ITMI930136A1 - Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi - Google Patents
Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidiInfo
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI MICRCGRANULI IDONEI ALLA SO-SPENSIONE IN LIQUIDI"
L?invenzione riguarda un processo di granulazione che ha per scopo l?ottenimento di microgranuli destinati alla utilizzazione in composizioni farmaceutiche. Detti microgranuli hanno dimensioni contenute e caratteristiche morfologiche tali da permettere, sia una ricopertura filmogena uniforme, sia una facile sospensione, dopo la ricopertura, in veicoli acquosi anche a bassa densit??.
Da lungo tempo e? nota alla tecnica farmaceutica la tecnologia che permette l?ottenimento di granulati da miscele di polveri. In genere, per poter essere somministrati, tali granulati vengono poi trasformati in compresse o racchiusi in capsule.
E? anche nota da tempo la possibilit?? di rivestire i granuli o le compresse con ricoperture filmogene, sia per ritardare il rilascio del principio attivo in essi contenuto, sia per mascherare il sapore a volte sgradevole, sia per migliorare la stabilita? della composizione.
E? inoltre noto che, tra le forme farmaceutiche a rilascio controllato, poco utilizzate sono le formulazioni liquide, in quanto uno dei maggiori problemi e' la realizzazione di particelle contenenti il principio attivo di dimensioni tali da poter essere facilmente sospese e mantenute in sospensione nel veicolante liquido.
Particelle di dimensioni maggiori ai 500 ??? (microns) presentano infatti la tendenza ad una rapida sedimentazione con disomogenea distribuzione del prodotto all?interno del veicolo. E? invece indispensabile che la sospensione rimanga omogenea, dopo blanda agitazione, per il tempo necessario a garantire una somministrazione costante ed e? anche preferibile evitare la spiacevole sensazione al palato che si pu?* avere ingerendo una sospensione contenente un particolato solido grossolano (effetto sabbia).
In genere questi risultati possono essere raggiunti riducendo le dimensioni delle forme da sospendere in modo che non superino i 500 ???. Quando le forme farmaceutiche a rilascio controllato sono costituite da microgranuli che hanno dimensioni inferiori ai 500 ??? pero?, le tecnologie comunemente note non sono piu? facilmente applicabili per l?ottenimento di granuli di queste dimensioni.
Una delle tecnologie piu? utilizzate, prevede infatti la deposizione del principio attivo su particelle inerti di forma sferica, dette ''animelle", disponibili commercialmente in diverse dimensioni, che tuttavia difficilmente hanno diametro inferiore ai 500 pm.
Dopo la deposizione del principio attivo, del legante e dei successivi strati polimerici di ricopertura, le dimensioni finali dei granuli non sono mai inferiori a 800-1000 ?m. Anche utilizzando come nuclei inerti cristalli di saccarosio di 250 gm (60 mesh), la quantit?? di materiale da deporre su di essi e? tale che difficilmente vengono ottenute particelle di dimensioni inferiori ai 500-800 ?m. per cui le forme risultanti alla fine del procedimento, si rivelano del tutto inadatte al dosaggio in formulazioni liquide.
Le tecniche di rivestimento di cristalli o granulati riportate in letteratura, che generalmente hanno lo scopo di mascherare il sapore del principio attivo, o di limitare il rilascio, o ancora di conferire stabilita? al prodotto, pur essendo operazioni applicabili anche a particelle inferiori ai 500 pm richiedono processi particolari come la microincapsulazione per coacervazione o la polimerizzazione interfacciale.
Ora, sebbene sia possibile da un punto di vista tecnico applicare un rivestimento a particelle cristalline di dimensioni inferiori a 300 pm mediante filmatura, se alla ricopertura filmogena e? anche richiesta la funzione di controllare il rilascio di quanto e? contenuto nel nucleo ricoperto, un requisito importante e' costituito dal fatto di poter disporre di particelle il piu? possibile uguali fra loro per dimensione e forma.
