ITMI940349A1 - Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria - Google Patents

Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria Download PDF

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ITMI940349A1
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Gianni Gromo
Fabrizio Marcucci
Gianfranco Pavich
Giuliana Porro
Alberto Sala
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Description

DI ESTERI DELL’ACIDO CARBONICO AD ATTIVITÀ’ ANTIVIRALE ED AN-TINFIAMMATORIA .
La presente invenzione si riferisce a diesteri dell'acido carbonico recanti in ciascuna delle porzioni esteree un gruppo amminico primario, secondario o terziario, ai loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, ed al loro impiego come agenti antivirali ed antinfiammatori.
Alcuni dei composti della presente invenzione, nei quali i gruppi amminici sono presenti in forma di base libera, sono descritti nel brevetto EP-B-0423 151, a nome della richiedente, in quanto composti utili ad essere salificati con glicosamminoglicani al fine di rendere questi ultimi somministrabili per via non parenterale.
Pertanto la presente invenzione si -riferisce a Composti di formula (I):
0
11
A-R-0''Cs0-R1-A' (I) dove
R e R1 sono indipendentemente metilene, etilene, (C3-1Q)alchilene facoltativamente ramificato, (C2-1Q)alchilidene facoltativamente ramificato, (C5-?)cicloalchilene facoltativamente sostituito, oppure sono indipendentemente assenti;
A e A' rappresentano indipendentemente:
a) un gruppo R
dove R2 e R3 sono indipendentemente idrogeno, (C1-g)alchile facoltativamente ramificato, (C3-?)cicloalchile, fenile o fenilfC, falchile facoltativamente sostituiti, oppure R2 e R3 presi insieme all'atomo di azoto formano un eterociclo di da 5 a 7 atomi di carbonio contenente facoltativamente un altro eteroatomo scelto tra 0, N o S, detto eterociclo potendo essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C^ g)alchile; b) un radicale eterociclo basico aromatico legato tramite un atomo di carbonio;
c) un radicale eterociclo basico parzialmente o totalmente idrogenato, legato tramite un atomo di carbonio, facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C1-g)alchile;
e loro stereoisomeri e miscele stereoisomeriche, come sostanze terapeuticamente attive.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione riguarda l'uso dei composti di formula (I) nella terapia antivirale ed antinfiammatoria.
Un altro oggetto dell'invenzione è rappresentato da composti di formula (I):
0
A-R-0^C''0-R1-A' (I) dove
R e R1 rappresentano indipendentemente metilene, etilene, (C3-1Q)alchilene facoltativamente ramificato, (C2-1Q)alchilidene facoltativamente ramificato, (C5-7)cicloalchilene facoltativamente sostituito, oppure sono indipendentemente assenti ;
A e A' rappresentano indipendentemente:
a) un gruppo R_
R N
dove R2 e R3 sono indipendentemente idrogeno, (C1-g)alchile facoltativamente ramificato, (C3-7)cicloalchile, fenile o fenilfC-1-4falchile facoltativamente sostituiti, oppure R2 e R3 presi insieme all'atomo di azoto formano un eterociclo di da 5 a 7 atomi di carbonio contenente facoltativamente un altro eteroatomo scelto tra O, N o S, detto eterociclo potendo essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C1-6)alchile; b) un radicale eterociclo basico aromatico legato tramite un atomo di carbonio;
c) un radicale eterociclo basico parzialmente o totalmente idrogenato, legato tramite un atomo di carbonio, facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C^ ^)alchile;
con la clausola che quando R ed R3 sono uguali e rappresentano etilene, A ed A' non possono essere N-piperidile, nè R2 ed R3 possono essere contemporaneamente un radicale scelto tra metile, etile, butile o esile; e quando R ed R1 sono uguali e rappresentano propilene o butilene, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente un radicale scelto tra metile, butile o esile;
e loro stereoisomeri e miscele stereoisomeriche.
Detti composti sono nuovi e risultano utili nella terapia antivirale ed antinfiammatoria.
Ancora un ulteriore oggetto della presente invenzione riguarda sali di formula (I1):
!»
A-R-0"C"0-R1-A' (I’>
dove R, R , A ed A' sono come definiti nella formula (I), con acidi organici o inorganici farmaceuticamente accettabili
e loro stereoisomeri e miscele stereoisomeriche, e le corrispondenti forme idrate.
Anche i composti di formula {I') sono nuovi ed utili nella terapia antivirale ed antinfiammatoria.
Come inteso di seguito, i gruppi alchile si identificano essenzialmente con metile, etile, propile, i-propile, butile, 2-metilpropile, n-pentile, 3-metilbutile, i-pentile, n-esile, 2-metil-pentile, 2,3-dimetil-butile, n-eptile, 3--etil-pentile, 2,4-dimetil-pentile, n-ottile, 2-metil-eptile, 2,2,4-trimetil-pentile e simili, mentre per gruppo (C3-io)alehilene, lineare o ramificato, si intende, ad esempio, 2-metiletilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2etiletilene, 3-metilpropilene, 1,5-pentilene, 2-etilpropilene, 2-metilbutilene, 1,6-esilene, 1-etil-l-metilpropilene, 3-metilpentilene, n-eptilene, 3-etil-pentilene, n-ottilene, 2 ,2,4-trimetil-pentilene, n-nonilene, n-decilene e simili. Infine, un gruppo (C2-1Q)alchilidene può essere, ad esempio, etilidene, propilidene, butilidene, isobutilidene, 2-metilbutilidene, esilidene, 2,3-dimetil-butilidene, n-eptilidene, 2- o 3-etil-pentilidene, n-ottilidene, 2,2,4-trimetil-pentilidene, n-nonilidene, n-decilidene ed analoghi.
Un radicale eterociclo basico aromatico può essere, ad esempio, piridina, chinolina, isochinolina, pirimidina, piridazina, pirazina, imidazolo, pirazolo, chinossalina, chinazolina.
Un radicale eterociclo basico parzialmente o totalmente idrogenato può essere, per esempio, piperidina, tetraidrochinolina, tetraidroisochinolina, decaidrochinolina, decaidroisochinolina, esaidropirimidina, esaidropiridazina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolina, pirazolidina, piperidina.
Esempi non limitativi di acidi farmaceuticamente accettabili sono acidi organici o inorganici quali acido acetico, benzensolfonico, benzoico, carbonico, tartarico, bromidrico, camsilico, cloridrico, citrico, edetico, 1,2-etan-disolfonico, lauril-solfonico, etan-solfonico, fumarico, gluco-eptonico, gluconico, glutammico, p-glicolammidofenilarsonico, esilresorcinico, idrossinaftilico, iodidrico, idrossi-etansolfonico, lattico, lattobionico, malico, maleico, mandelico, mesilico, metansolfonico, mucico, napsilico, nitrico, p-acetamido-benzoico, pamoico, pantotenico, fosforico, poligalatturonico, salicilico, stearico, succinico, solforico, tannico, 8-cloro-teofillinico.
I composti di formula (I) possono venire sintetizzati utilizzando metodiche note dalla letteratura, comè, ad esempio, quelle descritte nel già citato EP-B-0423 151, a partire da amminoalcanoli di formula generale (II) o (II1):
A-R-OH (II) A'-R1~0H (II')
dove A, A', R e R1 sono come sopra definiti. Questi prodotti di partenza sono commercialmente disponibili oppure vengono descritti in letteratura [si veda, ad esempio, Burford, R.R. et al., J. Chem. Soc., 2937-2942 (1957); Culberstun, T.P. et al., J. Med. Chem., 30, 1711-1715 (1987)], o ancora sono sintetizzati secondo schemi che rientrano nelle conoscenze dell'esperto del ramo o che sono facilmente derivabili dagli esempi che verranno di seguito forniti.
Quando si desidera ottenere un composto di formula (I) che è un carbonato simmetrico, il corrispondente amminoalcanolo di formula (II) o (II1) viene fatto reagire, in quantità molare doppia, con carbonildiimidazolo in un solvente inerte, quale tetraidrofurano, diossano, solventi polialogenati, ecc., facoltativamente in presenza di quantità catalitiche di sodio metallico, a temperature comprese tra circa 0°C e circa 50°C per da circa 2 a circa 24 ore.
Quando, in particolare, si desidera un composto (I) simmetrico di alcoli non primari, si fa reagire l'opportuno amminoalcanolo (II) o (II') con 1,l1-carbonil-bis-(3-metilimidazolio) triflato, preparato in situ a partire da carbonildiimidazolo e metil-triflato, oppure in precedenza, secondo quanto descritto da Saha, A.K., Schultz P. e Rapoport H., JACS, 111. 4856-4859 (1989); esso viene usato in un rapporto molare di 1:2 moli di alcanolo. In alternativa, l'amminoalcanolo viene prima attivato con un idruro di metallo alcalino oppure una base organica forte, ad esempio butil--litio, quindi viene fatto reagire con carbonildiimidazolo, sempre in rapporto molare di 2:1. La reazione avviene comunque in miscele di solventi scelti tra nitrometano, tetraidrofurano , diossano, solventi polialogenati e simili, a temperature comprese tra circa 0°C e circa 50°C, per da circa 2 a circa 24 ore.
Infine, quando si desidera ottenere un carbonato (I) asimmetrico, è necessario preparare 1'imidazolide (III) o (ΙΙΙ') :
O O
A-R-0 A N^ N (III) A'-R (III') w \= /
dove A, A 1, R ed R^ sono come sopra definiti, trattando un amminoalcanolo (II) o (II1), sciolto in un solvente inerte quale tetraidrofurano, diossano, solventi polialogenati, ecc. , con carbonildiimidazolo a temperature comprese tra circa 0°C e circa 80°C per da circa 1 a circa 8 ore. Il composto (III) o (III') viene quindi posto a reagire con un altro amminoalcanolo (ΙΙ') o (II) in solventi inerti quali solventi polialogenati, tetraidrofurano, diossano, ecc., in presenza o di quantità catalitiche di sodio metallico oppure di un equivalente di una base forte ad esempio, butil-litio, idruro di sodio, LDA (litio diisopropil-ammide), a temperature comprese tra 0°C e 50°C per da 1 a 24 ore.
Quest' ultima procedura è vantaggiosamente applicata anche per ottenere carbonati (I) simmetrici di alcoli non primari .
I composti di formula (Ι') vengono ottenuti per salificazione dei composti di formula (I) con un opportuno acido farmaceuticamente accettabile. Tale reazione di salificazione viene condotta seguendo le normali procedure note all'esperto del ramo, trattando il carbonato di formula (I) con l'opportuno acido, in rapporti almeno equimolari, a seconda del grado di salificazione che si vuole ottenere.
Per quanto riguarda i composti di formula (I), gli spettri 1H-NMR sono stati effettuati in cloroformio deuterato (CDC13), con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, e gli spettri 13C-NMR sono stati effettuati· usando uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, prendendo come picco di riferimento il picco a 77.0 p.p.m del CDC13·
Per quanto riguarda i composti di formula (I'), gli spettri 1H-NMR sono stati effettuati in acqua deuterata (D20) , con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, e gli spettri 13C-NMR sono stati effettuati usando uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, prendendo come picco di riferimento il picco a 0.0 p.p.m del.TSP [3-(trimetilsilil)-propan solfonato di sodio] .
ESEMPIO 1
Carbonato di di-(N-butil-4-piperidil)metile dicloridrato A] Cloruro di tionile (55,27 g, 0,46 moli) viene lentamente gocciolato in 300 mi di metanolo assoluto a 0°C. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a questa temperatura per 15 minuti, quindi vi si aggiunge lentamente acido piperidin-4-carbossilico (30 g, 0,23 moli) . La miscela di reazione viene scaldata a 50°C per 1 ora, quindi la si pone sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. La miscela viene evaporata a secchezza riprendendo più volte con etanolo assoluto, ottenendo così 43 g (resa quantitativa) del cloridrato dell'acido piperidin-4-carbossilico metil estere grezzo che viene utilizzato come tale nella reazione successiva.
B] Il prodotto ottenuto in A] (4,3 g, 0,23 moli) viene sciolto in una soluzione di idrossido di sodio 0,1 M e si estrae con cloruro di metilene. Le fasi organiche riunite vengono seccate su solfato di sodio ed evaporate fornendo 27,6 g (0,193 moli) di base libera che viene ridisciolta in 100 mi di tetraidrofurano. Questa soluzione viene gocciolata lentamente a 0°C, sotto argo, in una sospensione di idruro di litio alluminio (11,1 g, 0,289 moli) in 150 mi di tetraidrofurano. La miscela di reazione viene posta sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi vi si gocciola lentamente una miscela di 48 mi di tetraidrofurano e 54 mi di acqua a 0°C, seguita da una soluzione al 30% di idrossido di sodio (11 mi) e acqua (66 mi). Il solido così ottenuto viene filtrato ed il filtrato evaporato a secchezza fornendo 19,9 g (resa: 88%) di 4-idrossimetilpiperidina che viene direttamente utilizzata nella reazione successiva.
