ITMI20002601A1 - Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-1-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendica - Google Patents
Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-1-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendica Download PDFInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (S)-N,N’-BIS[2-IDROSSI-l-(IDROSSIMETIL)ETIL]-5-[(2-IDROSSI-l-OSSOPRO-PIL)AMMINO]-2,4,6-TRIIODO-l,3-BENZENDICARBOSSAMMIDE”
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di (S,)-N,N' -bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etiI]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossaininide (I), a partire da 5-ammino-N, N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (II), secondo lo Schema 1,
in cui R rappresenta un gruppo di formula A 0 B
dove R1 e R2, uguali o diversi, rappresentano idrogeno, un alchile C1÷C4 o un gruppo OR4 in cui R4 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4;
R-3 rappresenta un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4.
Il composto di formula (I), più noto con il nome di Iopamidolo, è uno dei mezzi di contrasto radiografici di tipo non-ionico più venduti nel mondo e la sua sintesi, descritta nel brevetto GB 1472050, comporta i passaggi indicati nel seguente Schema.
Questo tipo di processo, per quanto efficiente, è suscettibile di miglioramenti dal punto di vista industriale, specialmente per la salvaguardia dell’ambiente, nel caso si eviti ad esempio l’utilizzo del cloruro di tionile, che viene usato in quantità considerevole.
Si è ora trovato un processo vantaggioso per la preparazione del composto di formula (I).
Il processo dell’invenzione comprende:
a) protezione dei gruppi idrossi del composto (II)
con un opportuno agente protettivo a dare i composti di formula (III),
in cui R rappresenta un gruppo di formula A o B
dove R] e R2, uguali o diversi, rappresentano idrogeno, un alchile C1÷C4 o un gruppo OR4 in cui R4 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4;
R3 rappresenta un gruppo alchilico lineare o ramificato Ci÷C4; b) acilazione dell’ animino gruppo in posizione 5 del composto di formula (III) con almeno una mole di (S) -2-(acetilossi)propanoil cloruro a dare i composti di formula (IV)
in cui R ha il significato precedentemente definito;
c) idrolisi dei gruppi protettivi presenti sui gruppi idrossi del composto di formula (IV).
La preparazione del composto (II), intermedio per la preparazione di (III), avviene con metodi noti e descritti in GB 1472050, CH 627653 o US 5,278,311.
Metodiche preferite di preparazione del composto di formula (II) sono quelle descritte nei brevetti GB 1472050 e CH 627653, che non prevedono l’uso di agenti cloruranti come ad esempio cloruro di tionile, per i problemi che l’utilizzo dello stesso crea dal punto di vista ambientale.
La preparazione di (III) avviene per reazione del composto (II) con un reagente quale un’aldeide o un chetone, anche in forma dei corrispondenti acetali o chetali, un’anidride o un ortoestere tale da consentire la protezione selettiva dei gruppi idrossi.
Nel caso in cui R rappresenti un gruppo di formula A, la preparazione del composto (I) avviene secondo lo Schema 2,
in cui il passaggio a) è effettuato come sopra descritto.
Composti preferiti di formula (III A) sono quelli di formula generale (III B) e (III C), in cui R5 rappresenta un gruppo alchilico lineare C1÷C4.
Sono particolarmente preferiti, tra i composti di formula generale (III B), la 5-ammino-N-N-bis(2,2-dimetil-l,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo-1.3-benzendicarbossammide, composto di formula (V) in cui R5 è metile, e tra i composti di formula generale (III C), la 5-ammino-N-N'-bis(2-etossi-1.3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossammide, composto di formula (VI), in cu i R5 è etile
Le condizioni della reazione di formazione dei composti di formula (III), dipendono dal tipo di gruppo protettivo utilizzato. Per la preparazione dei composti di formula (III A) (Schema 2), il passaggio a) viene effettuato impiegando da 2 a 3 moli del corrispondente agente protettivo per mole di composto (II), in presenza di un solvente dipolare aprotico o di una miscela di solventi inerti.
