IT9047829A1 - Metodo per la preparazione di eteni sostituiti, utili in particolare come intermedi nella produzione di ranitidina. - Google Patents
Metodo per la preparazione di eteni sostituiti, utili in particolare come intermedi nella produzione di ranitidina.Info
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Description
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:
"METODO PER LA PREPARAZIONE DI ETENI SOSTITUITI, UTILI IN PARTICOLARE COME INTERMEDI NELLA PRODUZIONE DI RANITIDINA"
RIASSUNTO
Un sale di potassio utile nella-produzione di N-sostituite-l-alchiltio-2-nltroetenammine viene prodotto mediante la reazione del sale ddipotassico di acido nitroditioacetico con talune alchilammine a catena ìineare, convertendo così soltanto
uno dei gruppo KS ad un gruppo di alchilammina. Il
sale monopotassico risultante può venir alchilato
per produrre il richiesto N-sostituito-l-alchiltiocomposto che può venire fatto reagire con uniammina adatta a produrre ranitidina H2-antagonista di istamina,
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce alla preparazione di taluni eteni sostituiti, più specificamente a tallire N-sostituite-l-alchlltio-2-nitroetenammina. Questi derivati sono utili come intermedi nella produzione di composti farmaceuticamente
attivi, compreso particolarmente l'antagonista di
nilmetiltio-7 etil-/-N ’-metil-2-nitro-l ,1-etendiammina noto come ranitidina.
La descrizione di brevetto spagnolo n. 523448 descrive la preparazione della N-sostituita-l-alchiltio-2-nitro-etenammina N-metil- l-metiltio-2-nitroetenammina, seguendo la seguente sequenza di reazio-ne:
Il materiale di partenza nella sequenza di cui sopra è il sale dipotassico di acido nitroditioacetico (l-nitro-2 ,2-bismercaptoetilene) ed il processo a tre stadi comporta dapprima una metilazione mediante rea-zione con diraetilsolfato , secondo la conversione del gruppo CH3S risultante ad un gruppo CH3NH mediante rea zione con metilammina e terzo una ulteriore metilazio
ne impiegando un’altra quantità di dimetilsolfato.
Il brevetto Regno Unito n. 2160204 descrive anche la preparazione di N-metll-l-alchiltio (per esempio l-metiltio)-2-nitroetenammine mediante un procedimento implicante l’alchllazione (per esempio metilazione) di un intermedio quale (iii) eli cui sopra.
E' stato trovato che il procedimento a tre stadi descritto nel brevetto spagnolo richiede accurato controllo in tutti gli stadi per evitare la produzione di prodotti di reazione indesiderati come il
bis-(metiltio) derivato,ed è svantaggios.o in quanto richiede una ripetizione della-reazione con dimetilsolfato a causa della natura tossica di quel composto .
E noto nel campo chimico che, in generale, le animine non reagiscono con anioni poiché gli elettroni di coppia isolata sull’ammina inibiscono la reazione con una molecola che sia già caricata con due cariche negative. Questa inibizione non si applica al dimetilsolfato. La sequenza di trattamento del brevetto spagnolo N. 523448 è pertanto in accordo con quanto correntemente ritenuto nella tecnica.
E’ stato trovato sorprendentemente, tuttavia, che talune animine possono venire rese tali da reagire direttamente con il dianione nitroditioacetato. Questo ha permesso che venisse sviluppato un procedimento a due stadi molto selettivo per la produzione di nitroeteni amminosostituiti tiosostituiti che impiega uno stadio di trattamento in meno del brevetto spagnolo, che è funzionale in quanto non richiede stretto controllo di ciascuno stadio di trattamento, non si sovrappone affatto durante la amminazione e fornisce il prodotto desiderato in resa eccellente.
La presente invenzione fornisce un metodo per la produzione di un sale di potassio di formula (I)
in cui R1 rappresenta un gruppo con catena lineare od un gruppo alchilico a catena lineare sostituito contenente un eteroatomo nella catena, il quale comprende fare reagire una alchilammina primaria scelta fra primarie a catena lineare ed alchilammine primarie a catena lineare sostituite contenenti un eteroatomo nella catena con il sale dlpotassico di acido nitroditioacetico.
Secondo una esecuzione preferita dell'invenzione, nitroditioacetato dipotassico può venire fatto reagire con metilammina per dare un composto di formu-la (I) in cui è un gruppo metilico. Questo prodotto è stato confermato mediante cromatografia in strato sottile essere il medesimo composto di quello prodotto mediante il secondo stadio di reazione (reazione con metilammina) del brevetto spagnolo sopra identificato e qui esemplificato nei paragrafi 1 e 2 dell'esempio 2.
