JPH10175974A - ドキサゾシンメシラートの結晶粉末およびその製造法 - Google Patents
ドキサゾシンメシラートの結晶粉末およびその製造法Info
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- JPH10175974A JPH10175974A JP9343363A JP34336397A JPH10175974A JP H10175974 A JPH10175974 A JP H10175974A JP 9343363 A JP9343363 A JP 9343363A JP 34336397 A JP34336397 A JP 34336397A JP H10175974 A JPH10175974 A JP H10175974A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の課題は、ドキサゾシンメシラートと
称する１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンの
モノメタンスルホン酸塩の結晶粉末およびその製造法を
提供することにある。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折分析における回折角２θが
以下の値：7.67°±0.2°、8.30°±0.2°、9.76°±0.
2°、10.91°±0.2°、11.61°±0.2°、14.70°±0.2
°、15.28°±0.2°、17.05°±0.2°、17.93°±0.2
°、23.51°±0.2°および30.48°±0.2°であり、かつ
270℃±１℃に相当する融点を有することを特徴とする
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリ
ニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンのモノメ
タンスルホン酸塩の結晶粉末ならびにその製造法。
称する１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンの
モノメタンスルホン酸塩の結晶粉末およびその製造法を
提供することにある。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折分析における回折角２θが
以下の値：7.67°±0.2°、8.30°±0.2°、9.76°±0.
2°、10.91°±0.2°、11.61°±0.2°、14.70°±0.2
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°、23.51°±0.2°および30.48°±0.2°であり、かつ
270℃±１℃に相当する融点を有することを特徴とする
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリ
ニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンのモノメ
タンスルホン酸塩の結晶粉末ならびにその製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はドキサゾシンメシラ
ートの結晶粉末および高収率でそれを製造する方法に関
する。
ートの結晶粉末および高収率でそれを製造する方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジンは、ドキサゾシンという名称で国際的に
知られている。この化合物は、その薬学的に許容しうる
塩とともに、米国特許第４，１８８，３９０号明細書に
記載されている。その生成物は抗高血圧薬として研究さ
れ、その後多くの商標のもとに世界中いたるところで市
場にでている。たとえば、イタリア共和国および米国で
は商標ＣＡＲＤＵＲＡ（登録商標）で、メタンスルホン
酸と塩形成した形態でドキサゾシンメシラートと称して
市場にでている。しかしながら、ドキサゾシンの結晶の
製造法およびその結晶の物理化学的特徴は決して知られ
ていない。
トキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジンは、ドキサゾシンという名称で国際的に
知られている。この化合物は、その薬学的に許容しうる
塩とともに、米国特許第４，１８８，３９０号明細書に
記載されている。その生成物は抗高血圧薬として研究さ
れ、その後多くの商標のもとに世界中いたるところで市
場にでている。たとえば、イタリア共和国および米国で
は商標ＣＡＲＤＵＲＡ（登録商標）で、メタンスルホン
酸と塩形成した形態でドキサゾシンメシラートと称して
市場にでている。しかしながら、ドキサゾシンの結晶の
製造法およびその結晶の物理化学的特徴は決して知られ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ドキ
サゾシンメシラートと称する１−（４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カル
