ITMI20071971A1 - Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione - Google Patents

Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione Download PDF

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ITMI20071971A1
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Lorenzo Bellorini
Luca Nocelli
Giorgio Zoppetti
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Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
"Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione"
DESCRIZIONE CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una nuova composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, ed al metodo per la sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Il progesterone è un ormone steroideo, secreto naturalmente dalle ovaie nella seconda metà del ciclo mestruale delle donne fertili in età riproduttiva; è utilizzato a livello terapeutico ad esempio nella terapia ormonale sostitutiva per le donne in menopausa, per la contraccezione orale o per regolare il ciclo mestruale.
Diverse vie di somministrazione del progesterone sono descritte, da quella parenterale, alla vaginale, alla via orale, quest’ultima essendo di gran lunga la più gradita e confortevole per le pazienti, specie se devono sottoporsi a trattamenti di lunga durata.
Nella somministrazione per via orale, l’efficacia terapeutica del progesterone risulta però fortemente ridotta per la sua bassa biodisponibilità dovuta sia alla bassa solubilità in acqua del progesterone sia alla sua rapida degradazione da parte del fegato; questi due fattori contribuiscono ad uno scarsissimo assorbimento del principio attivo nel tratto gastro-intestinale.
Per superare tali problemi, è stata proposta per il progesterone la via di somministrazione attraverso assorbimento nella cavità orale, che è meno influenzata dal rapido metabolismo nel fegato rispetto aN’assorbimento gastro-intestinale. Tale via di somministrazione porta in generale a livelli ematici modesti di progesterone se questo non viene somministrato in forma di un suo derivato solubile in acqua.
Nel brevetto Statunitense N. 4,596,795, ad esempio, è descritta una formulazione in compresse per la somministrazione di progesterone nel cavo orale, sia di tipo buccale sia sublinguale, in cui il progesterone è combinato con specifiche beta-ciclodestrine. Con tali composti il progesterone forma infatti complessi di inclusione solubili in ambiente acquoso, sicché la biodisponibilità ne risulta favorita.
Nel caso di una somministrazione sublinguale, tale brevetto indica la necessità di una disgregazione della compressa che richiede molti minuti.
SOMMARIO
Secondo la presente invenzione, si è ora sorprendentemente trovato che, aggiungendo determinati eccipienti ad una composizione comprendente progesterone ed una ciclodestrina, si ottiene una polvere che può essere sottoposta a compressione ottenendo una compressa sufficientemente compatta per il confezionamento e tuttavia di rapida disgregazione se somministrata per via sublinguale, e che tale compressa a rapida disgregazione somministrata per via sublinguale risulta in grado di promuovere una aumentata biodisponibilità del progesterone rispetto ad una compressa priva di detti eccipienti.
Per rapida disgregazione si intende un tempo preferibilmente non superiore a circa 2 minuti.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone associato ad una ciclodestrina, caratterizzata dal fatto di essere sottoforma di compressa a rapida disintegrazione comprendente eccipienti in grado di liberare C02nel sito sublinguale.
Preferibilmente essa a tale scopo comprende un bicarbonato, quale bicarbonato sodico, ed un adatto acido, quale acido citrico.
Secondo la presente invenzione, per progesterone associato a, o combinato con, una ciclodestrina si intende un derivato di complessazione quali quelli descritti in US 4,596,795.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è il processo per la preparazione della suddetta composizione farmaceutica realizzabile tramite i seguenti stadi:
a) Setacciatura degli eccipienti e della materia prima
b) Miscelazione
c) Compressione della miscela a dare detta compressa finita.
Caratteristiche e vantaggi delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Ci si riferisce nel seguito al caso, non limitativo, in cui detti eccipienti in grado di liberare CO2nel sito sublinguale sono acido citrico e bicarbonato di sodio.
La quantità di acido citrico presente nelle composizioni dell’invenzione può essere ad esempio compresa tra 5 e 20 % in peso rispetto al peso totale della composizione, e più preferibilmente è pari a 10% in peso. La quantità di bicarbonato presente nelle composizioni dell'invenzione può essere ad esempio compresa tra 5 e 20 % in peso rispetto al peso totale della composizione, e più preferibilmente è pari al 12 % in peso. Nelle composizioni dell’invenzione il bicarbonato è preferibilmente aggiunto in forma di bicarbonato di sodio.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, il rapporto molare tra progesterone e ciclodestrina è compreso tra 1 e 2.
