利には、
組成物は、経口、直腸内、局所、非経口、静脈内又は筋
肉内投与又は呼吸器管経由投与に好適である。製品は、
活性成分の徐放を行うようにデザインできる。 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、パック、バイアル
、粉末、顆粒、トローチ、廃剤、再溶解可能な粉末又は
液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にで
きる。局所処方物も又適切なとき考えられる。 投与の一定性を得るために、本発明の゛組成物は単位投
与の形にあるのが好ましい。 経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ンルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、と５もろこし殿粉、燐酸カルシウム、ンルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース；又
は農薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサ
ルフェートを含むことができる。 固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤を
用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるのに
用いることができる。 このような操作は、もちろん当業者にとり周知である。 錠剤は、通常の農薬上の実地に、おいて周知の方法によ
り、特に腸溶性コーティングによりコーティングできる
。 経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばン
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる
）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、フロピレンゲリコール
又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そして
もし所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことがで
きる。 組成物は又好適には点鼻薬又はネブライザー用のエアロ
ゾル又は溶液として、又は単独で又は不活性担体例えば
ラクトースとの組合わせで吸入用の微粉末として、呼吸
器管への投与のために提供できる。このような場合、活
性化合物の粒子は、好適には父ミクロン以下例えば０．
１〜５０ミクロン好ましくは１０ミクロン以下例えば１
〜１０ミクロン、１〜５ミクロン又は２〜５ミクロンの
直径を有する。適切ならば、少量の他の抗喘息及び気管
支拡張薬例えば交感神経作用アミン例えばインブレナリ
ン、インエタリン、サルブタモール、フェニルエフリン
及びエフニトリ／；キサンチン誘導体例えばテオフィリ
ン及びアミノフィリン及びコルチコステロイド例えばプ
レドニゾロン及び副腎刺戟剤例えばＡＣＴＨが含まれる
。 非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造する
に当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバイ
アル又はアンプルに充填する前に滅菌戸遇されそしてシ
ールされる。 有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除く。 非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁され、そ
して滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁サレルｐ７ｆＪにエチレンオキシドにさらすこ
とにより滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤
が組成物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。 組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重′Ｎチ好
ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができ
る。 式（１）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容し
うる塩は、又従来の局所添加物と組合わせて局所処方物
として投与できる。 局所投与物は、例えば軟膏、クリーム又はローション、
含浸ドレッシング、ゲル、ゲル・スティック、スプレィ
及びエロゾルとして提供でき、そして適切な従来の添加
物例えば保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒及び軟膏及び
クリームにおけるエモリエントを含むことができる。処
方物は相溶性の従来の担体例えばクリーム又は軟膏のベ
ース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコ
ールを含むことができる。 式（１）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容し
うる塩に用いることのできる好適なりリーム、ローショ
ン、ゲル、スティック、軟膏、スフレイ又はエロゾル処
方物は、例えば薬学及び化粧品学の標準の教科書例えば