ボニル］ピペラジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶粉
末およびその製造法を完成させることである。
サゾシンメシラートと称する１−（４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カル
ボニル］ピペラジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶粉
末およびその製造法を完成させることである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、粉末Ｘ線回折
分析における回折角２θが以下の値：７．６７°±０．
２°、８．３０°±０．２°、９．７６°±０．２°、
１０．９１°±０．２°、１１．６１°±０．２°、１
４．７０°±０．２°、１５．２８°±０．２°、１
７．０５°±０．２°、１７．９３°±０．２°、２
３．５１°±０．２°および３０．４８°±０．２°で
あり、かつ２７０℃±１℃に相当する融点を有すること
を特徴とする１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラ
ジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶粉末に関する。
分析における回折角２θが以下の値：７．６７°±０．
２°、８．３０°±０．２°、９．７６°±０．２°、
１０．９１°±０．２°、１１．６１°±０．２°、１
４．７０°±０．２°、１５．２８°±０．２°、１
７．０５°±０．２°、１７．９３°±０．２°、２
３．５１°±０．２°および３０．４８°±０．２°で
あり、かつ２７０℃±１℃に相当する融点を有すること
を特徴とする１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラ
ジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶粉末に関する。
【０００５】さらに本発明は、（ａ）炭素数１〜６の直
鎖状もしくは分岐状のアルコール類、炭素数１〜８の脂
肪族カルボン酸と炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状
のアルコールとのエステル類、炭素数３〜８の脂肪族ケ
トン類ならびにそれらの混合物より選ばれた溶媒におけ
る１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾ
リニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンの懸濁
液を、任意にチッ素雰囲気下、５０℃〜沸点の温度で加
熱することおよび温度を５０℃〜沸点に保ち、撹拌しな
がら０．９５〜１．０５当量のメタンスルホン酸を加え
ること、（ｂ）５０℃〜沸点の温度で１０分〜３時間加
熱しつづけ、任意に溶媒を部分的に蒸留除去すること、
および（ｃ）任意にチッ素雰囲気下、０〜２０℃の温度
で撹拌しながら懸濁液を冷却し、それをろ過し、前記溶
媒で洗浄しかつそれをオーブンのなかで真空下５０〜７
５℃の温度で１２〜２４時間乾燥することからなる請求
項１記載の１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジ
ンのモノメタンスルホン酸塩の結晶粉末の製造法に関す
る。前記方法において、溶媒がメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸ｎ−ブチ
ル、アセトン、メチルイソブチルケトンまたはそれらの
混合物より選ばれ、溶媒の体積量が１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジンの重さに対し５〜１５
倍であることが好ましい。
鎖状もしくは分岐状のアルコール類、炭素数１〜８の脂
肪族カルボン酸と炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状
のアルコールとのエステル類、炭素数３〜８の脂肪族ケ
トン類ならびにそれらの混合物より選ばれた溶媒におけ
る１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾ
リニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンの懸濁
液を、任意にチッ素雰囲気下、５０℃〜沸点の温度で加
熱することおよび温度を５０℃〜沸点に保ち、撹拌しな
がら０．９５〜１．０５当量のメタンスルホン酸を加え
ること、（ｂ）５０℃〜沸点の温度で１０分〜３時間加
熱しつづけ、任意に溶媒を部分的に蒸留除去すること、
および（ｃ）任意にチッ素雰囲気下、０〜２０℃の温度
で撹拌しながら懸濁液を冷却し、それをろ過し、前記溶
媒で洗浄しかつそれをオーブンのなかで真空下５０〜７
５℃の温度で１２〜２４時間乾燥することからなる請求
