ITBO960657A1 - Forma cristallina del doxazosin mesilato e processo per la sua produzione - Google Patents
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Description
FORMA CRISTALLINA DEL DOXAZOSIN MESILATO E PROCESSO PER LA SUA PRODUZIONE.
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce ad una forma cristallina del doxazosin mesilato e ad un processo per la sua produzione per trattamento con acido metansolfonico a caldo del doxazosin sospeso in un solvente scelto tra gli alcooli, lineari o ramificati, da Cj a C6, gli esteri degli acidi carbossilici alitatici da Q a C8 con gli alcooli, lineari o ramificati, da Ci a C8, i chetoni alitatici da C3 a C8 o loro miscele.
AMBITO DELLTNVENZIONE
Il composto 1 -(4-amino-6 , 7 -dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 , 3-diidro- 1 , 4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina ? internazionalmente noto sotto il nome di doxazosin. Questo composto, unitamente ai sali farmaceuticamente accettabili, ? stato descritto nel brevetto statunitense US 4,188,390. Il prodotto ? stato studiato come farmaco antiipertensivo ed ? stato successivamente commercializzato in tutto il mondo sotto vari marchi, in Italia e Stati Uniti sotto il marchio CARDURA? , sotto forma salificata con l'acido metansolfonico denominata doxazosin mesilato, la cui sintesi e le cui caratteristiche chimico-fisiche non risultano essere mai state divulgate.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
L'oggetto della presente invenzione ? costituito da una forma cristallina della 1 -(4-amino-6, 7 -dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 , 3-diidro- 1 , 4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina monometansolfonata, denominata doxazosin mesilato e da un processo per la sua produzione.
Questa forma cristallina ? stata caratterizzata attraverso tre tipi di tecniche analitiche strutturali: diffrazione di polvere ai raggi X, spettro IR e analisi termica differenziale.
La tecnica di diffrazione di polveri ai raggi X ? stata eseguita con un diffrattometro per polveri automatico Philips tipo PW1050, controllato da una unit? PW1710, con geometria Bragg-Brentano, mediante radiazione CuKa monocromatica (lunghezza d'onda 1,54060?, 40 kV e 40 mA) con intervallo di scansione 3-40 in 2 ? in gradi, passo angolare 0,02 gradi e tempo di scansione 1,25 secondi per passo angolare ed a temperatura ambiente. I campioni sono stati preparati a secco tramite leggera macinazione in mortaio di agata senza compressione.
Nel diffrattogramma della figura 1 vengono riportate le intensit? dei raggi X dif fratti (counts) in funzione dell'angolo di diffrazione 2 ?.
Gli angoli di diffrazione 2 ? maggiormente significativi, con un'approssimazione di ? 0,2?, ottenuti nella diffrazione di polvere ai raggi X, sono i seguenti: 7,67?; 8,30?; 9,76?; 10,91?; 11,61?; 14,70?; 15,28?; 17,05?; 17,93?; 23,51? e 30,48?.
Lo spettro IR, riportato nella figura 2, ? stato eseguito con uno spettrofotometro FT-IR Perkin Elmer 6100 su campioni contenenti lo 0,3% di prodotto in KBr e con registrazione tra 4400 e 600 cm'1.
L'analisi termica differenziale, con il termogramma riportato nella figura 3, ? stata eseguita con uno strumento DSC METTLER TA 4000, partendo da una temperatura iniziale di 50?C fino alla temperatura di 340?C e con una velocit? di scansione pari a 5?C/min.. L'analisi ? stata effettuata su di un crogiolo bucato contenente una quantit? di sostanza compresa tra 4 e 6 mg. Il prodotto mostra una temperatura di fusione di 270?C ? 1?C.
Il processo per la produzione della forma cristallina sopra definita inizia con il sospendere la l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2,3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina in un solvente scelto tra gli alcooli, lineari o ramificati, da Cj a C6, gli esteri degli acidi carbossilici alifatici da Q a C8 con gli alcooli, lineari o ramificati, da C-, a C8, i chetoni alifatici da C3 a C8 o loro miscele e con il riscaldare la risultante sospensione ad una temperatura compresa tra 50?C e la temperatura di ebollizione sotto agitazione e opzionalmente sotto atmosfera di azoto.
In un aspetto preferito dell'invenzione il solvente ? scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, n-butile acetato, acetone, metilisobutilchetone o loro miscele e la quantit? in volume di solvente ? compresa tra 5 e 15 volte rispetto al peso della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2, 3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina.
Alla sospensione, sotto agitazione e opzionalmente sotto atmosfera di azoto, vengono aggiunti da 0,95 a 1,05 equivalenti di acido metansolfonico rispetto alla l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-china-zolinil)-4-[(2, 3-diidro- l,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina, mantenendo la temperatura tra 50?C e la temperatura di ebollizione.
Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione viene ulteriormente scaldata ad una temperatura compresa tra 50?C e la temperatura di ebollizione per un periodo di tempo compreso tra 10 minuti e 3 ore e, opzionalmente, il solvente viene parzialmente distillato.
La sospensione viene quindi raffreddata a temperatura compresa tra 0?C e 20?C sotto agitazione, opzionalmente sotto atmosfera di azoto, e filtrata. Il solido cristallino viene lavato con il solvente ed essiccato in stufa sotto vuoto ad una temperatura compresa tra 50?C e 75?C per un periodo di tempo compreso tra 12 e 24 ore.
Gli esempi sotto riportati debbono essere considerati come una ulteriore illustrazione dell'invenzione e non come una sua limitazione.
