JP2000219641A - 薬物の血液脳関門透過性向上方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血液脳関門の透過性を向上させることによ
り、抗腫瘍剤などの薬物を脳の疾患部位に選択的かつ大
量に送り込んで、薬効を十分に発揮できるようにする。 【解決手段】 酢酸などの少なくとも１つのカルボキシ
ル基を有する炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．
０〜４．５の緩衝液、または、当該有機酸を溶解し、か
つ炭酸水素イオンを含まないｐＨ５．０〜６．５の緩衝
液を動脈投与し、当該緩衝液の投与と同時に、またはそ
の投与に続いて薬物の溶解液を動脈投与することによ
り、当該薬物の血液脳関門透過性を向上させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、薬物の血液脳関
門透過性向上方法およびそれに用いる透過促進剤、並び
にその透過促進剤を用いた動脈投与製剤に関するもので
あり、医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】薬物
の中には抗腫瘍剤や抗痴呆剤のように直接脳の疾患部位
に作用させることにより、脳腫瘍や痴呆に対して高い薬
効をあらわすものがある。従来これらの薬物は通常生理
食塩水などに溶解されて、静脈注射や動脈注射によって
生体内に投与されるが、血液と脳との間には血液−脳関
門（Blood-brainbarrier）と呼ばれる障壁が存在し、水
溶性の高い薬物や分子量の大きいポリぺプタイドのよう
な薬物は、この障壁を通過して脳内に移行することが困
難であり、十分な薬効をあげることができない。そのた
め、薬物の血液−脳関門透過性を向上させ、薬物を高濃
度に脳の疾患部位に送り込む手法の開発が必要とされて
いる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは鋭
意検討の結果、少なくとも１つのカルボキシル基を有す
る炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５
の緩衝液を動脈投与することにより、血液脳関門の透過
性を増大させることができ、当該緩衝液の投与と同時
に、またはその投与に続いて、水溶性の高い薬物や分子
量の大きいポリぺプタイドのような薬物の溶解液を動脈
投与することによって、当該薬物の血液脳関門透過性を
著しく向上できることを見出した。

【０００４】さらに、細胞中には炭酸水素イオンが含ま
れていることから、緩衝液成分に炭酸水素イオンを生じ
る成分を入れないことで、細胞膜表面上に存在する有機
酸／炭酸水素イオン交換輸送系を介して、細胞中の炭酸
水素イオンと細胞外の有機酸の交換が効率的に行われ、
緩衝液のｐＨを中性付近に設定しても、上記有機酸の細
胞への透過性を高められることに着目した。そして、少
なくとも１つのカルボキシル基を有する炭素数９以下の
有機酸を溶解し、かつ炭酸水素イオンを含まないｐＨ
５．０〜６．５の緩衝液を動脈投与することによって
も、細胞内への上記有機酸の取り込みが促進されて、血
液脳関門の透過性を増大させることができ、当該緩衝液
の投与と同時にまたはその投与に続いて、薬物の溶解液
を動脈投与することによって、当該薬物の血液脳関門透
過性を向上できるだけでなく、緩衝液のｐＨが中性に近
いため、一旦透過性が増大した血液−脳関門の復元性も
速やかであり、臨床への応用性の大きいことを見出し
た。

【０００５】この発明の薬物の血液脳関門透過性向上方
法の一つは、少なくとも１つのカルボキシル基を有する
炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５の
緩衝液を動脈投与し、当該緩衝液の投与と同時に、また
はその投与に続いて薬物の溶解液を動脈投与することを
特徴とする。

【０００６】この発明の薬物の血液脳関門透過促進剤の
一つは、少なくとも１つのカルボキシル基を有する炭素
数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５の緩衝
液からなる。

【０００７】この発明の動脈投与製剤の一つは、少なく
とも１つのカルボキシル基を有する炭素数９以下の有機
酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５の緩衝液に、薬物を溶
解したものである。

【０００８】これらの発明に用いる少なくとも１つのカ
ルボキシル基を有する炭素数９以下の有機酸としては、
１つのカルボキシル基を有する有機酸として、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、乳酸、安息香
酸などが挙げられ、２つ以上のカルボキシル基を有する
有機酸としては、例えばマロン酸、コハク酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸などが挙げられ
る。これらの中で、１つのカルボキシル基を有する有機
酸が特に好ましく、酢酸が最も好ましい。