C] In una soluzione del prodotto di B] (19,8 g, 0,172 moli) e trietilammina (24 mi, 0,172 moli) in 200 mi di metanolo, viene gocciolato butil-bromuro (22,2 mi, 0,2 moli) . La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 6 ore, quindi si evapora a secchezza ed il grezzo viene ridisciolto in 100 mi di acido cloridrico IN e lavato con etere etilico. La fase acquosa viene portata a pH basico con idrossido di sodio al 32%, poi estratta con etere etilico. Le fasi organiche riunite vengono essiccate su solfato di sodio ed evaporate. Il grezzo così ottenuto viene purificato per distillazione sotto vuoto fornendo 19,2 g di N-butil-4-idrossimetil-piperidina (p.e.= 96-97°C/l nunHg) (resa: 65%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 70,12 12,36 8,18
trovati 70,05 12,53 8,19
■hl-NMR: d (2H) 3,44; m (2H) 2,93; m (2H) 2,28; m (2H)
1,88; m (2H) 1,72; m (7H) 1,54÷1,15; t (3H) 0,89.
13C-NMR: 67,82; 59,10; 53,75 (2C); 30,80; 29,28; 28,97
(2C); 21,07; 14,21.
D] Ad una soluzione del prodotto ottenuto in C] (13,7 g, 79,9 immoli) in 130 mi di cloruro di metilene si aggiunge sodio metallico (184 mg, 7,9 mmoli) a piccoli pezzi. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente sotto argo per 1 ora, quindi vi si aggiunge lentamente carbonildiimidazolo (5,82 g, 35,9 mmoli) sciolto in 60 mi di cloruro di metilene. La miscela viene lasciata sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi la fase organica viene lavata con 200 mi di acqua e poi con acido cloridrico 0,025N (4x250 mi). Si anidrifica la fase organica su solfato di sodio e la si evapora a secchezza. Il residuo ottenuto viene ridisciolto in esano, filtrato e nuovamente evaporato ottenendo 9,5 g (resa: 71%) di carbonato di di-(N-butil-4-piperidil)metile in forma di olio incolore.
Analisi elementare: C H N
calcolati 68,44 10,94 7,60
trovati 68,91 10,98 7,73
1⁄2 -NMR: d (4H) 3,97; m (4H) 2,93; m (4H) 2,30; m (4H)
1,89; m (18H) 1,79÷1,21; t (6H) 0,92.
13C-NMR: 155,54; 72,44; 58,98; 53,24 (2C); 35,56; 29,35;
28,91 (2C); 21,02; 14,20.
E] Una soluzione 2N di acido cloridrico in etere etilico (1,5 mi, 3 mmoli) viene aggiunta ad una soluzione del composto ottenuto in D] (1,1 g, 3 mmoli) in 35 mi di cloroformio, a 0°C. La miscela di reazione viene evaporata a secchezza e ripresa più volte con cloroformio fresco. Si ottiene così il prodotto del titolo sotto forma di un olio.
Analisi elementare: C H N Cl calcolati 58,27 9,33 6,18 15,64 trovati 57,19 9,77 6,30 15,61 1⁄2 -NMR: d (4H) 4,05; m (4H) 3,57; ra (4H) 3,05; m (4H)
2,92; m (6H) 1,99; m (8H) 1,78÷1.42; m (4H) 1,32; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 158 , 51 ; 74 , 15 (2C) ; 59 , 86 (2C) ; 55 , 06 (40) ; 35 , 47 (2C); 28,55 (4C); 28,37 (2C); 22,16 (2C); 15,63 (2C)
ESEMPIO 2
Carbonato di di-4-fN.N-dibutilamminolcicloesile dicloridrato A] Trans-4-amminocicloesanolo cloridrato (67 g, 0,44 moli) viene sciolto in una soluzione al 20% di idrossido di sodio, ed estratto con cloroformio. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a dare 48,3 g di base libera che viene sciolta in 400 mi di diossano e 100 mi di etanolo. A questa soluzione si aggiunge butil-bromuro (233 mi, 2,15 moli) ed una soluzione al 20% di idrossido di sodio (87 mi, 0,43 moli). La miscela di reazione viene scaldata per 1 ora, quindi vi si aggiunge altro idrossido di sodio al 20% (87 mi, 0,43 moli) e si scalda a ricadere per 48 ore. Si raffredda la soluzione, le fasi vengono separate e la fase organica viene evaporata a secchezza. Il grezzo così ottenuto viene ripreso con 300 mi di acqua e 50 mi di acido cloridrico al 37%. La fase acquosa viene quindi lavata con cloroformio (2x150 mi), portata a pH basico con 60 mi di idrossido di sodio al 32%, ed estratta con etere etilico (2x250 mi). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acido cloridrico 0,03N (3x120 mi), seccate su solfato di sodio ed evaporate a dare 83 g di grezzo che, distillato sotto vuoto, fornisce 74,5 g di 4-(Ν,Ν-dibutilammino)cicloesanolo (p.e.= 134—137°C/1 mmHg) (resa: 74%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 73,95 12,85 6,16
trovati 73,77 12,91 6,14
1H-NMR: m (IH) 3,55; m (IH) 2,46; m (4H) 2,39; m (2H)
2 ,05÷1,95; m (2H) 1,83+1,69; m (12H) 1,46+1,17; t (6H) 0,90.
13C-NMR: 71 , 06 ; 59 , 24 ; 50 , 74 (2C) ; 35 , 22 (2C) ; 31 , 47 (2C) ;
26 , 66 (2C) ; 20 , 82 (2C) ; 14 , 27 (2C) .
B] Ad una soluzione di carbonildiimidazolo (19,7 g, 65,9 mmoli) in 100 mi di nitrometano si aggiunge lentamente, a 0°C sotto argo, metil-trìflato (14,5 mi, 130 mmoli). La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti, quindi aggiunta lentamente ad una soluzione del prodotto ottenuto in A] (30 g, 130 mmoli) in 300 mi di tetraidrofurano. La miscela di reazione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, quindi la si evapora a piccolo volume, si riprende con cloroformio, e la fase organica viene lavata con acqua (4x200 mi), acido cloridrico 0,03M (4x100 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. Il grezzo così ottenuto viene purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (230-400 mesh) eluendo con esano-acetato di etile 1:1. Si ottengono così 9,5 g di carbonato di di-4--(Ν,Ν-dibutilaminino)cicloesile in forma di olio incolore (resa: 30%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 72,45 11,74 5,83
trovati 72,22 11,78 5,72
1H-NMR: m (2H) 4,47; m (2H) 2,48; m (8H) 2,39; m (4H)
2,17÷2,04; m (4H) 1,87÷1,72; m (24H) 1,51÷1,19; t (12H) 0,89.
13C-NMR: 154,26; 76,79 (2C); 58,92 (2C); 50,70 (4C); 31,50
(2C); 31,19 (4C); 26,42 (4C); 20,77 (4C); 14,25 (4C).
C] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E], ed impiegando il composto ottenuto in B] (1,44 g, 3 mmoli) si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 251—252°C)
Analisi elementare: C H N CI calcolati 62,91 10,56 5,06 12,81 trovati 60,16 10,32 4,78 14,94 1⁄2 -NMR: m (2H) 4,53; m (2H) 3,34; m (8H) 3,11; m (8H)
2,13; m (24H) 1,76÷1,24; t (12H) 0,89.
13C-NMR: 157 , 13 ; 78 , 58 (2C) ; 63 , 77 (2C) ; 53 , 87 (4C) ; 31 , 58
(4C) ; 29 , 39 (4C) ; 26 , 76 (4C) ; 15 , 69 (4C) .
ESEMPIO 3
Carbonato di di-rtrans-2-(N.N-dibutilarominnì1-cicloesile dicloridrato
A] Una soluzione di 43 mi (0,25 moli) di dibutilammina in 770 mi di cloruro di metilene viene addizionata, a 0°C sotto argo, con una soluzione 0,91 M di 280 mi (0,025 moli) di trietilalluminio in n-esano, e la risultante miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Quindi vi si gocciolano 25,8 mi (0,25 moli) di 7-ossabiciclo[4.1.0]eptano, e la si pone sotto agitazione per una notte. Si aggiunge, molto lentamente, una soluzione 6M di 200 mi (1,2 moli) di idrossido di sodio, quindi si sottopone ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Le fasi vengono separate, e la fase organica viene lavata con acqua (2x50 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. Il grezzo così ottenuto viene distillato sotto vuoto a fornire 43,7 g (resa: 75%) di trans-2-- (Ν,Ν-dibutilammino)-cicloesanolo (p.e.= 105-107°C/1 mmHg) .
Analisi elementare: C H N
calcolati 73,95 12,85 6,16
trovati 74,08 12,93 6,13
1H-NMR: m (12H) 3,30; m (5H) 2,60÷2,06; m (4H) 1,81÷1,60;
m (12H) 1,50÷1,12; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 69,35; 66,87; 49,85 (2C); 33,38; 31,63 (2C);
25,90; 24,36; 22,62; 20, 68 (2C); 14,15 (2C).
B] Partendo da carbonildiimidazolo (12,3 g, 75,8 mmoli), metil-trif lato (16,7 mi, 150 mmoli) in 100 mi di nitrometano, ed il composto ottenuto in A] (34,5 mg, 150 mmoli) in 300 mi di tetraidrofurano, e seguendo la procedura riportata nell'Esempio 2,B] si sono ottenuti 13 g (resa: 36%) di carbonato di di-trans-2-(N,N-dibutilammino) -cicloesile in forma di olio incolore.
Analisi elementare: C H N
calcolati 72,45 11,74 5,83
trovati 72,35 11,80 5,78
1⁄2 -NMR: m (2H) 4,62; m (10H) 2,64+2,27; m (2H) 2,14+1,98;
m (6H) 1,86+1,60; m (24H) 1,45+1,13; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 154,83 (0,3C); 154,46 (0,7C); 77,29 (1,4C); 76,03
(0,6C); 63,55 (0,6C); 62,79 (1,4C); 51,01 (2,8C); 50,54 (1,2C) ; 32,19 (2,8C); 31,84 (1,2C); 28,16 (1,4C); 26,32 (0,6C); 25,53 (1,4C); 24,59 (0,6C); 24,48 (1,4C) ; 22,78 (0,6C); 20,64 (2,8C); 20,58 (1,2C); 14,34 (4C).
C] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto B] (1,44 g, 3 mmoli), si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f .— 172-175°C).
Analisi elementare: C H N CI calcolati 62,91 10,56 5,06 12,81 trovati 60,64 10,41 4,80 13,95 1⁄2 -NMR: m (2H) 4,95; m (2H) 3,59; m (8H) 3,37÷2,89; m (4H)
2,30÷2,04; m (28H) 1,86÷1,23; m (12H) 0,89.
13C-NMR: 155,99; 78,34 (0,7C); 78,12 (1,3C); 66,50 (1,3C);
66,31 (0,7C); 55,55 (0,7C); 55,16 (1,3C); 53,62 (0,7C); 53,32 (1,3C); 33,33 (2C); 29,92 (0,7C); 29,81 (1,3C); 29,19 (1,3C); 29,06 (0,7C); 26,02 (2C); 25,53 (2C); 25,34 (0,7C); 25,24 (1,3C); 22,41 (2,6C); 22,36 (1,4C); 15,71 (1,4C); 15,66 (2,6C).
ESEMPIO 4
Carbonato di [(3-piridil)metili-Γtrans-2 1-fN.N-dibutilaminino^cicloesile 1 dicloridrato
A] In una soluzione del composto dell'Esempio 3,A] (21 g, 92 mmoli), in 200 mi di cloruro di metilene, si gocciola carbonildiimidazolo (16,5 g, 101 mmoli) sciolto in cloruro di metilene (160 mi). La miscela viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore, poi scaldata a ricadere per 2 ore. La fase organica viene lavata con acqua (2x100 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata fornendo 27 g (resa: 93%) di imidazolil- [trans-2-(Ν,Ν-dibutilammino)cicloesil] formiato.