In particolare, nella preparazione dei composti di formula (III A) è preferito l’uso di un catalizzatore acido in quantità di 0,1÷2 moli per mole di (II); esempi di acidi adatti sono gli acidi forti quali acido solforico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico e acido cloridrico acidi carbossilici quali acido formico, acido acetico e acido propionico.
Tra i reagenti utilizzati al passaggio a) nella reazione di formazione del composto di formula (III B), vengono utilizzati preferenzialmente dialchilchetoni di formula (R5)2C=0 o i chetali corrispondenti di formula (R5)2C(OR6)2, oppure dialchilchetoni (R5)2C=0 insieme a ortoformiato di alchile di formula HC(OR4)3; nel caso dei composti di formula (III C), ortoformiato di alchile HC(OR5)3, in cui R5 ed R6, uguali o diversi, sono un gruppo alchilico lineare Detti reagenti vengono generalmente usati in quantità di almeno due moli per mole di composto (II), in condizioni anidre. La presenza di acqua può infatti favorire la degradazione idrolitica del reagente.
Il passaggio a) avviene ad una temperatura compresa tra i 5÷50°C e con un tempo di completamento compreso tra i 5 minuti e le 30 ore, a seconda del reagente e delle condizioni adottate.
Particolarmente preferito per la protezione degli idrossi è 2,2-dimetossìpropano o acetone in presenza di ortoformiato di alchile per anidrificare l’ambiente di reazione, così da ottenere il composto di formula (V), o l’ortoformiato di etile così da ottenere il composto di formula (VI). La preparazione del composto (V) avviene preferenzialmente gocciolando in una soluzione di (II) in N,N-dimetilacetammide e ad una temperatura di 25°C:0,1 moli di acido solforico e 3 moli di 2,2-dimetossipropano per mole di composto (II). In maniera analoga la preparazione preferita del composto (VI) avviene gocciolando in una soluzione di (II) in N,N-dimetilacetammide e ad una temperatura di 25 °C 0,1 moli di acido metansolfonico e 2,2 moli di trietile ortoformiato per mole di (II). Completata la reazione di formazione di (V) e (VI), Lisciamento dei due prodotti avviene, dopo neutralizzazione del catalizzatore acido e concentrazione a residuo della soluzione ottenuta, per cristallizzazione inizialmente da una soluzione acquosa di NaHC03 al 5% e in' seguito da etanolo ed acqua.
Nel caso in cui secondo lo Schema 1, R rappresenti un gruppo B, la preparazione del composto (I) avviene secondo lo schema 3.
R3 è preferibilmente un gruppo alchilico lineare Ci÷C4.
E’ particolarmente preferita la 5-ammino-N-N' -bis[2-acetossi-l-(acetossimetil)etil]-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide, di formula (VII), in cui R3 è metile.
Il passaggio a) dello Schema 3, viene generalmente effettuato utilizzando almeno quattro moli del corrispondente agente protettivo per mole di composto (II), preferibilmente in presenza di un solvente dipolare aprotico, di piridina o di una miscela di solventi inerti.
Nel caso del composto (VII), la protezione dei gruppi idrossi del composto (II) avviene per reazione con anidride acetica in piridina, preferibilmente ad una temperatura di 10÷60°C, in piridina anidra in tempi compresi, a seconda delle condizioni adottate, tra 2 e 22 ore. Il prodotto viene isolato dalla miscela di fine reazione per precipitazione, dopo diluizione con acqua.
Il passaggio b), consiste nella reazione di acilazione del gruppo amminico primario del composto di formula (III) con almeno 1 mole di (S)--2-(acetilossi)propanoiI cloruro a dare i composti di formula (IV).
La reazione viene generalmente realizzata in un solvente dipolare aprotico inerte come N,N-dimetilacetammide, N,N -dimetilformamide, N-metil-2-pirrolidone e in presenza di un acido quale un acido alogenidrico che può essere aggiunto come sale del corrispondente solvente dipolare aprotico o come acido tal quale, ad esempio per gorgogliamento di HC1 anidro.