【０００９】これらの有機酸を溶解したｐＨ２．０〜
４．５の緩衝液は、有機酸を生理食塩水、注射用蒸留水
または５％ブドウ糖液などに溶解し、適宜炭酸水素ナト
リウムなどの緩衝剤と共に、塩酸などを加えてｐＨを
２．０〜４．５に調整することにより製造することがで
きる。製造の際、食塩などの等張化剤などを適宜加えて
もよい。

【００１０】緩衝液のｐＨについては、ｐＨ３付近、即
ちｐＨ２．５〜３．５がさらに好ましい。有機酸の緩衝
液中の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ〜５００ｍｍｏｌ／
ｌ、好ましくは、０．１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ／
ｌ、さらに好ましくは１ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ／ｌで
ある。

【００１１】この発明に用いる薬物としては、特に血液
−脳関門を透過させることにより脳の疾患部位に直接作
用させて薬効を発揮するものであって、例えば抗腫瘍剤
（例えば５−フルオロウラシル、メトトレキセートな
ど）、抗痴呆剤（例えばメラトニン、神経成長因子な
ど）などが挙げられる。これら薬物の溶解液は、販売さ
れているものを利用することもできるし、また常法によ
っても調製でき、薬物の含量およびその投与量は薬物の
種類や疾患の種類・程度などにより適宜定められる。

【００１２】この発明の薬物の血液脳関門透過性向上方
法においては、上記の少なくとも１つのカルボキシル基
を有する炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜
４．５の緩衝液を頚動脈などの動脈に投与し、当該緩衝
液の投与と同時に、またはその投与に続いて薬物の溶解
液を動脈投与することにより、薬物の血液脳関門透過性
を著しく向上することができる。

【００１３】一方で、この発明の少なくとも１つのカル
ボキシル基を有する炭素数９以下の有機酸を溶解したｐ
Ｈ２．０〜４．５の緩衝液に、薬物を溶解した製剤とし
て調製し、これを動脈投与する（緩衝液の投与と同時投
与となる）ことによっても同様の効果が得られる。有機
酸の緩衝液を動脈投与した後に、薬物の溶解液を別途動
脈投与する場合には、できるだけ速やかに、遅くとも３
０分以内に投与することが好ましい。

【００１４】この発明の薬物の血液脳関門透過性向上方
法の他の一つは、少なくとも１つのカルボキシル基を有
する炭素数９以下の有機酸を溶解し、かつ炭酸水素イオ
ンを含まないｐＨ５．０〜６．５の緩衝液を動脈投与
し、当該緩衝液の投与と同時に、またはその投与に続い
て薬物の溶解液を動脈投与することを特徴とする。

【００１５】この発明の薬物の血液脳関門透過促進剤の
他の一つは、少なくとも１つのカルボキシル基を有する
炭素数９以下の有機酸を溶解し、かつ炭酸水素イオンを
含まないｐＨ５．０〜６．５の緩衝液からなる。

【００１６】この発明の動脈投与製剤の他の一つは、少
なくとも１つのカルボキシル基を有する炭素数９以下の
有機酸を含み、かつ炭酸水素イオンを含まないｐＨ５．
０〜６．５の緩衝液に、薬物を溶解したものである。

【００１７】これらの発明に用いる少なくとも１つのカ
ルボキシル基を有する炭素数９以下の有機酸及び薬物の
例としては、先に挙げたものが用いられる。なお、この
場合、薬物としては分子量１０００以下のものを用いる
ことが好ましい。

【００１８】これらの発明の投与方法についても、先に
述べた投与方法と同様であるが、有機酸の緩衝液を動脈
投与した後に、薬物の溶解液を別途動脈投与する場合に
は、透過性が増大した血液−脳関門の復元性が速やかで
あるため、できるだけ速やかに、遅くとも数分以内に投
与することが好ましい。

【００１９】これらの発明に用いるｐＨ５．０〜６．５
の緩衝液は、上記の有機酸を生理食塩水、注射用蒸留水
または５％ブドウ糖液などに溶解し、適宜塩化ナトリウ
ム、リン酸第一カリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネ
シウムなどの緩衝剤を加えて、ｐＨを５．０〜６．５に
調整することにより製造することができる。この際、炭
酸水素ナトリウムなどのような炭酸水素イオンを生成す
る緩衝剤を一切添加しないことにより、緩衝液のｐＨを
中性付近に設定しても、上記有機酸の細胞内への取り込
みが促進されて、血液脳関門の透過性を向上させること
ができる。なお、先に述べたｐＨ２．０〜４．５の緩衝
液には、炭酸水素ナトリウムなどのような炭酸水素イオ
ンを生成する緩衝剤を用いても良い。

