IT9020760A1 - Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione - Google Patents
Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione Download PDFInfo
- Publication number
- IT9020760A1 IT9020760A1 IT020760A IT2076090A IT9020760A1 IT 9020760 A1 IT9020760 A1 IT 9020760A1 IT 020760 A IT020760 A IT 020760A IT 2076090 A IT2076090 A IT 2076090A IT 9020760 A1 IT9020760 A1 IT 9020760A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- glutathione
- acyl
- preparation
- chloride
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 GLUTATIONE DERIVATIVES COMPOUNDS Chemical class 0.000 title 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- SYZXWJNOYLEYSJ-RYUDHWBXSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-benzoylsulfanyl-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 SYZXWJNOYLEYSJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQACUQUMDAVWCE-IUCAKERBSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSC(=O)C1=CC=CS1 ZQACUQUMDAVWCE-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- OLWAQRRFGHFLGV-IUCAKERBSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O OLWAQRRFGHFLGV-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- ZSGDHJMOMKLTJZ-IUCAKERBSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-butanoylsulfanyl-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ZSGDHJMOMKLTJZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N butanethioic s-acid Chemical compound CCCC(O)=S DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI S-ACIL DERIVATI DI GLUTA-TIONE, COMPOSTI OTTENUTI DA DETTO PROCESSO E INTERMEDIO UTILE PER LA LORO PREPARAZIONE"
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di S-acil derivati di glutatione e loro esteri, i nuovi derivati ottenuti e un intermedio per la loro preparazione. L'invenzione riguarda anche conposizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo detti S-acil derivati di glutatione.
In questi ultimi anni vi è stato un crescente interesse per i potenziali effetti terapeutici del glutatione (GSH), per il suo metabolismo e per i suoi derivati. Derivati N,S-acilati del GSH sono stati descritti ad esempio nelle domande di brevetto giapponese recensite dal Chemical Abstract 97222755S e 77-5493M.
Sono inoltre già stati descritti S-acil derivati di glutatione di cui è stata studiata la suscettibilità all'idrolisi enzimatica da parte di esterasi specifiche presenti nel fegato umano (Biochemistry, Vol. 12, No. 20, 1973, 3938-3943). L'esistenza di esterasi specifiche nel fegato e la stabilità di S-acil derivati di glutatione nel siero rende plausibile un loro impiego come "pro-drug" del glutatione stesso.
I metodi finora noti per l'acilazione selettiva del gruppo tio presente nel glutatione, senza coinvolgimento del gruppo amminico libero, male si prestano a un impiego industriale su vasta scala. Ad esempio, l'S-acetil e l'S-butirril-glutatione sono stati preparati per reazione di glutatione con acido tioacetico e tiobutirrico ccn rese del 40 e 20% (J. Biol. Chem . 1954, 206: 327-333). Sono inoltre noti metodi enzimatici per la preparazione di S-acil derivati di glutatione (J. Biol. Chem.
1951, 190: 685). E' ovvio che tali metodi enzimatici possono essere vantaggiosamente impiegati solo per preparazioni per scopo sperimentale, in laboratorio.
Si è ora trovato un metodo che censente di ottenere specificamente e in rese elevate S-acil derivati di glutatione, a partire da reagenti poco costosi e facilmente disponibili quali alogenuri acilici o anidridi.
Più precisamente, il processo dell'invenzione consiste nel far reagire glutatione con alogenuri acilici o anidridi in acido trifluoroacetico. Si impiegano preferibilmente almeno due equivalenti di un alogenuro acilico per equivalente di glutatione. In tali condizioni, il gruppo arreninico è completamente protetto dalla protonazione e il solo nucleofilo che può reagire con l'acile è il gruppo -SH. In queste condizioni, il glutatione reagisce con due equivalenti di alogenuro acilico, uno dei quali acila il gruppo -SH secondo la reazione più rapida, mentre l'altro provoca la disidratazione intramolecolare del residuo di glicina con formazione di un ciclo ossazolico o azalattonico di formula II.