Nel corso del processo di filmatura, le particelle molto piccole tenderebbero ad aderire fra di loro con formazione di agglomerati e questo influirebbe negativamente sulla regolarit?? e riproducibilit?' del profilo di rilascio del principio attivo.
Oltre alla difficolta? dovuta all'agglomerazione, che tende tra l?altro ad aggravarsi coll?aumentare dei volumi di prodotto trattati, si incontra anche notevole difficolta? nel garantire la costanza delle caratteristiche di rivestimento, in quanto la distribuzione granulometrica molto dispersa e la forma disomogenea delle particelle causano una elevata variabilit?? di area superficiale. Questo si traduce in una corrispondente variabilit?? della quantit?? di rivestimento depositata per unita? di superficie ed ha come conseguenza un rilascio non omogeneo del principio attivo.
Notevole importanza nel rivestimento filmogeno dei cristalli ha anche la forma cristallina e la densit?? del materiale in lavorazione. Cristalli aghiformi sono ricopribili con estrema difficolta' e comunque solo adottando particolari accorgimenti: la copertura risultante e? distribuita in modo disomogeneo sulla superficie del nucleo ed il rivestimento presenta punti di minore spessore in corrispondenza degli spigoli del cristallo. Cristalli di forma cubica sono piu? facilmente ricopribili, ma, oltre al permanere dei problemi legati alla presenza di spigoli, e' necessario che la densit?? dei cristalli sia tale da evitare i problemi di agglomerazione ed adesione sopra citati.
Essendo forma e densit?? del cristallo elementi caratteristizzanti della forma cristallina stessa, risulta evidente che tali elementi non possono essere facilmente modulati in funzione delle esigenze imposte dal processo di flimatura.
Nella preparazione di microgranulati ha poi influenza la scelta della apparecchiatura. Le apparecchiature comunemente utilizzate sono: granulatori a letto fluido, impastatori tradizionali, impastatori veloci ed estrusori-sferonizzatori.
Nell?apparecchiatura a letto fluido il sistema mantiene la polvere in sospensione mediante un opportuno flusso di aria, mentre contemporaneamente viene spruzzato il liquido di granulazione. Il prodotto cosi? ottenuto ha una forma regolare, ma e? molto poroso e con bassa densit??, quindi inadatto ad un successivo processo di rivestimento in quanto tende a verificarsi la rottura del granulato con modifica dell'area superficiale e scarsa costanza del rapporto film applicato/unita? di superficie. Inoltre i prodotti che devono essere sottoposti ad un processo di rivestimento a letto fluido non devono essere costituiti da particelle troppo leggere. Infatti, per gli stessi motivi di agglomerazione sopra accennati, queste tendono ad occupare la parte superiore dell'apparecchiatura, in tal modo sottraendosi al regolare movimento all?interno dell?apparecchio e quindi ad un rivestimento graduale.
Gli impastatori tradizionali sono costituiti da un recipiente di forma varia dotati di un agitatore che mantiene in movimento la polvere durante l'aggiunta del liquido di granulazione. Il movimento e? blando ed il granulato risultante, pur idoneo alla realizzazione di forme farmaceutiche tradizionali come compresse e capsule, non ha densit??, forma e distribuzione granulometrica idonee ad un successivo rivestimento filmogen?.
Gli estrusori-sferonizzatori, a differenza degli impastatori tradizionali, sono apparecchi che consentono di ottenere particelle sferiche, di dimensioni omogenee, forma e superficie regolare. Il limite che ne impedisce l?applicazione a microgranulati idonei alla sospensione liquida e? la dimensione media del prodotto, che raramente risulta inferiore ad 1-2 mm e comunque non e? mai inferiore ai 500 ???.
Un impastatore veloce, e? invece costitito da un recipiente, all?interno del quale viene introdotta la miscela da granulare, dotato di un mescolatore e di un frantumatore che ruota con moto normale al mescolatore. Il mescolatore ed il frantumatore avendo velocita? variabile e modulabile, permettono la densificazione e l?allestimento del granulato in tempi piu' brevi rispetto ai granulatori tradizionali.
