JP2000226338A - 臓器および組織の治療のための薬剤 - Google Patents

臓器および組織の治療のための薬剤

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tissue
cells
organ
tissues
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Milton David Goldenberg
ミルトン・デイヴィッド ゴールデンバーグ，
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 形成不全性の、あるいは欠落した、あるい
は解剖学的に置換した、あるいは異所性の組織または器
官が関与する状態を治療する方法を提供する。 【解決手段】 患者の非腫瘍細胞若しくは非腫瘍組織の
機能を除去するか、または該機能に影響を与えるため
に、活性成分として、非腫瘍細胞若しくは非腫瘍組織に
より生成されるか、またはそれらに関連するマーカーに
特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含んで
なる医薬剤であって、前記抗体または抗体フラグメント
が治療剤と複合している医薬剤を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】１−発明の分野 本発明は、形成不全性(hypoplastic)の、あるいは欠落
した、あるいは解剖学的に変位した、あるいは異所性(e
ctopic)の組織および臓器の画像化と治療法、およびそ
の使用に適したキットに関するものである。本発明は、
外科的切除後の近接臓器の状態を検出する方法と、臓器
の外科的切除後に残留する組織を検出する方法に関する
ものである。
【０００２】本発明は、形成不全性あるいは異所性の組
織、または正常組織の治療と切除(または除去;ablatin
g)の方法にも関するものである。本発明は、癌の放射線
治療または化学療法中に、正常組織を防御する方法と、
その方法に有用な組成物とキットにも関するものであ
る。
【０００３】
【従来の技術】２−従来の技術に関する説明 形成不全性の、あるいは欠落した、あるいは解剖学的に
変位した、あるいは異所性の組織または臓器を明瞭に画
像化する方法と、そのような組織または臓器が関与する
状態を治療する方法が必要とされている。
【０００４】特定の臨床的状況において、特定の組織ま
たは臓器が存在しているか否かを明らかにすることは重
要である。更に、ある臓器が解剖学的に正常であるか、
またその臓器が病的であるかということを非侵襲的方法
によって明らかにしなくてはならない状況がしばしば発
生する。臓器が正常な場合に臓器の“ポジ”像("positi
ve" image)が得られ、また疾病が存在する場合には臓器
の画像に欠損が表れるような、臓器に特異的な造影剤を
使用する臓器画像化法が望ましいと思われる。このよう
な方法によれば、免疫学的特異性に基づいて、身体の臓
器および組織のシンチグラフィおよび磁気共鳴画像法に
関して新しいアプローチが得られるであろう。
【０００５】正常組織と臓器は、磁気共鳴画像法によっ
て画像化されてきたが、画像増強造影剤と、抗体結合造
影剤を使用して画像化されてはいない。腫瘍または感染
性病変により生産されるマーカ(marker)、あるいはそれ
らに関連するマーカと特異的に結合する標識抗体および
標識抗体フラグメントを使用し、腫瘍および感染病変を
造影する方法が、特に、Hansenらの米国特許第3,927,19
3号およびGoldenbergの米国特許第4,331,647号、第4,34
8,376号、第4,361,544号、第4,468,457号、第4,444,744
号、第4,460,459号、第4,460,561号、および関連する継
続中の米国出願第609,607号および第633,999号において
明らかにされている。これら全ての記載は、参考のため
にここに全て引用されるものである。DeLandらのJ. Nuc
l. Med., 20,1243-50 (1979) も参照することができ
る。
【０００６】これらの方法は、腫瘍または感染性病変に
よって生産されるマーカまたはそれらに関連するマーカ
と特異的に結合する放射性同位元素標識抗体を使用し、
腫瘍または感染性病変に関連し、その抗体に適した標的
を有する構造内において抗体に付着した放射能の取り込
み、すなわち“ポジ”の画像を得るものである。これに
よって、関与している構造を視覚化することができる。
前述の参考文献においても明らかにされている様々な消
去法(substraction techniques)を使用することによ
り、これらの方法の特異性と分解能は更に改善すること
ができ、バックグランドの非特異的放射能を腫瘍または
病変による特異的取り込みから区別することが可能とな
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】臓器特異および組織特
異抗体と、シンチグラフィの検出または磁気共鳴画像法
の画像増強のための付加物とより構成される抗体結合体
が、臓器造影剤として今まで使用されたことはない。
【０００８】感度と特異性がより高い造影と治療のため
の方法と、周囲の構造から特定の臓器と組織をより特異
的に識別する造影と治療のための薬剤と方法は、今なお
必要とされている。
【０００９】本発明の１つの目的は、形成不全性の、あ
るいは欠落した、あるいは解剖学的に変位した、あるい
は異所性の組織および臓器に対する分解能と特異性がよ
り高いシンチグラフィ像を得るための方法を提供するこ
とである。本発明の別の目的は、シンチグラフィと磁気
共鳴画像法の臓器および組織に特異的な方法と試薬を提
供することである。
【００１０】本発明の別の目的は、本発明の造影法に使
用するのに適した試薬とキットを提供することである。
本発明の別の目的は、外科的切除後の近接臓器の状態を
検出する方法と、残留組織を検出する方法を提供するこ
とである。
【００１１】本発明の別の目的は、形成不全性の、ある
いは遺残性(remnant)の、あるいは解剖学的に変位した
正常な臓器および組織を治療するための方法と薬剤を提
供することである。本発明の別の目的は、治療法の一部
として、正常細胞および組織を切除するための方法と薬
剤を提供することである。
【００１２】本発明の別の目的は、癌の放射線治療また
は化学療法中に、正常組織を防御する方法と、その方法
に有用な組成物とキットを提供することである。本発明
の別の目的は、細胞または組織の機能、特にホルモンの
標的臓器の機能を変える方法を提供することである。
【００１３】本発明の他の目的は、マーカー物質を生産
するかまたはそれに関連する、臓器の一部の外科的除去
の後に残る臓器組織を検出するための方法で用いられる
画像化組成物を提供することにある。この方法におい
て、ヒトの被検体は、マーカー物質に結合する抗体を注
入される。該抗体は、薬理学的に不活性なラジオアイソ
トープまたは磁気共鳴画像化剤で放射能標識され、フォ
トスキャニングまたは磁気共鳴画像化装置で検出され得
る。
【００１４】本発明は、哺乳動物から外科的に除去され
た第二の臓器に隣接する臓器の状態の測定に有用な組成
物を含む。該臓器は、マーカー物質に関連し、その状態
は、マーカー物質に特異的で、フォトスキャニングまた
は磁気共鳴画像化の薬剤・装置を用いて検出することの
できる薬理学的に不活性なラジオアイソトープまたは磁
気共鳴画像化剤で放射能標識された抗体を含む組成物
を、哺乳動物に非経口的に注入することによって測定さ
れる。
【００１５】該組成物は、５０〜１，５００ｋｅｖのエ
ネルギーを放射するアイソトープを採用することがで
き、また、ガドリニウム・鉄・マンガン・レニウム・ユ
ウロピウム、ラン夕ニウム、ホルミウムまたはテルビウ
ムの種であるＭＲＩ増強剤を採用することができる。さ
らに、該組成物は、ビオチニル化抗体もしくはフラグメ
ントを含む第一の組成物を、被検体に注入することによ
って、細胞、組織、または臓器を予め標的とした後に、
第二の組成物として用い得る。この場合、クリアリング
組成物は、循環するビオチニル化抗体もしくはフラグメ
ントを除去するために、付加的に用いることができ、ま
た、被検体は、アイソトープと複合したビオチンまたは
ＭＲＩ増強剤を含む組成物を注入する前に、アビジンを
注入される。抗体もしくはフラグメントとしては、Ｆ
ｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ）2、もし
くはＦ（ａｂ’）2フラグメント、または無傷の抗体を
用い得る。抗体もしくはフラグメントは、少なくとも６
０％の標的とされる細胞もしくは組織に対する特異的な
免疫反応性と、他の抗原に対する３５％以下の交差反応
性を有し得る。
【００１６】本発明の他の目的は、マーカー物質を生産
するか、またはそれに関連する形成不全性組織、異所性
組織、非悪性細胞、非悪性組織、または骨髄細胞の治療
に用いられる治療組成物を提供することにある。該治療
組成物は、マーカー物質に特異的で細胞毒性剤と複合し
た抗体を、非経口的にヒトの被検体に注入することによ
って用いられる。この方法によって治療される異所性組
織は、子宮内膜であり得る。
【００１７】本発明の目的は、患者の非悪性細胞または
組織を切除するのに有用な治療組成物を提供することに
ある。この場合、患者は、切除される細胞に関連するか