項１記載の１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジ
ンのモノメタンスルホン酸塩の結晶粉末の製造法に関す
る。前記方法において、溶媒がメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸ｎ−ブチ
ル、アセトン、メチルイソブチルケトンまたはそれらの
混合物より選ばれ、溶媒の体積量が１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジンの重さに対し５〜１５
倍であることが好ましい。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明のドキサゾシンメシラート
の結晶粉末は、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状の
アルコール類、炭素数１〜８の脂肪族カルボン酸と炭素
数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルコールとのエス
テル類、炭素数３〜８の脂肪族ケトン類ならびにそれら
の混合物より選ばれた溶媒に懸濁したドキサゾシンとメ
タンスルホン酸とを加熱処理することにより製造され
る。
の結晶粉末は、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状の
アルコール類、炭素数１〜８の脂肪族カルボン酸と炭素
数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルコールとのエス
テル類、炭素数３〜８の脂肪族ケトン類ならびにそれら
の混合物より選ばれた溶媒に懸濁したドキサゾシンとメ
タンスルホン酸とを加熱処理することにより製造され
る。
【０００７】本発明の結晶粉末は３種類の構造分析法、
粉末Ｘ線回折分析法、ＩＲスペクトル分析法および示差
熱分析法、を通じて特徴付けられた。
粉末Ｘ線回折分析法、ＩＲスペクトル分析法および示差
熱分析法、を通じて特徴付けられた。
【０００８】粉末Ｘ線回折の技法は、ブラッグ−ブレン
タノ（Bragg-Brentano）ジオメトリー法によりＰＷ１７
１０ユニット（フィリップス（Philips）社製、オラン
ダ王国）で制御される自動粉末回折計フィリップス・モ
デル（Philips model）ＰＷ１０５０（フィリップス社
製）を用いて行なった。測定条件はつぎのとおりであ
る。
タノ（Bragg-Brentano）ジオメトリー法によりＰＷ１７
１０ユニット（フィリップス（Philips）社製、オラン
ダ王国）で制御される自動粉末回折計フィリップス・モ
デル（Philips model）ＰＷ１０５０（フィリップス社
製）を用いて行なった。測定条件はつぎのとおりであ
る。
【０００９】対陰極：Ｃｕ（単色ＣｕＫα線、波長１．
５４０６０Å） ２θの走査間隔：３〜４０° 角度ピッチ（angular pitch、角度ステップ(angular st
ep)ともいう）：０．０２° 角度ピッチあたりの走査時間：１．２５秒 フィルター：グラファイトモノクロメーター 管電圧：４０ｋＶ 管電流：４０ｍＡ フルスケールレンジ：５０００ｃｐｓ 時定数：１．２５秒 走査速度：０．５°／分 発散スリット：１° 受光スリット：０．２ｍｍ 計数管：比例計数管 温度：室温
５４０６０Å） ２θの走査間隔：３〜４０° 角度ピッチ（angular pitch、角度ステップ(angular st
ep)ともいう）：０．０２° 角度ピッチあたりの走査時間：１．２５秒 フィルター：グラファイトモノクロメーター 管電圧：４０ｋＶ 管電流：４０ｍＡ フルスケールレンジ：５０００ｃｐｓ 時定数：１．２５秒 走査速度：０．５°／分 発散スリット：１° 受光スリット：０．２ｍｍ 計数管：比例計数管 温度：室温
【００１０】試料は圧縮をせずにめのう乳鉢で軽く粉砕
することにより乾燥調製した。図１の回折図に、回折し
たＸ線の強度（カウント）を回折角２θの関数で示す。
することにより乾燥調製した。図１の回折図に、回折し
たＸ線の強度（カウント）を回折角２θの関数で示す。
【００１１】粉末Ｘ線回折でえられた±０．２°の近似
値を有するより重要な回折角２θを以下に示す。
値を有するより重要な回折角２θを以下に示す。
【００１２】７．６７°、８．３０°、９．７６°、１
０．９１°、１１．６１°、１４．７０°、１５．２８
°、１７．０５°、１７．９３°、２３．５１°および
３０．４８°。
０．９１°、１１．６１°、１４．７０°、１５．２８
°、１７．０５°、１７．９３°、２３．５１°および
３０．４８°。
【００１３】図２に示したＩＲスペクトルはＦＴ−ＩＲ
パーキン・エルマー（Perkin Elmer）６１００分光光度
計（パーキン・エルマー社製）を用いて、ＫＢｒ中０．
３％の生成物を含む試料について、４４００〜６００ｃ
ｍ-1で行なうことによってえられた。
パーキン・エルマー（Perkin Elmer）６１００分光光度
計（パーキン・エルマー社製）を用いて、ＫＢｒ中０．