Preferibilmente, l’acido alogenidrico viene aggiunto come gas anidro e in quantità di 0,1÷ 0,4 mol per mol di prodotto di formula (III) oppure sotto forma di un sale del corrispondente solvente dipolare aprotico quale il cloridrato della N,N-dimetilacetammide.
La temperatura è generalmente compresa tra i 5 e i 60°C e il tempo di reazione è compreso tra 2 e 20 ore, a seconda del tipo di solvente e delle condizioni adottate.
Preferibilmente la reazione viene condotta in N,N-dimetilacetammide e a una temperatura compresa tra 25 e 50°C.
Il passaggio b) dello Schema 1 può anche essere realizzato come descritto in US 5,672,735.
Nel successivo passaggio c), in accordo con gli Schemi 1, 2 e 3, la reazione di deprotezione dei gruppi idrossi viene realizzata a seconda del tipo di composto di formula (IV).
In particolare, i composti di formula (IV A),
vengono idrolizzati in due fasi distinte, operando inizialmente a pH acido e successivamente a pH basico.
La fase iniziale di deprotezione ed idrolisi viene generalmente realizzata per aggiunta di una resina a scambio cationico del tipo forte, preferibilmente di resine Duolite C20MB, Amberlite IR 120 e Amberjet 1200 (Rohm & Haas) o di una sol. acquosa di un acido forte, come ad esempio acido cloridrico o solforico, in quantità da 0,2 a 0,4 mol per mol di (IV A).
La reazione di deprotezione del composto (IV A) viene generalmente realizzata in soluzione acquosa o idroalcolica o in presenza di un solvente dipolare aprotico come N,N-dimetilacetammide, N,N-dimetilformammide o V-metil-2-pirrolidone diluiti con acqua.
La temperatura è compresa tra i 40 e i 55 °C e il tempo complessivo della reazione è compreso tra 2 e 5 ore a seconda delle condizioni adottate.
Nella fase successiva di deprotezione dei composti di formula generale (IV A) una idrolisi basica, in presenza ad esempio di NaOH o KOH, consente la idrolisi del gruppo acetossi, presente nel composto di formula (IV A) a dare il composto (I), prodotto finale dell’intero processo.
Questa seconda fase della reazione di idrolisi viene generalmente realizzata in soluzione acquosa o idroalcolica o in presenza di un solvente dipolare aprotico e ad una temperatura compresa tra i 15 e i 60°C, ad un valore di pH compreso tra 10 e 11, che viene mantenuto con aggiunte successive di una sol. di NaOH o KOH.
Per i composti di formula (IV D)
e in particolare per il composto di formula (VIII) in cui R3 è metile, la reazione di idrolisi viene realizzata in un unico passaggio e a pH basico.
Le condizioni di idrolisi in questo caso sono analoghe a quelle già descritte precedentemente nella fase di idrolisi a pH basico per i composti di formula generale (IV A).
L’isolamento del prodotto di formula (I) dalla soluzione ottenuta, avviene generalmente dopo purificazione della stessa con un sistema di resine scambio ionico e/o nanofiltrazione su membrane, come descritto ad esempio in US 5,811,581 e EP 888190 e con una cristallizzazione finale del prodotto (I), come descritto ad esempio in US 5,571,941.
Sono ulteriore oggetto della presente invenzione i composti di formula generale (III) e (IV),
in cui R corrisponde ad A e Ri e R2 hanno i significati sopra definiti. Composti preferiti di formula (III A) sono i composti di formula generale (III B) e (III C), in cui R5 è un gruppo alchilico lineare
Particolarmente preferiti sono il composto di formula (V) in cui R5 è metile e il composto di formula (VI) in cui R5 è etile.
Composti preferiti di formula (IV) sono i composti di formula (IV A), in cui R] e R2 sono come sopra definiti.