Ｌｉｒ？Ｘａｒｄ　）ｉＨＩ　Ｂｏｏｋｓにより発行さ
れているＨａｒｒｙｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇ）’
＊ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ及び英国薬局方に記述されているよ
うに、当業者に周知の従来の処方物である。 好適には、式（１）の化合物又はもし適切ならばその製
薬上許容しうる塩は、処方物の約０．５〜２０重ｉ％望
ましくは約１〜１０　％例えば２〜５チを占めるだろう
。 本発明の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の程
度、患者の体重及び化合物の相対的有効度により通常の
やり方で変化しよう。しかし、−般的な目安として好適
な単位投与物は０．５〜２００　。 ０．５〜１００又は０．５〜１０■の如く０．１〜１０
００■例えば０．５　、１，２，３，４又は５■であり
、そしてこのような単位投与物は１日１回以上例えば１
日２゜３．４．５又は６回好ましくは１日１又は２回投
与されて、７０！ｃ９の成人では１日当りの全投与量は
約０．１〜１０００■の範囲にあり、即ち０．００７−
３゜０、００７〜１．４　、０．００７〜０．１４又は
０．０１〜０．５■／ｋｇ７日の如く約０．００１〜２
０Ｗ９／ｋｇ／日例えば０，０１　。 ０．０２　　、　０，０４　　、　０．０５　　、　０
，０６　　、　０，０８　　、　０．１又は０．２ｍ１
ｉ７に９７日の範囲にあり；そしてこのような治療は多
くの週又は月に及ぶことができる。 ここで用いるとき用語「製薬上許容しうる」は、ヒト及
び動物の両方の使用に好適な物質を包含する。 毒性宇土の作用は、上述の投与量の範囲では式（１）　
　の化合物について見い出せなかった。 〔実施例〕 下記の薬理学上のデータ及び実施例は、本発明を説明す
る。下記の参考例は、式（ＩＡ）の新規な化合物への中
間体の製造を説明する。 実施例１ １．３−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロ中サンチン１．３
−ジ−ｎ−ブチルキサンチン（７３ｆｌ　、　０．２８
モル）を酢ＦＩＲ（１２（１）に溶解し、次に８７°Ｃ
で濃硝酸（４’ｌ）により処理した。１時間後、混合物
を５℃に冷却し、得られた黄色の沈澱を炉去しそして水
洗した（５０ｄ）。黄色の結晶をジクロロメタンに溶解
しそして２回水洗した。分離゛した有機層を次に乾燥し
く無水硫酸す）　ＩＪウム）そして濃縮して結晶性生成
物を得た。収量７３ｇ（８ｉ）、ｍ９１６８℃。 ”Ｈｋａ／ｍ（ＣＤＣＩｍ／　１侶Ｏ）：１１１８：　
０．９３（ｔ　ｔ　Ｊｚ６．３Ｈｚ　＃　６Ｈ）　？　
１．１−２．０（ｔｎ＃　８Ｈ）　ｅ３．８−４．２５
　（ｍ　ｅ　４　Ｈ）　一実施例２ な方法を用いて製造した。適切な１，３−ジ−シクロア
ルキルメチルキサンチン基体は、ここで記述した方法及
び英国特許出願第８８２６５９５．４号明細書に記載し
た方法により製造した。 サンチン １．３−ジーシクロプロピルメチル中サンチン（２０ｇ
　、　０．０７６モル）を酢酸（３３１７）に溶解し、
次に８７℃で濃硝１！　（１３，２ｇ＞により処理した
。１時間後、混合物を５℃に冷却しそして得られた黄色
の沈澱を７去した。黄色の結晶をジクロロメタンに溶解
しそして水洗した。分離した有機層を次に無水硫酸ナト
リ９ムにより乾燥しそして真空製Ｍした。生成物が濃縮
物から結晶して黄色の結晶性生成物を得た。収：Ｉ　１
２，２ｇ（５６，５％　）　、　ｍｐ２０７℃（分解）
。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： ｐ　：　０．３５−０．７　（ｍ−８Ｈ）　ｅ　１．１
−１．７　（ｍｅ　２Ｈ）　ｐ　３．９５−４．２　（
ｍ　＝　４Ｈ）　ｅ　９．０−１１．０　（ｂｒ、Ｄｓ
Ｏｔ　ＩＨと交換）。 下記の化合物は、実施例ＩＫ記述したのと同様実権例７ 酸塩 実施例１からの１．３−ジ−ｎ−ブチル−８−二トロキ
サンチン（８，５＃　）を濃塩酸（８５ＪＩＬｌ）中に
懸濁し、次に室温で少量ずつ錫の粉末（１４，５，９）
により処理した。１０分間攪拌後懸濁物の黄色が消失し
た。次に沈澱を戸去し２回エタノールにより再結晶した
。生成物は無色の結晶を形成した。 収ｉｔ　５，５．１ｉ！（６３％　）　、　ｍｐ＞２５
０℃。 １）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　： ｕ：　０．９０（ｔ　、Ｊ＝６．１Ｈｚ　、　６Ｈ）　
、　１．０５−１．９（ｒｎ、８Ｉ（）　。 ３．６５−４．１５（ｍｅ４Ｈ）、６．９（ｂｒｅＤｓ
ｏ、ＩＩｉと交換）。 実施例８ １Ｎ水酸化ナトリウム溶液による実権例６からの塩酸塩
の中和により、結晶性化合物として１，３−ジーｎ−ブ
チル−８−アミノ中サンチンを得た。 収量９２チ、　ｍｐ　８９℃。 実施例９ １．３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミン千サン
チン ５０−の濃塩酸中に懸濁した１、３−ジ−シクロプロピ
ルメチル−８−ニトロキサンチン（４，ｐｐｏ、０１４
モル）を、室温で少量ずつの錫（８１Ｉ）ｋより処理し
た。混合物を次に２時間室温で攪拌した。得られた沈澱
を戸去しそしてエタノールにより結晶化して表題生成物
の白色結晶を得た。収量０．９１１　（２３Ｔｏ　）　
、　ｍＰ　２８１℃。 別法として、還元剤としてナトリウムジチオナイト（メ
タノール・水混合物中）を用いた。収率は３６チであっ