３％の生成物を含む試料について、４４００〜６００ｃ
ｍ-1で行なうことによってえられた。
【００１４】図３のサーモグラムを示す示差熱分析は、
ＤＳＣメトラー（METTLER）ＴＡ４０００（メトラー社
製、スイス国）を用いて、初期温度５０℃から始めて３
４０℃まで、５℃／分の走査速度で行なった。分析は４
〜６ｍｇの物質を含む固定された溶解ポット（melting
pot）上で行なわれた。生成物は２７０℃±１℃の融点
を示す。
ＤＳＣメトラー（METTLER）ＴＡ４０００（メトラー社
製、スイス国）を用いて、初期温度５０℃から始めて３
４０℃まで、５℃／分の走査速度で行なった。分析は４
〜６ｍｇの物質を含む固定された溶解ポット（melting
pot）上で行なわれた。生成物は２７０℃±１℃の融点
を示す。
【００１５】前記結晶粉末の製造法は、１−（４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジンを、炭素数１〜６の直
鎖状もしくは分岐状のアルコール類、炭素数１〜８の脂
肪族カルボン酸と炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状
のアルコールとのエステル類、炭素数３〜８の脂肪族ケ
トン類ならびにそれらの混合物より選ばれた溶媒に懸濁
することおよびえられた懸濁液を撹拌しながらかつ任意
にチッ素雰囲気下５０℃〜沸点の温度で加熱することに
より開始する。
ノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジンを、炭素数１〜６の直
鎖状もしくは分岐状のアルコール類、炭素数１〜８の脂
肪族カルボン酸と炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状
のアルコールとのエステル類、炭素数３〜８の脂肪族ケ
トン類ならびにそれらの混合物より選ばれた溶媒に懸濁
することおよびえられた懸濁液を撹拌しながらかつ任意
にチッ素雰囲気下５０℃〜沸点の温度で加熱することに
より開始する。
【００１６】本発明の好ましい態様では、溶媒はメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、メチルイソブチルケト
ンまたはそれらの混合物より選ばれ、溶媒の体積量は１
−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンの重さに対
し５〜１５倍である。
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、メチルイソブチルケト
ンまたはそれらの混合物より選ばれ、溶媒の体積量は１
−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンの重さに対
し５〜１５倍である。
【００１７】温度を５０℃〜沸点に保ちながら、懸濁液
に、撹拌しながらかつ任意にチッ素雰囲気下、１−（４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）カルボニル］ピペラジンに対し０．９５〜
１．０５当量のメタンスルホン酸を加える。
に、撹拌しながらかつ任意にチッ素雰囲気下、１−（４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）カルボニル］ピペラジンに対し０．９５〜
１．０５当量のメタンスルホン酸を加える。
【００１８】添加終了後さらに反応混合物を５０℃〜沸
点の温度で１０分〜３時間加熱し、溶媒を任意に部分的
に蒸留する。
点の温度で１０分〜３時間加熱し、溶媒を任意に部分的
に蒸留する。
【００１９】つぎに、懸濁液を０〜２０℃の温度で撹拌
しながら、任意にチッ素雰囲気下、冷却し、かつろ過す
る。結晶固体を溶媒で洗浄し、かつオーブンのなかで真
空下、５０〜７５℃の温度で１２〜２４時間乾燥する。
しながら、任意にチッ素雰囲気下、冷却し、かつろ過す
る。結晶固体を溶媒で洗浄し、かつオーブンのなかで真
空下、５０〜７５℃の温度で１２〜２４時間乾燥する。
【００２０】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもの
ではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもの
ではない。
【００２１】
実施例１ ４０ｇの１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジン
をチッ素雰囲気下、スチームジャケット（steam-jacke
t）、スターラーおよび冷却カラムを備えた反応器中で
４００ｍｌのエタノールに懸濁し、その懸濁液を撹拌し
ながら５５℃まで加熱し、つぎに８．８ｇのメタンスル
ホン酸を加えた。反応混合物を６０℃で１時間保ち、つ
ぎに撹拌しながら５℃まで冷却し、かつろ過した。固体
を９０ｍｌのエタノールで洗浄し、２４時間、オーブン
のなかで真空下５０℃の温度で乾燥した。
キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジン
をチッ素雰囲気下、スチームジャケット（steam-jacke
t）、スターラーおよび冷却カラムを備えた反応器中で
４００ｍｌのエタノールに懸濁し、その懸濁液を撹拌し
ながら５５℃まで加熱し、つぎに８．８ｇのメタンスル
ホン酸を加えた。反応混合物を６０℃で１時間保ち、つ
ぎに撹拌しながら５℃まで冷却し、かつろ過した。固体
を９０ｍｌのエタノールで洗浄し、２４時間、オーブン
のなかで真空下５０℃の温度で乾燥した。
【００２２】４６ｇの１−（４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶を、９
４．８％の収率でえた。えられた生成物の物理化学的特
徴を図１、２および３に示す。
トキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶を、９
４．８％の収率でえた。えられた生成物の物理化学的特
徴を図１、２および３に示す。
【００２３】図１は、前述の粉末Ｘ線回折分析法の結果
を示す回折図である。図１において縦軸は回折強度（カ
ウント）を、横軸は回折角（°２θ）を示す。図２は、
前述のＩＲスペクトル分析法の結果を示すＩＲチャート
である。図２において縦軸は透過率（％）を、横軸は波
長（ｃｍ-1）を示す。図３は前述の示差熱分析法の結果
を示すサーモグラムである。図３において横軸は温度
（℃）を示す。
を示す回折図である。図１において縦軸は回折強度（カ
ウント）を、横軸は回折角（°２θ）を示す。図２は、
前述のＩＲスペクトル分析法の結果を示すＩＲチャート
である。図２において縦軸は透過率（％）を、横軸は波
長（ｃｍ-1）を示す。図３は前述の示差熱分析法の結果
を示すサーモグラムである。図３において横軸は温度
（℃）を示す。
【００２４】実施例２ １５０ｇの１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジ
ンを１５００ｍｌのｎ−ブタノールに、実施例１に記載
した反応器中で懸濁し、混合物を撹拌しながら９０℃ま
で加熱し、つぎに３３．５ｇのメタンスルホン酸を加え
た。反応混合物を９０℃で１５分間保ち、つぎに撹拌し
ながら５℃まで冷却し、かつろ過した。固体を２００ｍ
ｌのｎ−ブタノールで洗浄し、かつ２４時間、オーブン
のなかで真空下５５℃の温度で乾燥した。
−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジ
ンを１５００ｍｌのｎ−ブタノールに、実施例１に記載
した反応器中で懸濁し、混合物を撹拌しながら９０℃ま
で加熱し、つぎに３３．５ｇのメタンスルホン酸を加え
た。反応混合物を９０℃で１５分間保ち、つぎに撹拌し
ながら５℃まで冷却し、かつろ過した。固体を２００ｍ
ｌのｎ−ブタノールで洗浄し、かつ２４時間、オーブン
のなかで真空下５５℃の温度で乾燥した。
【００２５】１７１．６ｇの１−（４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カル
ボニル］ピペラジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶
を、９４．３％の収率でえた。生成物は実施例１に記載
した生成物の物理化学的特徴と同じ特徴を示した。
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カル
ボニル］ピペラジンのモノメタンスルホン酸塩の結晶
を、９４．３％の収率でえた。生成物は実施例１に記載
した生成物の物理化学的特徴と同じ特徴を示した。
【００２６】実施例３ １１．６４ｇの１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピ
ペラジンを、４０ｍｌのメタノールおよび７５ｍｌの酢
酸ｎ−ブチルから調製した混合物に懸濁した。懸濁液を
沸点まで加熱し、３０分間で２３．８６ｍｌのメタンス
ルホン酸の１０％（ｗ／ｖ）メタノール性溶液を加え、
かつ混合物を沸点でさらに１時間保った。つぎに、溶媒
混合物を９５℃の蒸留温度に達するまで部分的に蒸留除
去した。つぎに、懸濁液をチッ素雰囲気下２０℃まで冷
却し、かつろ過した。結晶固体を１５ｍｌの酢酸ｎ−ブ
チルで洗浄し、かつオーブンのなかで真空下、７０℃で
１２時間乾燥し、８６．４％の収率で実施例１に記載し
た生成物の物理化学的特徴と同じ特徴を有する１２．２
ｇの生成物をえた。
−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピ
ペラジンを、４０ｍｌのメタノールおよび７５ｍｌの酢
酸ｎ−ブチルから調製した混合物に懸濁した。懸濁液を
沸点まで加熱し、３０分間で２３．８６ｍｌのメタンス
ルホン酸の１０％（ｗ／ｖ）メタノール性溶液を加え、
かつ混合物を沸点でさらに１時間保った。つぎに、溶媒
混合物を９５℃の蒸留温度に達するまで部分的に蒸留除
去した。つぎに、懸濁液をチッ素雰囲気下２０℃まで冷
却し、かつろ過した。結晶固体を１５ｍｌの酢酸ｎ−ブ
チルで洗浄し、かつオーブンのなかで真空下、７０℃で