Composti di formula (IV A) particolarmente preferiti sono i composti (IV B) e (IV C) in cui R5 corrisponde ad un gruppo alchilico lineare
Ulteriormente preferiti sono il composto (IX) e, tra i composti di formula (IV C), il composto (X).
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Preparazione di 5-ammino-N, N ’-bis(2,2-dimetil- 1 ,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide (V)
In un pallone da 0,5 L contenente una soluzione di 18,3 g (25,9 mmol) di prodotto (II) (preparato come descritto in GB 1472050) in 90 mL di dimetilacetammide mantenuta in agitazione, vengono gocciolati 9,5 mL (77,8 mmol) di 2,2-dimetossipropano ed aggiunti 0,25 g (2,6 mmol) di acido solforico. La miscela di reazione è mantenuta in agitazione alla temperatura di 25°C per 20 ore ottenendo una soluzione che viene neutralizzata con NaHC03 ed evaporata sotto vuoto. Il residuo' oleoso è ripreso con una miscela di 250 mL di acetone e 50 mL di sol. di NaHC03 al 3%.
Il prodotto solido che precipita viene filtrato e cristallizzato da etanolo al 70%. Dopo filtrazione ed essiccamento si hanno 13 g (16,5 mmol) del prodotto di formula (V).
Resa = 64%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 2
Preparazione alternativa del composto di formula (V)
In un pallone da 1 L dotato di agitatore, gocciolatore, refrigerante a ricadere e termometro vengono aggiunti 25 g (35,5 mmol) di prodotto (II) (preparato come descritto in GB 1472050) e 100 mL di dimetilacetammide.
Alla soluzione che viene ottenuta per riscaldamento alla temperatura di 45°C, vengono aggiunti 500 mL di acetone, 0,4 g (4 mmol) di acido solforico e alla temperatura di 23°C vengono gocciolati in trenta minuti 14,3 g (96,5 mmol) di trietile ortoformiato.
Dopo sedici ore di reazione la soluzione è neutralizzata con NaHC03. Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo oleoso ottenuto viene caricato in un reattore predisposto per la cristallizzazione e contenente 350 mL di una soluzione acquosa di NaHC03 al 4%.
Il solido precipitato viene filtrato e cristallizzato da 200 mL di etanolo al 70%.
Operando con la procedura descritta vengono isolati 19,3 g (24,6 mmol) di prodotto solido.
Resa= 69%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR , IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 3
Preparazione di 5-ammino-N,N' -bis(2-etossi-l,3-diossan-5-iI)-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide (VI)
In un pallone da 0,5 L a tre colli dotato di agitatore e termometro vengono caricati 20 g (28,4 mmol) di prodotto (II) (preparato come descritto in GB 1472050) e 150 mL di dimetilacetammide. Dopo aver aggiunto 0,27 g (2,8 mmol) di acido metansolfonico alla soluzione ottenuta e mantenuta alla temperatura di 25 °C, vengono gocciolati in 1 ora 9,25 g (62,4 mmol) di trietile ortoformiato. Dopo un’ora di reazione la soluzione è neutralizzata con NaHCO3. Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo oleoso ottenuto viene caricato in un reattore predisposto per la cristallizzazione e contenente 300 mL di una soluzione acquosa di NaHC03 al 5%.
Il solido precipitato viene filtrato e cristallizzato due volte da etanolo al 70%.
Operando con la procedura descritta vengono isolati, dopo filtrazione ed essiccamento, 14,7 g (18,7 mmol) di prodotto solido.
Resa = 66%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 4
Preparazione di 5-ammino-N,N' -bis[2-acetossi-l-(acetossimetil)etil]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (VII)
In un pallone da 0,1 L contenente una sospensione di 7 g (10 mmol) di prodotto (II) (preparato come descritto in GB 1472050) in 40 mL di piridina e mantenuto in agitazione, vengono gocciolati, alla temperatura di 25°C, 9 mL (95 mmol) di anidride acetica. Terminato il gocciolamento la sospensione viene agitata alla stessa temperatura per tre ore.