ESEMPIO 1
In un reattore munito di camicia di riscaldamento, agitatore e colonna per refrigerazione, vengono sospesi, sotto atmosfera d'azoto, 40 g di 1-(4-amino-6, 7 -dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 , 3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carboniI]piperazina in 400 mi di etanolo e sotto agitazione la sospensione viene riscaldata a 55?C e quindi viene addizionata di 8,8 g di acido metansolfonico. La massa di reazione viene mantenuta a 60?C per 1 ora, quindi viene raffreddata a 5?C sotto agitazione e filtrata. Il solido viene lavato con 90 mi di etanolo ed essiccato per 24 ore in stufa sotto vuoto alla temperatura di 50?C.
Si ottengono 46 g di cristalli di l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2, 3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina monometansolfonata con resa pari al 94,8%. Le caratteristiche chimico-fisiche del prodotto ottenuto vengono riportate nelle figure 1, 2 e 3.
ESEMPIO 2
Nel reattore descritto nell'esempio 1 vengono sospesi 150 g di l-(4-amino-6, 7 -dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 , 3-diidro- 1 , 4-benzodiossin-2-il) carboniljpiperazina in 1500 mi di n-butanolo e sotto agitazione la miscela viene scaldata fino a 90?C e quindi viene addizionata di 33,5 g di acido metansolfonico. La massa di reazione viene mantenuta a 90?C per 15 minuti, quindi raffreddata a 5?C sotto agitazione e filtrata. Il solido viene lavato con 200 mi di n-butanolo ed essiccato per 24 ore in stufa sotto vuoto alla temperatura di 55?C.
Si ottengono 171,6 g di cristalli di l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 , 3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina monometansolfonata con resa pari al 94,3%. Il prodotto presenta le stesse caratteristiche chimico-fisiche del prodotto descritto nell'esempio 1.
ESEMPIO 3
In una miscela costituita da 40 mi di metanolo e 75 mi di n-butile acetato vengono sospesi 11,64 g di l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 ,3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina . La sospensione viene riscaldata alla temperatura di ebollizione e nel periodo di 30 minuti vengono aggiunti 23,86 mi di una soluzione metanolica al 10% (p/v) di acido metansolfonico e si mantiene la miscela all'ebollizione per un'altra ora. Quindi si distilla parzialmente la miscela solvente fino a che si raggiunge una temperatura di distillazione pari a 95?C. La sospensione viene quindi raffreddata a 20?C sotto atmosfera di azoto e filtrata. Il solido cristallino viene lavato con 15 mi di n-butile acetato ed essiccato in stufa sotto vuoto a 70?C per 12 ore ottenendo 12,2 g di prodotto avente le stesse caratteristiche chimico-fisiche del prodotto descritto nell'esempio 1 con una resa pari all' 86,4%.
ESEMPIO 4
La prova dell'esempio 3 viene ripetuta sostituendo il n-butile acetato con i seguenti solventi: acetone, resa pari all' 88,9%; isopropanolo, resa pari al 94,6%; n-butanolo, resa pari al 95,4%; metilisobutilchetone, resa pari al 97,9%.
Tutti i prodotti ottenuti presentano le stesse caratteristiche chimicofisiche del prodotto descritto nell'esempio 1.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1) Forma cristallina della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2 , 3-diidr o- 1 , 4-benzodiossin-2 -il)carb?nil]piperazina monometansolfonata caratterizzata da angoli di diffrazione 2 ?, nella diffrazione di polvere ai raggi X, avente i seguenti valori: 7,67? ? 0,2?; 8,30? ? 0,2?; 9,76? ? 0,2?; 10,91? ? 0,2?; 11,61? ? 0,2?; 14,70? ? 0,2?; 15,28? ? 0,2?; 17,05 ? 0,2?; 17,93? ? 0,2?; 23,51? ? 0,2? e 30,48? ? 0,2? e da un punto di fusione di 270?C ? 1?C.
- 2) Processo per la produzione della forma cristallina della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2,3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina monometansolfonata come definita nella rivendicazione 1, che comprende: a) scaldare, opzionalmente sotto atmosfera di azoto, a temperatura compresa tra 50?C e la temperatura di ebollizione una sospensione di l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[(2,3-diidro- 1 ,4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina in un solvente scelto tra gli alcooli, lineari o ramificati, da a C6, gli esteri degli acidi carbossilici abiatici da Ci a C8 con gli alcooli, lineari o ramificati, da Cj a C8, i chetoni alifatici da C3 a C8 o loro miscele e aggiungere sotto agitazione da 0,95 a 1,05 equivalenti di acido metansolfonico, mantenendo la temperatura tra 50?C e la temperatura di ebollizione; (b) continuare il riscaldamento ad una temperatura compresa tra 50?C e la temperatura di ebollizione per un periodo di tempo compreso tra 10 minuti e 3 ore, opzionalmente distillando parzialmente il solvente; (c) raffreddare, opzionalmente sotto atmosfera di azoto, a temperatura compresa tra 0?C e 20?C la sospensione sotto agitazione, filtrarla, lavare il solido con il solvente ed essiccarlo in stufa sotto vuoto ad una temperatura compresa tra 50?C e 75?C per un periodo di tempo compreso tra 12 e 24 ore.
- 3) Processo secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fatto che il solvente ? scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, n-butile acetato, acetone, metilisobutilchetone o loro miscele e che la quantit? in volume di solvente ? compresa tra 5 e 15 volte rispetto al peso della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-[( 2 , 3-diidro- 1 , 4-benzodiossin-2-il)carbonil]piperazina .
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| US4188390A (en) * | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
-
1996
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1997
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| Publication number | Publication date |
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