た（実権例１３と比較）。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）　： ｐｐｓ：　０．３−０．６（ｍ、　８Ｈ）　、　１．０
−１．６（ｍ、、２Ｈ）　、　３．７−４．０（ｍｅ　
４Ｈ）ｅ　５．７５（ｂｒ−２Ｈ）−４０，８４（ｂｒ
、ＤｔＯｔ　ＩＫと交換）。 実施例１０〜１２ 下記の化合物は、実施例７の化合物の製造について前述
したのと同様な方法を用いて製造した。 第 表 ３時間攪拌後溶媒を真空下除き、残渣をジクロロメタン
に移しそして水により抽出した（４Ｑａｊ）。 無水硫酸ナトリウムにより有機層を乾燥後、溶媒を除き
残渣をエタノールにより結晶とした。収量０，０６　Ｊ
ｉ’　（１７％　）　ｅ　ｍｐ　＞　２５０℃。 実施例１３ １．３−ジ−シクロプロピル−８−アミノ中サンチン １＊３−　シーシクロプロピル−８−二トロキサンチン
（０，４１１ｇ　ｏ、ｏｏｘ４ｑｙ　）をメタ７−ル（
２０ａｊ）に溶解しそして攪拌しつつ室温でナトリクム
ジチナイトの水溶液（５ＩＬ！中ｏ、ｓ　ｇ　）により
処理した。 ｌＰ：０．６−１．４（ｍｅ８Ｈ）、２．６−３．２５
（ｍｔ２Ｈ）＃７．８（ｓ＃ＩＨ）−，１２（ｂｒ、Ｄ
ｓＯ，ＩＨと交換）。 実施例１４ １．３−ジ−ｎ−ブチル−８−アセトアミドキサンチン トルエン（３０５１ｔ）中の１．３−ジ−ｎ−ブチル−
８−アミノキサンチン塩酸塩（０，５９）をトリエチル
アばン（０，１６＃　）とともに加分間攪拌した。 無水酢酸（０，３２＃　）の添加後、混合物を６時間還
流した。反応混合物を水により抽出しく　４　Ｘ　３Ｑ
ｍ）有機層を分離しそして無水硫酸ナトリウムにより乾
燥した。溶媒を次に蒸発して生成物を得た。収量０，１
１／　（２０’４　）　ｅ　ｍＰ　１８０℃。 ｍ：０．９３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６’Ｈ）、１．１
−１．９（ｍ、８Ｈ）−２，２７（ｓ、３Ｈ）、４．０
１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．９（ｂｒ、ＤｓＯＩＨ
と交換）。 実施例１５ １．３−ジ−Ｈ−７’チルー８−クロロ中サンチン１．
３−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロ中サンチン（０，５，
９＃　０，００１６　モル）を濃塩酸（８１）とともに
１８時間還流した。反応混合物をジクロロメタンい１）
により抽出し、有機層を水洗して中性とし次に無水硫酸
ナトリウムにより乾燥した。溶媒を次に真空下蒸発させ
ることＫより除きセして残渣をエタノールにより再結晶
して表題化合物を得た。収量０．３８９　（７３Ｔｏ　
）　ｐ　ｍｐ　１５２℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　： ｐｐ：　０．９７（ｔ　、　Ｊ−６，１Ｈｚ　、　６Ｈ
）　、　１．１−２．０（ｔｎ、　８Ｈ）　−４，１１
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、１３．１（ｂｒ、Ｄ意０．
ＩＨと交換）。 実施例１６ １．３−　シー　、−ブチル−８−７”０４キサンチン
１．３−’／−Ｈ−ブチルー８−ブロモ中サンチンを、
実施例１５に記載したやり方を用い、１，３−ジ−ｎ−
ブチル−８−ニトロ中サンチン（０，５，９。 ０．００１６モル）及び濃臭化水素酸（８Ｎ）から製造
した。表題生成物をエタノールによる再結晶後得た。収
量０．４９　（９１％　）　、　ｍ９１７８℃。 １＊：ｏ、９７（ｔｔＪ＝ｇ６．ＩＨＸ＃６Ｈ）＄１．
１−２．０（ｍ、８Ｈ）。 ４．１１（ｔ＝Ｊ−６，９Ｈｚ−４Ｈ）、１３．３（ｂ
ｒ、ＤｓＯ，ＩＨと交換）。 実施例１７ １．３−　シーシクロプロピルメチル−８−クロロキサ
ンチン Ｌ３−ジージ／μロプロビルメチルー８−ニトロキサン
チン（６＆　、　０．０２３モル）をジメチルホルムア
ミド（２０１Ｌｔ）に溶解し、１２０℃で１時間オ争シ
塩化燐（１４Ｊｉｌ）と反応させた。混合物を次に水に
より処理し、室温で１時間攪拌した。沈澱をＰ去し、酢
酸エチルに溶解し、無水硫酸す）　ＩＪウムにより乾燥
しそして溶媒を真空下除いた。収量２．５　、！ｉ’　
（４０ｆｂ　）　ｅ　ｍＰ　２２０℃。 ％：　０．３５−０．６５（ｍ、８Ｈ）、１．０５−１
．６５（ｍ、２Ｈ）。 ４．１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ４Ｈ）、１３．４（ｂｒ、
ＤｚＯ，ＩＨと交換）実施例１８ １．３−　シーシクロへキシル−８−クロ口中サンチン １．３−ジ−シクロヘキシル−８−クロロキサンチンを
、実施例１７に記載したのと同様なやり方を用いてジメ
チルホルムアミド（６１１／）中の１，３−ジ−シクロ
ヘキシルζニトロキサンチン（２ｉ０．００６　　モル
）及びオ中シ塩化燐（３，９Ｆ　）から製造した。生成
物を酢酸エチルからの再結晶後結晶状生成物として得た
。ｍｐ　１３５℃。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： Ｐ：　１．０−２．７（ｍｅ　２０Ｈ）　ｔ　４．３−
５．０　（ｍｙ　２Ｈ）　。 実施例１９ １．３−ジ−ｎ−ブチル−８−ビペリジノキサンテ１　
ｅ　３−　シー　ｎ−フチルー８−ブロモキサンチン（
２、！ｉ’　、　０．００２９　モル）をトルエン（５
ｏＩＲＩ）に溶解した。ピペリジン（５ｇ、　０．００
５８モル）の添加後、混合物を９時間還流した。反応混
合物を次に水より抽出しく４ｘ３０ｍ）、有機層を無水