【００２０】緩衝液のｐＨについては、ｐＨ６付近、即
ちｐＨ５．５〜６．５がさらに好ましい。有機酸の緩衝
液中の濃度は、１ｍｏｌ〜５００ｍｍｏｌ／ｌ、好まし
くは、５ｍｍｏｌ〜２５０ｍｍｏｌ／ｌ、さらに好まし
くは１０ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ／ｌであり、ｐＨ
２．０〜４．５の緩衝液を用いる場合に比べて、高濃度
を用いることが好ましい。

【００２１】

【発明の効果】以下に示す試験例により、この発明の効
果を説明する。 試験例１ 試験法 ラット外頚動脈にポリエチレンチューブをタカサト等の
方法（アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジ
ー、２４７、Ｈ４８４−Ｈ４９３，１９８４）に従い挿
入する。タカサト等の方法に記載されている緩衝液成分
を用い、そのリン酸の代わりに表1で示す酸類を用い
た。これらの酸類および緩衝液成分はイオン交換蒸留水
に溶解後、塩酸でｐＨ３．０に調製した。挿入したチュ
ーブより、試験物質として正常な脳毛細血管を透過する
ことのできないショ糖を¹⁴Ｃで標識し、各種の緩衝液
（酸の濃度：４．２ｍｍｏｌ／ｌ）に溶解した液を、１
ｍｌ／分の速度で５分間還流する。５分間還流後に断頭
し、還流を停止する。大脳を摘出し、回収した試験物質
の量を常法により測定する。

【００２２】試験結果

【表１】 平均±標準誤差（ｎ＝３以上） （リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）は、タカサト等の方法に
記載のものである。） この試験結果から、この発明の少なくとも１つのカルボ
キシル基を有する炭素数９以下の有機酸（酢酸、乳酸、
コハク酸、クエン酸）を含有するｐＨ３．０の緩衝液を
動脈投与することにより、通常血液−脳関門を透過しに
くい物質の血液−脳関門透過性を促進することがわか
り、これまで血液−脳関門を透過しにくいために用いら
れなかった水溶性薬物やポリペプタイドなどの投与に好
適である。

【００２３】試験例２ 試験法 ラット外頚動脈にポリエチレンチューブを試験法１と同
様に挿入する。以下の成分を含有する緩衝液を調製し、
さらに炭酸水素ナトリウム２８ｍＭ（細胞内の炭酸水素
イオンと同程度の濃度）を添加した緩衝液を対照に用い
た。これらの成分はイオン交換蒸留水に溶解後、ｐＨ
６．０に調製した。挿入したチューブより、試験物質と
して試験法１と同様にショ糖を¹⁴Ｃで標識したものを、
緩衝液（酢酸の濃度：５０ｍｍｏｌ／ｌ）に溶解した液
を、１ｍｌ／分の速度で５分間還流する。以下、試験法
１と同様に行った。さらに、炭酸水素ナトリウムを含ま
ない緩衝液（酢酸の濃度：５０ｍｍｏｌ／ｌ）について
は、還流を停止してから１０分経過後の試験物質の量
も、同様に測定した。 緩衝液成分：MgSO₄ 1ｍＭ,KH₂PO₄ 4.2ｍＭ,NaCl 83.6ｍ
Ｍ,CaCl₂ 1.5ｍＭ,AcOH 50ｍＭ

【００２４】試験結果

【表２】 平均±標準誤差（ｎ＝４〜５）

【表３】 平均±標準誤差（ｎ＝４） これらの試験結果から、酢酸を含有し、炭酸水素イオン
を含まないｐＨ６．０の緩衝液を動脈投与することによ
り、通常血液−脳関門を透過しにくい物質の血液−脳関
門透過性を促進することがわかる（［表２］参照）。さ
らに、この透過性の向上した血液−脳関門は、10分でほ
ぼ復元することがわかる（［表３］参照）。このよう
に、緩衝液のｐＨが中性付近で、血液−脳関門の復元性
も速やかであるので、これまで血液−脳関門を透過しに
くいために用いられなかった水溶性薬物、殊に分子量１
０００以下の水溶性薬物などの投与に、特に有用であ
る。