La soluzione ottenuta viene gocciolata in un pallone da 1 L contenente 0,3 L di acqua deionizzata ottenendo la precipitazione di un prodotto solido che viene filtrato, lavato prima con una soluzione acquosa di acido acetico al 5% e poi con acqua deionizzata.
Dopo essiccamento sotto vuoto alla temperatura di 40°C per 12 ore si ottengono 7,86 g (9 mmol).
Resa = 90%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 5
Preparazione di ( S )-N,N ’-bis [2-acetossi- 1 -(acetossimetil)etil]-5 - [2-acetossi-l-(ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (Vili)
In un pallone da 0,5 L si caricano 200 mL di dimetilacetammide, contenente HC1 gas (0,055 g; 1,5 mmol), ed 11 g (12,6 mmol) di prodotto (VII), preparato come nell’esempio 4. Vengono gocciolati alla temperatura di 15-17°C 4,75 g (31,5 mmol) di 5-2-(acetilossi)propanoil cloruro quindi la soluzione ottenuta è mantenuta in agitazione alla temperatura di 23 °C per 20 ore. Il solvente è evaporato sotto vuoto ed il residuo oleoso è ripreso con 250 mL di NaHC03 al 4%. Il solido cristallizzato è filtrato, lavato con acqua ed essiccato fino al peso di 9,9 g (10 mmol).
Resa= 80%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 6
Preparazione di (S)-5-[(2-acetilossi-l-ossopropil)ammino]-N, N’-bis(2,2-dimetil- 1 ,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide (IX)
In un pallone da 0,5 L si caricano 80 mL di dimetilacetammide, contenente HC1 gas (0,073 g; 2 mmol) e 15 g (19 mmol) di prodotto (V), preparato come descritto nell’esempio 1. Nella soluzione, raffreddata a 15°C, vengono gocciolati in 30 minuti 8 g (53 mmol)’ di (S)- 2-(acetilossi)propanoil cloruro e, dopo due ore alla stessa temperatura, si agita per 12 ore a temperatura ambiente. Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo è ripreso con 130 mL di NaHC03 4%. Il prodotto solido ottenuto è filtrato, lavato con acqua ed essiccato per dare 14 g (15,6 mmol) di prodotto (IX).
Resa - 82%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR , IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 7
Preparazione di (5)-N,N’-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi- 1 -ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide (I)
In un pallone da 0,1 L contenente 30 mL di acqua deionizzata e 30 mL di metanolo, vengono aggiunti 4,9 g (5 mmol) di prodotto (Vili) preparato come nell’ esempio 5. La sospensione viene riscaldata alla temperatura di 50°C e vengono aggiunti nel tempo complessivo di 4 ore 12,8 mL di NaOH 2M, mantenendo il pH della miscela di reazione tra 10 e 11. La soluzione ottenuta viene percolata su due colonne a scambio ionico, rispettivamente cationica ed anionica, poste in serie. L’eluato neutro viene concentrato sotto vuoto all’evaporatore rotante sino a residuo vetroso. La successiva cristallizzazione da EtOH permette di ottenere 2,8 g (3,6 mmol) di prodotto solido con una resa del 72%.
Gli spettri IH-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 8
Preparazione alternativa di (I)
Una soluzione di 9 g (10 mmol) di prodotto (IX), preparato come descritto nell’esempio 6, in MeOH (60 mL) viene addizionata di HC1 0,2 M (15 mL) ed agitata a 50°C per 2 ore. Si porta a 40°C e si gocciola una sol. di NaOH 1 M (14 mL totali), in modo da mantenere il pH della soluzione tra 10,5 e l i.
Dopo 2 ore la miscela di reazione, raffreddata a temperatura ambiente, è percolata in successione su due colónne di resina a scambio cationico ed anionico. L’eluato neutro viene evaporato ed il residuo oleoso è cristallizzato da EtOH (80 mL). Il precipitato cristallino viene filtrato e seccato per dare 7 g (9 mmol) di prodotto (I).