Tale intermedio di formula II, che costituisce un ulteriore oggetto dell <'>invenzione, presenta un equilibrio cheto-enolico che interessa le posizioni 4 e 5.
In soluzione acida l'azalattone può venire attaccato da nucleofili nelle posizioni 2 e 5. Con acqua si ottiene così il derivato S-acilato di glutatione in rese quantitative mentre con un eccesso di alcol si ottengono, per solvolisi, diversi derivati S-acilati, di formula rispettivamente IV, V e VI.
In particolare, per attacco in posizione 2, si ha un alchilimidato (IV) che si trasforma successivamente in ortoestere (V) con liberazione di glicina, per attacco in posizione 5, si ottiene il memoestere di S-acil glutatione (vi) mentre il carbossile del residuo di acido glutammico resta inalterato.
L'intermedio di formula II permette pertanto la preparazione di diversi derivati in condizioni controllate. La preparazione degli S-acil derivati può comunque essere condotta in un solo stadio, senza necessità di isolare il composto II intermedio, con rese quasi quantitative.
Una volta ottenuto un S-acil glutatione con il processo dall'invenzione, si possono ottenere esteri carbossilici di detti S-acil derivati o, come sopra descritto, tramite l'intermedio di formula II per reazione con alcoli, o per esterificazione in mezzo acido sotto controllo cinetico.
Per esempio, l'S-benzoilglutatione.HCl può essere esterificato in etanolo contenente HC1 1.5N. Il monoestere carbossilico è ottenuto mantenendo la soluzione a 20°C per 60 minuti e bloccando la reazione per precipitazione con etere etilico. Il diestere carbossilico può essere ottenuto mantenendo la soluzione a 50°C per 6 h, evaporando a pressione ridotta e ricristallizzando con etere etilico.
Alcuni dei S-acil derivati preparati in accordo all'invenzione sono nuovi e costituiscalo un ulteriore oggetto dell'invenzione, come definiti nelle allegate rivendicazioni. Tali derivati possono essere utilizzati in terapia umana, sottoforma di adatte formulazioni farmaceutiche, per gli stessi impieghi già noti per il GSH naturale. L'unica condizione richiesta dalla presente invenzione è che il residuo acilico sia tale da dare origine in vivo ad un acido carbossilico non tossico, fisiologicamente compatibile. Esempi di tali acidi (derivanti dai corrispondenti residui acilici) comprendono acido acetico, propionico, pivalico, fenilacetico, benzoico, 2- o 3-tenoico.
Tali acidi possono essere formulati in composizioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale o parenterale, impiegando tecniche ed eccipienti convenzionali.
L'esempio seguente illustra ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO
1,5 g di GSH (Sigma, St. Louis) vengono sciolti in 25 ml di
e trattati immediatamente con 1,4 ml di in recipiente di vetro con tappo a pressione. Dopo 15 minuti a 40°C si aggiungono 0,4 ml di
e si lascia reagire per 10 minuti a 40°C. Il solvente viene quindi
rimosso a pressione ridotta e il residuo oleoso viene ripreso con 10 ml di HCl 1.5N in acido acetico anidro. L'SPG precipita come cloridrato per aggiunta di etere etilico sotto agitazione energica. Dopo una notte di riposo il prodotto viene raccolto per filtrazione su setto di vetro poroso, lavato con etere e seccato a 40°C sotto vuoto in presenza di KOH in pastiglie. La resa è del 93%.
I dati analitici seno i seguenti:
Microanalisi elementare:
Le analisi spettroscopiche confermano la struttura. Ottenuto un qualsiasi S-acilglutatione, la via più semplice per ottenere esteri carbossilici degli S-acilderivati è l'esterificazione in mezzo acido controllata cineticamente. Per esempio l'S-benzoilglutatione.HCl si esterifica come segue:
0,8 g di S-benzoilglutatione.HC1 vengono sciolti in 10 ml di etanolo contenente HCl 1.5 N. Il monoestere carbossilico si ottiene mantenendo la soluzione a 20°C per 60 minuti e bloccando la reazione per precipitazione con etere etilico. Il diestere carbossilico si ottiene mantenendo la soluzione a 50°C per 6 h, evaporando a pressione ridotta e ricristallizzando con etere etilico.