【００２５】

【実施例】実施例1 酢酸（０．４２ｍｍｏｌ）を生理食塩水に溶解し、塩酸
を適量加えてｐＨ３．０の緩衝液（１００ｍｌ）を得
た。

【００２６】実施例２ 実施例１と同様にして、ｐＨ３．０のＬ−乳酸、コハク
酸およびクエン酸の緩衝液をそれぞれ得た。

【００２７】実施例３ ５−フルオロウラシル（２μｍｏｌ）を、実施例１で得
られたｐＨ３．０の酢酸緩衝液（１００ｍｌ）に溶解し
て、動脈注射製剤を得た。

【００２８】実施例４ 以下の緩衝液成分を生理食塩水に溶解し、ｐＨ６．０の
緩衝液（１Ｌ）を得た。 緩衝液成分：MgSO₄ 1ｍＭ,KH₂PO₄ 4.2ｍＭ,NaCl 83.6ｍ
Ｍ,CaCl₂ 1.5ｍＭ,AcOH 50ｍＭ

【００２９】実施例５ ５−フルオロウラシル（２μｍｏｌ）を、実施例４で得
られたｐＨ６．０の酢酸緩衝液（１００ｍｌ）に溶解し
て、動脈注射製剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 000005245 藤沢薬品工業株式会社 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 (72)発明者 粟津 荘司 埼玉県川口市芝中田１−23−23 (72)発明者 大西 俊正 東京都八王子市長沼町205−７ ベラフロ ール201 (72)発明者 間 和之助 茨城県龍ヶ崎市佐貫町369−202 (72)発明者 東 壮平 東京都日野市南平２−56−４ ディアハイ ムＩＩ201 (72)発明者 大西 倫夫 京都府京都市右京区嵯峨天龍寺北造路町10 (72)発明者 伊吹 リン太 京都府京都市北区小山東広以町７ (72)発明者 豊田 俊彦 兵庫県川西市東多田３−５−17−807

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１つのカルボキシル基を有す
   る炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５
   の緩衝液を動脈投与し、当該緩衝液の投与と同時に、ま
   たはその投与に続いて薬物の溶解液を動脈投与すること
   を特徴とする薬物の血液脳関門透過性向上方法。
2. 【請求項２】 少なくとも１つのカルボキシル基を有す
   る炭素数９以下の有機酸を溶解し、かつ炭酸水素イオン
   を含まないｐＨ５．０〜６．５の緩衝液を動脈投与し、
   当該緩衝液の投与と同時に、またはその投与に続いて薬
   物の溶解液を動脈投与することを特徴とする薬物の血液
   脳関門透過性向上方法。
3. 【請求項３】 有機酸が１つのカルボキシル基を有する
   有機酸である請求項１または２記載の薬物の血液脳関門
   透過性向上方法。
4. 【請求項４】 有機酸が酢酸または乳酸である請求項３
   記載の薬物の血液脳関門透過性向上方法。
5. 【請求項５】 有機酸が２つ以上のカルボキシル基を有
   する有機酸である請求項１または２記載の薬物の血液脳
   関門透過性向上方法。
6. 【請求項６】 有機酸がコハク酸またはクエン酸である
   請求項５記載の薬物の血液脳関門透過性向上方法。
7. 【請求項７】 少なくとも１つのカルボキシル基を有す
   る炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５
   の緩衝液からなる薬物の血液脳関門透過促進剤。
8. 【請求項８】 少なくとも１つのカルボキシル基を有す
   る炭素数９以下の有機酸を溶解し、かつ炭酸水素イオン
   を含まないｐＨ５．０〜６．５の緩衝液からなる薬物の
   血液脳関門透過促進剤。
9. 【請求項９】 少なくとも１つのカルボキシル基を有す
   る炭素数９以下の有機酸を溶解したｐＨ２．０〜４．５
   の緩衝液に、薬物を溶解した動脈投与製剤。
10. 【請求項１０】 少なくとも１つのカルボキシル基を有
    する炭素数９以下の有機酸を溶解し、かつ炭酸水素イオ
    ンを含まないｐＨ５．０〜６．５の緩衝液に、薬物を溶
    解した動脈投与製剤。