E? stato ora trovato, ed e? oggetto della presente invenzione, che, utilizzando impastatori veloci ed operando entro particolari valori critici dei parametri che regolano il procedimento di granulazione, e? possibile ottenere un microgranulato di dimensioni inferiori ai 500 ??? avente distribuzione granulometrica, densit??, superficie e forma tali da essere particolarmente adatto alla ricopertura filmogena ed alla sospensione in liquidi a bassa densit??.
Il procedimento di preparazione del raicrogranulato pu?? essere schematizzato come segue:
Miscelazione delle polveri costituenti la composizione all?interno dell*impastatore veloce,
Bagnatura della miscela con una soluzione acquosa a flusso determinato, preferibilmente per nebulizzazione in modo da consentire una piu? omogenea dispersione del liquido di granulazione, mentre il prodotto e? soggetto all?azione combinata del mescolatore e del frantumatore,
Impasto, al termine della bagnatura, per un tempo determinato, sempre mediante l?azione congiunta di mescolatore e frantumatore.
- Essicamento, al termine dell?impasto, fino ad una umidita? residua di 5-8%.
Setacciamento con selezione delle dimensioni granulometriche desiderate.
I parametri del processo che sono critici nell?influenzare le caratteristiche del prodotto finito sono:
- quantit?? dell?acqua di granulazione,
- velocita? di aggiunta dell?acqua,
- tempo di impasto,
~ pressione di nebulizzazione,
- velocita? di rotazione del mescolatore e del frantumatore durante la bagnatura e l?impasto.
La combinazione e la variazione di questi parametri entro intervalli di valore definiti, sono parimenti oggetto dell?invenzione e consentono l?ottenimento di un prodotto avente sia le dimensioni volute, sia le caratteristiche piu idonee al successivo processo di flimatura. Operare all?esterno di questi intervalli porta a prodotti aventi caratteristiche tali da renderli inadatti ad essere utilizzati come elementi di composizioni farmaceutiche a rilascio controllato in sospensione liquida.
Nella Tabella 1 sono indicati i limiti dei valori all'interno dei quali e* possibile operare per ottenere il prodotto desiderato (colonna I) ed i limiti entro i quali ? preferibile operare per ottenere un prodotto di qualit?? ottimale (colonna II):
I materiali che possono essere utilizzati nella realizzazione del granulato base sono tutti quelli comunemente utilizzati in tecnica farmaceutica e devono essere scelti in funzione delle compatibilita? con il principio attivo. Ad esempio gli eccipienti usati possono essere scelti tra quelli comunemente impiegati in un impasto ad umido come: calcio fosfato bibasico, lattosio, cellulosa microcristallina, amido, talco, zuccheri, polivinilpirrolidone, copolimero tra il polivinilpirrolidone e vinilacetato, magnesio stearato, glucosio, polietilenglicoli ad alto peso molecolare, olii vegetali idrogenati, derivati della cellulosa come ad esempio raetilcellulosa, carbossimetilcellulosa e simili.
Il liquido di impasto pu?' essere acqua o un solvente miscibile con acqua come ad esempio alcol etilico o altri alcoli comunemente utilizzati, oppure una miscela di acqua ed alcol.
La scelta degli eccipienti deve essere effettuata in funzione delle caratteristiche del principio attivo e, specie quando la percentuale di principio attivo presente nel granulo e? rilevante (> 60 %) , diventa particolarmente importante che la scelta degli eccipienti tenga conto delle sue caratteristiche chimico-fisiche.
Ad esempio: con principi attivi ad elevata solubilit?? si rende necessario l?utilizzo di eccipienti insolubili, rigonfienti o con caratteristiche idrofobiche, in modo da limitare la diffusione del principio attivo dal nucleo microgranulare evitando di applicare quantit?? eccessive di film al fine di controllarne il rilascio. In questo caso la scelta degli eccipienti pu?? essere ristretta a calcio fosfato, olio vegetale, amido, derivati della cellulosa e polietilenglicoli ad alto peso molecolare.