１２時間乾燥し、８６．４％の収率で実施例１に記載し
た生成物の物理化学的特徴と同じ特徴を有する１２．２
ｇの生成物をえた。
【００２７】実施例４ 酢酸ｎ−ブチルのかわりに以下の溶媒、アセトン（収率
８８．９％）、イソプロパノール（収率９４．６％）、
ｎ−ブタノール（収率９５．４％）、メチルイソブチル
ケトン（収率９７．９％）を用いたほかは実施例３の実
験を繰りかえした。
８８．９％）、イソプロパノール（収率９４．６％）、
ｎ−ブタノール（収率９５．４％）、メチルイソブチル
ケトン（収率９７．９％）を用いたほかは実施例３の実
験を繰りかえした。
【００２８】えられたすべての生成物は実施例１に記載
した生成物の物理化学的特徴と同じ特徴を示した。
した生成物の物理化学的特徴と同じ特徴を示した。
【００２９】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、従来ではえら
れなかったドキサゾシンメシラートの結晶粉末をえるこ
とができる。さらに本発明の結晶粉末を分析することに
より今まで知られていなかったドキサゾシンメシラート
の物理化学的特徴が解明したため、ドキサゾシンメシラ
ートを含有する重要な医薬品を簡単で実利的に高収率で
製造することが可能となる。
れなかったドキサゾシンメシラートの結晶粉末をえるこ
とができる。さらに本発明の結晶粉末を分析することに
より今まで知られていなかったドキサゾシンメシラート
の物理化学的特徴が解明したため、ドキサゾシンメシラ
ートを含有する重要な医薬品を簡単で実利的に高収率で
製造することが可能となる。
【図１】実施例１でえられた生成物の粉末Ｘ線回折分析
による結果を示す回折図である。
による結果を示す回折図である。
【図２】実施例１でえられた生成物のＩＲスペクトル分
析による結果を示すＩＲチャートである。
析による結果を示すＩＲチャートである。
【図３】実施例１でえられた生成物の示差熱分析による
結果を示すサーモグラムである。
結果を示すサーモグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリスチーナ カラーラ イタリア共和国、40012 カルデラーラ ジ レーノ（ボローニャ）、ヴィア ブオ ッツィ、25 (72)発明者 ステファーノ サグアチ イタリア共和国、40033 カサレッキオ ジ レーノ（ボローニャ）、ヴィア カボ ート、８
Claims (3)
- 【請求項１】 粉末Ｘ線回折分析における回折角２θが
以下の値：７．６７°±０．２°、８．３０°±０．２
°、９．７６°±０．２°、１０．９１°±０．２°、
１１．６１°±０．２°、１４．７０°±０．２°、１
５．２８°±０．２°、１７．０５°±０．２°、１
７．９３°±０．２°、２３．５１°±０．２°および
３０．４８°±０．２°であり、かつ２７０℃±１℃に
相当する融点を有することを特徴とする１−（４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジンのモノメタンスルホン
酸塩の結晶粉末。 - 【請求項２】 （ａ）炭素数１〜６の直鎖状もしくは分
岐状のアルコール類、炭素数１〜８の脂肪族カルボン酸
と炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルコールと
のエステル類、炭素数３〜８の脂肪族ケトン類ならびに
それらの混合物より選ばれた溶媒における１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジンの懸濁液を、任意にチ
ッ素雰囲気下、５０℃〜沸点の温度で加熱することおよ
び温度を５０℃〜沸点に保ち、撹拌しながら０．９５〜
１．０５当量のメタンスルホン酸を加えること、（ｂ）
５０℃〜沸点の温度で１０分〜３時間加熱しつづけ、任
意に溶媒を部分的に蒸留除去すること、および（ｃ）任
意にチッ素雰囲気下、０〜２０℃の温度で撹拌しながら
懸濁液を冷却し、それをろ過し、前記溶媒で洗浄しかつ
それをオーブンのなかで真空下５０〜７５℃の温度で１
２〜２４時間乾燥することからなる請求項１記載の１−
（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンのモノメタ
ンスルホン酸塩の結晶粉末の製造法。 - 【請求項３】 溶媒がメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、アセト
ン、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物より
選ばれ、溶媒の体積量が１−（４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジンの重さに対し５〜１５倍であることを特
徴とする請求項２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96BO000657A IT1287588B1 (it) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Forma cristallina del doxazosin mesilato e processo per la sua produzione |