硫酸ナトリクムにより乾燥しそして溶媒を真空下除いた
。残渣をエタノールにより再結晶して表題生成物を得た
。収量０．４９　（２０％）　、　ｍｐ　２２１　’Ｃ
０’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　： ｐｐ：　０．８５−１．１５（ｍ、　６Ｈ）　、　１．
１５−２．１　（ｍ、　１４Ｈ）　−３，５−３，８（
ｍ、　４Ｈ）　、　１１　（ｂｒ、Ｄ＊Ｏｅ　ＩＨと交
換）。 実施例ｍ １．３−　シーシクロプロピルメチル−８−モルホリノ
中サンチンを、実施例１９に記載したのと同様な方法を
用いて、１，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロ
ロキサンチン（０，３１７、０，００１モル）及びモル
ホリン（０，２１７、０，００２２モル）から製造した
。表題生成物を結晶性固体として得た。ｍｐ〉２５０℃
、収量０．０９１１　（２６％　’）。 ’　ＨＮＭＲ（Ｃ’ｒ）Ｃ：：　ｌ　ｇ　）　：Ｐｉ”
　：　０．３−０．６５　（ｍ　＊　８Ｈ）　−１，０
−１，７（ｒｎ　ｔ　２Ｈ）　−３，５−４，２（ｍ、
１２Ｈ）、１１．４（ｂｒ、ＤｓＣＬ　ＩＨと交換）。 実施例２１ チン 表題化合物を実施例１９に記載したのと同様の方法を用
いて、１．３−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチン
＜　ｉ　ｇ、　０．００２９モル）及びピロリジン（０
，０４１、！ｉ’　、　０．００５７モル）から製造し
た。表題生成物を結晶性固体として得た。ｍＰ　＞　２
５０　’Ｃ０ｐｐｍ：　ｏ、ｏ　９７　（ｔ　−Ｊ＝６
．３Ｈｚ　ｅ　６Ｉ（）　−１，１−２，２５（ｍ−１
２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、４）Ｉ）、３．８−４．
２（ｍ、４Ｈ）、１０．９（ｂｒ　ｅＤｔｏ　ｐ　ＩＨ
と交換）。 実施例２２ 表題化合物を、実施例１９に記載したのと同様な方法を
用いて１，３−ジ−シクロプロピルメチル−３−りｏ　
ロー？　ｆ　ｙ　ｆ　ｙ　（０，３ｇ　＠　０，００１
１　モｋ　）及びピロリジン（０，２ｇ　、　０．００
２８モル）から製造した。表題生成物を結晶性固体とし
て得た。ｍｐ〉２５０℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　： ｐｐ：　０．３−０．６５　（ｍｅ　８Ｈ）　＃　１．
１−１．８　（ｍｅ　２Ｈ）　＊　１．９−２．２　（
ｍ、　４Ｈ）　、　３．５−３．８　（ｍ、　４Ｈ）　
、　３．８−４．１　（ｒｎ、　４Ｈ）１０．６　（ｂ
ｒ、　Ｄ！０　、　Ｉ　Ｈと交換）。 実施例２３ 表題化合物を、実施例１９に記載したのと同様な方法を
用いて１，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ブロモ
キサンチン（１，２ｇ　、　０．００３７モル）及びピ
ペリジン（０，７９ｇ、　０．００９モル）から製造し
た。表題生成物を結晶性固体として得た。

【ｎｐ〉２５
０℃。 ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： ｐｌｓ：　０．３−０．６（ｍ、　８Ｈ）　、　１．０
５−１．５５（ｍ、　２Ｈ）　、　１．５５−１．９（
ｍ、６Ｈ）、３．４５−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．８−
４．０５（ｍ。 ４Ｈ）　、　１３．３　（ｂｒ、　、Ｄ！０　、　Ｉ　
Ｈと交換）。 実施例Ｕ ｉ、３−　シーシクロヘキシルメチル−８−ピペリジ表
題化合物を、実施例１９４’Ｃ記載したのと同様な方法
を用いて１，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロ
モキサンチン（０，７ｇ、　０．００１７モル）及びピ
ペリジン（０，２８＆　、　０．００３モル）から製造
した。表題生成物を結晶性固体として得た。ｎｔｐ２６
電℃。 ｐｐ：０．７５−２．２（ｍ、２８’Ｈ）、３．５−３
．７５（ｍ、４Ｈ）−３，７５−４，０５（ｍ、４Ｈ）
、１０．７２（ｂｒ、Ｄ＊０．ＩＨと交換）。 実施例部 １．３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキサン
チン 表題化合物を、実施例１５に記載したのと同様な方法を
用いて３２時間かけて１，３−ジ−シクロヘキシルメチ
ル−８−ニトロキサンチン（１！！。 ０．００２６モル）及び濃臭化水素酸（４０社、４８％
）力・ら製造した。表題生成物を結晶性固体として得た
。 ｍＰ　２４７℃Ｏ ｘＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 廖：　０．７５−２．２　（ｍ　−２２Ｈ）　＊　３．
８９　（ｄ　ｔ　Ｊ＝７．２Ｈｚ　−４Ｈ）１３．４５
　（ｂｒ、Ｄｓｏ　、　Ｌ　Ｈと交換）。 実施例２６ 表題化合物を、実施例１に記載したのと同様な方法を用
いて１，３−ジ−シクロへキシルキサンチン（１，５、
ｌｉ＋　、　０．００４４　モｋ　）及び濃硝酸（０，
５６９）から製造した。表題生成物を結晶性固体として
得た。ｍｐ　＞　２５０℃。 Ｑ：　０．８−２．７（ｍ、２０Ｈ）、４−δ（ｍ、２
Ｈ）。 参考例１ １．３−　シーシクロプロピルメチル中サンチンを。 Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒｉｃｈ１６　８８　、１３０６〜１３
１２．１９５５に記載されたのと同様な方法を用いて製