またはそれによって生産されるマーカーに特異的であっ
て、細胞毒性剤と複合した抗体または抗体フラグメント
によって、治療される。該組成物は、例えば、正常な骨
髄細胞を再移植する前に、患者の骨髄細胞を破壊するの
に用いられる。この場合、該組成物の使用方法は、骨髄
細胞に関連するかまたはそれによって生産されるマーカ
ーに特異的で、細胞毒性剤と複合した抗体または抗体フ
ラグメントを用いて、患者を治療することである。
【００１８】本発明の組成物は、予め標的とする戦略
（ｐｒｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｙ）に
おける第二の組成物として、投与することができる。こ
の戦略において、ビオチン、アビジン、二官能性抗体、
抗体−ハプテン錯体、または酵素複合抗体のような第一
の組成物が、細胞、組織、または臓器を予め標的とする
のに用いられる。第一の組成物が、標的とされた組織、
細胞、または臓器に付着した後、第二の組成物が投与さ
れる。第二の組成物は、第一の組成物上の治療薬剤を活
性化し、あるいは、第一の組成物に治療薬剤を結合させ
て、治療効果を生じさせる。細胞毒性剤は、アイソトー
プ、薬剤、毒素、非イオン化放射線により活性化される
蛍光色素、ホルモン、オートクラインまたはサイトカイ
ンであり得る。
【００１９】独創的な組成物を、予め標的とする戦略に
おいて、任意に用いることができる。該戦略は、細胞毒
性剤と複合したビオチンを含み得る独創的な組成物を注
入する前に、循環するビオチニル化抗体またはフラグメ
ントを除去するための薬剤を含むクリアリング組成物
を、患者に注入することを含む。該抗体またはフラグメ
ントは、Ｆｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、またはＦ
（ａｂ’）2フラグメントまたは無傷の抗体であり得
る。該抗体またはフラグメントは、標的とされる細胞ま
たは組織に対する少なくとも６０％の特異的な免疫反応
性と、他の抗原に対する３５％以下の交差反応性を有す
ることができる。上記細胞毒性剤は、ヨウ素−１２５、
ヨウ素−１３１、レニウム−１８６、レニウム−１８
８、銀−１１１、白金−１９７、パラジウム−１０９、
銅−６７、リン−３２、リン−３３、イットリウム−９
０、スカンジウム−４７、サマリウム−１５３、ルテチ
ウム−１７７、ロジウム−１０５、プラセオジム−１４
２、プラセオジム−１４３、テルビウム−１６１、ホル
ミウム−１６６、金−１９９からなる群より選択される
ラジオアイソトープであり得る。該細胞毒性剤は、ま
た、タキソール、メクロレタミン、シクロホスフアミ
ド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシ
ル、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチ
ン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メ
トトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、アザ
リビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビ
シン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシ
ン、マイトマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラ
チン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトーテン、
プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、
メトロプロゲステロン酢酸、ジエチルスチルベストロー
ル、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、テス
トステロンプロピオン酸またはフルオキシメステロンで
あり得る。
【００２０】本発明の更なる目的は、ヒトに用いるＷＲ
−２７２１やＷＲ−１０６５のような細胞防御薬剤を有
する、Ｆｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、もしくはＦ
（ａｂ’）2フラグメント、または無傷の抗体のような
抗体もしくはフラグメントの複合体を提供することにあ
る。この細胞防御複合体は、製薬的に許容できる滅菌済
の注入媒体中に溶解または分散される。本発明の組成物
は、放射線または細胞毒性剤を採用した改良された癌治
療方法を許容する。
【００２１】これらの組成物は、全体の治療の一部とし
て、細胞防御量の細胞防御複合体と結合し得る。細胞毒
性放射線、薬剤、または毒素は、癌細胞によって生産さ
れるかまたはそれに関連する抗原に特異的な腫瘍標的抗
体またはフラグメントの形で投与され得る。標的抗体ま
たはフラグメントは、ラジオアイソトープ、薬剤、また
は毒素と複合する。
【００２２】本発明の目的は、ビオチンと組み合わせて
使用されるアビジン複合抗体、アビジンと組み合わせて
使用されるビオチニル化抗体、二価抗体、抗体−ハプテ
ン複合体、または酵素複合抗体を含む第一の組成物によ
って、正常な臓器または組織の細胞を予め標的化するた
めの組成物を提供する。ここで、該抗体は、細胞によっ
て生産されるか、あるいはそれと関連するマーカーと特
異的に結合する抗体または抗体フラグメントである。第
一の組成物が標的とされた臓器または組織に付着した後
に、第二の組成物を投与する。第二の組成物は、第一の
組成物に細胞防御薬剤を結合させて、細胞防御複合体を
形成させ、細胞防御作用を発揮させる。正常な臓器また
は組織の細胞は、循環するビオチニル化抗体またはフラ
グメントを除去するための薬剤を含む第一の組成物を被
検体に投与し、被検体にアビジンを注入し、細胞防御薬
剤を複合させたビオチンを含む第二の組成物を注入する
ことによって、予め標的とされる。
【００２３】本発明の他の目的は、哺乳動物の被検体内
の非悪性細胞に影響を与える状態を治療するための組成
物を提供することにある。該方法は、標的とされた細胞
上のホルモンレセプターまたは成長因子に特異的で、治
療薬剤と複合した抗体またはフラグメントを含む組成物
を、治療を必要とする被検体に投与することを含む。提
供される治療用複合体は、成長因子レセプターまたはホ
ルモンレセプターに特異的な抗体またはフラグメント
と、治療薬剤とを含む。治療薬剤は、アイソトープ、薬
剤、毒素、ホルモン拮抗物質、サイトカイン、オートク
ライン、または非イオン化放射線により活性化される蛍
光色素であり得る。本発明の他の目的は、哺乳動物の被
検体の細胞のホルモン機能に影響を与える免疫学的方法
であって、標的細胞上のホルモンレセプターに特異的な
抗体またはフラグメントを含む組成物を、被検体に投与
することを含み、抗体またはフラグメントが、標的とさ
れる細胞のホルモン機能に影響を与える免疫学的方法の
ための薬剤を提供することにある。抗体またはフラグメ
ントは、治療薬剤と複合することができ、また、ホルモ
ン細胞は、卵巣、乳房、または精巣由来のものであり得
る。影響を受けるホルモン機能は、無月経または不妊を
生じさせることができる。免疫学的方法は、繊維嚢胞性
乳腺疾患の治療に用い得る。ホルモン依存性細胞は、前
立腺の細胞であり得る。レセプターは、アンドロゲンレ
セプターであり得る。さらに、卵巣細胞またはそのレセ
プターに対する抗体は、卵巣またはその機能を除去また
は低下させるために用いることができる。前立腺細胞ま
たはそのレセプターに対する抗体は、前立腺またはその
機能を除去または低下させるために用いることができ
る。
【００２４】本発明の他の目的は、目的の臓器中の細胞
または組織によって生産されるかまたはそれに関連する
マーカーと特異的に結合する画像化剤を提供することに
ある。画像化剤は、ラジオアイソトープまたは外部から
の検出を可能とする磁気共鳴画像増強部分で標識された
抗体または抗体フラグメントを含む。この薬剤は、シン
チグラフィまたは磁気共鳴画像によって、哺乳動物の被
検体内の形成不全性の、解剖学的に変位した、または異
所性の細胞または組織を画像化するのに有用である。こ
こで、（ａ）哺乳動物の被検体は、得られた臓器のシン
チグラフィ画像または増強された磁気共鳴画像を許容す
るのに十分な量の画像化剤を、特定部位において及び目
的の臓器にアクセスする経路によって、非経口的に注入
され、（ｂ）薬剤の投与後の、画像化成分が臓器内に広
く付着し、マーカーに特異的に結合するのに十分な時間
の経過後のある時点で、臓器のポジ・シンチグラフィ画
像またはポジ増強磁気共鳴画像が得られる。
【００２５】本発明の他の目的は、臓器の一部の外科的
切除の後に残される臓器組織を検出する方法（ヒトの被
検体が、薬剤を非経口的に注入され、残余の臓器組織が
検出される方法）において用いられる、臓器組織によっ
て生産されるかまたはそれに関連するマーカー物質に特
異的であり、かつ、フォトスキャニングまたは磁気共鳴
画像化装置を用いて検出することのできる薬理学的に不
活性なラジオアイソトープまたは磁気共鳴画像部分で放
射能標識された抗体を、活性成分として含む診断用組成
物を提供することにある。
【００２６】第一の臓器によって生産されるかまたはそ
れに関連するマーカー物質に特異的であり、かつ、フォ