Altre alchilammine primarie entro il campo della presente invenzione sono quelle a base di catene li-neari ad esempio di 2 fino a 4 atomi di carbonio. Nella catena di alchilammina- primaria contenente un eteroatomo, questo eteroatomo può essere , ad esempio, zolfo, la catena essendo tipicamente
un esempio di un composto contenente una tale catena e rientrante nel campo della presente invenzione essendo
'etilammina. Si intende da quanto sopra che la alchilamraina primaria contenente un eteroatomo può essere sostituita senza distruggere il suo carattere essen-ziale di ammira primaria. Il prodotto di questa ammlna identificata per ultimo, nella reazione secondo la invenzione con nitroditioacetato dipotassico per ottenere la amminazione di uno dei gruppi KS, è nuovo, ha la formula
e costituisce un altro aspetto dell’invenzione.
Il sale potassico di formula (I) può successivamente venire alchilato per dare una N-sostituita-1-alchiltio-2-nitroetenammina di formula (II)
Il sale dipotassico di acido nitroditioacetico richiesto come materiale di rtenza può venire preparato mediante il metodo di E. Preund, Chem. Ber.542,-(1919) che produce un anello bagnato di etanolo. I pesi qui dati sono su una base di 100 % , 1’etanolo venendo trattato come solvente.
Si preferisce effettuare la reazione di ammirazione in un solvente polare, per esempio acqua, metanolo, etanolo, isopropanolo oppure dimetilsolfossido. Per costi e facilità di manipolazione,l'acqua è il solvente preferito. La concentrazione di reazione (acqua od altro solvente rispetto al sale dipotassico di acido nitrodltioacetico) può essere 20:1 fino a 1:1 ma è preferibilmente 10:1 fino a 5:1 in peso. Tutte le concentrazioni qui riportate sono in parti in peso se non viene indicato altrimenti.
Per lo stadio di amminazione, possono venire ottenute rese buone impiegando un rapporto molare fra ammina e sale bipotassico di acido nitrodltioacetico di 0,8:1 fino a > > 2:1 ma per la migliore economia viene preferito un rapporto di 1,1:1.
La temperatura di reazione per la reazione di amminazione può essere nel campo da 0°C a 100°C ma è preferibilmente fra 20°C e 60°C.
La reazione di alchilazione per convertire il sale di tloammide al tio-alchilderivato può venire effettuata nel campo da 0°C a b0°C ma viene preferibilmente eseguito nel campo da 10°C a 40°C in modo da dare un tempo di reazione accettabile ed evitare reazioni secondarie.
Agenti alchilanti adatti sono alchilalogenuri o solfati. Agenti particolarmente convenienti sono dimetilsolfato, dietilsolfato, metilcloruro, metilbromuro e metile ioduro fra i quali dimetilsolfato viene particolarmente preferito. Convenientemente, la alchilazione viene effettuata in presenza di un agente di trasferimento di fasi quale cloruro di benziltrimetilammonio .
Durante lo stadio di alchilazione , possono venire usati rapporti molari di agente alchilante a sale bipotassico di acido nitroditioacetico di 1:1
ma rese optimum vengono ottenute
impiegando un rapporto molare di 2:1 fino a 2,5:1.
Preferibilmente il sale di potassio di formula (I) viene fatto reagire in situ con l'agente alchilan-te è in questo caso la reazione verrà in generale effettuata nel medesimo solvente dello stadio di amminazione .
Un procedimento preferito secondo l’invenzione comprende l'operazione di far reagire nitroditioacetato dipotassico con metilammina per dare il composto di formula _ è un gruppo metilico,in situ, con successiva metilazione impiegando dimetil-solfato per dare N-metil-l-metiltio-2-nitro-etenammina, cioè il composto di formula
rappresentano entrambi gruppi metilici.
Il prodotto nitroetenammina di formula (II) può venire ricavato mediante procedimenti di lavorazione convenzionaJi come filtrazione, o, preferibilmente,estrazione dal miscuglio di reazione impiegando un solvente organico adatto che è preferibilmente un solvente clorurato sostanzialmente immischìbile con acqua quale cloruro di metilene, bicloruro di etilene oppure clorobenzene seguito da essiccamento e concentrazione dell'estratto organico. Il prodotto ottenuto dal procedimento di lavorazione ulteriore viene desiderabilmente ricristallizzato da un solvente adatto quale propan-2-olo
Secondo un altro aspetto, la invenzione fornisce un procedimento per -la preparazione di ranitidina il quale comprende fare reagire una N-sostituita-l-alchiltio-2-nitroetenammina di formula (II) , preparata come descritto sopra, con una ammina appropriata.
Secondo una esecuzione particolare di quest'altro aspetto della invenzione, ranitidina può venire preparata da 2-/ 5-(N,N-dimetilamminometil)-2-furanmetiltio /etilammina come ammina, preferibilmente impiegando N-metil-l-metiltio-2-nitroetenammina come composto di formula (II). In altra.maniera, ranitidi na può venire preparata facendo reagire composto di formula (II) in cui è la parte 2-/ 5-(N,N-dimetilamminometil)-2-furanmetiltio_7etilica ed R2 è un gruppo alchilico (preferibilmente un gruppo metilico) con metilammina.
Perché la presente invenzione possa venire più facilmente compresa, verranno ora descritto in detta-glio talune preparazioni in accordo con essa.