1H-NMR: s (IH) 8,13; s (IH) 7,42; s (IH) 7,06; m (IH) 4,96; m (1) 2,60; m (5H) 2,51÷2,12; m (3H) 1,96+1,73; m (12H) 1,60+1,08; t (6H) 0,82.
B] Ad una soluzione di 3-idrossimetil-piridina (4,8 g, 44 immoli) in 50 mi di cloruro di metilene, si aggiunge sodio metallico (200 mg, 8 mmoli) a piccoli pezzi. La miscela viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, quindi vi si gocciola una soluzione del composto preparato in A] (13,5 g, 42 mmoli) in 60 mi di cloruro di metilene. La soluzione viene posta sotto agitazione per una notte, quindi la soluzione organica viene lavata con acqua (2x50 mi), anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato. Il grezzo così ottenuto viene ridisciolto in esano, e la fase organica lavata con acido cloridrico 0,05M (3x70 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza ottenendo 11 g (resa: 72%) di carbonato di [(3--piridil) metil]-[trans-21-(Ν,Ν-dibutilammino) cicloesile] .
Analisi elementare: C H N
calcolati 69,58 9,45 7,73
trovati 69,37 9,51 7,77
1⁄2 -NMR: s (IH) 8,64; dd (IH) 8,58; dt (IH) 7,73; dd (IH)
7,29; m (2H) 5,15; m (IH) 4,64; m (5H) 2,55+2,22; m (4H) 2,12+1,68; m (12H) 1,48+1,10; m (6H) 0,85.
13C-NMR: 154,81; 149,84 (2C); 136,14; 131,52; 123,48;
77,03; 66,58; 63,63; 50,21 (2C); 32,06; 31,64 (2C); 25,34; 25,08; 24,58; 20,57 (2C); 14,32 (2C). C] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto B] (1,3 g, 3 mmoli), si ottiene il prodotto del titolo in forma di un olio.
Analisi elementare: C H N CI calcolati 57,93 8,33 6,43 16,28 trovati 57,55 8,19 6,25 16,05 1H-NMR: d (IH) 8,87; dd (IH) 8,76; dt (IH) 8,64; dd (IH)
8,07; m (2H) 5,41; m (IH) 4,95; rn (IH) 3,55; m (3H) 3,32÷3,50 ; m (IH) 2,92; m (2H) 2,46; m (14H) 1,84÷1 ,15; t (3H) 0,87; t (3H) 0,80.
13C-NMR: 156,64; 149,24; 144,28; 143,72; 138,30; 130,28;
78,18; 68,64; 66,17; 55,16; 53,43; 33,37; 29,66; 29,03; 26,00; 25,53; 25,19; 22,30 (2C); 25,56; 15,63 (2C).
ESEMPIO 5
Carbonato di Γ(N-metil-3-piperidil) metili -rtrans-2 1-(N.N-dibutil -animino)cicloesilel dicloridrato idrato
A] A 0°C, 3-idrossimetil-piperidina (20 g, 173 mmoli) viene lentamente aggiunta ad acido formico (63 mi, 1,66 moli) , seguita da una soluzione di formaldeide al 40% (62,4 mi, 833 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 5 ore, quindi si evapora il solvente e si riprende con poca acqua, si porta a pH basico con idrossido di sodio al 32% e si estrae con etere etilico. Le fasi orqaniche riunite vengono seccate su solfato di sodio ed evaporate. Il grezzo così ottenuto viene purificato per distillazione ottenendo 17 g (resa: 76%) di N-metil-3-idrossimetilpiperidina (p.e.= 85-86°C/l mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 65,07 11,70 10,84
trovati 64,75 11,85 10,84
1H-NMR: m (2H) 3,5; m (IH) 2,83; m (IH) 2,66; s (3H) 2,23;
m (6H) 2,05÷1,45; m (IH) 1,00
13C-NMR 66,69; 59,59; 56,43; 46,83; 38,67; 27,02; 24,90 B] Il prodotto è stato preparato partendo dal composto ottenuto in A] (5,7 g, 44 mmoli), da quello ottenuto nell'Esempio 4,A] (13,5 g, 42 mmoli) e da sodio metallico (198 mg, 8,6 mmoli) in 170 mi di cloruro di metilene, seguendo la procedura riportata nell'Esempio 4,B], Il grezzo di reazione viene purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice (230-400 mesh; eluente: esano/acetato di etile 3:7) ottenendo 7,06 g (resa: 44%) di carbonato di [(N-metil-3-piperidil)metil] --[trans-2 1-(Ν,Ν-dibutil-ammino)ciclo-esile] in forma di olio incolore.
Analisi elementare: C H N
calcolati 69,07 11,06 7,32
trovati 69,20 11,20 7,37
1H-NMR: m (IH) 4,61; m (2H) 3,97; m (IH) 2,86; m (IH)
2,74; m (4H) 2,55÷2,27; s (3H) 2,25; m (18H) 2,12÷0,97; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 155,12; 76,51; 70,40; 63,57; 59,16 (0,5C); 59,00 ( 0 , 5C) ; 56,26; 50,29 (2C) ; 46,83; 36,13; 32,12; 31,78 (2C) ; 26,73 (0,5C); 26,65 (0,5C) ; 25,39
(2C) ; 24,95; 24,61; 20,57 (2C) ; 14,38 (2C) .
C] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto B] (1,15 g, 3 mmoli), si ottiene il prodotto del titolo in forma di un olio.
Analisi elementare: C H N CI calcolati 55,80 9,79 5,92 14,97 trovati 54,73 9,96 5,57 14,89 1⁄2 -NMR: m (IH) 4,93; m (2H) 4,13; m (8H) 3,62÷2,69; s (3H)
2,83; m (21H) 2,30÷1,23; t (6H) 0,89.
13C-NMR: 157,08; 77,70; 72,44; 66,35; 58,81; 57,44; 55,04;
54,19; 46,46; 36,86; 33,46; 29,45; 26,36; 26,07;
25,56; 25,28 (2C); 25,17; 22,35; 15,67.
ESEMPIO 6
Carbonato di di-5-(N-benzil-N-esilammino3⁄4-2-pentlle
A] A 200 mi (1,49 moli) di esilammina raffreddata a 5°C è si aggiunge bromuro di benzile (42,3 mi, 0,35 moli), e la miscela risultante viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. L'eccesso di esilammina viene quindi allontanato per distillazione sotto vuoto, ed il residuo, sciolto in 300 mi di etere etilico, è lavato con 200 mi di idrossido di sodio 0,5N. La fase eterea, dopo essiccamento su solfato di sodio, viene evaporata a secchezza, dando 75,5 g di un grezzo che, distillato sotto vuoto, fornisce 59 g (resa: 89%) di N-benzil-N-esilammina (p.e.= 90-95°C/0,6 mmHg).
B] Ad una soluzione di acido levulinico (71 g, 0,61 moli) in 700 mi di acetone si aggiunge trietilammina (83,47 mi, 0,61 moli), e la miscela viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti, quindi la si raffredda a 5°C, e vi si aggiunge una soluzione di cloroformiato di isobutile (79,9 mi, 0,61 moli) in 300 mi di acetone, agitando per 15 minuti, sempre a temperatura costante. Il solido viene allontanato per filtrazione, e si aggiungono le acque madri ad una soluzione del composto ottenuto in A] (117 g, 0,61 moli) in 400 mi di acetone. La miscela viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi è portata, sotto vuoto, a secchezza, ed il residuo sciolto in 500 mi di etere etilico viene lavato prima con 200 mi di acido cloridrico 0,5N, poi con 200 mi di una soluzione di idrossido di sodio 0,5N, ed infine con 200 mi di acqua. La fase eterea viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza, ottenendo 167 g (resa: 95%) di N-benzil-N-esil-2-osso-pentanammide grezza che è usata come tale nella fase successiva. C] Ad una sospensione di idruro di litio alluminio (43,5 g, 1,14 moli) in 21 di tetraidrofurano, raffreddata a 0°C, si aggiunge una soluzione del composto ottenuto in B] (167 g, 0,57 moli) sciolto in 830 mi di tetraidrofurano. Alla fine del gocciolamento, la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi vi si gocciola lentamente una miscela di tetraidrofurano (118 mi) ed acqua (13 mi) a 0°C, seguita da una soluzione al 20% di idrossido di sodio (40 mi) e da acqua (163 mi). Il solido ottenuto viene filtrato ed il filtrato evaporato a secchezza sotto vuoto, ottenendo così 142,6 g di grezzo da cui, per distillazione sotto vuoto, si recuperano 93,3 g (resa: 58%) di 5-(N-benzil-N-esilammino) -2-pentanolo (p.e.= 147-151°C/0,5 mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 77,92 11,26 5,05
trovati 78,19 11,29 5,07
^H-NMR: m (5H) 7,34÷7,20; m (IH) 3,73; m (2H) 3,59; m (4H)
2 ,55÷2,18; m (12H) 1,74÷1,15; m (3H) 0,86.
13C-NMR: 138,13; 129,58 (2C); 128,42 (2C); 127,23; 67,61; 58,46; 54,74; 53,52; 39,02; 31,82; 27,33; 25,79; 24,59; 23,86; 22,76; 14,18.
D] Una soluzione del composto ottenuto in C] (40 g, 0,14 moli) , sciolto in 200 mi di tetraidrofurano, viene aggiunta ad una sospensione raffreddata a 5°C di 1,1'--carbonil-bis- (3-metilimidazolo)triflato (0,072 moli) in 200 mi di tetraidrofurano. La soluzione ottenuta, dopo agitazione a temperatura ambiente per una notte, viene evaporata a secchezza ed il residuo, ripreso con 300 mi di cloroformio, lavato con una soluzione di idrossido di sodio 0,5N (2x100 mi). La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza fornendo 32 g di un grezzo dal quale, mediante cromatografia su gel di silice (230-400 mesh; eluente: esano-acetato di etile 8:2), si recuperano 17 g (resa: 40%) del prodotto del titolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 76,50 10,41 4,82
trovati 76,63 10,49 4,82
1⁄2 -NMR: m (10H) 7,32-5-7,20; m (2H) 4,72; s (4H) 3,53; m (8H) 2,43; m (24H) 1,65÷1,20; d (6H) 1,25; m (6H) 0,87.
13C-NMR: 154,72; 140,30 (2C); 128,92 (4C); 128,22 (4C);
126,78 (2C); 75,03 (2C); 58,77 (2C); 53,96 (2C); 53,58 (2C); 33,86 (2C); 31,95 (2C); 27,26 (2C); 27,12 (2C); 23,12 (2C); 22,83 (2C); 20,12 (2C); 14,24 (2C).
ESEMPIO 7
Carbonato di di-5-(N-metil-N-esilamminoì-2-pentile
A] Il composto preparato nell'Esempio 6,C] (35,38 g, 0,128 moli) viene idrogenato a 15 psi in 155 mi di metanolo e 155 mi di acido cloridrico IN in presenza di 3,5 g di palladio su carbone al 10%. Cessato l'assorbimento di idrogeno, si allontana il catalizzatore esausto per filtrazione e, dopo avere evaporato il metanolo, la soluzione acquosa acida residua viene lavata con cloruro di metilene. Le acque acide vengono alcalinizzate con idrossido di sodio al 32%, quindi si estrae il prodotto grezzo con di etere etilico (3x70 mi). La fase eterea viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza ottenendo 20,5 g (resa: 85%) di 5-(N-esilammino)-2-pentanolo grezzo che viene usato tal quale nella reazione successiva.
B] Cloroformiato di benzile (22,69 g, 0,133 moli) in 30 mi di etere viene aggiunto ad una soluzione del composto ottenuto in A] (22,7 g, 0,121 moli), trietilammina (18,5 mi, 0,133 moli) in 200 mi di etere etilico e 30 mi di cloruro di metilene, raffreddata a 0°C. Terminata l'aggiunta, la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente. Il solido formatosi viene allontanato per filtrazione e le acque madri, lavate con 100 mi di acido cloridrico IN, vengono essiccate su solfato di sodio ed evaporate, sotto vuoto, a secchezza fornendo 36,35 g (resa: 93%) di 5-(N-esil-N-carbobenzilossi) ammino-2-pentanolo, che è usato tal quale per la reazione successiva.