Invece, con principi attivi poco solubili e? importante favorirne la dissoluzione per evitare che il nucleo, esercitando un effetto ritardante sul rilascio, interferisca sulla modulabilita? del controllo che deve essere a carico dalla ricopertura filmogena. A questo scopo possono essere utili eccipienti ad elevata solubilit?*, come ad esempio gli zuccheri.
La scelta dell?agente legante (polivinilpirrolidone, polivinilpirrolidone acetato o loro miscele) deve essere fatta in relazione alla friabilit?? desiderata per il granulo finito, in particolare tenendo presente il fatto che, nel caso di friabilit?? troppo elevata, si pu?? verificare la frantumazione del granulo in fase di rivestimento, con modifica dei valori di area superficiale e conseguente alterazione del rapporto tra film applicato ed unita? di superficie.
La verifica dell?ottenimento di un granulato idoneo allo scopo e' effettuata analizzando le seguenti caratteristiche del prodotto granulato:
Distribuzione granulometrica
La distribuzione granulometrica viene determinata per setacciamento [Advances in Pharmaceutical Sciences; Voi. 2, pag. 95-174, 1967; Acad. Press Ed. - New York]. Il granulato viene posto al di sopra di una serie di setacci sovrapposti aventi maglie di apertura decrescente e sottoposto a vibrazione per un tempo definito. Al termine viene pesata la quantit?? di granuli rimasta su ogni singolo setaccio.
Riportando in un grafico il logaritmo dell?apertura media delle maglie contro la frequenza percentuale del peso cumulativo, si ottiene una retta che e? caratteristica di ogni distribuzione di particelle e dalla quale e? possibile ricavare i valori utili per definire le caratteristiche granulometriche della stessa.
Tali valori sono:
dg (diametro geometrico medio): e? il diametro corrispondente al 50% delle particelle setacciate.
og (deviazione standard geometrica): e' la misura di quanto le dimensioni dei granuli si discostano dal dg e rappresenta il rapporto tra dg ed il diametro corrispondente al 15.87 % delle particelle.
Densit?*
Per la caratterizzazione dei granulati sono state valutate le seguenti misure di densit?? [Advances in Pharmaceutical Sciences; Voi. 2, pag. 181-220, 1967; Acad. Press Ed. - New York]:
- Densit?? aerata: rapporto tra la massa di polvere ed il volume del letto versato in un contenitore tarato.
- Densit?? impaccata: rapporto tra massa di polvere e volume occupato dopo assestamento del letto di polvere dopo un numero standard di vibrazioni.
- Densit?? apparente: volume occupato dalla massa di polvere escludendo le porosit?? superficiali. Questo valore viene determinato calcolando la differenza tra il volume occupato da un solvente in un recipiente vuoto tarato ed il volume di solvente spostato dal campione introdotto nel medesimo recipiente. Il rapporto tra la massa del campione e la differenza dei volumi rappresenta il valore di densit?' apparente. Indice di Carr (percentuale di comprimibilit?*)
E? una misura che indirettamente consente di valutare la scorrevolezza del granulato. Viene definita dal rapporto:
Densit?? impaccata - Densit?? aereata / Densit? impaccata * 100 [Pharmaceutical preformulation; pag. 209-214, 1988; Ellis Horwood Ed. - Chichester, England]. Le relazioni tra Indice di Carr e scorrevolezza sono date dalla Tabella 2. La classificazione che genera le valutazioni segue criteri di selezione in genere piu* severi di quelli normalmente adottati per la valutazione dei granulati, proprio in considerazione dei particolari requisiti necessari al prodotto che si ottiene dall?invenzione.
g p
E? la misura che indirettamente permette, unitamente all?osservazione microscopica, di avere informazioni sulla forma del prodotto. Viene misurato l?angolo alla base del cono formato dalla polvere fatta cadere da un imbuto standard su una superficie. Minore e? l?angolo del cono, piu? regolare e? la forma della particella [Pharmaceutical preformulation; pag. 209-214, 1988; Ellis Horwood Ed. - Chichester, England].