La ciclodestrina di possibile uso nelle presenti composizioni è scelta ad esempio tra β-ciclodestrina e 2-idrossipropil-β-ciclodestrina; più preferibilmente le composizioni dell’invenzione comprendono 2-idrossipropil-β-ciclodestrina.
Preferibilmente, la quantità di ciclodestrina presente nella composizione è compresa tra 27 e 40 % in peso rispetto al peso totale della composizione.
Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione possono comprendere, oltre al principio attivo progesterone, ciclodestrina e la coppia ad azione effervescente acido citrico e bicarbonato, ulteriori eccipienti farmaceuticamente accettabili scelti tra quelli utilizzati convenzionalmente nelle composizioni farmaceutiche, in modo da realizzare una composizione in forma di compressa rapidamente disgregabile.
La presente composizione farmaceutica in forma di compressa, pur avendo una durezza sufficiente da consentire il mantenimento della forma e l'integrità del prodotto adatti per il confezionamento e la conservazione, tuttavia quando è posta sotto la lingua si disgrega rapidamente, arrivando ad una completa disgregazione in un tempo in genere compreso tra circa 60 e 120 secondi.
Inoltre studi di farmacocinetica, descritti in dettaglio nell’Esempio 3, hanno messo in evidenza un aumento della biodisponibilità di progesterone nelle composizioni della presente invenzione di circa il 30% rispetto ad analoghe composizioni per la somministrazione sublinguale, prive però di una coppia di agenti di effervescenza quali acido citrico e bicarbonato.
Le composizioni secondo l’invenzione possono essere preparate con diversi dosaggi unitari di progesterone, compresi ad esempio tra 5 e 30 mg di progesterone, e preferibilmente pari a 20 mg.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO DI PROCESSO DI PREPARAZIONE 1
Formulazione:
1) Hydroxypropyl betacyclodextrin, Kleptose (HPBCD) lotto E0033kg 13.50
2) Progesterone micron. lotto L00025494 kg 1.35
3) Acqua distillata del 13.06.05 kg 55.4625
Metodica di preparazione della soluzione da liofilizzare:
1) kg 42.2625 di Acqua distillata vengono trasferiti in dissolutore (A) da 200 litri .
2) Preparazione del primo semilavorato in diverso contenitore d'acciaio inox (B)
Acqua distillata kg 6.6
Hydroxypropyl betacyclodextrin Kleptose (HPBCD) kg 6.75
Agitazione per 20 minuti - lavorazione a T ambiente
la soluzione deareata si presenta limpida e priva di residui.
3) Aggiunta di Progesterone micron, kg 0.675 alla soluzione preparata come da p.to 2.
Agitazione per 45 minuti lavorazione a T ambiente;
trasferimento della soluzione ottenuta in dissolutore predisposto come da p.to 1.
4) preparazione come da p.ti 2 e 3 del secondo semilavorato in contenitore d’acciaio inox (B) e trasferimento in dissolutore (A) predisposto come da punto 1 e 3.
5) miscelazione della soluzione finale per 10 minuti in dissolutore da 200 litri .
La soluzione ottenuta si presenta limpida e priva di aria - Vengono prelevati circa 40 mi di soluzione per analisi.
Caricamento della soluzione in liofilizzatore:
6) Sotto pressione di 2 bar d’aria anidra si spinge la soluzione attraverso un filtro a colonna da 0.46 mcm .
7) Si dispone in arelle monouso di PE ad alta densità, in flusso continuo, la soluzione (16 - in cui si mantiene uno spessore del bulk di 1 cm).
8) Si liofilizza.
9) Il bulk ottenuto é stato macinato tramite granulatore oscillante Viani passando attraverso rete con maglia da 1 mm
si sono ottenuti 13.9 kg di prodotto finito
10) Il prodotto é stato riposto in tre contenitori d'alluminio che sono stati sigillati.
La polvere ottenute mostra le seguenti caratteristiche :
Umidità del bulk allo scarico dalle arelle 0.9%.
Umidità dopo macinazione 1.5%.