トスキャニングまたは磁気共鳴画像化装置を用いて検出
することのできる薬理学的に不活性なラジオアイソトー
プまたは磁気共鳴画像部分で放射能標識された抗体は、
哺乳動物中の第一の臓器の状態を測定する方法で用いる
薬剤を調製するのに用い得る。該第一の臓器は、哺乳動
物から外科的に除去された第二の臓器に近接する。該第
一の臓器の状態を測定する方法において、哺乳動物は、
薬剤を非経口的に注入され、第一の臓器の状態が測定さ
れる。
【００２７】抗体は、形成不全性または異所性の組織に
よって生産されるかまたはそれに関連し、細胞毒性薬剤
と複合したマーカー物質に特異的であることができ、ま
た、過形成性組織または異所性の組織の治療方法に用い
る薬剤を調製するために用いることができる。該治療方
法において、過形成性または異所性の組織を持ち、その
組織の治療を必要とするヒトの被検体は、薬剤を非経口
的に注入される。
【００２８】さらに、非悪性の細胞または組織に関連す
るかまたはそれによって生産されるマーカーに特異的で
あり、かつ、細胞毒性薬剤と複合した抗体またはフラグ
メントは、該薬剤による治療を受ける患者の非悪性細胞
または組織を切除する方法で用いられる薬剤を調製する
ために用い得る。
【００２９】骨髄細胞に関連するかまたはそれによって
生産されるマーカーに特異的であり、細胞毒性薬剤と複
合した抗体または抗体フラグメントは、正常な骨髄細胞
を再移植する前に、患者の骨髄細胞を破壊するための方
法（患者を薬剤で治療し、骨髄細胞を破壊する方法）に
用いられる薬剤を調製するために用い得る。 正常な臓
器または組織の細胞によって生産されるかまたはそれに
関連する抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントを
含み、かつ、放射線または細胞毒性薬剤または毒素の細
胞毒性作用に対して正常な臓器または組織の細胞を防御
する細胞防御薬剤と複合した細胞防御複合体は、癌の治
療方法で用いる薬剤の調製のために用い得る。該癌の治
療方法において、放射線または細胞毒性薬剤での治療が
可能なヒトの癌患者は、治療量の細胞毒性放射線または
細胞毒性薬剤または毒素で治療され、また、細胞防御量
の細胞防御複合体が、患者に投与される。
【００３０】哺乳動物の被検体内の標的とされた非悪性
細胞上の成長因子レセプターまたはホルモンレセプター
に特異的で、細胞の機能及び増殖に影響を与える抗体
は、薬剤を含む組成物を用いて哺乳動物の被検体を治療
する、細胞の機能に影響を与える方法で用いる薬剤を調
製するために用い得る。標的とされた細胞上のホルモン
レセプターまたは成長因子に特異的で、治療薬剤と複合
した抗体またはフラグメントは、哺乳動物の被検体内の
非悪性細胞に影響を与える状態を治療する方法（該方法
において、薬剤を含む組成物が、治療を必要とする被検
体に投与される。）で用いられる薬剤を調製するために
用い得る。標的とされた細胞上のホルモンレセプターに
特異的で、標的とされた細胞のホルモン機能に影響を与
える抗体またはフラグメントは、哺乳動物の被検体内の
細胞のホルモン機能に影響を与える免疫学的方法（該方
法において、薬剤を含む組成物が、被検体に投与され
る。）で用いる薬剤を調製するために用い得る。
【００３１】明細書と添付の請求項を更に検討すれば、
本技術に精通する者は、本発明の目的と長所を更に理解
するであろう。
【００３２】
【課題を解決するための手段】一つの実施例において、
本発明は、哺乳動物における形成不全性の、あるいは欠
落した、あるいは解剖学的に変位した、あるいは異所性
の組織または臓器のポジ像の造影法を提供している。こ
の方法は、次の２つのステップより構成される。(a)一
定部位および前記組織または臓器にアクセスできる経路
によって、目的の前記構造のシンチグラフィ像または増
強された磁気共鳴画像を得るのに十分な量のシンチグラ
フィ造影剤または磁気共鳴画像造影剤を哺乳動物の被検
体(または、被験者、被検者、被験体;subject)に非経口的
に注入する。(b)前記構造内に前記薬剤が付着するのに
十分な量の前記薬剤を注入後、前記構造のシンチグラフ
ィ像または増強された磁気共鳴画像を得る。造影剤は、
前記臓器または組織に特異的に結合し、アイソトープま
たは磁気共鳴造影剤で標識された抗体／フラグメントを
含む。
【００３３】別の実施例において、本発明は哺乳動物の
被検体における形成不全性の、あるいは異所性の、ある
いは遺残性の組織または臓器の治療方法を提供してい
る。この方法には、一定部位および同組織または臓器に
アクセスできる経路によって、同臓器または組織に特異
的に結合する薬物学的有効量の抗体／フラグメントの哺
乳動物の被検体への非経口的注入が含まれる。抗体／フ
ラグメントには、治療薬が結合されている。
【００３４】別の実施例において、本発明は臓器の一部
を外科的切除した後に残留する臓器の組織の検出法を提
供している。この場合臓器の組織は、マーカ物質を生産
するか、あるいはマーカ物質に関連(associated with)
している。この方法は、マーカ物質に特異的で、フォト
スキャニング装置を使用して検出できる薬理学的に不活
性なアイソトープで放射能標識された抗体のヒトへの非
経口的注入を含む。
【００３５】別の実施例において、本発明は、第一の臓
器の状態と完全性を明らかにする方法を提供している。
第一の臓器は、マーカ物質を生産するか、あるいはマー
カ物質に関連しており、哺乳動物の被検体から既に外科
的に切除された第二の臓器に近接している。この方法
は、マーカ物質に特異的で、フォトスキャニング装置を
使用して検出できる薬理学的に不活性なアイソトープで
放射能標識された抗体の哺乳動物の被検体への非経口的
注入を含む。
【００３６】別の実施例において、本発明は、マーカ物
質を生産するか、あるいはマーカ物質に関連する形成不
全性または異所性の組織を治療する方法を提供してい
る。この方法には、マーカ物質に特異的で、細胞毒性物
質を結合させた抗体のヒトの被験者への非経口的注入が
含まれる。別の実施例において、本発明は、正常骨髄細
胞を再移植する前の患者において、骨髄細胞を破壊する
方法を提供している。この方法には、骨髄細胞に関連す
るか、あるいは骨髄細胞によって生産されるマーカに特
異的で、細胞毒性物質を結合させた細胞毒性量の抗体ま
たは抗体フラグメントの患者への投与が含まれる。
【００３７】別の実施例において、本発明は、癌治療の
改善法を提供している。この場合、放射線治療または細
胞毒性物質による治療に反応する癌患者は、治療量の放
射線または細胞毒性剤による治療を受けている。改善点
は、正常細胞によって生産されるか、あるいは正常細胞
に関連する抗原に特異的に結合する抗体または抗体フラ
グメントに細胞毒性防御剤を結合させて、患者に投与す
る点である。
【００３８】別の実施例において、本発明は哺乳動物の
被検体の非悪性細胞の機能に影響を与える方法を提供し
ている。この方法には、標的細胞上の成長因子レセプタ
ー(growth factor receptor)またはホルモンレセプター
(hormone receptor)に特異的な抗体から構成される組成
物の患者への投与が含まれ、この場合抗体はその細胞の
機能と増殖に影響する。別の実施例において、本発明は
哺乳動物の被検体における非悪性細胞に影響する状態を
治療する方法を提供している。この方法には、そのよう
な治療が必要な被検体に、標的細胞上のホルモンレセプ
ターまたは成長因子に特異的な抗体またはフラグメント
を含む組成物の投与が含まれ、この抗体またはフラグメ
ントは治療薬に結合している。
【００３９】別の実施例において、本発明は哺乳動物の
被検体の細胞のホルモン機能に影響する免疫学的方法を
提供している。この方法には、標的細胞上のホルモンレ
セプターに特異的な抗体またはフラグメントから構成さ
れる組成物の被検体への投与が含まれる。この場合、抗
体またはフラグメントは、標的細胞のホルモン機能に影
響を与える。
【００４０】別の実施例において、本発明は哺乳動物の
被検体において細胞を切除するための免疫学的方法を提
供している。この方法は、細胞の切除を必要とする被検
体に、切除の対象となる細胞上のホルモンレセプターま
たは成長因子レセプターに特異的な抗体またはフラグメ
ントを含む組成物を投与するものである。この場合、抗
体またはフラグメントは、化学的切除剤または放射線に
よる切除剤に結合されている。本発明の方法を実行する
ために有用な組成物および試薬およびキットも提供され
ている。
【００４１】
【発明の実施の形態】上記の方法は、以下のような場合
における造影および／または、適切な場合には治療に有
用である。 (1)膵臓の島細胞が萎縮または著しく縮小している若年
性糖尿病、胸腺発育不全または胸腺無発育、上皮小体と
胸腺が形成不全性または欠落しているディ−ジョージ(D
iGeorge's)症候群等の、形成不全性の、あるいは欠落し
た組織または臓器。 (2)子宮内膜腺または支質の埋め込みのような異所性組
織および臓器。 (3)妊娠後の胎盤組織の遺残と、臓器を外科的に切除し
た後の臓器の遺残、および (4)外科的に切除した臓器に近接する臓器の状態。 (5)免疫疾患またはリンパ腫患者の脾臓、骨髄移植が必
要な患者の骨髄、または特定の免疫疾患におけるある種
のＴ−リンパ球のような病態プロセスに関与している正
常細胞等の、他の治療目的のためのある種の正常臓器ま
たは組織の切除。
【００４２】上記の方法には、成長因子レセプター抗体
またはホルモンレセプター抗体の使用が含まれ、これら