Le relazioni tra angolo di riposo e scorrevolezza sono date dalla Tabella 3.
Caratteristiche parametriche di idoneit?* alla filmatura I valori medi e quelli preferiti entro cui un microgranulato pu?? essere definito come idoneo al successivo processo di filmatura sono descritti nella Tabella 4:
A questi valori vengono aggiunte, per la valutazione, le osservazioni di forma e superficie effettuate al microscopio elettronico e allo stereomicroscopio. Forma sferoide e superficie liscia priva di asperit?? sono in correlazione diretta con la scorrevolezza del granulo e vengono quantificate con i valori dell?Indice di Carr e dell?Angolo di riposo sopra riportati.
Area superficiale
Per il calcolo di AS viene utilizzata la misura di densit?? apparente in quanto questa e? la misura che maggiormente tiene conto delle porosit?? superficiali e queste ultime sono il fattore di principale interesse quando si prende in considerazione la superficie effettiva da rivestire.
Dal valore di AS e? possibile calcolare la quantit?? di rivestimento filmogeno da applicare per unita? di superficie. Questo permette di depositare sempre la medesima quantit?? di rivestimento e di ottenere un profilo di rilascio costantemente riproducibile col variare delle,preparazioni.
Esiste una proporzionalit?? inversa tra quantit?' di film e velocita? di dissoluzione del principio attivo che, tuttavia, variand? in funzione del granulato e del tipo di rivestimento filmogeno, va studiata caso per caso.
Verifica di idoneit? al rivestimento
L?idoneit?? dei granuli al rivestimento viene valutata depositando su di essi una uguale quantit?? rivestimento costituito da due differenti ricoperture filmogene ed analizzando le propriet?? di controllo del rilascio dei principi attivi contenuti nei granuli stessi a flimatura ultimata.
Il primo dei rivestimenti, direttamente depositato sul granulo e costituito da etilcellulosa opportunamente miscelata con plasticizzanti, e? atto a controllare il rilascio del principio attivo ed ha caratteristiche prevalentemente lipofile. Il secondo, depositato sul primo rivestimento e costituito da cellulosa acetoftalato miscelata con plasticizzanti, ha la funzione di favorire il contatto con il veicolo di dissoluzione ed ha caratteristiche idrofile.
Occorre in ogni caso tenere presente che, ai fini del controllo del rilascio, e' fondamentale 1'applicazione del primo rivestimento contenente etilcellulosa. La quantit?? di questo film, applicata sui diversi granulati, deve quindi comunque tener conto della solubilit?? intrinseca del principio attivo: a parit?? di dimensioni del nucleo granulare, piu? il principio attivo e? solubile, maggiore e? il rivestimento richiesto per il controllo del rilascio.
Nella Tabella 5 e? esemplificato come pu?? variare, ai fini dell?ottenimento di un profilo di rilascio ideale, il quantitativo di primo rivestimento applicato su granuli aventi forma, dimensione e caratteristica superficiale identiche, pur contenendo principi attivi con caratteristiche diverse.
