JPH0249728A - ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 - Google Patents
ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物Info
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- JPH0249728A JPH0249728A JP1050471A JP5047189A JPH0249728A JP H0249728 A JPH0249728 A JP H0249728A JP 1050471 A JP1050471 A JP 1050471A JP 5047189 A JP5047189 A JP 5047189A JP H0249728 A JPH0249728 A JP H0249728A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、血圧降下作用を有する５−（５５−ジメチル
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１
，４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−（フェニル
（フェニルメチル）アミノ）エチルエステル Ｐ−オキ
シド・塩酸塩−エタノール溶媒和物（１：１）（以下Ｎ
Ｚ−１０５と言う）の製剤組成物に関する。
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１
，４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−（フェニル
（フェニルメチル）アミノ）エチルエステル Ｐ−オキ
シド・塩酸塩−エタノール溶媒和物（１：１）（以下Ｎ
Ｚ−１０５と言う）の製剤組成物に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕本発明
組成物の薬物成分であるＮＺ−１０５は次式〔式中、Ｐ
ｈはフェニルを意味する〕 で表わされる１、４−ジヒドロ°ピリジンー５−ホスホ
ン酸誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張
作用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用
な新規化合物である。
組成物の薬物成分であるＮＺ−１０５は次式〔式中、Ｐ
ｈはフェニルを意味する〕 で表わされる１、４−ジヒドロ°ピリジンー５−ホスホ
ン酸誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張
作用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用
な新規化合物である。
ところで、１．４−ジヒドロピリジン化合物としては、
ニカルジピン、ニフェジピンがよく知られているが、こ
れらの薬物も水に対する溶解性が極めて低く、経口投与
に於て消化管からの吸収が不十分であるため、バイオア
ベイラビリティ−（ｂｉ。
ニカルジピン、ニフェジピンがよく知られているが、こ
れらの薬物も水に対する溶解性が極めて低く、経口投与
に於て消化管からの吸収が不十分であるため、バイオア
ベイラビリティ−（ｂｉ。
ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ；生物学的利用率）の向上
を目的とした溶解性の改善が必要とされてきた。これら
難溶性薬物の溶解性改善の方法としては、従来、薬物を
有機溶媒に溶解する；薬物の微粉砕化；結晶多形の利用
；高分子、界面活性剤の配合等が提案されている。例え
ば、特公昭５９−４８８１０号公報では塩酸ニカルジピ
ンを無定型にすることにより、また、特開昭６２−１２
３１１７号公報では塩酸ニカルジピンに有機酸及び水溶
性高分子を配合して溶解性を改善している。
を目的とした溶解性の改善が必要とされてきた。これら
難溶性薬物の溶解性改善の方法としては、従来、薬物を
有機溶媒に溶解する；薬物の微粉砕化；結晶多形の利用
；高分子、界面活性剤の配合等が提案されている。例え
ば、特公昭５９−４８８１０号公報では塩酸ニカルジピ
ンを無定型にすることにより、また、特開昭６２−１２
３１１７号公報では塩酸ニカルジピンに有機酸及び水溶
性高分子を配合して溶解性を改善している。
ここで水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、あるいはこの混合物、さらに、ポリビニル
ピロリドン、メタアクリル酸・アクリル酸メチル共重合
体、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セル
ロース等が用いられている。
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、あるいはこの混合物、さらに、ポリビニル
ピロリドン、メタアクリル酸・アクリル酸メチル共重合
体、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セル
ロース等が用いられている。
かかる技術背景に基づき、本発明者らはＮＺ−１０５の
バイオアベイラビリティ−を向上せしめるための手段と
して、結晶の微粉砕化を検討したが溶解性改善の効果が
不十分であり、充分なバイオアベイラビリティ−の向上
には至らなかった。
バイオアベイラビリティ−を向上せしめるための手段と
して、結晶の微粉砕化を検討したが溶解性改善の効果が
不十分であり、充分なバイオアベイラビリティ−の向上
には至らなかった。
また、ＮＺ−１０５に高分子を配合することも検討した
が、前述の従来１．４−ジヒドロピリジン化合物に利用
されている高分子を配合しても充分な溶解性の改善は得
られず、さらに次のような問題点が明らかとなった。す
なわち、ＮＺ−１０５にポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを配合した場合、これら高分子のもつ結合
力のため、錠剤化するには崩壊剤を多量に配合して消化
管内での製剤の崩壊力を確保する必要があり、このため
に錠剤の大型化は避けられなかった。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セ
ルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重
合体、ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテー
ト等の高分子もＮＺ−１０５の溶解性を高め、更にバイ
オアベイラビリティ−を充分に向上させるには、比較的
多量の配合を必要とするためにやはり製剤の大型化を招
いていた。
が、前述の従来１．４−ジヒドロピリジン化合物に利用
されている高分子を配合しても充分な溶解性の改善は得
られず、さらに次のような問題点が明らかとなった。す
なわち、ＮＺ−１０５にポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを配合した場合、これら高分子のもつ結合
力のため、錠剤化するには崩壊剤を多量に配合して消化
管内での製剤の崩壊力を確保する必要があり、このため
に錠剤の大型化は避けられなかった。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セ
ルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重
合体、ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテー
ト等の高分子もＮＺ−１０５の溶解性を高め、更にバイ
オアベイラビリティ−を充分に向上させるには、比較的
多量の配合を必要とするためにやはり製剤の大型化を招
いていた。
従って、バイオアベイラビリティ−が充分に向上し、か
つ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの各剤型に調製
しやすく、安定なＮＺ−１０５の製剤組成物が望まれて
いた。
つ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの各剤型に調製
しやすく、安定なＮＺ−１０５の製剤組成物が望まれて
いた。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、かかる課題を解決すべく更に研究をした
結果、ＮＺ−１０５にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート （以下ＨＰＭＣＡＳとい
う）を配合すれば、ＮＺ−１０５のバイオアベイラビリ
ティ−が著しく向上し、かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、ｌｆ＆剤など各剤型に！Ｕｉ１！！ｌが容易となるこ
とを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明はＮ
Ｚ−１０５と ＩＩＰＭｃＡｓとを配合することを特徴
とするＮＺ−１０５の製剤組成物、およびその製造法を
堤供するものである。
結果、ＮＺ−１０５にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート （以下ＨＰＭＣＡＳとい
う）を配合すれば、ＮＺ−１０５のバイオアベイラビリ
ティ−が著しく向上し、かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、ｌｆ＆剤など各剤型に！Ｕｉ１！！ｌが容易となるこ
とを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明はＮ
Ｚ−１０５と ＩＩＰＭｃＡｓとを配合することを特徴
とするＮＺ−１０５の製剤組成物、およびその製造法を
堤供するものである。
本発明組成物の薬効成分であるＮＺ−１０５は、例えば
次の反応式に従って製造することができる。
次の反応式に従って製造することができる。
＋
〔式中、ｐｈは前記と同じ意味を有する〕すなわち、α
−（３−二トロペンジリデン）−アセトニルホスホン酸
２，２−ジメチルプロピレンエステル（ｎ）と３−ア
ミノクロトン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）ア
ミノエチルエステル（ＩＩＩ）を不活性溶媒中で反応さ
せて、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２゜６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸 ２−（フェニル（フェニルメチル）アミ
ン）エチルエステル Ｐ−オキシド（１’Ｖ）またはそ
の溶媒和物を得、次いでこれを塩酸、エタノールで処理
することによりＮＺ〜１０５（Ｉ）が製造される。
−（３−二トロペンジリデン）−アセトニルホスホン酸
２，２−ジメチルプロピレンエステル（ｎ）と３−ア
ミノクロトン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）ア
ミノエチルエステル（ＩＩＩ）を不活性溶媒中で反応さ
せて、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２゜６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸 ２−（フェニル（フェニルメチル）アミ
ン）エチルエステル Ｐ−オキシド（１’Ｖ）またはそ
の溶媒和物を得、次いでこれを塩酸、エタノールで処理
することによりＮＺ〜１０５（Ｉ）が製造される。
ここで不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパツール、イソプロパツールなどのアルコール系溶
媒、１．２−ジメトキシエタン、ＴＩＩＦなどのエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンジエ） ＩＪル
などのニトリル系溶媒、口ＡＭ 、 ＤＭＦ 、 Ｎ−
メチルピロリドンなとのアミド系溶媒、ＤＭＳＯやスル
ホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルやブチロ
ラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリジンなども利
用することが可能である。
プロパツール、イソプロパツールなどのアルコール系溶