Analogamente all'esempio precedente, a partire dagli opportuni cloruri acilici, si sono ottenuti i seguenti derivati:
S-acetil
S-fenilacetil
S-benzoil
S-tenoil
S-benzoil-dietilestere etilico
S-benzoil-monoetilestere.
L’attività biologica dei diversi composti attentiti è stata valutata misurando l'idrolisi del legame tioestereo in siero e citosol di fegato di ratto. L'idrolisi è stata seguita utilizzando l'acido ditiòbisnitrobenzoico (reattivo di Ellman). Il citosol è stato ottenuto partendo da omogenati di fegato di ratto in saccarosio 0,25 M. Dopo una prima centrifugazione a 750 g in ultracentrifuga Servall, il super atante è stato ricentrifugato a 8700 g e il secondo super atante usato come frazione del citosol.
La Tabella riporta i valori di attività specifica ottenuti per i vari composti studiati:
TABELLA
Attività specifica di idrolisi enzimatica del legame tioestereo espressa come nmoli di -SH liberati/min/mg di proteine. Esperimenti con diverse concentrazioni di proteine e con diverse concentrazioni di substrato hanno dimostrato la natura enzimatica dell'idrolisi. L'idrolisi spontanea dei substrati va dall'1% ad un massimo del 10%. I valori sono medie ± SD di 6 prove.
In termini di rapporto tra idrolizzabilità intracellulare e idrolizzabilità extracellulare si può stabilire la seguente scala di interesse per i derivati del GSH: S-acetil > S-pivaloil > S-fenilacetil > S-benzoil > S-tenoil > S-benzoil (dietilestere) > S-benzoil monoetilestere.
Claims (8)
- RIVENDICAZION 1. Un processo per la preparazione S-acilderivati di glutatione, caratterizzato dal fatto che il glutatione viene fatto reagire con anidridi di acidi carbossilici o con alogenuri acilici in presenza di acido trifluoroacetico.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si impiegano almeno 2 equivalenti di un cloruro acilico per equivalente di glutatione.
- 3. Uh processo secondo la rivendicazione 2, in cui il cloruro acilico è scelto fra cloruro di acetile, cloruro di pivaloile, cloruro di benacetile, cloruro di benzoile, cloruro di 2- o 3-tenoile.
- 4. Un processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la reazione di acilazione viene seguita da una idrolisi con acqua o alcoli a dare S-acil-glutationi ed esteri di S-acil-glutatione, rispettivamente.
- 5. S-acil derivati di glutatione ottenibili dal processo delle rivendicazioni da 1 a 4.
- 6. Intermedio di formula IIdove X è un atomo di alogeno.
- 7. Un S-acil-glutatione scelto fra: S-pivaloil-glutatione , S-fenacetil-glutatione, S-benzoil-glutatione e S-tenoil-glutatione.
