ITRM930502A1 - Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. - Google Patents
Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell?invenzione industriale avente per titolo:
?Procedimento per la produzione di R amminocarnitina e S amminocarnitina" .
La presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione di R amminocarnitina e S amminocarnitina,
Recentemente, la scoperta che amminocarnitina [(I), R=H] e certi alcanoil derivati deH?amminocarnitina [(I), R=acetile, decanoile, palmitoile]
possiedono propriet? farmacologiche di rilevanza terapeutica ha suscitato notevole interesse.
Ad esempio, D.L. Jenkins e O.W. Griffith hanno descritto gli effetti antichetogenici ed ipoglicemici dei composti (I) nella loro forma racemica. Anche nel brevetto statunitense 4,521,432 della Takeda si descrive Fattivit? antichetogenica (con possibilit? quindi di applicazione nella terapia del diabete) della forma otticamente attiva
(-) N-acetil amminocarnitina sale interno
Analoga attivit? viene descritta per la (+) amminocarnitina
cloruro cloridrato
E? pertanto sentita la necessit? di disporre di un procedimento che metta a disposizione entrambe le forme enantiomeriche della amminocarnitina.
Attualmente la R(+) amminocarnitna cloruro pu? venir ottenuta per idrolisi acida della R(-) N-acetilamminocarnitina isolata quale prodotto nel corso della coltivazione di un microorganismo del genere Emericella o Aspergillus o mediante un complesso procedimento chimico come descritto nel gi? citato brevetto U.S.
4521432 della Takeda.
La sintesi di R(+) e S(-) amminocarnitina cloruro ? stata descritta a partire dalla L e dalla D asparagina da Schinagawa in J. Med. Chem., 30, 1458, (1987).
Questo metodo di sintesi ? per? piuttosto complesso. Esso, infatti, comprende sette stadi e prevede l?uso di reattivi particolarmente pericolosi come il diazometano. Non ? quindi un metodo di produzione industriale, ed ha valore solo in quanto ? servito ad assegnare la configurazione assoluta rispettivamente R e S alla (+) e alla (-) amminocarnitina cloruro.
La R(+) e la S(-) amminocarnitina cloruro possono anche essere ottenute per risoluzione di una miscela racemica di (?) N-acetilamminocarnitina come descritto nel brevetto IT 1205758 della Sigma-Tau. In questo caso per? la materia prima, (?) N-acetilamminocarnitina, ? stata sintetizzata come descritto da D. Jenkins in J. Biol. Chem., 260/27. 14748, 1985 con un procedimento piuttosto complesso in cinque stadi a partire da un uracile sostituito.
Oppure la R(+) e S(-) amminocarnitina cloruro possono essere ottenute per separazione mediante cromatograf?a su colonna di silice o mediante cristallizzazione frazionata di una miscela di diastereoisomeri costituita da N-[S(-) a-metilbenzil]R( )
amminocarnitina benzilestere cloruro e N-[S(-) a-metilbenzil]S(-) amminocarnitin a benzilestere cloruro oppure da N-[R(+) a-metilbenzil]R(+) amminocarnitina benzilestere cloruro e N-[R(+) ametilbenzil)S(-) amminocarnitina benzilestere cloruro e successiva debenzilazione dei diasteroisomeri isolati come descritto nel brevetto IT 1231751 della Sigma-Tau. Anche in questo caso il processo ? piuttosto complesso, anche perch? sono previste delle cromatograf?e su gel di silice che potrebbero presentare difficolt? per una produzione industriale.
Tutti gli svantaggi dei procedimenti noti vengono superati dal procedimento per la preparazione di amminocarnitina sale interno secondo l?invenzione che comprende gli stadi consistenti nel:
( 1) convertire metansolfonllcarnitina in lattone mediante trattamento della metansolfonilcarnitina in ambiente basico, ad esempio trattando la metansolfonilcarnitina con una quantit? equimolare di NaHCOs in un solvente di polare aprotico come dimetilsolfossido, acetonitrile e dimetilformammide, per 3-12 ore, a 15-50?C;
(2) convertire il lattone in azidocarnitina sale interno mediante trattamento del lattone per 2-6 ore, a 20-30?C con una quantit? equimolare di una azide scelta preferibilmente fra litio azide, sodio azide, difenilfosforilazide e trimetilsililazide:
(3) convertire razidocarnitina in amminocarnitina sale interno mediante idrogenazione catalitica in presenza di Pd/C al 10%, alla pressione di 2-4 atmosfere di idrogeno, per 8-18 ore.
A seconda che si desideri ottenere quale prodotto finale la R(-) amminocarnitina sale interno, oppure la S(+) amminocarnitina sale interno il composto di partenza sar? costituito da R(-) metansolfonilcarnitina oppure da S(+) metansolfonilcarnitina, rispettivamente.
Mentre la preparazione della S(+) metansolfonilcarnitina ? illustrata nella domanda di brevetto italiana RM92A000915 del 21.12.93 (il cui contenuto ? incorporato per riferimento nella presente descrizione) a partire da un precursore avente la stessa configurazione eterica, sar? evidente a qualsiasi comune esperto in sintesi organiche che per preparare la R(-) metansolfonilcarnitina sar? sufficiente, a parit? di tutte le altre condizioni operative, partire dal precursore avente opposta configurazione sferica rispetto al precedente.