In una sospensione di idruro di litio alluminio (6,44 g, 0,17 moli) in 185 mi di tetraidrofurano, raffreddata a 0°C, si gocciola il composto ottenuto in B] (36,35 g, 0,133 moli) sciolto in 300 mi di tetraidrofurano. Al termine del gocciolamento, la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per un notte a temperatura ambiente. Quindi si gocciola, lentamente, una miscela di tetraidrof urano (18,19 mi) ed acqua (2,18 mi) a 0°C, seguita da una soluzione al 20% di idrossido di sodio (6,5 mi) e da acqua (25,9 mi). Il solido così ottenuto viene filtrato via ed il filtrato evaporato a secchezza sotto vuoto. Il residuo, ripreso con 500 mi di etere etilico, viene estratto con acido cloridrico al 10% (2x200 mi). La soluzione acquosa acida viene quindi lavata con etere etilico (2x150 mi), alcalinizzata con idrossido di sodio al 32% ed estratta con cloruro di metilene (3x100 mi). La fase organica anidrificata su solfato di sodio, viene evaporata a secchezza ottenendo 19,62 g di un grezzo che, per distillazione sotto vuoto, porta a 17,2 g (resa: 75%) di 5-(N-metil-N-esilammino) -2-pentanolo (p.e.= 102-104°C/1 mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 71,58 13,52 6,96
trovati 70,92 13,40 6,87
<1>H-NMR: m (IH) 3,68; m (4H) 2,41÷2,25; s (3H) 2,20; m (12H) 1,69T1,23; d (3H) 1,14; m (3H) 0,86.
<13>C-NMR: 67,53; 58,70; 58,23; 41,29; 39,65; 31,86; 27,33;
26,88; 25,23; 23,93; 22,71; 14,18.
D] Una soluzione del prodotto del punto C] (11,7 g, 0,058 moli) in 50 mi di tetraidrofurano, è aggiunta ad una soluzione di 1,1<1 >-carbonil-bis-(3-metil-imidazolo)triflato (0,029 moli) secondo la procedura dell'Esempio 6,C]. La miscela viene scaldata a 45°C per 8 ore, quindi evaporata a secchezza, ed il residuo ripreso con etere etilico (100 mi). La soluzione eterea è lavata con acido cloridrico 0,05N (6x30 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza, fornendo 7 g di grezzo che, per estrazione con n-esano (3x100 mi), fornisce 4,4 g (resa: 35%) del prodotto del titolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 70,04 12,23 6,53
trovati 70,56 12,40 6,67
1⁄2 -NMR: m (2H) 4,76; m (8H) 2,34÷2,25; s (6H) 2,18; m (24H) 1,73÷1,20; d (6H) 1,27; m (6H) 0,89.
13C-NMR: 154,70; 74,96 (2C); 58,09 (2C); 57,59 (2C); 42,39
(2C); 33,96 (2C); 31,99 (2C); 27,47 (2C); 27,42 (2C); 23,33 (2C); 22,79 (2C); 20,11 (2C); 14,22 (2C).
ESEMPIO 8
Carbonato di di-4-(N.N-dibutilammino)-2-butile dicloridrato A] Una miscela di acetato di etile (50 g, 0,38 moli) e dibutilammina (49,65 g, 0,38 moli) è scaldata a 150°C per un giorno. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene ripresa con 500 mi di etere etilico e lavata con 200 mi di acido cloridrico IN e 200 mi di acqua. La fase eterea viene anidrificata su solfato di sodio, ed evaporata a secchezza ottenendo 86,7 g di grezzo che, per distillazione sotto vuoto, fornisce 54,86 g (resa: 67%) di N,N-dibutil-3-osso-butanammide.
B] Ad una sospensione di idruro di litio alluminio (14,16 g, 0,37 moli) in 500 mi di tetraidrofurano, raffreddata a 0°C, si aggiunge, gocciolando, una soluzione del composto ottenuto in A] 860 g, 0,28 moli) in 200 mi di tetraidrof urano. Terminato il gocciolamento, la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente. Vi si gocciola quindi, lentamente, una miscela di tetraidrofurano (48 mi) ed acqua (7 mi) a 0°C, seguita da una soluzione al 20% di idrossido di sodio (16 mi) e da acqua (68 mi). Il solido formatosi viene filtrato via ed il filtrato evaporato sotto vuoto a secchezza, ottenendo così 51 g di un grezzo da cui, per distillazione sotto vuoto, si recuperano 41 g (73%) di 4-(Ν,Ν-dibutilammino)-2-butanolo (p.e.= 90-92°C/1 mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 71,58 13,52 6,96
trovati 71,04 13,56 6,89
1H-NMR: m (IH) 3,93; m (6H) 2,78÷2,15; m (10H) 1,68÷1,19;
d (3H) 1,15; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 70,03; 54,48; 53,94 (2C); 34,17; 29,08 (2C);
23,68; 20,82 (2C); 14,20 (2C).
C] Una soluzione del composto ottenuto in B) (21,77 g, 0,108 moli), sciolto in 200 mi di tetraidrofurano anidro, viene aggiunta ad una soluzione di 1,11-carbonilbis-(3-metilimidazolo) triflato (0,05 moli) in 80 mi di nitrometano, come descritto nell'Esempio 6,C]. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente, poi la si evapora a piccolo volume, e si riprende il residuo con etere etilico (100 mi). La soluzione eterea viene lavata con una soluzione di idrossido di sodio 0,5N (2x25 mi) e con acido cloridrico 0,05N (4x30 mi). La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio, quindi viene portata a secco ottenendo 8,5 g di un grezzo dal quale, mediante cromatografia su gel di silice (230-400 mesh; eluente: esano/acetato di etile 1:1), si recuperano 6,5 g (resa: 28%) di carbonato di di-4-(N,N-dibutilammino)--2-butile.
Analisi elementare: C H N
calcolati 70,04 12,23 6,53
trovati 70,62 12,54 6,60
1H-NMR: m (2H) 4,80; m (12H) 2,50÷2,33; m (20H) 1,3-5-1,17;
d (6H) 1,29; t (12H) 0,90.
13C,-NMR: 154,48; 73,89 (1,3C); 73,75 (0,7C); 54,00 (4C);
50,19 (1,3C); 50,10 (0,7C); 33,63 (2C); 29,45
(4C); 20,86 (4C); 20,29 (2C); 14,24 (4C).
D] Applicando la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto ottenuto al punto C] (1,5 g, 3 mmoli), si ottiene il prodotto del titolo sotto forma di un olio.
Analisi elementare: C H N CI calcolati 59,86 10,85 5,58 14,14 trovati 57 , 28 10 , 86 5 , 22 14 , 43 1 H-NMR: m ( 2H) 4 , 79 ; m (4H) 3 , 19 ; m (8H) 3 , 10 ; m (4H)
2,00; m (8H) 1,61; m (8H) 1,33; d (6H) 1,27; t (12H) 0,87.
<13>C-NMR: 157 , 08 ; 76 , 57 (2C) ; 55 , 99 (4C) ; 51 , 79 (2C) ; 31 , 96 (2C) ; 28 , 10 (2C) ; 28 , 04 (2C) ; 22 , 11 ( 4C) ; 21 , 68 (2C) ; 15 , 67 (4C) .
ESEMPIO 9
Carbonato di di-4-(N.N-dibutilammino)-1-pentile
A] Ad una soluzione di 100 (0,86 moli) di acido levulinico in 1 1 di acetone si aggiungono 118 mi (0,86 moli) di trietilammina, e si pone sotto agitazione, a temperatura ambiente, per 15 minuti. La miscela viene raffreddata a 5°C e vi si aggiunge una soluzione di cloroformiato di etile (83,3 mi, 0,86 moli) in 500 mi di acetone, sottoponendo il tutto ad agitazione per 15 minuti. Si filtra via il solido, e le acque madri vengono aggiunte ad una soluzione di dibutilammina (180 mi, 1 moli) in 11 di acetone, sottoponendo quindi la miscela ad agitazione a temperatura ambiente per una notte. Si evapora sotto vuoto a secchezza, ed il residuo, sciolto in 1 1 di etere etilico, viene lavato prima con 400 mi di acido cloridrico 0,5N, poi con 400 mi di idrossido di sodio 0,5N. La fase eterea viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza, ottenendo 175,5, g di un grezzo che, per distillazione sotto vuoto, fornisce 112,5 g (resa: 57%) di N,N-dibutil-4-osso--pentanammide (p.e. 135-138°C/lmmHg).
Analisi elementare C H N
calcolati 68,68 11,08 6,16
trovati 68,75 11,17 6,08
B] Ad una soluzione del composto ottenuto in A] (112,5 g, 0,49 moli) in 450 mi di metanolo, raffreddata a 0°C, viene aggiunto, a piccole porzioni, boridruro di sodio (20,5 g, 0,54 moli), agitando poi a temperatura ambiente per 1 ora. Si raffredda nuovamente a 0°C, e si aggiungono 25 mi di acido cloridrico al 37%, e si evapora a piccolo volume. Si riprende il residuo con 400 mi di acetone, si filtra via il materiale insolubile e si evaporano a secchezza le acque madri ottenendo 116 g di N,N-dibutil-4-idrossi-pentanammide grezza che viene utilizzata come tale nella reazione successiva.
C] Cloruro di tienile (43 mi, 0,59 moli) vengono gocciolati in una soluzione del composto ottenuto un B] (116 g, O,5 moli) in 11 di cloroformio in presenza di piridina (0,87 mi). La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 4 ore, quindi il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo, sciolto in etere etilico (500 mi), viene lavato con 200 mi di acqua e con 200 mi di una soluzione di bicarbonato di sodio al 5%. La fase organica anidrificata su solfato di sodio viene evaporata a secchezza, sotto vuoto, fornendo 107,7 (resa: 87%) di N,N-dibutil-4-cloro-pentanammide grezza che viene utilizzata tal quale nella reazione successivo. D] Il prodotto del punto C] (30 g, 0,12 moli) e dibutilammina (86,3 g, 0,48 moli) vengono scaldati a riflusso per 2 giorni. La miscela viene quindi ripresa con etere etilico e, dopo avere allontanato per filtrazione la dibutilammina cloridrato, si evapora a secco distillando via l'etere etilico e la dibutilammina in eccesso, ottenendo 38 g (resa: 93%) di N,N-dibutil-4-dibutilammino-pentanammide grezza che viene utilizzata tal quale nella reazione successiva.
E] Una miscela composta da 38 g (0,166 moli) del prodotto del punto D], 130 mi di acido solforico concentrato e 100 mi di acido cloridrico al 37%, viene scaldata a 140—150°C per 3 giorni. Si raffredda poi in bagno di ghiaccio, si neutralizza con idrossido di sodio al 50% e dopo avere acidificato con acido cloridrico al 37%, si estrae con acetato di etile. La fase organica, anidrificata su solfato di sodio, viene evaporata a secchezza, fornendo 22,65 g di acido 4-dibutilammino-pentanoico che viene usato tal quale nella reazione successiva .
F] Ad una sospensione di 4,86 g (0,128 moli) di idruro di litio alluminio in 190 mi di tetraidrofurano, raffreddata a 0°C, viene gocciola il composto ottenuto in E] (22 g, 0,096 moli) sciolto in 66 mi di tetraidrofurano.
Alla fine del gocciolamento, la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente. Quindi vi si gocciola lentamente una miscela di tetraidrofurano (14,5 mi) ed acqua (1,9 mi) a 0°C, seguita da una soluzione di idrossido di sodio al 20% (5 mi) e da acqua (19 mi). Il solido formatosi viene filtrato via, ed il filtrato evaporato a secchezza sotto vuoto, ottenendo così 17 g di un grezzo che per distillazione sotto vuoto fornisce 12,7 g (resa: 63%) di 4-N-dibutilamminopentanolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 72,50 13,57 6,50
trovati 72,60 13,64 6,60
1⁄2 -NMR: m (2H) 3,69+3,39; m (IH) 2,77; m (2H) 2,61+2,46;
m (2H) 2,27+2,12; m (12H) 1,86+1,17; d (3H) 0,93; t (6H) 0,92.
13C-NMR: 63 , 05 ; 56 , 47 ; 50 , 23 (2C) ; 34 , 37 ; 30 , 45 (2C) ; 21 , 10
(2C) ; 14 , 18 (2C) ; 13 , 55.
G] Ad una soluzione del composto ottenuto in F] (8 g, 0,037 moli) in 20 mi di cloruro di metilene, sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora in presenza di 64 mg di sodio, viene aggiunto carbonildiimidazolo (3 g, 0,018 moli) sciolto in 40 mi di tetraidrofurano. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente poi, dopo aver allontanato il sodio residuo, viene portata a secco evaporando il solvente sotto vuoto. Il residuo, ripreso con 100 mi di etere etilico, viene trattato con acqua (3x30 mi) e con acido cloridrico 0,05N (5x30 mi). La soluzione eterea, anidrificata su solfato di sodio, viene evaporata sotto vuoto a secchezza, ottenendo 4,6 g (resa: 54%) del prodotto del titolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 71,00 12,36 6,13
trovati 70,90 12,43 6,19
1⁄2 -NMR: t (4H) 4,12; m (2H) 2,67; m (8H) 2,45÷2,17; m (24H) 1,88÷1,18; t (12H) 0,89; d (6H) 0,88.