造した。２０．２ｇ（０，０８５５モル）の１．３−ジ
−シクロプロピルメチル−６−アミノ−ウラシルを１０
０厩のホルムアミドに溶解し、次に５．９ｇの亜硝酸ナ
トリウムを加えそしてω℃で１３．４　ａＩの蟻酸を攪
拌しつつ徐々に加えた。色が黄色から紫色に変ったｖｋ
￥ｃ１混合物を１００℃に加熱し３．１９のナトリウム
ジテオナイ）　（Ｎａ５Ｓｚ０４）を少】ずつ加えた。 次に混合物を１８０〜１９０　’ＩＣＫ加熱しそしてこ
の温度［３０分間保った。 冷却後沈澱を吸引し、５０ｒＩＬｔの水により洗いトル
エンにより再結晶した。収ｉｔ　２２，５９　ｔ　ｍｐ
　２０３℃。 ｐｓｍ：　０．４４−０．５４（８Ｈ＊ｑ）；１．１８
−１．５７（２Ｈ−ｍ）：３．９８−４．１２（４Ｈ，
２ｄ）；７．８１（ＩＨ，ｓ）；１２．８１３．２（Ｉ
Ｈｔｓ＊Ｄ！Ｏと交換）。 参考例２ １．３−ジ−シクロブチルメチルキサンチンは、参考例
１に記載したのと同様な方法を用いて１，３−ジシクロ
ブチルメチル−６−アミノウラシルから製造した。表題
化合物を結晶性固体として単離した。ｍｐ　１９１℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）： Ｆ　：　１．６−２．３　（１２Ｈ−ｍ　）　；　２．
４−　ａ、　２　（２Ｈ−ｒｎ　）　；　４．１６　（
２Ｈ＝　ｄ　−Ｊ　”＝　７．０　Ｈｚ　）　；　４−
２１　（２Ｈ−ｄ　ｔ　Ｊ”　７．３　Ｈｚ　）　ｓ　
７．７６（Ｉ　Ｈ＝　ｄ　＊　Ｊ＝１．３　Ｈｚ　−Ｄ
＊０と交換してＳを生ずる）　；　１２．７（ＩＨｅ　
ｂｒ、ｓｔＤ雪０と交換）。 参考例３ 工、３−ジーシクロペンチルメチルキサンチン１．３−
ジ−シクロペンチルメチルキサンチンを、参考例１に記
載したのと同様な方法を用いて１．３−ジ−シクロペン
チルメチル−６−アミノウラシルから製造した。表題化
合物を結晶性固体として単離した。ｍｐ　２０８℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　ニ ー：　１．０−２．０　（１６Ｈ−ｍ　）　；　２．２
−２．９　（２Ｈ２ｍ）　＋　４．０−４．３（４Ｈ＊
ｍ）；７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ＤＩＯと
交換してＳを生ずる）　ｐ　１２．９　（ＩＨｅ　ｂｒ
、ｓ　＊Ｄ鵞０と交換）。 参考例４ １．３−　シーシクロヘキシルメチルキサンチン１．３
−　シーシクロへキシルメチルキサンチンを、参考例Ｉ
Ｋ記載したのと同様な方法を用いて１，３−ジ−シクロ
へ中シルメチル−６−アミノウラシルから製造した。表
題化合物を結晶性固体として単離した。ｍｐ　２３７℃
。 ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）　： ｒｓｐａ　：　ｏ、８−２−２　（２２Ｈ−ｍ　）　ｐ
　３−８５−４−１５　（４Ｈ−ｍ　−（ｄｄ　））７
．７３（ＩＨ＃　８　）；　１３．１　（１）Ｉｔ　ｂ
ｒ、５ｅＤｓｏと交換）。 参考例５ １．３−ジ−シクロプロピルメチル−６−アミノウラシ
ル １．３−ジ−シクロプロピルメチル−６−アミノウラシ
ルを、ＪｔＯｒｇ、Ｃｈｅｍ、１６　、１８７９〜１８
９０（１９５１）に記載したのと同様な方法を用いて製
造した。 ２２．６．９　（０，１３８３８モルＮ、Ｎ’−ジシク
ロプロピルメチル尿素（参考例１より）を、７０℃で２
時間４４ｍ７　（０，４３モル）の無水酢酸及び１４．
！ｉｌ　（０，１６５モル）のシアノセチン酸（ｃ７ａ
ｎｏｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　）により処理した。 冷却及び１５耐の水の添加後、４０ｆｆｉ７の５０１ｋ
　ＮａＯＨ−水溶液を攪拌しつつ４５℃で混合物に徐々
に滴下した。 室温で１時間攪拌後、アルカリ性の強い溶液を分離しそ
して油性残渣を６ｏｌＬｔの水により注意深く洗った。 半固体の残渣を２２０ＩＩＬｔのメタノールに溶解しそ
して攪拌しつつ１１の水に滴下した。それにより生成物
が晶出した。収量：　２５，５　、ｌｉ＋　、　７８．
５４　ｏ　ｍｐ（約）８５〜９５℃（ワックス状）。 参考例６ ラシル １．３−ジ−シクロペンチルメチル−６−アミノクラシ
ルを、参考例５に記載されたのと同様な方法を用いてＮ
、Ｎ’−ジーシフ四ペンチルメチル尿素から製造した。 表題化合物を結晶性固体として単離したらｍｐ　１０８
℃。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　： ｐｐ：　１．０−２．６　（１８Ｈ−ｍ）　；　３．８
６　（４’Ｅｉ−ｄ　−Ｊ＝７．４Ｈｚ　）　：４−９
８　（３Ｈ−ｍ　ｅ　２　Ｈｐ　Ｄｓ　Ｏと交換）。 参考例７ ラシル １．３−　シーシクロへ中シルメチル−６−アミノクラ
シルを、参考例５に記載したのと同様な方法を用いてＮ
、Ｎ’−ジ−シクロへ中シルメチル尿素から製造した。 表題化合物を結晶性固体として単離した。ｍｐ　１８５
℃。 参考例８・ Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロブチルメチル尿素（ｍ９１２４℃
）をＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１６　、１８７９〜１８９
０（１９５１）に記載されたのと同様な方法を用りて製
造した。 ６８．２　、！？　（０，６３４モル）のシクロプロピ
ルメチルアミン塩酸塩（水８ｏｏＩＩＬｔ中）を、水１
０ｏＩＬｔに溶解した２５　ｐの水酸化ナトリヮムによ
り処理し、混合物を一１５℃に冷却した。 ホスゲン３３ｇを攪拌しつつ毛管を通して徐々に導入し