Vengono qui di seguito fom iti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l?invenzione in oggetto nei suoi dettagli dimostrandone i vantaggi e 1*applicabilita?, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
ESEMPIO 1
Preparazione di un granulato base contenente un principio attivo molto solubile in acqua a temperatura ambiente
Composizione %
Diprofillina 50
Calcio fosfato 40
Polivinilpirrolidone vinilacetato 10
In un impastatone veloce Diosna P25, sono allestite 4 preparazioni da 5 kg (A, B, C, A*) della composizione sopra riportata secondo la metodica seguente: miscelazione delle polveri costituenti la composizione all?interno dell'impastatore veloce, quindi bagnatura per nebulizzazione della miscela con una soluzione acquosa a flusso e pressione costanti, mentre il prodotto e? soggetto all?azione combinata del mescolatore e del frantumatore, fino ad ottenere omogeneit?? della miscela stessa. Impasto per un tempo determinato, al termine della bagnatura, sempre mediante l?azione congiunta di mescolatore e frantumatore. Al termine della lavorazione il prodotto viene essiccato in modo da raggiungere un?umidit?? residua del 5-7%.
Nelle quattro preparazioni sono stati variati alcuni dei parametri di processo definiti dalla Tabella 1, mentre altri sono stati mantenuti costanti (Schema 1). La preparazione asteriscata (*) e? realizzata appositamente al difuori degli intervalli parametrici ritenuti indispensabili all?ottenimento di un granulato idoneo alla flimatura.
ESEMPIO 2
Preparazione di un granulato base contenente un principio attivo mediamente solubile in acqua a temperatura ambiente Composizione %
Paracetamolo 80
Calcio fosfato bibasico biidrato 10
Talco 2.5
Polivinilpirrolidone vinilacetato 7?5
In un impastatore veloce Diosna P25 sono allestite, secondo la metodica descritta nell?Esempio 1, 4 preprazioni da 3 kg (D, E, F, D*) della composizione sopra riportata.
Nelle quattro preparazioni sono stati variati alcuni dei parametri di processo definiti dalla Tabella 1, mentre altri sono stati mantenuti costeulti (Schema 2). La prepeLrazione asteriscata (* ) e? realizzata appositamente al difuori degli intervalli parametrici ritenuti indispensabili all?ottenimento di un granulato id ll fi t
Vel. mescolatore impasto (rpm) 350 (costante)
Vel. frantumatore bagnatura/impasto (rpm) 4000 (costante)
ESEMPIO 3
Preparazione di un granulato base contenente un principio attivo insolubile in acqua a temperatura ambiente
Composizione %
Ibuprofen 80
Lattosio 10
Polivinilpirrolidone 10
In un impastatore veloce Diosna P25 sono allestite, secondo la metodica descritta nell?Esempio 1, 4 preprazioni da 4 kg (G, H, I, G*) della composizione sopra riportata.
Nelle quattro preparazioni sono stati variati alcuni dei parametri di processo definiti dalla Tabella 1, mentre altri sono stati mantenuti costanti (Schema 3). La preparazione asteriscata (*) e? realizzata appositamente al difuori degli intervalli parametrici ritenuti indispensabili all?ottenimento di un granulato idoneo alla flimatura.
ESEMPIO 4
Controlli fisici di un granulato base contenente un prodotto molto solubile
Le 3 preparazioni (A, B, C) realizzate secondo quanto descritto nell?Esempio 1 sono state controllate mediante la determinazione dei seguenti parametri:
D.Ae.: Densit?? aerata; D.Im.: Densit?? impaccata; D.Ap.: Densit?? apparente; dg: Diametro geometrico medio; og: Deviazione standard geometrica; A.R.: Angolo di riposo; I.C.: Indice di Carr; Se.: Scorrevolezza (1=insufficiente, S=sufficiente, B=buona) I risultati sono descritti nella Tabella 6:
*****
ESEMPIO 5
Controlli fisici di un granulato base contenente un prodotto mediamente solubile
Le 3 preparazioni (D, E, F) realizzate secondo quanto descritto nell?Esempio 2 sono state controllate mediante la determinazione dei parametri elencati nell?Esempio 4.
I risultati sono descritti nella Tabella 7:
ESEMPIO 6
Controlli fisici di un granulato base contenente un prodotto insolubile
Le 3 preparazioni (G, H, I) realizzate secondo quanto descritto nell?Esempio 3 sono state controllate mediante la determinazione dei parametri elencati nell?Esempio 4.