ESEMPIO 1
N-metil-l-metlltlo-2-nitroetenammina Nitroditioacetato dipotassico (129 g) è stato sciolto in 560 mi di acqua. E stata aggiunta poi metilammina acquosa (40% p/p, 52 g) e la soluzione è stata agitata a 30°C per 6 ore per permettere che la formazione di sale potassico di l-(metilammino)-2-nitro etentlolo arrivasse a completamento.
Dopo raffreddamento fino a 20°C è stato aggiunto cloruro di benziltrimetilammonlo (8g) alla soluzione prodotta come descritto sopra, seguito da dimetilsolfato (191 g) entro circa 1 ora. Il metantiolo sviluppatosi è stato separato in un apparecchio di lavaggio adatto.
Dopo agitamento durante la notte, il miscuglio di reazione è stato filtrato per eliminare il solido precipitato che, dopo ricristallizzazione da propan-2-olo, ha dato il composto del titolo avente un punto di fusione di 110°C in una resa di 61 g. Questo corrisponde ad una resa di 68,7£ in base al composto bipotasslco.
ESEMPIO 2
In una preparazione altriment- identica ta quella descritta nell’esempio 1, il miscuglio di reazione ottenuto dopo agitamento durante la notte, è stato estratto con diclorometano (3 x 100 mi). Dopo essiccamento con solfato di magnesio, le fasi organiche riunite sono state concentrate ed il residuo ricristallizzato da propan-2-olo per fornire 76 g del composto del titolo avente un punto di fusione di 110°C. Questo corrisponde ad una resa di 85, 1% in base al composto dipotassico.
è stata aggiunta a gocce entro 4 ore ad una soluzione agitata di N-metil-l-metiltio-2-nitroetenammina (23 g) in acqua (40 mi) a 50°C. Il miscuglio di reazione è stato riscaldato a 50°C per altre 2 ore e poi riscaldato fino a 90°C. E’ stato,aggiunto alla soluzione
metllisobutilchetone (150 mi) e l’acqua è stata eli minata mediante distillazione azeotropica. La solu-zione è stata raffreddata a 60°C ed è stato aggiunto carbone (1,5 g). Il miscuglio è stato filtrato, il residuo di carbone è stato lavato con metilisobutilchetone (50 ml)ed il filtrato e lavaggi riuniti sono stati raffreddati a 0°C.
Il composto del titolo avente un punto di fusione di 68-70°C cristallizzò in una resa di 39 g ed è stato filtrato via.
A nltroditioacetato dipotassico (139 g) sciolto in 560 ml di acqua è stata aggiunta 2-/5-(N,N-dimetilamminometil)-2-furanmetiltio-7etilammina (195 g) entro cir-ca 45 minuti. Il miscuglio di reazione è stato riscal-dato a 40°C per 2 ore, poi a 60°C per altre 2 ore ed è stato infine agitato a temperature ambiente durante la notte per formare il composto del titolo, t.l.c. silice (l,2-dicloroetano:metanolo:acido acetico, 15:5:1) Rf 0,31.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la produzione di un sale di potassioin cui rappresenta un gruppo alchilico a catena lineare oppure un gruppo alchilico a catena lineare sostituito, contenente un eteroatomo nella catena il quale comprende fare reagire un’alchilammina primaria scelta fra C1-4alchilammine-primarie a catena lineare ed alchilammine primarie-a catena lineare sostituite contenenti un eteroatomo nella catena con il sale di dipotassio di acido nitroditioacetico.
- 2. Metodo come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui l’ammina è metilammina. 3- Metodo come rivendicato in qualsiasi rivendicazione precedente, effettuato in acqua come solvente .in cui è un gruppo C1-4alchillco a catena lineare oppure un gruppo alchilicò sostituito contenente un eteroatomo nella catena ed rappresenta un gruppo C1-4- alchilico il quale comprende preparare un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1, mediante uή procedimento come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 e successivamente fare reagire il composto di formula (I) con un agente alchilante adatto per produrre una N-sostituita-l-alchiltio-2-nitroetenammina di formula (II). 5. Metodo come rivendicato nell®,rivendicazione H, in cui la reazione con l'agente alchilante votene effettuata sul composto di formula (I) prepara to in si-tu. 6. Metodo come rivendicato nella riVendicàzione.4.eppure 5, In cui l'agente alchilante è un agenti metilante. 7. Metodo come rivendicato nella rivendicazione 6, in cui l'agente metilante è dimetilsolfato. '8* Metodo come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 7 In cui l'alchilazipne viene effettuata in presenza di un agente di trasferimento. di fasi. 9. Metodo come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a e per la preparazione di un composto di formula (II) in cui R1 ed R2 rappresentano en-trambi gruppi metilici. 1Ò. Procedimento per la preparazione di ranitidina, il quale comprende preparare una N-sostltuita-l-alchiltio-2-nitroetenammina di formula (II) come definito nella rivendicazione 4, mediante un metodo come riven-dicato in qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 9 e far reagire successivamente il composto di formula (II) con un'ammina appropriata._ 12. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui il composto di formula (II) è N-metill-metiltlo-2-nitroetenammina.
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