Deve essere chiaramente compreso che, mentre nello schema di reazione che segue e che mostra la preparazione della R(-) amminocarnitina sale interno 4 a partire da R(-) metansolfonilcarnitina 1 , il procedimento viene illustrato, a scopo di chiarezza, come una successione di tre distinti stadi operativi, il relativo procedimento industriale pu? consistere di un unico stadio soltanto. Infatti, nel condurre il procedimento oggetto della presente invenzione secondo le finalit? e le modalit? di un procedimento industriale, non ? necessario isolare n? il lattone 2 n? l?azido derivato 3,
Con riferimento allo schema di reazione, nel composto JL X"
rappresenta un qualsiasi anione che impartisce solubilit? al composto
1 nel mezzo di reazione. Ad es. X ? metansolfonato.
ESEMPIO
Preparazione di R(~) amminocarnitina sale interno
A metansolfonil-R(-)carnitina metansolfonato (2g; 5,96 mmoli) In DMSO (100ml) venne aggiunto sodio bicarbonato (0,5g; 5,96 mmoli). La risultante soluzione venne lasciata 6 ore sotto agitazione a temperatura ambiente (fino a completa formazione del lattone, come evidenziato da analisi HPLC e NMR). Alla miscela di reazione venne quindi aggiunta sodio azide (0,387g; 5,96 mmoli) e la risultante soluzione venne lasciata 2 ore sotto agitazione a temperatura ambiente.
Per precipitazione e ripetuti trattamenti con Et20 si ottenne un grezzo contenente R(-) azido carnitina sale interno.
R(-) azido carnitina sale interno
IR (Puro) : V (cm 1) 2121 (-C-N3), 1595(-C=0)
HPLC
Colonna = nucleosil 5-SA diametro interno=4mm L=200mm Eluente = CH3CN/KH2P04 50mM(65/35) pH3,5 con H3 P04 Flusso = 0,75 ml/min
Tempo di ritenzione = 13,02 min
Rivelatore = RI Waters 410
Il grezzo cos? ottenuto venne sottoposto ad idrogenazione catalitica in MeOH (20ml) usando Pd/C al 10% (0,098g) a 3 atmosfere di H2 . Dopo una notte la miscela venne filtrata su celite e il filtrato concentrato venne percolato su resina IRC-50 (20g) (precedentemente lavata con NH3 acquosa al 2%, riattivata con HC1 2N ed eluita con H20 fino a neutralit?), fino a completa eluizione di impurezze neutre p acide.
Per successiva eluizione con una soluzione acquosa di NH3 al 2% ed evaporazione dell?eluato sotto vuoto si ottenne R(-) amminocamitina sale interno (0,53g).
Resa=55%
La configurazione venne assegnata tramite HPLC utilizzando una colonna chirale CHIRALPAK-WM per confronto con uno standard di chiralit? nota.
Nelle stesse condizioni di analisi i due enantiomeri risultarono ben distinguibili.
R(-) animino carnitina sale interno
18, 1? (c=0,4 H20)
D DSC = Decompone nell?intervallo di temperatura compreso tra 140 e 210 ?C
Analisi elementare per C7H16N202 (K.F.=6% H2O)
Trovato 49, 15 10,42 16,32
HPLC
Colonna = CHIRALPAK-WM diametro interno=4, 6mm, L=250mm t=50?C Eluente =CuS04 lmM+NaC104 2mM IN H20 pH=3 con HC104 Flusso = lml/min
Tempo di ritenzione = 24,32 min
[R(-) amminocarnitina sale interno standard= 24,17 min; S(+) amminocarnitina sale interno standard = 19,09 min]
Rivelatore = UV Waters 996 ?=230???
Poich? i dati reperibili in letteratura (EP 80695 e EP 127098, Takeda) si riferiscono alla R(+) amminocarnitina cloruro cloridrato, a scopo analitico e di confronto questo sale venne ottenuto eluendo la resina IRC- 50 con una soluzione di HC1 IN anzich? con NH3.
L'eccesso di acidit? presente venne eliminato dibattendo con resine a carattere debolmente basico tipo LA2 (soluzione in esano). La fase acquosa successivamente lavata con esano ed infine evaporata sotto vuoto forn? R(+) amminocarnitina cloruro cloridrato (0,7g).
Resa=50%
I dati relativi a quest?ultima risultarono conformi a quelli esistenti nella citata letteratura.
L?eccesso enantiomerico, determinato con il metodo descritto nel brevetto IT 1231751, fu del 100%.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di amminocarnitina sale interno comprendente gli stadi consistenti nel: ( 1 ) convertire metansolfonilcarnitina in lattone mediante trattamento della metansolfonilcarnitina in ambiente basico; (2) convertire il lattone in azidocarnitina sale interno mediante trattamento del lattone con una azide per 2-6 ore, a 20-30?C; e (3) convertire azidocarnitina in amminocarnitina sale interno mediante idrogenazione catalitica in presenza di Pd/C al 10%, alla pressione di 2-4 atmosfere di idrogeno per 8- 18 ore.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di R amminocarnitina sale interno in cui nello stadio (1) la metansolfonilcarnitina ? R metansolfonilcarnitina.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di S amminocarntina sale interno in cui nello stadio (1) la metansolfonilcarnitina ? S metansolfonilcarnitina.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1,2 o 3 in cui nello stadio (2) l?azide ? scelta fra litio azide, sodio azide, difenilfosforilazide e trimetilsililazide.
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