| IT96A000657 | 1996-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10175974A true JPH10175974A (ja) | 1998-06-30 |
Family
ID=11341786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9343363A Pending JPH10175974A (ja) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | ドキサゾシンメシラートの結晶粉末およびその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0848001A1 (ja) |
| JP (1) | JPH10175974A (ja) |
| CA (1) | CA2219613A1 (ja) |
| IT (1) | IT1287588B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011507938A (ja) * | 2007-12-24 | 2011-03-10 | シプラ・リミテッド | メシル酸ドキサゾシンの結晶多形（形態ｉｖ）及びその製造方法 |
| CN109988158A (zh) * | 2018-01-03 | 2019-07-09 | 合肥立方制药股份有限公司 | X晶型、含有x晶型的多沙唑嗪甲磺酸盐及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19800214A1 (de) | 1998-01-06 | 1999-07-15 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür |
| ES2164520B1 (es) * | 1999-03-16 | 2003-04-01 | Medichem Sa | "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina" |
| DE19912063A1 (de) * | 1999-03-18 | 2000-09-21 | Knoll Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation |
| DE19912573A1 (de) * | 1999-03-19 | 2000-09-21 | Knoll Ag | Arzneimittel, enthaltend Doxazosin-Mesylat der Kristallmodifikaton D |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188390A (en) * | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
-
1996
- 1996-12-13 IT IT96BO000657A patent/IT1287588B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-17 EP EP97118048A patent/EP0848001A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 CA CA002219613A patent/CA2219613A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 JP JP9343363A patent/JPH10175974A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011507938A (ja) * | 2007-12-24 | 2011-03-10 | シプラ・リミテッド | メシル酸ドキサゾシンの結晶多形（形態ｉｖ）及びその製造方法 |
| CN109988158A (zh) * | 2018-01-03 | 2019-07-09 | 合肥立方制药股份有限公司 | X晶型、含有x晶型的多沙唑嗪甲磺酸盐及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITBO960657A1 (it) | 1998-06-13 |
| EP0848001A1 (en) | 1998-06-17 |
| ITBO960657A0 (it) | 1996-12-13 |
| CA2219613A1 (en) | 1998-06-13 |
| IT1287588B1 (it) | 1998-08-06 |
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