は、そのようなレセプターを持つ標的臓器を標的とす
る。レセプターの機能は、同抗体によってブロックされ
得る。そのようなレセプターを有する組織の疾患に作用
させるために、これらの抗体のアイソトープまたは薬物
結合体を、同組織および臓器に対する治療薬を運ぶため
に使用することもできる。例えば、異所性子宮内膜組織
が関与している子宮内膜症において、現行の標準的な薬
物療法は、１７−アルファ−プレグナ−２，３−ジエン
−２０−イノ］２，３，３−ｄ］−イソキサゾール−１
７−オールの化学式を有するエチステロン(DANOCRINE、
ダナゾールの商標名）から誘導された合成ステロイド投
与である。このステロイドは、少なくとも一部は、性ス
テロイド代謝に作用し、標的臓器において、特に卵胞刺
激ホルモン(FSH)と黄体形成ホルモン(LH)の性ホルモン
レセプターに作用するものと思われる。現在、このよう
な性腺ステロイドレセプターに対する抗体を、単独で、
あるいはアイソトープ、薬物、毒素、ホルモン拮抗物
質、サイトカイン、オートクライン等との免疫結合体と
して使用し、異所性子宮内膜を不活化し、萎縮させるこ
とが可能である。
【００４３】上述の方法には、例えば、無月経または不
妊の誘発等の、卵巣およびその他のホルモン末端臓器機
能に影響を及ぼす免疫学的方法が含まれる。治療物質と
結合させた抗体として、あるいは結合させない抗体とし
て、卵巣を標的とする抗体またはＦＳＨレセプターのよ
うな卵巣関連ホルモンレセプターを使用することによっ
て、標的臓器において卵巣機能をブロックし、萎縮を引
き起こす比較的使いやすく、安全な方法を達成すること
ができる。多くのホルモンおよび成長因子レセプターが
知られており、多くの臓器および組織が抗体の標的とな
り得る性質を示している。抗体は、前記レセプターに結
合すると、組織の機能に作用し、免疫学的切除作用を発
揮する。また、薬物との結合体として使用されると化学
的切除作用を、治療用アイソトープとの結合体として使
用されると、放射線による切除作用を発揮する。
【００４４】別の応用は、繊維嚢胞性乳腺疾患の治療に
おけるものである。ＦＳＨレセプター、またはエストロ
ゲンレセプターに対する抗体を、単独あるいは治療物質
との免疫結合体として投与し、繊維嚢胞性疾患を縮小
し、その症状をコントロールすることができる。更に別
の適応は、良性前立腺肥大症または前立腺癌におけるも
のである。この場合、アンドロゲンレセプターに対する
抗体を、単独あるいは治療物質( ホルモン標的臓器拮抗
物質、細胞毒性薬剤、毒素またはアイソトープ) との結
合体として使用し、前立腺組織の増殖を減少させること
ができる。
【００４５】正常臓器または組織が異常に発育したり、
あるいは体内で変位したり、あるいは切除手術における
切除が不十分な場合には、それらを退縮させたり、化学
的および／またはアイソトープによる切除を行うため
に、組織／臓器に関連する抗体を、治療物質を上述の組
織に運ぶための組織標的媒体として使用することができ
る。抗体またはそのフラグメント（またはサブフラグメ
ント）を、アイソトープ、薬物、毒素、光力学的治療物
質、サイトカイン、ホルモン、オートクライン等の治療
手段と結合させることができるが、これらに限定されな
い。参考のためにここに全て引用されるWaldmann, T.
A., Science 252:1657, 1951; Koppel, G.A.,Bioconju
g. Chem. 1:13, 1990; Oeltmann, T.N., and Frankel,
A.E., FASEB J.5:2334, 1991; およびvan den Bergh,
H.E., Chemistry in Britain, May 1986,430-439 によ
る概説に述べられているように、これらの物質は、細胞
毒性物質あるいは転形(modulating)物質として使用さ
れ、これまで癌を標的とする抗体との毒性結合体として
主に使用されてきた。
【００４６】このような毒性物質と結合させた臓器およ
び組織を標的とする抗体の別の治療応用例は、別の治療
法の一部として、特定の正常細胞および組織を切除する
というものである。例えば、発生と分化の特定の段階に
ある骨髄細胞に対する抗体を用いて骨髄を切除する場
合、および、リンパ腫または免疫性血小板減少症性紫斑
病のような特定の免疫疾患の患者において脾臓を細胞毒
性作用により切除する場合等がある。
【００４７】このような臓器および組織を標的とする抗
体またはフラグメントの別の治療応用は、これらを細胞
防御剤と結合させるというものである。治療中に標的正
常臓器および組織を防御するため、化学療法または放射
線治療を受けている患者にこの結合体を投与する。既存
の抗体が不適当と見なされる場合、あるいは別の、ある
いはより識別力の高い特異性が必要な場合、臓器または
組織に関連する、あるいは特異的な抗体を生産する幾つ
かの方法が、当業者に知られている。一般に、細胞全
体、組織標本および／または細胞または組織の分画、細
胞膜、抗原抽出物または精製抗原を使用して、マウス、
ウサギ、ハムスター、ヤギ等の適切な動物の免疫機構を
誘発し、必要な場合には凝集によって、および／または
適切な従来のアジュバントを併用投与することによっ
て、抗原に免疫原性を付与する。従来の手技により超免
疫抗血清を分離し、ポリクローナル抗体を調製すること
ができる。
【００４８】あるいは、現在では確立された方法によっ
て、脾臓細胞を、不死の骨髄腫細胞と融合し、モノクロ
ーナル抗体を生産するハイブリドーマ細胞を形成するこ
とができる。技術例としては、上記に引用された米国特
許出願第609,607号を参照することができる。マウス、
またはヒト骨髄腫細胞系等の動物と、動物またはヒトの
脾臓またはリンパ球は全て本技術において公知であり、
本方法のために作成し、使用することができる。例え
ば、“Monoclonal Antibodies and Cancer（モノクロー
ナル抗体と癌）”Boss et al.,編、163-170 (Academic
Press, 1983) の中の Glassy et al.,“Human Monoclon
al Antibodies to Human Cancers （ヒト癌に対するヒ
トモノクローナル抗体）”を参照することができる。本
技術において、現在ではやはり確立された方法となって
いる上記引用文献中の抗リンパ球クローンをスクリーニ
ングするための方法により、特異的な抗血清またはモノ
クローナル抗体が、特異性に関してスクリーニングされ
る。
【００４９】臓器に関連する抗体および臓器に特異的な
抗体は、特定の哺乳動物の腫瘍または正常の臓器／組織
の抽出物および／または細胞、並びに精製ホルモンレセ
プターまたは成長因子レセプターを用いて、適切な動物
宿主を免疫感作することによって、作成できる。免疫原
として腫瘍を使用すると、新生物だけでなく、時にある
臓器に限定された性質を示す正常組織成分とも反応する
抗体が生じることはよく知られている。身体の種々の組
織および臓器間の組織発生と機能に差異があることか
ら、別個の抗原が存在し、識別可能なことが当然示唆さ
れる。古典的な免疫感作方法を使用することによって、
あるいは特異的な腫瘍によって免疫感作することによっ
て、臓器に特異的な抗原が存在することを主張している
多くの科学文献が既に存在している。このことは、Gold
enbergらのCancer Res., 3455(1976)によって概説され
ており、このような抗原が公知であり、利用可能である
ことを示している。
【００５０】同様の臓器および組織に関連する特異的な
抗原は、モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマ
法によって確認できる。最近の進歩の1 つは、特定の臓
器に限定された自己免疫疾患、例えば甲状腺炎、胃炎、
潰瘍性大腸炎、筋炎等の患者からのリンパ球またはプラ
ズマ細胞を安定培養することによるヒトハイブリドーマ
モノクローナル抗体の生産である。公知の方法を用い
て、これらの抗体生産細胞は、インビトロ（in vitro）
でヒトまたはネズミの骨髄腫細胞と融合され、適切な抗
臓器および抗組織抗体を形成するハイブリドーマが生産
され、増殖される。特定の腫瘍タイプの患者を、そのよ
うなリンパ球またはプラズマ細胞の供給源として利用し
たり、あるいは抗臓器および抗組織抗体の生産を刺激す
るために、このような腫瘍細胞によりこのような患者を
更に免疫感作することもできる。それから、本技術にお
いて現在では公知の確立された方法により、適切な骨髄
腫細胞と融合するために摘出されたリンパ組織が利用さ
れる。
【００５１】細胞内抗原を得るために、遠心分離、音波
破砕等によって細胞膜の分離または細胞破壊等の本技術
において公知の多くの方法によって、臓器に関連し、臓
器に特異的な抗原を、ヒトより下位の霊長類、齧歯類、
ウサギ、ヤギ等の別の種の免疫感作のために分離するこ
とができる。このような目的には、表面または細胞外抗
原に対して、細胞内抗原を使用するのが望ましい。この
方法においては、臓器に関連し、臓器に特異的な抗原
が、脳、甲状腺、上皮小体、喉頭、唾液腺、食道、気
管、肺、心臓、肝臓、膵臓、胃、腸、腎臓、副腎、卵
巣、精巣、子宮、前立腺等の身体の多くの組織および臓
器から得ることができる。更に興味深いことは、本技術
においては公知のポリクローナルおよび／またはハイブ
リドーマモノクローナル抗体生産法によって行われてい