13
C-NMR: 155,61; 68,44 (2C) ; 54,54 (2C) ; 49,70 (4C) ; 31,68
(4C) ; 30,41 (2C) ; 26,43 (2C) ; 20,79 (4 C) ; 14,29 (4C) ; 13,81 (2C) .
ESEMPIO 10
Carbonato di di-5-(N.N-dibuhìlaminino)-2-pentile dicloridrato A] Ad una soluzione di sodio alluminio bis-(2-metossietossi)diidruro al 70% (50 mi, 0,17 moli) in 100 mi di toluene, viene aggiunta una soluzione del prodotto preparato nell'Esempio 9,A] (17 g, 0,07 moli), in 30 mi di toluene, e si agita e temperatura ambiente per 30 minuti. Vengono quindi gocciolati 40 mi di idrossido di sodio IN dopo avere raffreddato la miscela di reazione a 5°C. La fase organica separata viene anidrificata ed evaporata a secco, ed il residuo, ripreso con 100 mi di cloruro di metilene, viene estratti con acido cloridrico 0,5N (2x50 mi). La soluzione acquosa acida viene alcalinizzata con una soluzione di idrossido di sodio 3N, ed estratta con cloruro di metilene (3x50 mi). La fase organica anidrificata su solfato di sodio viene evaporata a secchezza fornendo 9,6 g (resa: 60%) di 5-(N,N--dibuti laminino)-2-pentanolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 72,50 13,57 6,50
trovati 72,58 13,63 6,51
1⁄2 -NMR: m (IH) 3,65; m (6H) 2,56÷2,24; m (12H) 1,74÷1,15;
d (3H) 1,11; t (6H) 0,87.
<13>C-NMR: 67,29; 54,95; 53,23 (2C); 39,36; 27,79 (2C);
24,81; 23,63; 20,65 (2C); 13,82 (2C).
B] Una soluzione del prodotto ottenuto in A] (9,6 g, 0,044 moli) in 17 mi di tetraidrofurano, viene gocciolata, a temperatura ambiente, in una sospensione di idruro di sodio (0,66 g, 0,027 moli) in 17 mi di tetraidrofurano. L'idruro di sodio in eccesso viene allontanato per filtrazione, e le acque madri vengono scaldate a riflusso. Quindi si aggiunge carbonildiimidazolo (3,9 g, 0,024 moli) sciolto in 45 mi di tetraidrofurano, e la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per 8 ore sempre a riflusso. Si raffredda e si aggiungono 160 mi di acqua. L'olio separatosi viene ripreso con 40 mi di n-esano, lavato con acido cloridrico 0,07N (3x20 mi) ed acqua (2x20 mi). La fase organica, anidrificata su solfato di sodio, viene evaporata a secchezza fornendo 8 g (resa: 40%) di carbonato di di-5-(N,N-dibutilammino)-2-pentile.
Analisi elementare: C H N
calcolati 71,00 12,36 6,13
trovati 70,73 12,33 6,19
1⁄2 -NMR: m (2H) 4,73; m (12H) 2,39÷2,31; m (24H) 1,63÷1,16;
d (6H) 1,24; t (12H) 0,87.
13C-NMR: 154,84; 74,88 (2C); 53,80 (6C); 33,75 (2C); 29,14
(4C); 22,87 (2C); 20,59 (4C); 19,83 (2C); 13,92 (4C).
C] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto B] (1,4 g, 3 mmoli), si ottiene il prodotto del titolo in forma di un olio.
Analisi elementare: C H N CI calcolati 61,23 11,04 5,29 13,39 trovati 60,47 11,50 5,01 13,88 ^H-NMR : m (2H) 4,789; m (12H) 3,09; m (12H) 1,80÷1,54; m (8H) 1,33; d (6H) 1,25; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 157,77 (0,5C); 157,68 (0,5C); 78,53; 78,47; 55,61
(4C); 55,06; 34,68 (2C); 28,09 (4C); 22,16 (4C);
22,06 (2C); 21,84; 21,67; 15,68 (4C).
ESEMPIO 11
Carbonato di di-5-fN-esilaminino1-2-pentile dicloridrato A] Il prodotto dell'Esempio 6 (11 g, 0,018 moli) viene idrogenato a 45 psi in 100 mi di tetraidrofurano, in presenza di 1,1 g di Pd/C al 10% e acido trifluoroacetico (0,5 mi). La miscela di reazione viene sbattuta per due giorni e, dopo avere allontanato per filtrazione il catalizzatore, si evaporano a secchezza le acque madri. Dal residuo grezzo ottenuto (7 g) si recuperano, mediante cromatografia su gel di silice (230-400 mesh; eluente: cloroformio-metanolo 7:3), 4,5 g (resa: 62,5%) di carbonato di di-5-(N-esilammino)-2-pentile.
Analisi elementare: C H N
calcolati 68,95 12,08 6,99
trovati 68,59 12,12 6,80
■^H-NMR: m (2H) 4,74; m (8H) 2,62÷2,53; m (26H) 1,75÷1,10;
d (6H) 1,26; m (6H) 0,87.
13C-NMR: 154,67; 74,92 (2C); 50,23 (2C); 49,89 (2C); 33,84
(2C); 31,94 (2C); 30,29 (2C); 27,23 (2C); 26,16
(2C); 22,77 (2C); 20,08 (2C); 14,20 (2C).
B] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto A] (1,2 g, 3 mmoli), si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 253-253,5°C)
Analisi elementare: C H N Cl calcolati 58,33 10,64 5,92 14,97 trovati 58,54 11,32 5,86 14,71 1⁄2 -NMR: m (2H) 4,76; m (8H) 2,98; m (12H) 1,75÷1,55; m (14H) 1,36÷1,19; d (6H) 1,25; t (6H) 0,82.
13C-NMR: 157,78; 78,53 (2C) ; 50,45 (2C) ; 49,92 (2C) ; 34,74
(2C) ; 33,32 (2C) ; 28,26 (2C) ; 24,59 (2C) ; 24,35
(2C) ; 21,75 (2C) ; 21,66 (2C) ; 16,11 (2C) .
ESEMPIO 12
Carbonato di 5-(N .N—dibutilaminino!-2-pentil-3'-(N1.N1-dibutilamminolpropile dicloridrato
A] Il composto preparato nell'Esempio 10,A] (7 g, 0,032 moli) , sciolto in 20 mi di cloruro di metilene, viene aggiunto ad una soluzione di carbonildiimidazolo (5,8 g, 0,035 moli) in 50 mi di cloruro di metilene. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, e successivamente lavata con acqua (3x30 mi), anidrificata su solfato di sodio, ed aggiunta tal quale ad una miscela di 3-(N,N-dibutilamraino)propanolo (6,8 g, 0,036 moli), preparata come descritto in EP-B-0423 151, in 60 mi di tetraidrofurano, in presenza di sodio (200 mg) precedentemente agitata per 1 ora a temperatura ambiente. La miscela di reazione, dopo l'allontanamento del sodio residuo mediante filtrazione, viene lavata con acqua (2x50 mi) e acido cloridrico 0,05N (4x30 mi), ed infine ancora con 50 mi di acqua. Dalla fase organica, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza, si ottengono 6,26 g (resa: 45%) di carbonato di 5-(N,N-dibutilammino) -2-pentil-3'-(Ν',N1-dibutilammino)propile.
Analisi elementare: C H N
calcolati 70,04 12,23 6,63
trovati 69,74 12,48 6,66
1H-NMR: m (IH) 4,76; t (2H) 4,16; t (2H) 2,48; m (10H)
2,42÷2,33; m (22H) 1,86+1,19; d (3H) 1,28; m (12H) 0,90.
13C-NMR: 155,11; 75,28; 66,53; 54,03 (4C); 53,97; 50,47;
33 , 97 ; 29 , 51 (2C) ; 29 , 43 (2C) ; 26 , 80 ; 23 , 19 ; 20 , 90 (2C); 20,83 (2C); 20,12; 14,24 (4C).
B] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed impiegando il composto del punto A] (1,3 g, 3 mmoli), si ottiene un grèzzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 74-77°C)
Analisi elementare: C H N Cl calcolati 59,86 10,85 5,58 14,14 trovati 57,37 10,95 5,51 13,72 1H-NMR: m (IH) 4,77; m (2H) 4,21; m (12H) 3,26÷3,04; m (2H) 2,08; m (12H) 1,78÷1,52; m (8H) 1,33; d (3H) 1,26; t (12H) 0,89.
13C-NMR: 157,90; 78,84; 68,02; 55,72 (2C); 55,61 (2C);
55,14; 52,54; 34,67; 28,08 (4C); 25,64; 22,15 (4C); 22,08; 21,72; 15,96 (4C).
ESEMPIO 13
Carbonato di di- Γ(6-N.N-dietilaminino!esile! dicloridrato idrato
A] Cloruro di tionile (22,5 mi, 0,31 moli) viene gocciolato a 0°C in etanolo assoluto (300 mi). Terminata l'aggiunta, si aggiunge, a piccole porzioni, acido 6-bromoesanoico (30 g, 0,153 moli), poi la miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 5 ore, quindi la si evapora a secchezza riprendendo 2 volte con etanolo. Il 6-bromoesanoato di etile così ottenuto viene utilizzato direttamente nella reazione successiva.
B] Una miscela del composto ottenuto in A] (34 g, 0,15 moli) e dietilammina (80 mi, 0,77 moli) viene scaldata a riflusso per 21⁄4 ore, quindi si allontana la dietilammina in eccesso, ed il residuo viene ripreso con etere etilico allontanando per filtrazione i sali formatisi. La soluzione etere viene estratta con acido cloridrico IN, la fase acquosa viene lavata con etere etilico, alcalinizzata con idrossido di sodio concentrato, ed estratta con etere etilico. Le fasi organiche riunite vengono seccate su solfato di sodio ed evaporate a dare 25,5 g (resa: 78%) di 6-(N,N-dietilammino)-esanoato di etile che viene utilizzato tal quale nella reazione successiva.
C] Una soluzione del composto ottenuto in B] (24 g, 0,116) moli) in tetraidrofurano (100 mi) viene aggiunta, a 0°C, ad una sospensione di idruro di litio alluminio (5,8 g, 0,155 moli) in 200 mi di tetraidrofurano. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per 24 ore a temperatura ambiente, quindi vi si gocciola lentamente una miscela di tetraidrofurano (18 mi) ed acqua (2,2 mi), seguita da idrossido di sodio al 20% (6 mi) e da acqua (23 mi). Il solido formatosi viene filtrato via ed i solventi evaporati. Il grezzo risultante viene purificato per distillazione sotto vuoto, ottenendo 15,4 g (resa: 77%) di 6-(N,N-dietilammino)-esanoio (p.e.= 102-105°C/1,5 mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 69,31 13,38 8,08
trovati 69,09 13,59 7,99
1H-NMR: m (2H) 3,58; q (4H) 2,49; m (2H) 2,38; m (8H)
1,61÷1,24; t (6H) 0,94.
13C-NMR: 62,73; 52,85; 46,85 (2C); 32,83; 27,51; 26,96;
25,75; 11,55 (2C).
D] Ad una soluzione del composto ottenuto in C] (17 g, 0,098 moli) in 50 mi di cloruro di metilene si aggiunge lentamente sodio metallico (210 mg) a piccoli pezzi. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, quindi vi si aggiunge una soluzione di carbonildiimidazolo (7,95 g, 0,049 moli) in cloruro di metilene (80 mi) e si agita la miscela per 24 ore. Il sodio non reagito viene allontanato per filtrazione e la fase organica viene lavata con acqua (2x80 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. Il grezzo risultante viene ripreso con etere etilico, quindi trattato con acido cloridrico 0,03N (3x100 mi). La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata dando 14 g (resa: 77%) di carbonato di di-[(6-N,N-dietilammino)esile].
Analisi elementare: C H N
calcolati 67,70 11,90 7,52
trovati 67,82 12,01 7,51
1H-NMR: t (4H) 4,10; q (8H) 2,49; m (4H) 2,38; m (4H)
1,66; m (12H) 1,51÷1,20; t (12H) 0,99.