媒、１．２−ジメトキシエタン、ＴＩＩＦなどのエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンジエ） ＩＪル
などのニトリル系溶媒、口ＡＭ 、 ＤＭＦ 、 Ｎ−
メチルピロリドンなとのアミド系溶媒、ＤＭＳＯやスル
ホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルやブチロ
ラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリジンなども利
用することが可能である。
反応は、室温〜２００℃の間、好ましくは６０〜１４０
℃の間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間〜２
０時間加温することによって行われる。
℃の間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間〜２
０時間加温することによって行われる。
反応終了後、得られた式（ＩＶ）の化合物またはその溶
媒和物をエタノール、塩酸で処理することにより、ＮＺ
−１０５（Ｉ ’）が製造される。
媒和物をエタノール、塩酸で処理することにより、ＮＺ
−１０５（Ｉ ’）が製造される。
本発明に用いるＩＩＰＭｃＡｓはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステル
であり、−例として、信越ＡＱＯＡＴ （商品名；信越
化学工業株式会社製）がある。本発明に用いるＨＰＭＣ
ＡＳの置換基組成の範囲は、セルロースのグルコース残
基１涸当りにおけるサクシノイル基が置換している水酸
基数の平均値（サクシノイルＯ３値）として０．１〜０
．４が好ましい。また、このサクシノイルＯ３値とアセ
チルＲ値の比（サクシノイルＤＳ／アセチルＤＳ）は０
，１〜０．８、特に０．５〜０．８が好ましい。
チルセルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステル
であり、−例として、信越ＡＱＯＡＴ （商品名；信越
化学工業株式会社製）がある。本発明に用いるＨＰＭＣ
ＡＳの置換基組成の範囲は、セルロースのグルコース残
基１涸当りにおけるサクシノイル基が置換している水酸
基数の平均値（サクシノイルＯ３値）として０．１〜０
．４が好ましい。また、このサクシノイルＯ３値とアセ
チルＲ値の比（サクシノイルＤＳ／アセチルＤＳ）は０
，１〜０．８、特に０．５〜０．８が好ましい。
本発明のＮＺ−１０５の製剤組成物は、ＮＺ−１０５と
１１ＰＭｃ八ｓを有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減
圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥などにより溶媒を除去し粉
末状・粒状物質として、または、粒状の賦形剤を核とし
て、これに流動層コーティング法、遠心流動コーティン
グ法、パンコーティング法などによって噴霧被覆するか
、あるいは溶液を賦形剤に添加・練合したのち乾燥し顆
粒状物質とすることによって得ることが出来る。
１１ＰＭｃ八ｓを有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減
圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥などにより溶媒を除去し粉
末状・粒状物質として、または、粒状の賦形剤を核とし
て、これに流動層コーティング法、遠心流動コーティン
グ法、パンコーティング法などによって噴霧被覆するか
、あるいは溶液を賦形剤に添加・練合したのち乾燥し顆
粒状物質とすることによって得ることが出来る。
ＮＺ−１０５及びＨＰ Ｍ Ｃ八Ｓを溶解する溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類、アセトン、塩化メチレン等があ
る。好ましい例としては、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類と塩化メチレンの混合溶媒があり
、その混合比はアルコール類：塩化メチレン＝１：０．
４〜１：５ （Ｖ／Ｖ） ノ範囲カ、特に１：０．７
〜１：１．５が好ましい。
ては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類、アセトン、塩化メチレン等があ
る。好ましい例としては、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類と塩化メチレンの混合溶媒があり
、その混合比はアルコール類：塩化メチレン＝１：０．
４〜１：５ （Ｖ／Ｖ） ノ範囲カ、特に１：０．７
〜１：１．５が好ましい。
また、ＨＰ Ｍ ＣへＳは１重遣部のＮＺ〜１０５に対
して１〜７重量部、特に３〜５重量部を配合することに
より好ましい結果が得られる。
して１〜７重量部、特に３〜５重量部を配合することに
より好ましい結果が得られる。
本発明の製剤組成物を噴霧被覆によって調製する際、核
として用いる物質には、結晶性乳糖、グラニユー糖、結
晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどの水溶性
あるいは不溶性物質のいずれでもよい。また、核として
用いる物質は通常１００〜４００メツシユ、好ましくは
１５０〜３００メツシユの範囲の粒径のものである。
として用いる物質には、結晶性乳糖、グラニユー糖、結
晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどの水溶性
あるいは不溶性物質のいずれでもよい。また、核として
用いる物質は通常１００〜４００メツシユ、好ましくは
１５０〜３００メツシユの範囲の粒径のものである。
このようにして調製された本発明の製剤組成物は、その
まま、あるいは賦形剤を加えて散剤、頚粒剤として用い
ることが出来るほか、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など通常
の製剤用添加剤を加えて錠剤、カプセル剤、丸剤とする
ことが出来る。
まま、あるいは賦形剤を加えて散剤、頚粒剤として用い
ることが出来るほか、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など通常