るような、腎臓の糸球体部分と尿細管部分、脳の異なる
領域と異なる細胞タイプ、膵臓の内分泌部および外分泌
部等の１つの臓器中における異なる組織および細胞成分
の、特に問題となっている個々の細胞および組織に限定
される抗原と抗原決定基同定による区別である。
【００５２】生検時に(at autopsy)得られた組織から分
離された細胞を用いて、抗体を生産することができる。
例えば、臓器または組織に対する特異抗体の誘発に必要
な一定期間、このような組織によりマウスを免疫感作す
ることが可能である。これらのマウスの脾臓を切除し、
次に標準的方法によりネズミの骨髄腫細胞系と融合させ
る。本技術においては既に標準的な方法を用いて、モノ
クローナル抗体を生産するハイブリドーマを選択し、増
殖させ、臓器または組織に関連する抗体生産性を有する
ハイブリドーマを臓器または組織の抗体源としてクロー
ン化し、拡大する。通常、量的な差異が有意であれば、
画像化を目的とした操作の特異性は十分満たされるの
で、組織特異性が完璧である必要はない。
【００５３】本発明の方法に有用な抗体およびフラグメ
ントには、正常臓器、組織、細胞に関連する、あるいは
これらによって生産される抗原に対するものが含まれ、
特定の新生物の組織と交差反応しても、しなくても構わ
ない。
【００５４】望ましいのは、標識される前、あるいは結
合される前に、標的となる細胞、組織または臓器に対す
る特異的な免疫反応性を少なくとも６０％は有し、他の
抗原に対する交差反応性が３５％以下のものである。
【００５５】具体的な例には、骨髄細胞、特に造血幹細
胞、膵臓島細胞、脾臓細胞、上皮小体細胞、子宮内膜、
卵巣細胞、精巣細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヌル
細胞、血管内皮細胞、胆管細胞、胆嚢細胞、前立腺細
胞、ＦＳＨ、ＬＨ、ＴＳＨ等のホルモンレセプター、上
皮成長因子、膀胱細胞、精管等の成長因子レセプターが
含まれる。
【００５６】顆粒球と反応し、骨髄細胞を標的とするモ
ノクローナル抗体の一例は、SharkeyらのCancer Res. 5
0:2823-283(1990) に明らかにされているＮＰ−２であ
る。この抗体は、細胞毒性剤に結合させると、骨髄の切
除に有用である。別の顆粒球抗体、MN3 は同様の特性を
有する。他の骨髄細胞、特に幹細胞タイプと反応する市
販の別の抗体は、同様に骨髄切除に適している。
【００５７】脾臓を標的とする抗体には、Pawlak-Byczk
owska, Cancer Research, 49:4568-4577 (1989) におい
て開示されているＬＬ２（ＥＰＢ−２としても知られ
る）モノクローナル抗体が含まれる。これは、正常およ
び悪性B 細胞を標的とし、免疫疾患、リンパ腫、その他
の疾患を有する患者において正常脾臓細胞の治療に使用
され得る。子宮内膜に特異的な抗体は、適切な診断また
は治療剤をそれぞれ結合させれば、子宮内膜症を標的と
し、治療するのに望ましい。
【００５８】本発明において有用な抗体としては、例え
ばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ等の全種類
の免疫グロブリン、２つまたは複数の抗原または抗原決
定基特異性を有するキメラまたはハイブリッド抗体が考
えられる。ポリクローナル抗体も可能であり、ヒトまた
は霊長類、ヤギ、ウサギ、マウス等の適当な動物からの
精製された親和力を有する(affinity-purified)抗体が
望ましい。モノクローナル抗体も本法において使用する
のに適しており、その高度の特異性のために望ましいも
のである。これは、免疫原性抗原製剤による哺乳動物の
免疫感作、免疫リンパ細胞または脾臓細胞と不死の骨髄
細胞系との融合、特異的なハイブリドーマクローンの分
離から成る現在では確立されたものと見なされる方法に
よって容易に調製できる。抗体の有用性を左右するの
は、主に抗原に対する抗体の特異性であるので、種間融
合や高変異性領域の遺伝子工学操作等のさほど確立され
ていないモノクローナル抗体作成方法も除外されない。
ヒトモノクローナル抗体、種間モノクローナル抗体、キ
メラ（例えばヒト／マウス）モノクローナル抗体、遺伝
子工学抗体等のより新しいモノクローナル抗体生産技術
も利用できることが認められるであろう。
【００５９】本発明において有用な抗体フラグメント
は、ハイブリッドフラグメントを含むＦ（ａｂ’）2 、
Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ等である。免疫
グロブリンの高変異性抗原結合領域を保持し、Ｆａｂ’
フラグメントよりも小さいサブフラグメントも全て有用
である。これには、抗原結合部位を組み入れているか、
さもなければ、天然の免疫グロブリンフラグメントと殆
ど同じ方法で標的手段としてin vivoで機能する遺伝子
工学および／または組み換えタンパク質が含まれるであ
ろう。これらは、単鎖でも多重鎖でも構わない。このよ
うな単鎖結合分子は、米国特許第4,946,778号に明らか
にされており、これは参考の為に引用するものである。
Ｆａｂ’抗体フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）2 の還元開
裂によって簡単に作ることができ、Ｆ（ａｂ’）2 その
ものは、無傷の免疫グロブリンのペプシン消化によって
作ることができる。Ｆａｂ抗体フラグメントは、無傷の
Ｉｇを還元条件下でパパイン消化して得られる。あるい
は、完全なＩｇを注意深くパパイン消化することによっ
てＦ（ａｂ）2 フラグメントを開裂させて作ることがで
きる。フラグメントは、遺伝子工学によって生産するこ
ともできる。
【００６０】ハイブリッド抗体と同様に、抗体、アイソ
トープ、免疫グロブリンの種類の混合物を使用できるこ
とも言及すべきである。ハイブリッドは、２種類の抗原
特異性を持つことが可能である。例えば、１つのアーム
が１つの臓器抗原に結合し、もう１つのアームが別の抗
原に結合する、あるいは１つのアームが１つの抗原決定
基に結合し、もう１つのアームが別の抗原決定基に結合
することができる。上述の説明は単なる例に過ぎず、他
の特異性の組み合わせも考えられ、同様に本発明の範囲
内に入る。
【００６１】２つの特異性を有するハイブリッド抗体フ
ラグメントは、米国特許第4,361,544号に明らかにされ
ている抗腫瘍マーカハイブリッドと同様に作成できる。
ハイブリッド抗体を作成する別の方法は、米国特許第4,
474,893号、米国特許第4,479,895号、米国特許第4,714,
681号、米国特許第4,474,893号および MilsteinらのImm
unol. Today, 5,299(1984) に開示されており、これら
は全て参考のためにここに引用するものである。本発明
の方法には、予め標的を定めた抗体法の使用と、ポルフ
ィリンおよび蛍光色素による光の使用が含まれる。従来
の技術において判明した方法は癌治療に利用されてい
る。しかし、利用される抗体フラグメントがここに特定
された臓器および組織を標的とする場合には、同様の方
法を本発明においても利用することができる。
【００６２】例えば、参考のためにここに全て引用され
るものであるが、Paganelli, Nucl.Med. Commun. 12:21
1, 1991は、２および３段階の手順による放射線の標的
となる細胞と組織への伝達に加えて、ストレプトアビジ
ン結合抗体、アビジンおよびビオチンと組み合わせたビ
オチニル化抗体、二価抗体、抗体−ハプテン複合体、酵
素結合抗体等を使用する抗体プレターゲット法(antibod
y pretargeting prodedure)を明らかにしている。
【００６３】２または３段階の手順により、細胞または
組織に予め標的が定められる場合、ストレプトアビジン
結合抗体、アビジンおよびビオチンと組み合わされたビ
オチニル化抗体、二価抗体、抗体−ハプテン複合体、酵
素結合抗体から成る第一の組成物を被検体に注入する。
この場合、抗体は上述の細胞または組織に関連する、あ
るいはそれらによって生産されるマーカと特異的に結合
する抗体または抗体フラグメントである。第一の組成物
が標的組織または細胞に付着後、目的の造影剤、治療
薬、細胞防御剤または活性化剤を持つ第二の組成物を投
与する。第二の組成物は、第一の組成物を活性化する
か、あるいは第一の組成物と結合して目的の効果を発揮
するものである。
【００６４】細胞または組織に、３段階の手順で予め標
的が定められる場合、ビオチニル化抗体またはフラグメ
ントから構成される第一の組成物を被検体に注入し、次
に循環血液中のビオチニル化抗体またはフラグメントを
切除する物質から成る切除組成物を注入し、次に目的の
造影剤、治療剤、細胞防御剤、または活性化剤と結合さ
せたビオチンから構成される第二の組成物を注入する。
ここで“抗体”という言葉が使用される場合には、上述
の全種類の抗体とフラグメントがその中に含まれる。
【００６５】癌治療における光とポルフィリンの使用
は、van den Bergh (Chemistry in Britain, May 1986,
Vol.22,pp.430-437) によって概説されており、参考の
ためにここに全て引用されるものである。この報告にお
いて、光増感剤を腫瘍まで輸送するために、モノクロー
ナル抗体を光増感剤と結合させて使用することが言及さ