13C-NMR: 155,52; 68,07 (2C); 52,97 (2C); 47,00 (4C); 28,81 (2C); 27,45 (2C); 27,01 (2C); 25,86 (2C); 11,77 (4C).
E] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto D] (1,1 g, 3 mmoli), si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 81-85°C)
Analisi elementare: C H N Cl calcolati 54,42 10,44 6,04 15,30 trovati 55,48 10,26 5,96 14,98 1⁄2 -NMR: t (4H) 4,13; q (8H) 3,17; m (4H) 3,08; m (8H)
1,74÷1,59; m (8H) 1,46÷1,33; t (12H) 1,24.
13C-NMR: 159,03; 71,46 (2C); 54,49 (2C); 50,16 (4C); 30,47
(2C); 28,23 (2C); 27,32 (2C); 26,04 (2C); 11,08 (4C).
ESEMPIO 14
Carbonato di di-|~f5-N.N-dibutilaminino)pentilel dicloridrato A] Partendo da acido 5-bromopentanoico (50 g, 0,276 moli) e cloruro di tionile (39 mi, 0,552 moli) in etanolo assoluto (500 mi) e seguendo la procedura descritta nell'Esempio 13,A], si ottengono 62,7 g di 5-bromopentanoato di etile (resa quantitativa) che viene utilizzato tal quale nella reazione successiva.
B] Partendo dal prodotto ottenuto in A] (60 g, 0,28 moli) e dibutilammina (97 mi, 0,574 moli) e seguendo la procedura dell'Esempio 13,B], si ottengono 42,3 g di 5-(N,N-dibutilammino)pentanoato di etile (resa: 57%) che viene usato direttamente nella reazione successiva. C] Partendo dal composto ottenuto in B] (42,3 g, 0,16 moli) e idruro di litio alluminio (9,3 g, 0,246 moli) in tetra idrofurano (120+250 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,C], si ottengono 36 g di un grezzo che, purificato per distillazione sotto vuoto, fornisce 27,9 g di 5—(N,N-dibutilammino)pentanolo (resa 81%) (p.e.= 104-105°C/1 mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 72,50 13,57 6,50
trovati 72,36 13,70 6,45
1H-NMR: t (2H) 3,61; m (6H) 2,43+2,34; m (14H) 1,64+1,18;
t (6H) 0,89.
13.-NMR: 62,71; 54,23; 54,00 (2C); 32,67; 29,07 (2C);
26,75; 23,86; 20,97 (2C); 14,24 (2C).
D] Partendo dal composto ottenuto in C] (20 g, 93 mmoli), carbonildiimidazolo (7,5 g, 46,5 mmoli) e sodio metallico (214 mg, 9,3 mmoli) in cloruro di metilene (100+70 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,D], si ottengono 12,2 g di carbonato di di-[(5-N,N-dibutilammino)pentile] (resa: 58%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 71,00 12,36 6,13
trovati 70,79 12,46 6,10
1⁄2-NMR: t (4H) 4,09; m (12H) 2,40÷2,31; m (4H) 1,66; m (24H) 1, 48÷1, 17 ; t (12H) 0,88.
<13>C-NMR: 155,48; 68,06 (2C) ; 54,07 (6C) ; 29,41 (4C) ; 28,81
(2C) ; 26,93 (2C) ; 23,88 (2C) ; 20,89 (4C) ; 14,22 · (4C).
E] Seguendo la procedura dell'Esempio l,E] ed utilizzando il composto del punto D] (1,59 g, 3 mmoli), si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 71-72°C)
Analisi elementare: C H N CI calcolati 61,23 11,04 5,29 13,39 trovati 60,74 11,35 5,08 13,14
1⁄2 -NMR: t (4H) 4,11; m (12H) 3,07; m (16H) 1,75÷1,52; m (12H) 1,44÷1,21; t (12H) 0,86.
<13>C-NMR: 158,87; 71,11 (2C); 55,56 (4C); 55,45 (2C); 30,21
(2C); 28,08 (4C); 25,66 (2C); 25,06 (2C); 22,15 (4C); 15,65 (4C).
ESEMPIO 15
Carbonato di di-Γ3-foioeridin-l<1 >-ilipropilei
A] Ad una soluzione di piperidina (58 mi, 0,58 moli) in metanolo (600 mi) si aggiunge, a 0°C, acrilato di metile (263 mi, 2,9 moli). La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, poi viene evaporata a secchezza dando 98,5 g di 3-(piperidin-11-il)propanoato di metile (resa: 99%) che viene utilizzato tal quale per la reazione successiva. B] Partendo dal composto ottenuto in A] (98,4 g, 0,57 moli) e idruro di litio alluminio (30,7 g, 0,81 moli) in tetraidrofurano (244+627 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,C], si ottengono 81 g di un grezzo che, distillato sotto vuoto, fornisce 70 g di 3-(piperidin--1 '-il)propanolo (resa: 85%) (p.e.= 55-60°C/0,6 mmHg). Analisi elementare: C H N
calcolati 67,09 11,96 9,78
trovati 66,85 12,04 9,73
1⁄2 -NMR: m (2H) 3,77; m (2H) 2,53; m (4H) 2,42; m (2H)
1,67; m (6H) 1,60+1,37.
13C-NMR: 64,69; 59,54; 54,48 (2C); 26,87; 25,88 (2C);
24,09.
C] Partendo dal composto ottenuto in B] (20 g, 0,139 moli), carbonildiimidazolo (11,3 g, 0,07 moli) e sodio metallico (260 mg, 11,3 mmoli) in cloruro di metilene (50+117 mi), secondo la procedura dell'Esempio 13,D], si ottengono 12 g del prodotto del titolo (resa: 55%). Analisi elementare: C H N
calcolati 79,96 8,29 5,49
trovati 79,64 8,42 5,57
1H-NMR: t (4H) 4,16; m (4H) 2,37; m (8H) 2,35; m (4H) 1,85; m (12H) 1,62+1,35.
13C-NMR: 155,12; 66,52; 55,42; 54,43 (2C); 26,14; 25,85
(2C); 24,28.
ESEMPIO 16
Carbonato di di-Γ3-(N-metil-N-benziΊanimino)propilei dicloridrato idrato
A] Partendo da N-metilbenzilammina (53 mi, 0,41 moli) e acrilato di metile (184 mi, 2,05 moli) in 430 mi di metanolo, e seguendo la procedura dell'Esempio 15,A], si ottengono 85 g (resa quantitativa) di 3-(N-metil-N-benzilammino) propanoato di metile, che viene utilizzato direttamente nella reazione successiva.
B] Partendo dal prodotto ottenuto in A] (85 g, 0,41 moli)
S
e idruro di litio alluminio (21 g, 0,55 moli) in tetraidrofurano (234+547 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,C], si ottengono 75 g di un grezzo che, distillato sotto vuoto, dà 62,4 g di 3-(N-metil-N-benzilammino) propanolo (resa: 85%) (p.e.= 107-110°C/1,5 mmHg)
Analisi elementare: C H N
calcolati 73,70 9,56 7,81
trovati 73,18 9,64 7,93
1⁄2 -NMR: m (5H) 7,38+7,21; m (2H) 3,78; s (2H) 3,52; m (2H)
2,62; m (2H) 1,74.
<13>C-NMR: 137,92; 128,95 (2C); 128,29 (2C); 127,14; 64,56; 62,82; 57,76; 41,84; 27,62.
C] Partendo dal composto ottenuto un B] (20 g, 0,11 moli), carbonildiimidazolo (9 g, 0,055 moli) e sodio metallico (209 mg, 9 mmoli) in cloruro di metilene (50+94 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,D], si ottengono 14,9 g di carbonato di di-[3-(N-metil-N-benzilammino)--propile] (resa: 70%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 71,84 8,39 7,29
trovati 71,60 8,41 7,17
<1>H-NMR: m (10H) 7,33+7,23; t (4H) 4,20; s (4H) 3,49; m
(4H) 2,48; s (6H) 2,19; m (4H) 1,88.
<13>C-NMR: 155,12; 138.96 (2C); 128,77 (4C); 128,08 (4C);
126,80 (2C); 66,19 (2C); 62,26 (2C); 53,43 (2C); 41,92 (2C); 26,55.
D] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto C] (1,15 g, 3 mmoli), si ottiene il prodotto del titolo in forma di un olio.
Analisi elementare: C H N CI calcolati 57,87 8,02 5,87 14,85 trovati 57,81 8,09 5,61 14,17 1⁄2 -NMR: m (10H) 7,46; s (4H) 4,31; t (4H) 4,17; m (4H)
3,22; s (6H) 2,79; m (4H) 2,13.
<13>C-NMR: 157 , 92 ; 133 , 81 (4C) ; 133 , 10 (2C) ; 132 , 24 (4C) ; 131 , 84 (2C) ; 68 , 16 (2C) ; 62 , 17 (2C) ; 55 , 21 (2C) ; 42,29 {2C); 26,03 (2C).
ESEMPIO 17
Carbonato di dl-T3-(N.N-dibenzilammino)propilel dicloridrato A] Partendo da dibenzilammina (48,7 mi, 0,25 moli) e acrilato di metile (112,5 mi, 1,25 moli) in 259 mi di metanolo, e seguendo la procedura dell'Esempio 15,A], si ottengono 70 g (resa: 99%) di 3-(Ν,Ν-dibenzilaminino)--propanoato di metile, che viene utilizzato direttamente nella reazione successiva.
B] Partendo dal prodotto ottenuto in A] (70 g, 0,247 moli) e idruro di litio alluminio (12,6 g, 0,33 moli) in tetraidrofurano (210+490 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,C], si ottengono 63,7 g di un grezzo che, distillato sotto vuoto, fornisce 50 g di 3-(N,N--dibenzilammino) propanolo (resa: 79%) (p.e.= 150-—152°C/1 mmHg).
Analisi elementare: C H N
calcolati 79,96 8,29 5,49
trovati 79,74 8,35 5,57
<1>H-NMR: m (10H) 7,36+7,26; m (2H) 3,66; s (4H) 3,59; m (2H) 2,65; m (2H) 1,77.
13C-NMR: 138,16 (2C); 129,02 (4C); 128,34 (40); 127,13
(2C); 63,76; 58,49 (20); 53,05; 27,88.
C] Partendo dal composto ottenuto un B] (20 g, 0,078 moli), carboniIdiimidazolo (6,35 g, 0,039 moli) e sodio metallico (147 mg, 6,4 mmoli) in cloruro di metilene (50+60 mi), seguendo la procedura dell'Esempio 13,D], si hanno 14,8 g di carbonato di di-[3-(N,N-dibenzilammino) propile] (resa: 71%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 78,33 7,51 5,22
trovati 78,18 7,57 5,08
1⁄2 -NMR: m (20H) 7,38+7,19; m (4H) 4,11; s (8H) 3,56; m
(4H) 2,51; m (4H) 1,84.
<13>C-NMR: 154,90; 139,37 (4C); 128,61 (8C); 128,08 (8C);
126,74 (4C); 66,04 (2C); 58,24 (4C); 49,48 (2C); 26,22 (2C).
D] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto C] (1,6 g, 3 mmoli), si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 190-192°C).
Analisi elementare: C H N Cl calcolati 68,96 6,94 4,60 11,63 trovati 68,86 7,03 4,60 11,20 m (20H) 7,46+7,38; m (8H) 4,33; t (4H) 4,02; m (4H) 3,12; m (4H) 2,07.
<13>C-NMR: 157 , 64 ; 133 , 95 (8C) ; 133 , 11 (4C) ; 132 , 28 (8C) ; 131,72 (4C); 68,09 (2C); 60,20 (4C); 51,50 (2C); 25,52 (2C).
ESEMPIO 18
Carbonato di di-r4- (N.N-diisopropilammlno)butilel dicloridrato
A] Ad una soluzione di anidride succinica (30 g, 0,299 moli) in cloruro di metilene (300 mi) si aggiunge lentamente una soluzione di diisopropilammina (46 g, 0,328 moli) in cloruro di metilene (200 mi). La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 5 ore, quindi la fase organica viene lavata con acido cloridrico IN (2x200 mi) ed acqua (300 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. Il grezzo così ottenuto viene ripreso con etere etilico, il solido formatosi viene filtrato via ed il solvente evaporato dando 40,7 g di mono- (Ν,Ν-diisopropil)succinammide (resa: 70%) che viene utilizzata direttamente nella reazione successiva. B] Partendo dal prodotto ottenuto in A] (36 g, 0,178 moli) e idruro di litio alluminio (27 g, 0,715 moli) in tetraidrofurano (108+700 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,C], si ottengono 31,8 g di un grezzo che, distillato sotto vuoto, dà 22 g di 4-(N,N-diisopropilammino) butanolo (resa: 71%) (p.e.= 80-83°C/l,5 mmHg) .