Resa = 90%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 9
Preparazione alternativa di (I)
Il prodotto (V), preparato come descritto nell’ esempio 1, viene fatto reagire come riportato nell’esempio 6. Il composto (IX) che si forma dalla reazione non viene isolato bensì direttamente deprotetto secondo le modalità fornite dall’esempio 8. Il composto (I) è ottenuto con resa globale del 65%.
Gli spettri 1H-NMR,13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 10
Preparazione alternativa di (I)
In un pallone da 250 mL si caricano 50 mL di dimetilacetammide, contenente HC1 gas (0,055 g; 1,5 mmol), e 10 g (12,2 mmol) di prodotto (V), preparato come descritto nell’esempio 3. Nella soluzione, raffreddata a 15°C, vengono gocciolati in 20 minuti, 4 g (26,6 mmol) di (57-2-(acetilossi)propanoil cloruro. Dopo 15 ore a temperatura ambiente il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il composto intermedio di formula (X) formatosi non viene isolato ma direttamente deprotetto seguendo la procedura indicata nell’esempio 8.
Resa = 68%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (22)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di (S)-N,N' -bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (I) che comprende: a) protezione dei gruppi idrossi del composto (II)con un opportuno agente protettivo a dare i composti di formula (III),in cui R rappresenta un gruppo di formula A o Bdove R1 e R2, uguali o diversi, rappresentano idrogeno, un alchile C1÷C4 o un gruppO 0R4 in cui R4 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4; R3 rappresenta un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4; b) acilazione dell’ animino gruppo in posizione 5 del composto di formula (III) con almeno una mole di (S)-2-(acetilossi)propanoil cloruro a dare i composti di formula (IV)in cui R ha il significato precedentemente definito; c) idrolisi dei gruppi protettivi presenti sui gruppi idrossi del composto di formula (IV).
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, che comprende: a) formazione intermedia dei composti di formula (III A)in cui R è il gruppo A, per reazione dei composti di formula (II) con una quantità da 2 a 3 moli del corrispondente agente protettivo per mole di (II) e in presenza dì un catalizzatore acido scelto fra acido solforico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido cloridrico, acido formico, acido acetico e acido propionico, in quantità compresa tra 0,1 e 2 moli per mole di (II); b) acilazione con almeno una mole di (5)-2-(acetilossi)propanoil cloruro a dare i composti di formula (IV A)c) l idrolisi dei composti di formula generale (IV A) in una prima fase a pH acido e in una seconda fase a pH basico.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui si ha la formazione intermedia dei composti di formula (III B)in cui Ri e R2 sono R5, e in cui R5 è un alchile lineare C1÷C4, per reazione dei composti di formula (II) con dialchilchetoni di formula (R5)2C=0, chetali di formula (R5)2C(OR6)2, oppure con dialchilchetoni (R5)2C=0 in presenza di ortoformiato di alchile di formula HC(OR4)3, in cui R4, R5 ed R6, uguali 0 diversi, sono un gruppo alchilico lineare C1÷C4, e in quantità di almeno due moli per mole di composto (II), in condizioni anidre.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3, in cui si ha la formazione del composto di formula (V), 5-ammino-MN’-bis(2,2-dimetil-l,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide,in cui R5 è metile, per reazione del composto di formula (II) con 3 moli di 2,2-dimetossipropano o acetone insieme a ortoformiato di alchile e in presenza di 0,1 moli di acido solforico per mole di composto (II).
- 5. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui si ha la formazione intermedia dei composti di formula (III C)in cui R1 è H e R2 è OR5, e in cui R5 è un alchile lineare per reazione dei composti di formula (II) con ortoformiato di alchile HC(OR5)3, in quantità di almeno due moli per mole di composto (II), in condizioni di reazione anidre.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui si ha la formazione del composto di formula (VI), 5-ammino-V,V'-bis(2-etossi-l,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide,in cui R5 è etile, per reazione del composto di formula (II) con 2,2 moli di trietile ortoformiato e in presenza di 0,1 moli di acido metansolfonico per mole di (II).