I risultati sono descritti nella Tabella 8:
I granulati A, D e G presentano alcune caratteristiche al limite dei valori ottimali indicati nella Tabella 1. In particolare l?Indice di Carr e l?Angolo di riposo sono rivelatori di una superficie alquanto irregolare. Nelle Tabelle 6-8 non sono riportati i valori relativi alle preparazioni asteriscate, perche? il materiale, ottenuto lavorando al difuori degli intervalli operativi definiti dall?invenzione, risultava sempre di fattura grossolana, con distribuzione granulometrica per 1?85-90% superiore ai 350 ??? e con un diametro medio di 550 ???. In tutte le preparazioni asteriscate si ? inoltre riscontrato collassemento dei granuli con notevole perdita del materiale lavorabile.
ESEMPIO 7
Ricopertura filmogena del granulato
Per poter controllare l?idoneit?? dei granulati alla flimatura, i granulati preparati secondo quanto descritto nell?Esempio 1 sono stati ricoperti, utilizzando una apparecchiatura Wurster Glatt GPCG3, da due strati successivi di film aventi le seguenti composizioni:
Composizione %
- Primo strato: Etilcellulosa 3
Dietiftalato 1 Polietilenglicole 400 0.1 Cloroformio 74
Etanolo 21.9
- Secondo strato: Cellulosa acetoftalato 4.6
Dietilftalato 1 .1
Acetone 70.7 Isopropanolo 23 .6
Il cilindro centrale della apparecchiatura viene regolato ad un altezza di 8 ni e viene montato un ugello di spruzzo dal diametro di 1.2 mm.
La temperatura dell?aria in entrata e? regolata a 45? C e la portata dell?aria e? fissata a 50 m<3>/ora. L?apparecchiatura viene avviata quando la temperatura dell?aria in uscita raggiunge i 30?, quindi viene caricato il prodotto e si inizia a nebulizzare la soluzione ricoprente alla pressione di 2 Bar con una portata di 20-24 g/min.
Al termine il prodotto e? lasciato essicare in movimento di fluido a 45'C per 5?.
ESEMPIO 8
Valutazione dei profili di dissoluzione
I profili di dissoluzione dei granulati, ricoperti come descritto nell?Esempio 7, sono stati controllati secondo il sistema previsto dalla USP XXII apparato 2 (paddle) alle seguenti condizioni operative: Temperatura: 37 ?C; velocita? di rotazione: 50 rpm; mezzo di dissoluzione: HCL 0.1 N alla 1? ora, poi tampone fosfato pH = 7.5 dalla 2? alla 8? ora.
La Tabella 9 riporta i profili di cessione dei granulati ricoperti, preparati secondo quanto descritto negli esempi precedenti.
Come criterio di accettabilita? del granulato, ai fini dell?idoneit?? alla flimatura, viene assunto il non superamento del limite di 50% di principio attivo disciolto entro le prime due ore di esecuzione del test di dissoluzione.
I granulati A, D e G, confermano la loro non idoneit?* alla flimatura, gi?? prevedibile dai corrispondenti valori dell?Indice di Carr e dell?Angolo di riposo (Tabelle 6-8). L?asperit?* superficiale del granulato si traduce in un eccessivo rilascio di prodotto nelle prime due ore di dissoluzione.
I granulati B, E ed H, hanno una scorrevolezza sufficiente, unita ad un valore dell?Angolo di riposo entro i limiti preferiti (Tabelle 4, 6-8). Nelle prime due ore viene ceduto meno del 50% del principio attivo contenuto nei granuli.
I granulati C, F ed I, essendo dotati di valori di Angolo di riposo ed Indice di Carr entrambi compresi entro i valori ottimali, permettono una migliore modulazione della quantit?* di rivestimento in funzione del profilo di rilascio richiesto. Questo in virt?? del fatto che tali granulati assicurano una maggiore uniformit?* del rivestimento grazie alle loro caratteristiche superficiali ottimali.