た。次に混合物を１時間攪拌し、必要に応じ０．１　Ｎ
　ＨＣＩ　Ｋよる酸性化後生酸物をジクロロメタンによ
り抽出した。 水洗且無水硫酸ナトリタムル乾燥後、生成物が溶媒の蒸
発後得られた。収量２１ｇ（約４０％）。 水性相から、２０ｇの未反応付加物（シクロプロピルメ
チルアミン塩酸塩）が得られた。 ’　Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：ｐｓ”　：　Ｏ
−０６−０−５９（８Ｈ−ｍ　）　；　０．７２−１．
０６　（２Ｈ１ｍ　）　：３．０１３．０９　（４Ｈ−
ｄ）　；４．６６　（ＩＨ−ｂｒ、ｓ＊　ＤｚＯとの交
換）。 参考例９ Ｎ、Ｎ’−ジーシフ四ブチルメチル尿素Ｎ、Ｎ’−ジ−
シクロブチルメチル尿素を、参考例８に記載したのと同
様な方法を用いてシクロブチＡ”ミンから製造した。表
題化合物を結晶性固体として単離した。ｍｐ　１５５℃
。 ”　ＨＮＭＲ（ＣＤ０１　ｍ　）　： ｐｐ：１．４−２．８（１４Ｈ，ｍ）；３．０−３．３
（４１，ｍ）；４．５９（２Ｈｙｂｒ、５ｅＤｓｏとの
交換）。 参考例１Ｏ Ｎ、Ｎ’−ジーシフ四ペンチルメチル尿素Ｎ、Ｎ’−ジ
ーシフはペンチルメチル尿素を、参考例８に記載したの
と同様な方法を用いてシクロペンチルメチルアミンから
装造した。表題化合物を結晶性固体として単離した。ｍ
ｐ　１５０℃。 ｐｐｍ：　１．０−２．２（１８Ｈ，ｍ）；２．９−３
．２（４Ｈ，ｍ）；４．５９（２Ｈ，ｂｒ、ａｅＤ＊０
との交換）。 参考例１１ Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロヘキシルメチル尿素を、参考例８
に記載したのと同様な方法を用いてシクロヘキシルメチ
ルアミンから製造した。表題化合物を結晶性固体として
単離した。　　ｍｐ　１５９℃。 方法 用いた方法は、Ｂｌｏｃｈ＠ｍ、Ｊ、１５８，６０３　
（１９７６）にＡｒｃｈ＊Ｊ、Ｒ，Ｓ、及びＮｅｗｓｈ
ｏ１ｍｅ＊Ｅ、Ａに記載した方法であった。 赤血球を、軟膜の除去をともな５遠心分離の反復及び等
張性バッファー〔組成（ｒｎＭ）　：　Ｎ＊Ｃ１１３，
７。 ＫＣノ４　　ｅ　ＣＪＬＣＪ鵞”　　２Ｈ１０１，８Ｊ
Ｊａ雪ＨＰＯａ・　１２ＢｈＯ０，８＃ＮａＨｓＰＯ４
０，２ｅ　ＭＩＫＢＯｊ＠７Ｈ鵞００．７．ヘペス３．
４；声７．４　］　Ｋよる洗浄によりＮ＆−くえん酸塩
（１６ｍＭ；０．１　ｍ　／−血液）抗凝固血液から得
た。 ホスホジェステラーゼを、赤血球と４容量の７ｍＭホス
７エートバツ７アー（ＰＨ７，４）とを混合し、次に超
音波処理（３Ｘ１０秒；１００Ｗ）Ｌ次に４２００　Ｘ
　９で加分間遠心分離することにより抽出した。 すべての上澄み液を抽出媒体中に希釈し、そして前述の
文献に記載した放射線化学の方法を用いて、調製６時間
以内にホスホジェステラーゼ活性についてアッセイした
。 結果 実施例随 Ｋｌ（μＭ）ｅ−ＡＭＰホスホジェステラーゼ（赤血球
） １５．９ ６．１ ４．８ ５．４ １．３ １．６ ０．５７ １５．１ 〈１００ １１．５ ２９．７ ５５．９ ７．９ ｂ）血液好酸球の誘発及び薬剤の効果 動物 体重２５０〜３００９のオスのＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖ
ｅｒＳｐｒｓＬｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ種ラットを用いた
。 用いた方法は、ＬａＹｃｏｃｋら（Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、
ＡＰＰＩ。 Ｉｍｎｕｎｏｌ、、（１９８６）８１．３６３　）によ
り記載されたものの変法であった。 粒径４０〜１２０ミクロンの５ｅｐｈａｄｅ：ｃ　Ｇ　
２００を０．５９７ｍ１で等張性塩水に懸濁し、４℃で
招待間貯蔵した。ＩＩＬｔの懸濁液を０．２及び５日に
ラットに静脈内投与した。コントロール群に塩水を投与
した。 テスト化合物は、それぞれの機会に５ｅｐｈａｄｅｘ前
に投与され、接触時間は５ｅｐｈａｄｅｘ投与時に最大
の活性を生ずることが予想された。血液は、全白血球カ
ウント及び分化白血球カウントの測定のために７日にラ
ットの尾の静脈から採られた。 少くとも６匹の動物のコントロール群が、化合物が評価
されるそれぞれのときに含まれた。コントロール群には
５ｅｐｈａｄｅｘ及びテスト化合物のない′媒体が与え
られた。薬剤処理動物の結果をコントロール群と比べた
。一方、もし任意の実験に関するコントロール群の平均
がコントロール群のすべての合計の平均と統計的に異っ
ていないならば、その実験に関する被処理動物の結果は
すべてのコントロール群の合計の平均と比べられた。 全白崩球カウント及び分化白血球カウントラットの尾静
脈から採られた加μ！の血液サンプルを、１ＯＮのｌ５
ｏｔｏｎ　ｎに加え、（９）分以内にＺａｐｏｎｉｎ　
（３滴）を加えて赤血球を分解した。５分径全細胞カウ
ントはＣｏｕｌ１６ｒ　Ｃｏｕｎ１６ｒ　ＭｏｄｅｌＤ
Ｎを用いて測定した。分化白血球カウントは、ぬｉｙ−
Ｇｒｕｎｗａｌｄ及びＧｌｅｍａスティンによる顕微鏡
スライド上の血液を固定し染色することにより行われた
。最低４００個の細胞が各スライド上にカウントされた
。 統計処理 確率値はステニープントのｔテストを用いて計算した。 結果 ラットにおける５ｅｐｈａｄｅｃ誘発好酸球に対するテ
スト化合物の作用は、第３表に示される。テスト化合物
は、５ｅｐｈａｄｅｘの注入美分前に経口投与される。 テスト化合物が投与量依存関係で誘発された好酸球を阻
害することを、結果は示す。 第３表 テスト化合物　　　　　投与量（η／ＪＣ９）　　コン