れている。これは、Oseroff, Photochem. Photobiol. 4
1:35S, 1985、MewらのCancer Res．45:4380, 1985、Has
anらのImmunity to Cancer, ■, pp.471-477, 1989［発
行者、Alan R. Liss, Inc.］、PelegrinらのCancer 67:
2579, 1991［参考のために全てここに引用するものであ
る］によって早期に示唆されており、組織培養または抗
腫瘍抗体に付着させた蛍光色素の動物試験が関与してい
た。
【００６６】形成不全性の、あるいは欠落した、あるい
は変位した、あるいは異所性の組織または臓器に特徴的
なマーカに対する放射性同位元素標識抗体は、新しい種
類の薬剤である。これは、特定臓器の位置と形状を確認
し、その中の異常の可能性を明らかにするのに使用でき
る免疫学的な臓器に特異的な造影剤の一例である。この
ような薬剤は、肝臓、脾臓、膵臓等の臓器の造影に有用
であり、これらの臓器の組織に特異的に結合する多くの
抗体が知られており、また現在研究開発中である。
【００６７】使用されるラジオアイソトープの内、位置
特定および／または治療には、ガンマ放射体、ポジトロ
ン放射体、エックス線放射体、蛍光放射体が適してお
り、ベータ放射体とアルファ放射体も治療に使用でき
る。本発明の方法に適したラジオアイソトープは、アス
タチン−２１１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２５、ヨ
ウ素−１２６、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１３３、ビス
マス−２１２、シュウ素−７７、インジウム−１１１、
インジウム−１１３ｍ、ガリウム−６７、ガリウム−６
８、ルテニウム−９５、ルテニウム−９７、ルテニウム
−１０３、ルテニウム−１０５、水銀−１０７、水銀−
２０３、レニウム−１８６、レニウム−１８８、テルル
−１２１ｍ、テルル−１２２ｍ、テルル−１２５ｍ、ツ
リウム−１６５、ツリウム−１６７、ツリウム−１６
８、テクネチウム−９９ｍ、フッ素−１８、銀−１１
１、白金−１９７、パラジウム−１０９、銅−６７、リ
ン−３２、リン−３３、イットリウム−９０、スカンジ
ウム−４７、サマリウム−１５３、ルテチウム−１７
７、ロジウム−１０５、プラセオジム−１４２、プラセ
オジム−１４３、テルビウム−１６１、ホルミウム−１
６６、金−１９９、コバルト−５７、コバルト−５８、
クロム−５１、鉄−５９、セレン−７５、タリウム−２
０１、イッテルビウム−１６９等である。望ましくは、
ラジオアイソトープは１０〜５，０００ｋｅｖの範囲で
放射し、より望ましくは５０〜１，５００ｋｅｖ、最も
望ましいのは５０〜５００ｋｅｖで放射する。
【００６８】診断利用に望ましいアイソトープは、ヨウ
素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、ガ
リウム−６７、ルテニウム−９７、テクネチウム−９９
ｍ、銅−６７、コバルト−５７、コバルト−５８、クロ
ム−５１、鉄−５９、セレン−７５、タリウム−２０
１、イッテルビウム−１６９等である。
【００６９】治療利用に望ましいアイソトープは、ヨウ
素−１２５、ヨウ素−１３１、レニウム−１８６、レニ
ウム−１８８、銀−１１１、白金−１９７、パラジウム
−１０９、銅−６７、リン−３２、リン−３３、イット
リウム−９０、スカンジウム−４７、サマリウム−１５
３、ルテチウム−１７７、ロジウム−１０５、プラセオ
ジム−１４２、プラセオジム−１４３、テルビウム−１
６１、ホルミウム−１６６、金−１９９等である。細胞
に対する細胞毒性作用を有する多くの薬剤と毒素が知ら
れている。それらは、Merck Index、Goodman and Gilma
n 等の薬剤と毒素の概論と上記に引用した参考文献に記
載されている。本技術において公知の従来の方法によっ
て、このような薬剤はどれでも、抗体に結合あるいは付
加することができ、これは、上記に報告された方法から
の類推によって説明される。
【００７０】本発明は、例えば光力学的治療において使
用される抗体およびフラグメントに結合させ、適切な非
イオン化放射線と共に使用される色素についても考慮し
ている。本発明において有用な公知の細胞毒性剤の例が
Goodman et al.,“The Pharmacological Basis of Ther
apeutics”第６版、A.G. Gilman et al., 編／Macmilla
n Publishing Co. New York, 1980に一覧されている。
これらには、以下が含まれる。タキソール(taxol)、メ
クロレタミン等のナイトロジェンマスタード、シクロホ
スファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロ
ラムブシル；チオテパ等のエチレンイミン誘導体；ブス
ルファン等のアルキルスルホン酸塩；カルムスチン、ロ
ムスチン、セムスチン(semustine)、ストレプトゾシン
等のニトロソ尿素；ダカルバジン等のトリアゼン(triaz
ene)；メトトレキサート等の葉酸類似体；フルオロウラ
シル、シタラビン、アザリビン等のピリミジン類似体；
メルカプトプリン、チオグアニン等のプリン類似体；ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン等のビンカアルカロイ
ド；ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン
等の抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；シスプ
ラチン等の白金配位錯体；ヒドロキシ尿素等の置換尿
素；プロカルバジン等のメチルヒドラジン誘導体；ミト
ーテン等の副腎皮質抑制剤；副腎皮質ステロイド（プレ
ドニゾン）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロ
ゲステロン、酢酸メドロプロゲステロン、酢酸メゲスト
ロール）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール
およびエチニルエストラジオール）、抗エストロゲン
（タモキシフェン）、アンドロゲン（プロピオン酸テス
トステロンおよびフルオキシメステロン）等のホルモン
および拮抗剤。
【００７１】本発明の抗体およびフラグメントは、本技
術において公知の種々の方法によって放射性同位元素標
識が可能である。これらの方法の多くは、上記に引用さ
れた米国特許および特許出願に明らかにされており、直
接的な放射性ヨウ素処理が含まれる。Rayudu、前引用文
献中、およびChildsらのJ. Nuc. Med., 26,293(1985)も
参照することができる。in vivo で使用するためのアイ
ソトープ標識に適した従来の放射性同位元素標識方法は
どれでも、本発明に従って造影剤を標識するのに一般に
適している。
【００７２】抗体およびフラグメントは、薬剤、毒素、
ホウ素付加物等の治療薬、アイソトープ、非イオン化放
射線により活性化される蛍光色素、ホルモン、オートク
ライン、サイトカイン、細胞防御剤等と、本技術に精通
する者にとって公知の方法により結合させることができ
る。参考のためにここに引用するShinらの米国特許第5,
057,313号は、そのような方法の１つについて記述して
いる。
【００７３】米国特許第5,057,313号に明らかにされて
いるように、１つのキャリアへの薬剤の付加は、薬剤の
効力、標的を定める抗体の効率、標的に達した後の結合
体の有効性によって左右される。多くの場合、少なくと
も２０、望ましくは５０、通常１００以上の薬剤分子を
キャリアに付加するのが望ましい。薬剤が循環する際
に、結合体として薬剤を一部または完全に解毒する能力
によって、薬剤の全身的副作用が軽減され、結合してい
ない薬剤の全身投与が許容されない場合でも、その薬剤
を使用することが可能となる。
【００７４】毒素は薬剤よりも少なく付加されるのが普
通であるが、１つのキャリアに少なくとも１、望ましく
は５、場合によっては１０以上の毒素分子を付加し、標
的を定めた輸送には、抗体に少なくとも１つのキャリア
鎖を付加するのが有利である。結合体は一般に燐酸緩衝
生理食塩水に溶解した滅菌水溶液として投与される。投
与量は、利用される治療法、目的とする効果、患者に対
する副作用によって変わる。造影剤は通常一定部位に投
与され、造影剤が移動し、臓器または組織内に取り込ま
れるのを確実に保証するような方法で投与される。これ
は造影される組織または臓器によって異なる。
【００７５】薬剤は、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、
または皮下投与等の全身経路により、あるいは目的の組
織または臓器内への付着を保証する全身経路の組み合わ
せによって注入されるのが望ましい。通常滅菌生理食塩
水溶液である標識抗体造影剤の容量は、通常注入する部
位、濃度、回数によって多少異なる。薬剤の活性は、Ｔ
ｃ−９９ｍ標識薬剤の１回注入当たり通常約１０−４
０、望ましくは約１５−２５ｍＣｉである。
【００７６】他のラジオアイソトープでは活性が異な
り、その半減期、造影特性、すなわちエネルギー範囲、
放射強度、散乱等によって、また標識物質、特に抗体結
合体の安定性、それらの分布とクリアランス、造影実施