ESEMPIO 9
Caratteristiche morfologiche superficiali dei granulati
Nelle Figure 1-4 sono evidenziate le caratteristiche superficiali di quattro diverse preparazioni di microgranuli:
Fig. 1: Microgranuli di forma e superficie irregolare corrispondenti alla preparazione A dell?Esempio 1.
Immagine ripresa con stereomicroscopio a 33 x.
Fig. 2: Microgranuli di forma e superficie regolare corrispondenti alla preparazione C dell?Esempio 1.
Immagine ripresa con stereomicroscopio a 33 x.
Fig. 3: Microgranuli di forma sferoidale e superficie irregolare corrispondenti alla preparazione G dell?Esempio 3.
Immagine ripresa con microscopio elettronico a 100 x.
Fig. 4: Microgranuli di forma sferoidale e superficie regolare corrispondenti alla preparazione F dell?Esempio 2.
Immagine ripresa con microscopio elettronico a 101 x.
Le immagini delle Figure 1-4 sono in completo accordo con le considerazioni riportate in corrispondenza degli Esempi 6 e 8.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1 . Procedimento per la preparazione, in un impastatone veloce dotato di mescolatore e frantumatore, di microgranuli con dimensioni inferiori ai 500 ???, forma sferoidale e superficie idonea alla ricopertura filmogena, atti ad essere utilizzati in composizioni farmaceutiche liquide a rilascio controllato; detto procedimento essendo attuato, mediante miscelazione del principio attivo con opportuni eccipienti, bagnatura della miscela con solvente ed impasto, operando entro parametri operativi definiti che caratterizzano il processo e comprendono: quantit?? del solvente di granulazione, flusso di aggiunta del solvente all?impasto, pressione di nebulizzazione del solvente, tempo di impasto e velocita? di rotazione del mescolatore e del frantumatore durante le fasi di bagnatura ed impasto.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la quantit?? di solvente usata per la granulazione varia da 80 a 180 g, preferibilmente da 100 a 150 grammi, per ogni kilogranimo di miscela lavorata.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che il flusso a cui il solvente e? aggiunto alla massa in lavorazione varia da 10 a 40 g, preferibilmente da 20 a 30 g, per ogni minuto.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che la pressione a cui il solvente e? nebulizzato sulla massa in lavorazione varia da 1.5 a 2.5 bar, preferibilmente 2 bar.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 4 caratterizzato dal fatto che il tempo di impasto impiegato per la granulazione, varia da 5 a 15 minuti, preferibilmente da 8 a 12 minuti.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto che la velocita* di rotazione del mescolatore durante le fasi di bagnatura ed impasto varia da 175 a 350 rpm.
- 7. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che la velocita? di rotazione del frantumatore durante le fasi di bagnatura ed impasto varia da 2000 a 4000 rpm.
- 8. Microgranuli per il rilascio controllato di farmaci in sospensione liquida, aventi forma sferoidale e superficie idonea alla ricopertura filmogena, ottenuti secondo il procedimento delle rivendicazioni da 1 a 7 e caratterizzati dal fatto di avere ognuna delle seguenti propriet??: diametro geometrico medio di 120-200 ??? con deviazione standard 1.4-2.0; densit?? aereata di 0.4-0.7 g/ml; densit?? impaccata di 0.5-0.9 g/ml; densit?? apparente di 1.2-1.5 g/ml; indice di Carr del 5-15 % ed angolo di riposo di 20-40".
- 9. Microgranuli secondo la rivendicazione 8, caratterizzati dal fatto di avere, simultaneamente o indipendentemente, un indice di Carr del 6-12 % ed un angolo di riposo di 26-30", oltre ad almeno due delle seguenti propriet?': diametro geometrico medio di 130-170 ???con deviazione standard 1.5-1.8; densit?? aereata di .50-0.66 g/ml; densit? impaccata di 0.55-0.80 g/ml o densit?? apparente di 1.30-1.45 g/ml.
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