トロールのチ媒体添加コントロール ＋５ｅｐｈａｄｅｘ　ｉ、ｖ。 負のコントロール 塩水ｉ、ｖ。 実施例１ 実施例７ ２５．０ ２５．０ １００±７ １０±０．９°“ １０９±６ ９１±６ 実施例１０ ０．２ ５．０ ６１±８ ４７±４ 註 骨片Ｐ＜０．０１ 謝）ｌ）ｐ＜０．００１ 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効且つ非毒性量の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立してアルキル又
   は式（ａ） −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａ（ａ） （式中ｍは零又は整数１、２又は３を表し；Ａは置換又
   は非置換の環状炭化水素基を表す） の部分を表し；そして Ｒ＾３はハロゲン原子、ニトロ基又は基−ＮＲ＾４Ｒ＾
   ５（式中Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立して水素、ア
   ルキル又はアルキルカルボニルを表すか又はＲ＾４及び
   Ｒ＾５はそれらが結合している窒素と一緒になつて任意
   に置換されていてもよい複素環式基を表す）を表す〕 の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩及
   び製薬上許容しうる担体を含む、脳血管障害及び／又は
   脳の老化にともなう障害の治療及び／又は虚血事象から
   生ずるニューロン変性にともなう障害及び／又は末梢血
   管疾患及び／又は増殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の
   障害の予防及び／又は増加する数の好酸球にともなう障
   害及びアトピーにともなうアレルギー性障害の治療又は
   予防のための製薬組成物。
2. （２）式（ I ）の化合物においてＲ＾１及びＲ＾２が
   ともにメチルを表すときＲ＾３はニトロ基でない式（
   I ）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる
   塩及びそれに対する製薬上許容する担体を含む製薬組成
   物。
3. （３）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立してアルキル又
   は 式（ａ） −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａ（ａ） （式中ｍは零又は整数１、２又は３であり、Ａは置換又
   は非置換の環状炭化水素基である） の部分を表し；ただしＲ＾１がメチルを表すときＲ＾２
   はメチルではなく；そして Ｒ＾３＾ａはハロゲン原子、ニトロ基又は基−ＮＲ＾４
   Ｒ＾５（式中Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立して水素
   、アルキル又はアルキルカルボニルを表すか又はＲ＾４
   及びＲ＾５はそれらが結合している窒素と一緒になつて
   任意に置換されていてもよい複素環式基を形成する〕 の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩。
4. （４）Ｒ＾１が式（ａ）の部分を表す請求項３記載の化
   合物。
5. （５）Ｒ＾２が式（ａ）の部分を表す請求項３又は４記
   載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して式（ａ）の
   部分を表す請求項３〜５の何れか一つの項記載の化合物
   。
7. （７）Ａが置換又は非置換のＣ＿３〜＿８シクロアルキ
   ル基を表す請求項３〜６の何れか一つの項記載の化合物
   。
8. （８）Ａが置換又は非置換のシクロプロピル、シクロブ
   チル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表す請求
   項３〜７の何れか一つの項記載の化合物。
9. （９）Ａがシクロプロピル基又はシクロブチル基を表す
   請求項３〜８の何れか一つの項記載の化合物。
10. （１０）Ａがシクロプロピル基を表す請求項３〜９の何
    れか一つの項記載の化合物。
11. （１１）Ｒ＾３＾ａがニトロ基又は基−ＮＨＲ＾４（式
    中Ｒ＾４が水素又はアルキルカルボニルを表す）である
    請求項３〜１０の何れか一つの項記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＾３＾ａがアミノ基を表す請求項３〜１１の
    何れか一つの項記載の化合物。
13. （１３）Ｒ＾３＾ａがハロゲン原子を表す請求項３〜１
    ０の何れか一つの項記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＾３＾ａがピロリジニル、ピペリジニル又は
    モルホリニル基を表す請求項３〜１０の何れか一つの項
    記載の化合物。
15. （１５）１，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロキサンチ
    ン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ニトロキサン
    チン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−８−ニトロキサンチ