Analisi elementare: C H N
calcolati 69,31 13,38 8,08
trovati 69,25 13,50 7,79
1H-NMR: m (2H) 3,54; m (2H) 3,11; m (2H) 2,48; m (4H)
1,65; d (12H) 1,05.
13C-NMR: 62,87; 47,66 (2C); 45,04; 32,60; 27,73; 20,14
(4C).
C] Partendo dal composto ottenuto un B] (17 g, 0,098 moli), carbonildiimidazolo (7,95 g, 0,049 moli) e sodio metallico (210 mg, 9,1 mmoli) in cloruro di metilene (50+80 mi), e seguendo la procedura dell'Esempio 13,D], si ottengono 10,4 g di carbonato di di-[4-(N,N-diisopropi laminino)butile] (resa: 57%).
Analisi elementare: C H N
calcolati 67,70 11,90 7,52
trovati 68,02 12,08 7,60
1⁄2 -NMR: t (4H) 4,12; m (4H) 2,98; m (4H) 2,39; m (8H)
1,73+1,36; d (24H) 0,97.
<13>C-NMR: 155,55; 68,23 (2C); 48,24 (4C); 44,61 (2C); 27,22 (2C); 26,67 (2C); 20,84 (8C).
D] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E] ed utilizzando il composto del punto C] (1,12 g, 3 mmoli), si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f .= 124-129°C).
Analisi elementare: C H N CI calcolati 56,62 10,41 6,29 15,92 trovati 56,11 10,58 6,11 15,71 H-NMR: m (IH) 4,17; m (4H) 3,68; m (4H) 3,11; m (8H)
1,75; d (24H) 1,30.
13 C-NMR: 158 , 63 ; 70 , 55 (2C) ; 57 , 88 (4C) ; 49 , 80 (2C) ;
28 , 12 (2C) ; 26 , 68 (2C) ; 20 , 70 (4C) ; 19 , 08 (4C) .
ESEMPIO 19
Carbonato di di-3-fN.N-dibutilamminolpropile dicloridrato A] In una soluzione di dibutilammina (11, 5,88 moli) in 2,35 1 di metanolo, tenuta sotto agitazione a 5°C, si gocciola lentamente acrilato di metile (1,051 1, 11,76 moli) . La miscela di reazione viene quindi portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per 1 ora, dopodiché vi si aggiungono 1,174 1 di cloruro di metilene e si estrae con 4,71 di acido cloridrico 3N. Si separano le fasi, e quella organica viene lavata con acqua (3x2,35 1). Le fasi acquose vengono riunite, portate a pH=9 con idrato di sodio 5N ed estratte con cloruro di metilene (2x2,351). La fase organica viene lavata con 2,351 di acqua distillata, quindi anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto, ottenendo 1197 g di N,N-dibutil-3-ammino-propionato di metile (resa: 94,5%) in forma di un olio giallo chiaro che viene usato come tale nella fase successiva.
B] RED-A1® (soluzione 3,4M di idruro di sodio-bis{2-metossietossi) alluminio al 70% in toluene - Aldrich) (2,51) viene sciolto in toluene anidro (3,261), a temperatura ambiente ed in atmosfera inerte, e vi si aggiunge lentamente il composto ottenuto in A] (1000 g, 4,64 moli) sciolto anch'esso in toluene anidro (5,131), controllando la temperatura sotto i 40°C. Al miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, dopodiché l'eccesso di riducente viene decomposto per aggiunta di 41 di idrato di sodio 2N, mantenendo la temperatura a 3°C. Le fasi vengono separate, e quella organica lavata con 2,61 di acqua, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto a dare 756 g di un olio incolore che, per distillazione sótto vuoto, fornisce 708 g (resa: 82%) di 4-(N-dibutilammina)propanolo (p.e.= 65-68°C/0,3 mmHg) in forma di un olio.
C] Ad una soluzione del composto ottenuto in B] (1000 g, 5,33 moli) in tetraidrofurano (2,41), sotto atmosfera inerte, si aggiunge, a temperatura ambiente, sodio metallico (10 g), quindi si lascia a reagire per 30 minuti. Vi si aggiunge, lentamente, carbonildiimidazolo (440 g, 2,66 moli) in cloruro di metilene (4,61), sempre mantenendo a temperatura ambiente la miscela di reazione che viene poi sottoposta ad agitazione 24 ore, quindi filtrata, e vi si aggiungono 5 1 di acqua. La fase organica viene lavata con acido cloridrico 0,03N (4x3 1), poi con acqua (2x51), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto a dare 920 g di carbonato di di-3-(Ν,Ν-dibutilammino)propile (resa: 86,2%) Analisi elementare: C H N
calcolati 68,95 12,08 6,99
trovati 69,22 12,15 7,082
^-H-NMR: t (4H) 4,16; t (4H) 2,46; t (4H) 2,36; q (4H)
1,77; m (16H) 1,45÷1,17; t (12H) 0,88.
<13>C-NMR: 155,57; 66,52; 53,81; 29,20; 26,48; 20,51; 13,90. D] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E], ed impiegando il composto ottenuto in C] (1,2 g, 3 mmoli) si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 77-80°C)
Analisi elementare: C H N CI calcolati 58,33 10,64 5,92 14,97 trovati 57,30 11,11 5,75 14,68 1⁄2 -NMR: m (4H) 4,24; m (4H) 3,26; m (8H) 3,15; m (4H)
2,10; m (8H) 1,66; m (8H) 1,35; t (12H) 0,94.
<13>C-NMR: 158,10; 68,28 (2C); 55,70 (4C); 52,60 (2C); 28,07
(4C); 25,66 (2C); 22,15 (4C); 15,72 (4C).
ESEMPIO 20
Carbonato di bis-(N.N-dibutilamminolbutile dicloridrato A] Una soluzione di anidride succinica (588 g, 5,88 moli) in cloruro di metilene (4,81) viene sottoposta ad agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente, poi vi si aggiunge, lentamente, dibutilammina (11, 5,88 moli) in cloruro di metilene (1,61), controllando che la temperatura non superi i 40°C. La miscela di reazione è sottoposta ad agitazione per 4 ore a temperatura ambiente, quindi lavata con 11 di acido cloridrico IN. Si separano le fasi, e quella organica viene lavata con acqua (4x1 1), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto, fornendo 1320 g (resa: 99%) di mono-N,N--dibutilsuccinimmide sotto forma di un olio denso giallo chiaro.
B] Ad una miscela di RED-A1@ (4,91) in toluene anidro (4 1) , si aggiunge lentamente una soluzione del composto ottenuto in A] (1000 g, 4,36 moli) in toluene anidro (8 1), controllando che la temperatura non superi i 40°C. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, quindi l'eccesso di riducente viene decomposto per aggiunta di 4 1 di idrato di sodio 2N, raffreddando esternamente il reattore a 3°C. Le fasi vengono separate e quella organica viene lavata con 21 di acqua, quindi anidrificata su solfato di sodio, ed evaporata sotto vuoto per fornire 800 g di un grezzo che, distillato sotto vuoto, fornisce 750 g (resa: 85%) di 4-(N-dibutilaminino)butanolo (p.e.= 75-80 °C/0,3 mmHg).
C] Ad una miscela del composto ottenuto in B] (1000 g, 5 moli) in tetraidrofurano (2,351), in atmosfera inerte, si aggiunge sodio metallico (11,42 g, 0,5 moli) e si lascia reagire per 24 ore a temperatura ambiente. Quindi vi si aggiunge lentamente una soluzione di carboni1-diimidazolo (452 g, 2,7 moli) in cloruro di metilene (4,6 1), mantenendo la temperatura sotto i 30°C. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 1 ora, il sodio non reagito viene filtrato via ed al filtrato si aggiungono 51 di cloruro di metilene, poi si lava con acqua (2x51). La fase organica viene lavata con acido cloridrico 0,1N (3x1,81), poi con acqua (2x5 1) , poi anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto fornendo 854 g di carbonato di bis-(N,N-dibutilammino) butile in forma di un olio.
Analisi elementare: C H N
calcolati 68,95 12,08 6,99
trovati 69,05 11,93 6,76
1⁄2 -NMR: t (4H) 4,10; m (4H) 2,37; rn (8H) 2,35; m (24H)
1,71÷1,15; t (12H) 0,86.
13C-NMR: 155 , 63 ; 67 , 93 (2C) ; 53 , 79 (2C) ; 29 , 18 (4C) ; 26 , 62
( 2C) ; 23 , 27 (2C) ; 20 , 56 (2C) ; 13 , 89 (4C) .
D] Seguendo la procedura dell'Esempio 1,E], ed impiegando il composto ottenuto in C] (1,5 g, 3 mmoli) si ottiene un grezzo che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto fornisce il composto del titolo (p.f.= 98-101°C)
Analisi elementare: C H N CI calcolati 59,86 10,85 5.58 14,14 trovati 59,47 10,97 5.59 13,93 1⁄2 -NMR: m (4H) 4,19; m (12H) 3,20÷3,08; m (16H) 1,85÷1,58;
m (8H) 1,35; t (12H) 0,91.
13C-NMR: 158,64; 70,61 (2C); 55,63 (4C); 55,08 (2C); 28,11
(4C); 27,97 (2C); 22,77 (2C); 22,19 (4C); 15,73 (4C).
ESEMPIO 21
Carbonato di di-5-fN-benzil-N-metilammino)-2-pentile
A] Partendo da 10 g (0,086 moli) di acido levulinico, 11,8 mi (0,086 moli) di trietilammina, 11,2 mi (0,086 moli) di cloroformiato di isobutile e 13,3 mi (0,103 moli) di N-metil-benzilammina in 200 mi di acetone, e seguendo la procedura dell'Esempio 6,B], si ottengono 16,7 g (resa: 88%) di N-benzil-N-metil-4-osso-pentanammide. B] Partendo da 16,7 g (0,076 moli) del prodotto ottenuto in A] e 4,3 g (0,114 moli) di idruro di litio-alluminio in 150 mi di tetraidrofurano, e seguendo la procedura dell'Esempio 6,C], si ottengono 11 g (resa:69%) di 5- (N—benzil-N—metilammino)-2—pentanolo grezzo che viene utilizzato direttamente nel passaggio successivo.
Ad una soluzione di 3,4 g (0,016 moli) del prodotto del punto B] in 50 mi di cloroformio, si aggiungono 2,9 g (0,018 moli) di carbonildiimidazolo a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per 3 ore, quindi lavata con 100 m di acqua, ed il solvente rimosso sotto vuoto a fornire 3,5 g (0,012 moli) di prodotto attivato che viene dissolto in 20 mi di tetraidrofurano ed aggiunto ad una soluzione di 2,4 g (0,012 moli) del composto ottenuto in B] in 15 mi di tetraidrofurano, trattato a 0°C con una soluzione 1,6M di butil-litio (7,3 mi 0,012 moli). La miscela risultante viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per una notte, quindi il solvente viene rimosso sotto vuoto ed il grezzo così ottenuto ripreso con 100 mi di cloroformio e lavato con 100 mi di acqua, quindi più volte con acido cloridrico 0,03N. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata, ed il grezzo purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (230-400 mesh; eluente: n-esano/acetato di etile 3:7) a fornire 1,3 g (resa: 25%) del prodotto del titolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 73,60 9,15 6,36
trovati 73,51 8,99 6,87
1H-NMR: m (10H) 7,43÷7,16; m (2H) 4,77; m (4H) 3,47; m
(4H) 2,38; s (6H) 2,17; m (8H) '1,71+1,50; d (6H) 1,28.
13C-NMR: 154,74; 139,32 (2C); 129,14 (2C); 128,35 (2C);
127,05 (2C); 75,00 (2C); 62,51 (2C); 57,22 (2C);
42,27 (2C); 33,82 (2C); 23,37 (2C); 20,15 (2C).