- 7. Processo secondo la rivendicazione 1 che comprende a) formazione intermedia dei composti di formula (III D),in cui R è il gruppo B e R3 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4, per reazione dei composti di formula (II) con (R3C0)20, anidride del corrispondente acido; b) acilazione con almeno una mole di (S)-2-(acetilossi)propanoil cloruro a dare i composti di formula (IV D)c) idrolisi basica dei composti di formula (IV D).
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui si ha la formazione del composto di formula (VII), 5-ammino-N,N' -bis[2-acetossi-l-(acetossimetil)etil]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide,in cui R3 corrisponde a metile, per reazione di acetilazione del composto di formula (II) con anidride acetica in piridina.
- 9. Processo secondo le rivendicazioni 1-7, in cui il passaggio b) viene effettuato in un solvente scelto nel gruppo costituito da: N,N-dime\i\-acetammide, N,N-dimetilformamide, N-metil-2-pirrolidone e in presenza di un acido alogenidrico come tale o sotto forma di sale del corrispondente solvente utilizzato, in quantità di 0,1÷ 0,4 moli per mole di prodotto di formula (III).
- 10. Processo secondo le rivendicazioni da 2 a 6 e 9, in cui la prima fase del passaggio c) è effettuata con una resina a scambio cationico forte o di una sol. acquosa di un acido scelto tra acido solforico e cloridrico, in quantità di 0,2÷0,4 moli per mole di (IV A) e la seconda fase viene effettuata in soluzione acquosa, ad un valore di pH compreso tra 10 e 11, per aggiunta di una soluzione acquosa di una base scelta fra KOH e NaOH.
- 11. Processo secondo le rivendicazioni 7, 8 e 9 in cui la reazione di idrolisi dei composti di formula (IV D) viene realizzata in un unico passaggio a pH basico.
- 12. Composti di formula (III)in cui R corrisponde al gruppo A, R] e R2, uguali o diversi, sono idrogeno, un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4 o un gruppo OR4, in cui R4 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4.
- 13. Composti secondo la rivendicazione 12, di formula (III B)in cui R1 e R2 corrispondono a R5, e in cui R5 è un gruppo alchilico lineare C1÷C4.
- 14. Composto secondo la rivendicazione 13, corrispondente a 5-ammino-N,N' -bis(2,2-dimetil-l,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide.
- 15. Composti secondo la rivendicazione 12, di formula (III C),in cui R1 è H, R2 è OR5, e in cui R5 è un gruppo alchilico lineare C1÷C4.
- 16. Composto secondo la rivendicazione 15, corrispondente a 5-ammino-N,N' -bis(2-etossi-l,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide.
- 17. Composti di formula (IV)in cui R corrisponde al gruppo A, R1 e R2, uguali o diversi, sono idrogeno, un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4 un gruppo OR4, in cui R4 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1÷C4.
- 18. Composti secondo la rivendicazione 17, di formula (IV A),in cui R1 e R2 sono come sopra definiti.
- 19. Composti secondo la rivendicazione 18, di formula (IV B)in cui R1 e R2 corrispondono a R5, e R5 è un gruppo alchilico lineare Ci÷C4.
- 20. Composti secondo la rivendicazione 18, di formula (IV C),in cui R1 è H, R2 è OR5, e R5 è un gruppo alchilico lineare C1÷C4.
- 21. Composti secondo le rivendicazioni 19 e 20, scelti nel gruppo costituito da: (S) -5-[(2-acetilossi-l-ossopropil)ammino]-N, N' -bis(2,2-dimetil-l,3-diossan-5-il)-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide e ( S)-5-[(2-acetilossi- 1 -ossopropil)ammino]-N,N'-bis(2-etossi-1,3-diossan-5-iI)-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide.
- 22. Uso dei composti di formula (III) e (IV) delle rivendicazioni da 12 a 21 come intermedi nel processo secondo le rivendicazioni da 1 a 11.
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