    ン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−８−ニトロキサン
    チン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ニトロキサン
    チン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−アミノキサンチン；１，
    ３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチン
    ； １，３−ジ−シクロブチルメチル−８−アミノキサンチ
    ン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−８−アミノキサン
    チン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−アミノキサン
    チン； １，３−ジ−シクロプロピル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−アセトアミドキサンチン
    ； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−クロロキサンチン；１，
    ３−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチン；１，３−
    ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ピペリジノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−モルホリノキ
    サンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ピロリジニルキサンチン
    ； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピロリジニル
    キサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピペリジニル
    キサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ピペリジニル
    キサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキサン
    チン；及び １，３−ジ−シクロヘキシル−８−ニトロキサンチン； 又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩よりなる群
    から選ばれる請求項３記載の化合物。
16. （１６）１，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミ
    ノキサンチン又はその製薬上許容しうる塩である請求項
    ３記載の化合物。
17. （１７）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１＾ａは式（ I Ａ）に関して規定したＲ＾
    １又はＲ＾１へ転換可能な基を表しそしてＲ＾２＾ａは
    式（ I Ａ）に関して規定したＲ＾３又はそれへ転換可
    能な基を表す） の化合物と、式（II）の化合物のＣ−８水素を基Ｒ＾３
    ＾ｂ（ここでＲ＾３＾ｂは式（ I Ａ）に関して前記で
    規定したＲ＾３＾ａ又はそれへ転換可能な基を表す）に
    より置換可能な試薬とを反応させ、次にもし必要ならば
    １種以上の下記の任意の工程： （ｉ）任意の基Ｒ＾１＾ａをＲ＾１へ及び／又はＲ＾２
    ＾ａをＲ＾２へ転換する工程； （ｉｉ）Ｒ＾３＾ｂがＲ＾３＾ａではないとき、Ｒ＾３
    ＾ｂをＲ＾３＾ａへ転換する工程； （ｉｉｉ）式（ I Ａ）の化合物を式（ I Ａ）の他の化
    合物に転換する工程； （ｉｖ）式（ I Ａ）の化合物を製薬上許容しうる塩に
    転換する工程 を行うことよりなる式（ I Ａ）の化合物を製造する方
    法。
18. （１８）式（II）の化合物とニトロ化剤とを反応させて
    Ｒ＾３＾ａがニトロ基を表す式（ I Ａ）の化合物を提
    供し、次にもし必要ならば下記の任意の工程： （ｉ）任意の基Ｒ＾１＾ａをＲ＾１へ及び／又はＲ＾２
    ＾ａをＲ＾２へ転換する工程； （ｉｉ）ニトロ基を他の基Ｒ＾３＾ａへ転換する工程；
    （ｉｉｉ）式（ I Ａ）の化合物を製薬上許容しうる塩
    へ転換する工程 を行うことよりなる請求項１７記載の方法。
19. （１９）ニトロ基の他の基Ｒ＾３＾ａへの転換が、（ｉ
    ）ハロゲン原子へのニトロ基の転換； （ｉｉ）アミン基へのニトロ基の転換； （ｉｉｉ）ハロゲン原子へのニトロ基の転換、次に基−
    ＮＲ＾４＾ｂＲ＾５＾ｂ（ここでＲ＾４＾ｂ及びＲ＾５
    ＾ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて任
    意に置換されていてもよい複素環式基を形成する）への
    ハロゲン原子の転換；及び （ｉｖ）アミノ基へのニトロ基の転換、次に基−ＮＲ＾
    ４＾ｃＲ＾５＾ｃ（ここでＲ＾４＾ｃは水素、アルキル
    又はアルキルカルボニルを表しそしてＲ＾５＾ｃはアル
    キル又はアルキルカルボニルを表す）をもたらすための
    アミノ基のアルキル化及び／又はアシル化 よりなるリストから選ばれる請求項１８記載の方法。