- 8. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un S-acil-glutatione della rivendicazione 5 o 7.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02076090A IT1248994B (it) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione |
| AT91912027T ATE144532T1 (de) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | Verfahren zur herstellung von s-acylderivaten des glutathion, und damit hergestellte verbindungen |
| JP3511061A JPH05508405A (ja) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | グルタチオンｓ―アシル誘導体の製造方法、この方法により得られた化合物、およびその製造の中間体として有用な化合物 |
| CA002086107A CA2086107A1 (en) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | Process for the preparation of glutathione s-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof |
| DE69122867T DE69122867T2 (de) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | Verfahren zur herstellung von s-acylderivaten des glutathion, und damit hergestellte verbindungen |
| EP91912027A EP0536231B1 (en) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | A process for the preparation of glutathione s-acyl derivatives and compounds obtained from said process |
| AU80736/91A AU8073691A (en) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | A process for the preparation of glutathione s-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof |
| PCT/EP1991/001154 WO1992000320A1 (en) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | A process for the preparation of glutathione s-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof |
| ES91912027T ES2095940T3 (es) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | Procedimiento para la preparacion de derivados de s-acil-glutation y compuestos obtenidos por dicho procedimiento. |
| US07/958,344 US5382679A (en) | 1990-06-26 | 1993-02-10 | Process for the preparation of glutathione S-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02076090A IT1248994B (it) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9020760A0 IT9020760A0 (it) | 1990-06-26 |
| IT9020760A1 true IT9020760A1 (it) | 1991-12-26 |
| IT1248994B IT1248994B (it) | 1995-02-11 |
Family
ID=11171663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT02076090A IT1248994B (it) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382679A (it) |
| EP (1) | EP0536231B1 (it) |
| JP (1) | JPH05508405A (it) |
| AT (1) | ATE144532T1 (it) |
| AU (1) | AU8073691A (it) |
| CA (1) | CA2086107A1 (it) |
| DE (1) | DE69122867T2 (it) |
| ES (1) | ES2095940T3 (it) |
| IT (1) | IT1248994B (it) |
| WO (1) | WO1992000320A1 (it) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| US5679643A (en) * | 1987-10-13 | 1997-10-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| US5624955A (en) * | 1995-05-03 | 1997-04-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Compounds that enhance the concentration of glutathione in tissues |
| US20040229815A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-11-18 | Nagasawa Herbert T. | Methods for reducing oxidative stress in a cell with a sulfhydryl protected glutathione prodrug |
| ATE377060T1 (de) * | 2003-02-21 | 2007-11-15 | Metabolix Inc | Pha-klebstoffe |
| US7781539B2 (en) * | 2003-02-21 | 2010-08-24 | Metabolix Inc. | PHA blends |
| JP2007517126A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | メタボリックス インコーポレイティッド | 増核剤 |
| EP1874948B1 (en) | 2005-03-31 | 2013-03-20 | NewSouth Innovations Pty Limited | Process for the production of y-glutamylcysteine |
| ITFI20070224A1 (it) * | 2007-10-12 | 2009-04-13 | Univ Firenze | Nuovi derivati s-acilici del glutatione, loro sintesi e uso nel trattamento di patologie correlate allo stress ossidativo cellulare |
| JP5267096B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2013-08-21 | 住友化学株式会社 | Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 |
| US20110160143A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Perricone Nicholas V | Topical Acyl Glutathione Psoriasis Compositions |
| US8609604B2 (en) | 2009-12-28 | 2013-12-17 | N.V. Perricone Llc | Methods of improving the appearance of aging skin |
| US20110160144A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Perricone Nicholas V | Topical Acyl Glutathione Formulations |