時期によって異なることが認められている。これらのパ
ラメータの調節は、普通の熟練医師にとっては通常の手
技である。臓器または組織の“ポジ”の画像を得るため
に、通常造影剤注入後約２４時間までに、望ましくは約
２−６時間以内に造影を実施する。２および３段階の標
的法はより長時間を要する。
【００７７】造影剤注入のタイミングは、使用される造
影剤の種類と方法、目的の臓器および組織の標的パター
ンによって異なる。結合体は一般に緩衝生理食塩水の滅
菌水溶液として投与される。約１−２００ｍｇの結合体
の投与単位が、熟練医師によって決定される投与期間投
与される。投与量を減少させ、および／または他の種か
らの抗体を使用し、および／または低アレルギー抗体、
例えばキメラマウス／ヒト、ＣＤＲ−移植（“ヒト
化”）、または霊長類抗体を使用し、患者の感受性を低
下させなくてはならない場合がある。
【００７８】投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、胸
膜腔内、腹腔内、硬膜下腔内投与または灌流等である。
上記に明らかにされた臓器または組織に特異的な、ある
いは臓器または組織に関連する抗体の一応用例は、正常
臓器のシンチグラフィと磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に対
するものである。この場合、正常な場合には臓器の“ポ
ジ”画像を得るために、疾病が存在する場合には臓器内
の欠損を視覚化するために、適切に放射性同位元素標識
された抗体／フラグメントまたはMR画像造影剤を投与す
る。これは、免疫学的特異性に基づき、体内の臓器およ
び組織の臓器および組織に特異的な核磁気共鳴画像を得
るための新しい方法を提供するものである。
【００７９】本発明の方法は、シンチグラフィまたは磁
気共鳴画像法の造影剤を用いて実行することができる。
これらの造影剤の組み合わせも使用できるが、更に複雑
な器械を使用し、データ処理が必要となる。本発明の方
法によりシンチグラフィ造影は、造影剤として放射性同
位元素標識抗体を使用し、組織または臓器のシンチグラ
ムを得ることによって行われる。放射性同位元素標識抗
体は、組織または臓器によって生産されるか、あるいは
それらに関連するマーカと結合するか、あるいは組織ま
たは臓器に近接する部位に結合し、構造内に流入し、そ
の中の不連続な病巣において抗原／マーカが付着する。
【００８０】シンチグラムは通常５０−５００ｋｅＶの
範囲のエネルギーを検出するための１つ以上のウィンド
ウを持つガンマイメージングカメラによって撮像され
る。より高いエネルギーのラジオアイソトープ、ベータ
またはポジトロン放射体を使用する場合には、適切な検
出器を備えたイメージングカメラを使用しなくてはなら
ない。これらは全て本技術において通常のものである。
シンチグラフィのデータは、後に処理するためにコンピ
ュータに保存できる。
【００８１】磁気共鳴画像法(MRI)は、造影剤がラジオ
アイソトープではなく磁気共鳴(MR)増強剤を含む点以外
は、シンチグラフィ造影法と同様の方法で実施される。
磁気共鳴現象が、シンチグラフィとは異なる原理で作動
することが認められている。通常、発生するシグナル
は、画像化される領域の水分子の水素原子核中のプロト
ンの磁気モーメントの緩和時間と相関している。磁気共
鳴画像造影剤は、緩和時間の速度を速めることによって
作用し、これによって造影剤が付着する領域内の水分子
と、体内の別の場所の水分子の間のコントラストを増強
する。しかし、この造影剤の効果は、Ｔ1 およびＴ2 の
両者を短縮させ、前者はコントラストを大きくし、後者
はコントラストを小さくする。従って、この現象は濃度
依存性で、効果を最大にするための常磁性物質の至適濃
度が通常存在する。この至適濃度は、使用される特定の
造影剤、画像化部位、画像化法、すなわちスピンエコー
法、飽和回復法、反転回復法および／または他の様々な
Ｔ1 またはＴ2 に強力に依存している画像化テクニッ
ク、および造影剤が溶解または懸濁されている媒質によ
って変わる。これらの因子とその相対的重要性は、本技
術において公知である。例えば、Pykett, Scientific A
merican, 246,78(1982)、RungeらのAm. J. Radiol., 14
1,1209(1993)を参照することができる。
【００８２】ＭＲ画像造影剤は、合理的に達成可能で、
患者の安全性と装置の設計と矛盾しない磁場強度を使用
して、体外カメラによって検出できるように十分量存在
しなくてはならない。このような造影剤の必要条件は、
媒質内の水分子に対し影響を与えるこれらの造影剤に関
する技術において公知であり、特に前掲引用文献のPyke
ttと前掲引用文献のRunge et al., において明らかにさ
れている。
【００８３】磁気共鳴画像増強剤に結合される抗体の作
成は、種々の方法によって可能である。抗体分子に多数
の常磁性イオンを付加するために、イオンを結合するた
めの多数のキレート剤群を付着させる長い末端を有する
試薬と、抗体分子を反応させなくてはならない場合があ
る。このような末端はポリリジン、多糖類、またはその
他の誘導された、あるいは誘導可能な鎖が可能である。
鎖は、キレート剤群を結合させることができる基を持っ
ている。このようなキレート剤群の例は、エチレンジア
ミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTP
A)、ポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビ
ス−チオセミカルバゾン、ポリオキシムおよびこの目的
に有用であることが公知の同様の群である。キレートは
通常、免疫反応性の喪失を最小にし、凝集および／また
は内部の交差結合を最小にすることができる基によって
抗体と結合される。より一般的ではないが、キレート剤
を抗体と結合させるための方法と試薬が、Howthorneの
同時継続中の米国特許出願第742,436号、１９８５年６
月７日に受理された“抗体結合体”と表題が付けられた
中に明らかにされており、これは参考のためにここに全
て引用されるものである。
【００８４】本技術において公知のMRI 造影剤は、例え
ば、ガドリニウム、鉄、マンガン、レニウム、ユウロピ
ウム、ランタニウム、ホルミウム、フェルビウム等があ
る。ＭＲスキャンはコンピュータに保存され、画像はシ
ンチグラフィデータと同様に処理される。
【００８５】放射線および細胞毒性剤による癌治療中に
正常細胞、組織および臓器を防御する数種の薬剤は、技
術に精通する者にとって公知である。このような薬剤
は、“Cancer Chemotherapy -Principle & Practice
（癌化学療法−原理と実際）”,Chabner et al.,編、J.
B. Lippincott Company, Philadelphia, 1990、特に第
１８章のColeman et al.,による“Radiation and Chemo
therapy Sensitizers andProtectors（放射線治療およ
び化学療法の増感剤と防御剤）”に明らかにされてお
り、参考のためにここに引用するものである。
【００８６】これらの薬剤には、米国Bioscience社によ
って開発されたエチオール(Ethyol)として公知のＷＲ−
２７２１（Ｓ２−［３−アミノプロピルアミノ］エチル
ホスホロチオニックアシド）、ＷＲ−２７２１の脱燐酸
化代謝産物、ＷＲ−１０６５とMGI Pharma社によって開
発されたＭＧＩ１３６等がある。
【００８７】試薬は通常キットの形態で供給され、本発
明の方法において使用するために改変された。キットは
通常標識された試薬の注射液、凍結乾燥抗体／フラグメ
ントまたは抗体／フラグメント結合体を別々に密閉した
滅菌済バイアルと従来の注射用溶液の滅菌済バイアルを
含み、投与直前にこの溶液によってこれらの薬剤は混合
される。
【００８８】キットには、抗体を標識するための試薬も
含まれることがある。例えば、クロラミン−Ｔ（Ｉ−１
３１またはＩ−１２３の標識用）、ＳｎＣｌ2 ［市販の
過テクネチウム酸(pertechnetate)を使用するＴｃ−９
９ｍの標識用］、試薬を篩にかけ、および／または精製
するための短いカラム、その他の通常の付属品等であ
る。
【００８９】以下は、本発明の実施態様例である。 １．活性成分として、非腫瘍細胞若しくは非腫瘍組織に
より生産されるか、またはそれらに関連するマーカーに
特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含んで
なる医薬剤であって、前記抗体または抗体フラグメント
は治療剤と複合し、前記医薬剤は患者の非腫瘍細胞又は
非腫瘍組織の機能を除去するか、または該機能に影響を
与える方法に使用するための医薬剤であり、前記医薬剤
を患者に投与して、非腫瘍細胞又は非腫瘍組織が除去さ
れるかそれらの機能に影響を与えることを特徴とする医
薬剤。
【００９０】２．前記非腫瘍細胞が、異所性組織、残留
組織及び骨髄からなる群から選択される実施態様例１に
記載の医薬剤。 ３．非腫瘍細胞又は非腫瘍組織に生産されるか、または
それらに関連するマーカーが、ホルモンレセプター又は
成長因子である実施態様例１に記載の医薬剤。 ４．抗体が、Ｆｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ
（ａｂ）2フラグメント又は無傷の抗体である実施態様
例１に記載の医薬剤。 ５．抗体またはフラグメントが、標的細胞又は標的組織
に対して少なくとも６０％の特異的な免疫反応性を有
し、他の抗原に対して３５％未満の交差反応性を有する
実施態様例１に記載の医薬剤。
【００９１】６．ラジオアイソトープが、ヨウ素−１２
５、ヨウ素−１３１、レニウム−１８６、レニウム−１
８８、銀−１１１、白金−１９７、パラジウム−１０
９、銅−６７、リン−３２、リン−３３、イットリウム
−９０、スカンジウム−４７、サマリウム−１５３、ル
テニウム−１７７、ロジウム−１０５、プラセオジム−
１４２、プラセオジム−１４３、テルビウム−１６１、
ホルミウム−１６６及び金−１９９から成る群から選択
される実施態様例１に記載の医薬剤。
【００９２】７．細胞又は組織が、ストレプトアビジン
複合化抗体、アビジンとビオチンの結合に利用されるビ
オチニル化抗体、二価抗体、抗体−ハプテン複合体又は
酵素複合化抗体を含む第一の組成物で予め標的化され、
ここで、抗体は、非腫瘍細胞又は非腫瘍組織に生成され
るかそれらに関連するマーカーと特異的に結合する抗体
又は抗体フラグメントであり、第一の組成物が標的組織
又は標的細胞に付着した後、第一の組成物上の治療剤を
活性化するか、又は、治療剤を第一の組成物と連結し
て、治療剤を生成する第二の組成物が投与されることを
特徴とする実施態様例１に記載の医薬剤。
【００９３】８．細胞又は組織が、ビオチニル化抗体又
は断片を含む第一の組成物を患者に注入し、選択によ
り、循環しているビオチニル化抗体又は断片を除去する
ための薬剤を含むクリアリング組成物を該患者に注入
し、その後、アビジンを注入し、最後にラジオアイソト
ープと複合したビオチンを含む第二の組成物を注入する
ことによって予め標的化されることを特徴とする実施態
様例１に記載の医薬剤。 ９．前記非腫瘍細胞又は非腫瘍組織が、異所性組織であ
る実施態様例１に記載の医薬剤。 １０．前記非腫瘍細胞又は非腫瘍組織が、残留組織であ
る実施態様例１に記載の医薬剤。
【００９４】１１．前記非腫瘍細胞又は非腫瘍組織が、
正常器官組織である実施態様例１に記載の医薬剤。 １２．前記非腫瘍細胞又は非腫瘍組織が、骨髄である実
施態様例１に記載の医薬剤。 １３．前記非腫瘍性細胞又は非腫瘍性組織が、子宮内膜
組織である実施態様例１に記載の医薬剤。 １４．前記非腫瘍性細胞又は非腫瘍性組織が、正常脾臓
組織である実施態様例１に記載の医薬剤。 １５．治療剤が、ラジオアイソトープ、薬剤、毒素、非
イオン化放射により活性化される蛍光色素、ホルモン、
オートクリン及びサイトカインからなる群から選択され
る細胞毒性剤である実施態様例１に記載の医薬剤。
【００９５】１６．細胞毒性剤が、タキソール、メクロ
レタミン、シクロフォスファミド、メルファラン、ウラ
シルマスタード、クロラムブシル、チオテパ、ブスルフ
ァン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレ
プトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、フルオ
ロウラシル、シタラビン、アザリビン、メルカプトプリ
ン、チオグアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
ブレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、Ｌ
−アスパラキナーゼ、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、
プロカルバジン、ミトーテン、プレドニゾン、ヒドロキ
シプロゲステロンカプロン酸、メドロプロゲステロン酢
酸、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジ
オール、タモキシフェン、テストステロンプロピオン酸
またはフルオキシメステロンからなる群から選択される
実施態様例１５に記載の医薬剤。
【００９６】更に詳細な説明が無くても、本技術に精通
する者は、前述の説明を用いて、本発明を全範囲にわた
り利用することができると確信される。従って、以下の
望ましい具体例は、単なる例と考えるべきで、どのよう
な方法であろうと発見の残りの部分を限定するするもの
ではない。以下の具体例において、温度は全てセ氏で未
補正のまま表示され、特に表示がない限り、全ての割合
とパーセンテージは重量で表示されている。
【００９７】
【実施例】実施例１−膵臓細胞の画像化 死亡直後にヒト生検標本から得られた内分泌性の膵臓の
ランゲルハンス細胞に対するハイブリドーマ−モノクロ
ーナル抗体をマウスにおいて作成する。膵臓のランゲル
ハンス細胞に比較的高い特異性を示す抗原決定基に対
し、例えば免疫組織学によって証明されるように、反応
性を示すモノクローナル抗体Ｆ（ａｂ’） 2 を、Ｉ−１
２３等のガンマ放射アイソトープで標識する。例えば、
クロラミン−Ｔを用いてＩ−１２３で標識した内分泌性
の膵臓抗原に対する０．１５ｍｇのモノクローナル抗体
を３．０ｍＣｉの線量で、内分泌性の膵臓に病変を有す
る３カ月の男児に静注する。体外ガンマカメラによる画
像化を、消去法を行わずに静注６、２４、４８時間後に
実施する。この特殊な症例において、膵臓内のＩ−１２
３の放射能が殆ど認められない程度に低下していること
から、生後間もなく膵臓ホルモンの欠乏を示す乳児にお
いて内分泌性膵臓の病態が存在することが示唆される。
【００９８】実施例２−骨髄切除と癌治療 骨と骨髄の浸潤を伴う進行した乳癌の中年女性の骨髄の
一部を、骨髄から癌細胞をin vitroで除去した後再移植
するために、切除し、採取する。次に、患者の骨髄を、
Griffithsの方法(Cancer Res.51:4594,1991) に従って
２００ｍＣｉのレニウム−１８８で標識した２０ｍｇの
ＮＰ−２モノクローナル抗体Ｆ（ａｂ’）2 を静注する
ことによって破壊する。約３週間後、重篤な骨髄毒性の
所見が認められ、造血成長因子の投与と併用して、以前
に癌細胞を除去しておいた自己骨髄の注入が必要となっ
た。この症例では、骨髄移植の前後にＧＭ−ＣＳＦを繰
り返し投与した。６週間後、患者は骨髄機能を回復し、
ＭＮ３−Ｆａｂ’（Ｔｃ−９９ｍ）骨髄スキャンは転移
性欠損の所見を伴わない良好な骨髄像を示している。患
者は現在転移性乳癌の他の部位の治療の候補となってい
る。
【００９９】実施例３−子宮内膜症の検出 女性は、無月経と不妊を訴え、子宮内膜症が疑われた。
患者に、Ｔｃ−９９ｍで標識された抗子宮内膜モノクロ
ーナル抗体Ｆａｂ’１ｍｇを静注した。４時間後、全身
プラナースキャンによって右胸部下部と後腹膜腔に放射
能の異常集積が認められた。これは、その直後の多層縦
断断層撮影により確認された。それから、患者を切除治
療に移行した。
【０１００】実施例４−子宮内膜症の治療 女性は子宮内膜症と診断され、治療のために婦人科医に
紹介された。子宮内膜組織に関連するモノクローナル抗
体ＩｇＧおよびＦＳＨレセプターに対するモノクローナ
ル抗体ＩｇＧをクロラミン−Ｔ法によりＩ−１３１で１
０ｍＣｉ／ｍｇの比放射能で標識し、この組み合わせを
静注し、１００ｍＣｉの線量のＩ−１３１を投与する。
翌月の間を通して、末梢血液細胞を監視後、６週間後に
治療を繰り返す。更に６週間後、患者は症状の完全緩寛
を示した。
【０１０１】前記実施例は、前記実施例に使用されてい
る物質の代わりに、包括的あるいは具体的に記述されて
いる本発明の反応物および／または操作条件を使用する
ことによって、繰り返すことができ、同様に成功し得る
ものである。本発明は公知の抗体またはマーカの使用に
限定されるものではなく、臓器または組織によって生産
される、あるいはそれらに関連する全てのマーカに対す
る抗体を用いて実施できるものである。
【０１０２】前記説明より、本技術に精通する者は、本
発明の意図と範囲を逸脱することなく本発明の本質的な
特徴を容易に確認でき、また種々の利用法と条件に適合
させるために本発明に種々の変更と改変を加えることが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｃ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、非腫瘍細胞若しくは非
    腫瘍組織により生成されるか、またはそれらに関連する
    マーカーに特異的に結合する抗体または抗体フラグメン
    トを含んでなる医薬剤であって、前記抗体または抗体フ
    ラグメントは治療剤と複合し、 前記医薬剤は患者の非腫瘍細胞若しくは非腫瘍組織の機
    能を除去するか、または該機能に影響を与える方法に使
    用するための医薬剤であり、前記医薬剤を患者に投与し
    て、非腫瘍細胞若しくは非腫瘍組織が除去されるか、ま
    たはそれらの機能に影響を与えることを特徴とする医薬
    剤。
  2. 【請求項２】 前記非腫瘍細胞が、異所性組織、残留組
    織、及び骨髄からなる群から選択される請求項１に記載
    の医薬剤。
  3. 【請求項３】 非腫瘍性細胞若しくは非腫瘍組織により
    生成されるか、またはそれらに関連するマーカーが、ホ
    ルモンレセプターまたは成長因子である請求項１に記載
    の医薬剤。
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