Densità apparente versata = 0.26 g/ml
Densità apparente impaccata = 0.32 g/ml
Granulometria:
il 95% tra 50-800 mcm
medio = 260 mcm
ESEMPIO 1
Preparazione della compressa per la somministrazione sublinguale di progesterone secondo l'invenzione
I singoli componenti vengono pesati e etichettati separatamente come segue:
1), 2), 3), 4), 5), 6), 9) sono setacciati premiscelandoli su rete montante da 1 mm di luce netta, e caricati in miscelatore.
Separatamente si setaccia il componente 8) su rete montante da 0,5 mm e caricato in miscelatore.
Si miscela per 25 minuti ad una velocità di 20rpm/60”.
Successivamente si setaccia il componente 9) su rete montante da 0,2 mm e si carica in miscelatore.
Si miscela con il resto della polvere per 5 minuti ad una velocità di 20rpm/60".
La polvere dopo essere scaricata viene compressa con punzone di diametro 16 mm rotondo impostando il peso medio a 665 mg±3% e a una durezza media di 35 N ± 3N.
Le compresse vengono blisterate in un apposito formato e astucciate. Le compresse ottenute mostrano le seguenti caratteristiche:
peso medio= 660.4, titolo medio=103.1%d.d., durezza=33N e tempo di disgregazione=100 sec.
ESEMPIO 2 (CONFRONTO)
Preparazione della compressa per la somministrazione sublinguale di progesterone priva di acido citrico e bicarbonato
I singoli componenti vengono pesati e etichettati separatamente come segue:
1), 2), 3), 4), 7) si setacciano premiscelandoli su rete montante da 1 mm di luce netta, si caricano in miscelatore.
Separatamente si setaccia il componente 6) su rete montante da 0,5 mm e caricato in miscelatore.
Si miscela per 25 minuti ad una velocità di 20rpm/60".
Successivamente si setaccia il componente 5) su rete montante da 0,2 mm e si carica in miscelatore.
Si miscela con il resto della polvere per 5 minuti ad una velocità di 20rpm/60”.
La polvere dopo essere scaricata viene compressa con punzone di diametro 16 mm rotondo impostando il peso medio a 665 mg±3% e a una durezza media di 35 N ± 3N.
Le compresse vengono blisterate in un apposito formato e confezionate. Le compresse ottenute mostrano le seguenti caratteristiche :
peso medio= 664, titolo medio=101.1%d.d., durezza=32N e tempo di disgregazione=90 sec.
ESEMPIO 3
Studio di farmacocinetica
Uno studio preliminare di farmacocinetica è stato effettuato comparando la somministrazione di compresse secondo l’invenzione, ottenute come descritto nell’esempio 1 , con quelle di confronto ottenute come descritto nell’esempio 2.
La figura del disegno allegato mostra in diagramma il confronto tra la concentrazione (ng/ml) di progesterone nel siero contro il tempo dopo somministrazione sublinguale di 20 mg di principio attivo utilizzando le compresse di esempio 1 (invenzione) ed esempio 2 (riferimento).
Le due curve riportate rappresentano la media (Mean SD) dei valori ottenuti sui tre soggetti trattati come sopra descritto.
Come si vede, la curva di Esempio 1 mostra un aumento di biodisponibilità medio di circa il 30% rispetto a quella di Esempio 2.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone combinato con una ciclodestrina, caratterizzata dal fatto di essere sottoforma di una compressa a rapida disintegrazione comprendente eccipienti in grado di liberare CO2nel sito sublinguale.
  2. 2) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detti eccipienti in grado di liberare CO2nel sito sublinguale sono acido citrico ed un bicarbonato.
  3. 3) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detti eccipienti in grado di liberare CO2nel sito sublinguale sono acido citrico e bicarbonato di sodio.
  4. 4) Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto di comprendere acido citrico in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente pari a 10% in peso.
  5. 5) Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto di comprendere bicarbonato in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente pari a 12% in peso.
  6. 6) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta ciclodestrina è scelta tra β-ciclodestrina e 2-idrossipropil-βciclodestrina.
  7. 7) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il rapporto molare tra detti progesterone e ciclodestrina è compreso 8) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che la quantità di ciclodestrina è compresa tra 27 e 40 % in peso rispetto al peso totale della composizione. 9) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta compressa posta sotto la lingua si disgrega completamente in un tempo compreso tra circa 60 e 120 secondi. 10) Metodo per la preparazione della composizione farmaceutica secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere gli stadi di: a) setacciatura dei componenti, b) loro miscelazione, c) compressione della miscela a dare detta compressa.
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