| US8580742B2 (en) * | 2010-03-05 | 2013-11-12 | N.V. Perricone Llc | Topical glutathione formulations for menopausal skin |
| CN109054254B (zh) | 2012-08-17 | 2021-02-02 | Cj第一制糖株式会社 | 用于聚合物共混物的生物基橡胶改性剂 |
| EP3004225A1 (en) | 2013-05-30 | 2016-04-13 | Metabolix, Inc. | Recyclate blends |
| ITMI20131856A1 (it) | 2013-11-08 | 2015-05-09 | Gnosis Spa | Processo per la preparazione di differenti forme cristalline del s-acetil glutatione e loro utilizzi in formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche |
| EP3122817B1 (en) | 2014-03-27 | 2020-07-29 | CJ CheilJedang Corporation | Highly filled polymer systems |
| CN104072577A (zh) * | 2014-07-01 | 2014-10-01 | 田州益膳（北京）食品有限公司 | S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法 |
| CN104151396B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-12-26 | 济南大学 | 混合溶剂中催化合成s‑乙酰基‑l‑谷胱甘肽的方法 |
| IT202200021528A1 (it) | 2022-10-19 | 2024-04-19 | Dr Tezza S R L | Procedimento per la preparazione di derivati del glutatione e della cisteina |
| WO2025262540A1 (en) | 2024-06-18 | 2025-12-26 | Dr Tezza S.R.L. | S- and/or n-acylated glutathione derivatives |
-
1990
- 1990-06-26 IT IT02076090A patent/IT1248994B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-06-21 AU AU80736/91A patent/AU8073691A/en not_active Abandoned
- 1991-06-21 AT AT91912027T patent/ATE144532T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 DE DE69122867T patent/DE69122867T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-21 WO PCT/EP1991/001154 patent/WO1992000320A1/en not_active Ceased
- 1991-06-21 ES ES91912027T patent/ES2095940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 JP JP3511061A patent/JPH05508405A/ja active Pending
- 1991-06-21 CA CA002086107A patent/CA2086107A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-21 EP EP91912027A patent/EP0536231B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-10 US US07/958,344 patent/US5382679A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1248994B (it) | 1995-02-11 |
| AU8073691A (en) | 1992-01-23 |
| EP0536231A1 (en) | 1993-04-14 |
| DE69122867T2 (de) | 1997-03-06 |
| WO1992000320A1 (en) | 1992-01-09 |
| JPH05508405A (ja) | 1993-11-25 |
| ES2095940T3 (es) | 1997-03-01 |
| US5382679A (en) | 1995-01-17 |
| DE69122867D1 (de) | 1996-11-28 |
| CA2086107A1 (en) | 1991-12-27 |
| ATE144532T1 (de) | 1996-11-15 |
| EP0536231B1 (en) | 1996-10-23 |
| IT9020760A0 (it) | 1990-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT9020760A1 (it) | Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione | |
| JPH0529235B2 (it) | ||
| JPH10168062A (ja) | ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドエステル、その製造および薬剤としてのその使用 | |
| US9701613B2 (en) | Preparation method of 1-palmitoyl-3-acetylglycerol, and preparation method of 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol using same | |
| KR970002904B1 (ko) | S-저급지방산 글루타티온 유도체 | |
| KR20050044855A (ko) | 인슐린 화합물의 제조 방법 | |
| WO2004101597A2 (en) | Methods for the reduction of disulfide bonds | |
| WO2010144529A1 (en) | Preparation of polymer-free r-(+)-alpha-lipoic acid | |
| EP2221313A1 (en) | Process for the preparation of ursodeoxycholic acid disodium 3,7-disulfate | |
| ITMI940989A1 (it) | Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione | |
| TWI406860B (zh) | 莫匹羅星（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）之純化 | |
| JPH0517423A (ja) | アジド−置換脂肪酸類似体酵素基質 | |
| JPH0768207B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| JP2842613B2 (ja) | フォスフォリパーゼａ▲下２▼阻害物質 | |
| CN109824534A (zh) | 一种n-烷酰基美金刚的合成方法 | |
| ITMI20090918A1 (it) | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi | |
| ITMI941292A1 (it) | Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi | |
| CN117534657B (zh) | 雷贝拉唑类似物的合成方法及应用 | |
| JPH0253498A (ja) | ３‐メルカプト‐２‐アルキル‐プロピオン酸のラセミエステル誘導体の光学異性体の酵素分割法 | |
| CN1319085A (zh) | 制备－盐酸(－)－α－二氟甲基鸟氨酸－水合物的方法 | |
| JPH04228092A (ja) | 光学活性な２級アルコール化合物の製造方法 | |
| JPH0545238B2 (it) | ||
| EP0394118B1 (fr) | Nouveaux dérivés insaturés de l'acide 2,6-amino heptanedioique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| JP3129776B2 (ja) | 光学活性なα−ヒドロキシアルケン誘導体の製造方法 | |
| CS277498B6 (en) | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970628 |