ESEMPIO 22
Carbonato di 5-fN.N-dibutilanuninol-2-pentil. 51-fN-benzil--N-meti laminino)-2-oentile
Il composto preparato nell'Esempio 10,A] (4,2 g, 0,019 moli) viene sciolto in 50 mi di cloroformio contenenti 3,5 g (0,021 moli) di carbonildiimidazolo. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3, quindi lavata con acqua, ed il solvente viene rimosso sotto vuoto ottenendo 6 g (0,019 moli) di prodotto attivato che viene aggiunto, sciolto in 20 mi di tetraidrofurano, ad una soluzione di 4 g (0,019 moli) del composto preparato nell'Esempio 21,B] in 20 m di tetraidrofurano, trattato a 0°C con una soluzione 1,6M di butil-litio (12 mi, 0,019 moli), La miscela risultante viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per una notte, il solvente viene quindi rimosso sotto vuoto, ed il grezzo così ottenuto ripreso con 100 mi di cloroformio, lavato prima con 100 mi di acqua, poi più volte con acido cloridrico 0,03N. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata, ed il grezzo risultante viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (230-400 mesh; eluente: cloroformio/metanolo 9:1) fornendo 1,8 g (resa: 21%) del prodotto del titolo.
Analisi elementare: C H N
calcolati 72,28 10,78 6,24
trovati 72,89 10,89 6,29
<1>H-NMR: m (5H) 7,42÷7,17; m (2H) 4,76; m (2H) 3,47; m (8H)
2,43÷2,34; s (3H) 2,17; ra (16H) 1,70÷1,23; d (6H) 1,28; t (6H) 0,91.
<13>C-NMR: 154,72; 139,34; 129,12 (2C); 128,33 (2C); 127,02;
75,07; 75,00; 62,52; 57,22; 53,97 (2C) ; 53,92; 42,25; 34,00; 33,81; 29,34 (2C) ; 23,37; 23,11; 20,89 (2C) ; 20,14 (2C) ; 14,26 (2C) .
ESEMPI 23-25
Procedendo analogamente agli Esempi sopra riportati sono stati sintetizzati i seguenti composti:
Carbonato di bis-(N.N-diesilamminolpropile
Analisi elementare: C H N calcolati 74,36 10,47 5.59 trovati 73,90 13,01 5.60 <■>^i-NMR: t (4H) 4,14; t (4H) 2,44; m (8H) 2,32; m (4H)
1,75; m (32H) 1,41÷1,18; t (12H) 0,85.
<13>C-NMR: 155,59; 66,56 (2C) ; 54,14 (4C) ; 50,26 (2C) ;
31,75 (4C) ; 27,11 (4C) ; 26,99 (4C) ; 26,45
(2C) ; 22,55 (4C) ; 13,92 (4C) .
Carbonato di bis- fN.N-dietiT aitimi noi propile
1⁄2-NMR: t ( 4H) 4,13; m (12H) 2,46; m (4H) 1,75; t (12H) 0,95.
<13>C-NMR: 156,53; 66,51 (2C) ; 49,04 (2C) ; 46,82 (4C) ;
26,40 (2C) ; 11,58 (4C) .
Carbonato di bis-(N.N-diesilammino)etile
Analisi elementare: C H N calcolati 73,06 10,99 5,87 trovati 70,79 11,95 6,05
1⁄2 -NMR: t (4H) 4,13; m (4H) 2,68; m (8H) 2,42; m (32H) 1,46+1,17; t (12H) 0,85.
<13>C-NMR: 155,55; 66,04 (2C); 54,77 (4C); 52,15 (2C);
31,70 (4C); 27,08 (4C); 26,98 (4C); 22,51 (4C); 13,88 (4C).
I seguenti prodotti di formula generale I sono stati preparati operando secondo le metodiche descritte negli esempi precedenti:
- Carbonato di di-4-(2,6-dimetilpiperidil)butile Carbonato di di-4-(N-ter.butil-N-metilammino)butile Carbonato di di-3-(Ν,Ν-diisopropilammino)propile
- Carbonato di di-5- (Ν,Ν-diisopropilanmiino) pentile Carbonato di 3-(N,N-diisopropilanunino)propil, 5- (N,N--diisopropi laminino) pentile
- Carbonato di di-6-(Ν,Ν-dibutilammino)es-3-ile Carbonato di di-5-(Ν,Ν-dibutilamino)-2-metil-pent-2-ile Carbonato di di-(S)-5-(Ν,Ν-dibutilammino)-pent-2-ile
Come già sopra affermato, i composti dell'invenzione sono utili come agenti antivirali ed antinfiammatori.
TEST 1
Attività antivirale
L'attività antivirale dei composti dell'invenzione è stata valutata mediante il saggio di inibizione della formazione di sincizi, secondo la metodica riportata di seguito.
Sono state co-incubate, in proporzione di 1:2, cellule 8E51 infettate permanentemente con LAV (Lymphotropic Adenopathy Virus) difettivo per il gene poi, e cellule MOLT3 (linea T-linfoblastoide umana CD4+), coltivate in terreno RPMI 1640 con il 10% di siero fetale di vitello, alla concentrazione di IO<6 >cellule/ml, e sono state poi distribuite in piastre Microtiter da 96 pozzetti a fondo conico. Alle cellule si sono aggiunti alcuni composti rappresentativi dell'invenzione nelle appropriate diluizione, e dopo 30 minuti a 37°C, si è sedimentato per centrifugazione. Il surnatante, incubato ancora per 21⁄2 ore a 37°C, è stato trasferito in pozzetti a fondo piatto. I sincizi (10-100 volte più grandi delle cellule di partenza) sono stati contati con microscopio rovesciato. Nei campioni di controllo si possono vedere al microscopio circa 100-200 sincizi in ciascun pozzetto.
I risultati sono illustrati nella Tabella 1.
TABELLA 1
Esempio % di inibizione dei sincizi
200μΜ 100μΜ 50μΜ 25μΜ 12,5μΜ
1»E] 97 79 70 56,5
4,C] 28 18
5,C] 23 22
8,D] 27 55 49 33
10,C] 45,5 29,5
13,E] 43,5 27,5
16,D] 27
17,D] 19
18,D] 63 55
TEST 2
Attività antinfiammatoria
L'attività antinfiammatoria dei composti dell'invenzione è stata valutata mediante il saggio di inibizione della citotossicità indotta da TNF (Tumor Necrosis Factor) umano su una linea di fibroblasti murini, qui di seguito illustrato.
In una piastra a 96 pozzetti a fondo piatto, sono state seminate 15.000 cellule LM (Rubin, B.Y. et al., J.Exp. Med., 162:1099, 1985) per pozzetto (100 μΐ) in terreno RPMI completo (Flow Lab., Hertz, GB). Ad ogni pozzetto sono stati aggiunti 50 μΐ di una soluzione del composto da testare all'opportuna concentrazione, e 50 μΐ di una soluzione di TNF all'opportuna concentrazione. Dopo due giorni, ad ogni pozzetto sono stati aggiunti 40 μΐ di una soluzione di MTT [bromuro di 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] e si è proceduto ad incubare a 37°C per 4 ore, al termine della quale il contenuto dei pozzetti è stato aspirato, addizionato con 200 μΐ/pozzetto di dimetilsolfossido allo fine di sciogliere i cristalli blu di formazano formatisi a seguito dell'attività cellulare, quindi si sono letti i valori di densità ottica tramite un lettore con filtro a 570 nm. Nei controlli non si ha formazione di cristalli. I valori di densità ottica sono direttamente proporzionali all'attività inibitoria esplicata dai composti dell'invenzione sul TNF.
TABELLA 2
% di inibizione
Esempio (Mg/ml) TNF (1 ng/ml) TNF (5 ng/ml)
l,E] 100 n.d. n.d.
10 45 n.d.
2/C] 100 90 43
10 26 n.d.
4,C] 100 23 n.d.
10 n.d. n.d.
5,C] 100 36 30
10 73 21
8,D] 100 100 82
10 100 56
10,C] 100 100 95
10 100 73
12,B] 100 65 62
10 68 50
13,E] 100 45 21
10 55 n.d.
14,E] 100 100 59
10 n.d. n.d.
16,D] 100 n.d. 21
10 n.d. n.d.
18,D] 100 17 n.d.
10 n.d. n.d.
19,D] 100 48 n.d.
10 17 n.d.
n.d. = non determinato
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) e (!') come agenti antivirali ed antinfiammatori, con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili .
I dosaggi di principio attivo possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato che può venire somministrato una o più volte al giorno a seconda delle esigenze terapeutiche.

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I): O 11 A-R-0"Cx0-R1-A· (I) dove R e R1 rappresentano indipendentemente metilene, etilene, (C3-1Q)alchilene facoltativamente ramificato, (C2_IQ)alchilidene facoltativamente ramificato, (C5-7)cicloalchilene facoltativamente sostituito, oppure sono indipendentemente assenti; A e A1 rappresentano indipendentemente: a) un gruppo R2^ R^-N-j dove R2 e R3 sono indipendentemente idrogeno, (C1-8)alchile facoltativamente ramificato, (C3-7)cicloalchile, fenile o fenil(c1-4)alchile facoltativamente sostituiti, oppure R2 e R3 presi insieme all'atomo di azoto formano un eterociclo di da 5 a 7 atomi di carbonio contenente facoltativamente un altro eteroatomo scelto tra 0, N o S, detto eterociclo potendo essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C1-6)alchile; b) un radicale eterociclo basico aromatico legato tramite un atomo di carbonio; c) un radicale eterociclo basico parzialmente o totalmente idrogenato, legato tramite un atomo di carbonio, facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C^ g)alchile; e loro stereoisomeri e miscele stereoisomeriche, come sostanze terapeuticamente attive.
  2. 2. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento utile nella terapia antivirale ed antinfiammatoria.
  3. 3. Composti di formula (I): 0 I» A-R-O"C"0-R1~A' (I) dove R e Rj rappresentano indipendentemente metilene, etilene, (C3-1Q)alchilene facoltativamente ramificato, (C2-1Q)alchilidene facoltativamente ramificato, (Cg_7)cicloalchilene facoltativamente sostituito, oppure sono indipendentemente assenti; A e A' rappresentano indipendentemente: a) un gruppo R » R^N" dove R2 e R3 sono indipendentemente idrogeno, (C )alchile facoltativamente ramificato, (C3-7)cicloalchile, fenile o fenil (C1-4)alchile facoltativamente sostituiti, oppure R2 e R3 presi insieme all'atomo di azoto formano un eterociclo di da 5 a 7 atomi di carbonio contenente facoltativamente un altro eteroatomo scelto tra 0, N o S, detto eterociclo potendo essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C1-6)alchile; b) un radicale eterociclo basico aromatico legato tramite un atomo di carbonio; c) un radicale eterociclo basico parzialmente o totalmente idrogenato, legato tramite un atomo di carbonio, facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C,l—fo alchile; con la clausola che quando R ed R1 sono uguali e rappresentano etilene, A ed A* non possono essere N-piperidile, nè R2 ed R^ possono essere contemporaneamente un residuo scelto tra metile, etile, butile o esile; quando R ed R1 sono uguali e rappresentano propilene o butilene, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente un residuo scelto tra metile, butile o esile; e loro stereoisomeri e miscele stereoisoraeriche.
  4. 4. Uso dei composti secondo la rivendicazione 3 per la preparazione di un medicamento utile nella terapia antivirale ed antinfiammatoria.
  5. 5. Composti di formula (I<1>): 0 11 A-R-0-'<C>^0-R1-A' (I) dove R e rappresentano indipendentemente metilene, etilene, (C3-10)alchilene facoltativamente ramificato, (C2_IQ)alchilidene facoltativamente ramificato, (C5-?) cicloalchilene facoltativamente sostituito, oppure sono indipendentemente assenti; A e A<1 >rappresentano indipendentemente: a) un gruppo R_ dove R2 e R3 sono indipendentemente idrogeno, (C. _)alchile facoltativamente ramificato, (C3-7)cicloalchile, fenile e fenil (<c>1>-4) alchile facoltativamente sostituiti, oppure R2 e R3 presi insieme all'atomo di azoto formano un eterociclo di da 5 a 7 atomi di carbonio contenente facoltativamente un altro eteroatomo scelto tra O, N o S, detto eterociclo potendo essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C3-6)alchile; b) un radicale eterociclo basico aromatico legato tramite un atomo di carbonio; c) un radicale eterociclo basico parzialmente o totalmente idrogenato, legato tramite un atomo di carbonio, facoltativamente sostituito da uno o più gruppi (C- -falchile; con acidi farmaceuticamente organici o inorganici accettabili; e loro stereoisomeri e miscele stereoisomeri che, e le corrispondenti forme idrate.
  6. 6. Uso dei composti secondo la rivendicazione 5 per la preparazione di un medicamento utile nella terapia antivirale ed antinfiammatoria.
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