の製剤用添加剤を加えて錠剤、カプセル剤、丸剤とする
ことが出来る。
賦形剤の例としては、例えば乳糖、ショ糖などの糖類、
例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールなど
の糖アルコール類、例えばトウモロコシデンプン、バレ
イショデンブン、コメデンプン、コメデンプンなどのデ
ンプン類、結晶セルロース、例えば無水リン酸水素カル
シウム、合成ケイ酸アルミニウムなどの無機塩類等が挙
げられる。
例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールなど
の糖アルコール類、例えばトウモロコシデンプン、バレ
イショデンブン、コメデンプン、コメデンプンなどのデ
ンプン類、結晶セルロース、例えば無水リン酸水素カル
シウム、合成ケイ酸アルミニウムなどの無機塩類等が挙
げられる。
崩壊剤の例としては、例えばトウモロコシデンプン、バ
レイショデンブン、コムギデンブン、コメデンプンなど
のデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム塩、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム塩架橋体、ポリビニルピロリドン架
橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げ
られる。
レイショデンブン、コムギデンブン、コメデンプンなど
のデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム塩、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム塩架橋体、ポリビニルピロリドン架
橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げ
られる。
本発明の製剤組成物を錠剤、またはカプセル剤とする場
合、崩壊剤は全処方量に対して２〜１５重量％、特に３
〜１０重量％を配合するのが好ましい。
合、崩壊剤は全処方量に対して２〜１５重量％、特に３
〜１０重量％を配合するのが好ましい。
結合剤の例としては、例えばトウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、コムギデンブン、コメデンプンなど
のデンプン類、アルファー化デンプン、部分アルファー
化デンプン、デキストリン、例えば白糖などの糖類、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
レイショデンプン、コムギデンブン、コメデンプンなど
のデンプン類、アルファー化デンプン、部分アルファー
化デンプン、デキストリン、例えば白糖などの糖類、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、タルク、ロウ類、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げら
れる。
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げら
れる。
更に、本発明の製剤組成物に尿素、界面活性剤を配合す
ると製剤的に好ましい。
ると製剤的に好ましい。
［実施例コ
次に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明の詳細
な説明する。
な説明する。
参考例１
（１） α−（３−ニトロベンジリデン）−アセトニ
ルホスホン酸 ２．２−ジメチルプロピレンエステル（
ＩＩ）１３ｇと３−アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ〜フェニル）アミノエチルエステル（Ｉ） １
１．９ｇをトルエン１００ｇに混合し、共沸脱水法によ
り生成する水を除去しながら２時間還流した。反応液を
室温まで冷却すると、５−（５，５−ジメチル−１，３
，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）−３−ピリジンカルボン酸 ２−（フェニル（フェニ
ルメチル）アミノ）エチルエステル Ｐ−オキシド（Ｉ
Ｖ）のトルエン１分子溶媒和物が結晶として得られた。
ルホスホン酸 ２．２−ジメチルプロピレンエステル（
ＩＩ）１３ｇと３−アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ〜フェニル）アミノエチルエステル（Ｉ） １
１．９ｇをトルエン１００ｇに混合し、共沸脱水法によ
り生成する水を除去しながら２時間還流した。反応液を
室温まで冷却すると、５−（５，５−ジメチル−１，３
，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）−３−ピリジンカルボン酸 ２−（フェニル（フェニ
ルメチル）アミノ）エチルエステル Ｐ−オキシド（Ｉ
Ｖ）のトルエン１分子溶媒和物が結晶として得られた。
黄色結晶、収量２３．６ｇ （収率８５％）これを酢
酸エチルで再結晶すると、溶媒を溶媒和していない化合
物が得られた。溶媒和していない化合物の融点と吸収ス
ペクトルを下記した。
酸エチルで再結晶すると、溶媒を溶媒和していない化合
物が得られた。溶媒和していない化合物の融点と吸収ス
ペクトルを下記した。
ｍｐ１５６〜１５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１３）
δ： ０．６６（３ｔｌ、ｓ）、０．９９（３Ｈ，ｓ）
、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３（３Ｈ。
、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３（３Ｈ。
ｄ、’Ｊ ＝ ２．５１（ｚ）、 ３．５〜３．７＜４
Ｈ，ｍ）、 ４．１〜４．４（４ｔｌ、ｍ）。
Ｈ，ｍ）、 ４．１〜４．４（４ｔｌ、ｍ）。
４、５１ （２）１． ｓ＞ 、 ４．９ （ｌＬ ｄ
、 Ｊ＝１０．９）１ｚ） 、 ６．４７ （１）１．
ｄ、 Ｊ＝４、２ｆｌｚ）、 ６．６７（３Ｈ，＋ｎ
）、 ？、 Ｌ 〜？、 ３５（８）１． ｍ）、 ７
．５８（ＩＨ，ｄ。
、 Ｊ＝１０．９）１ｚ） 、 ６．４７ （１）１．
ｄ、 Ｊ＝４、２ｆｌｚ）、 ６．６７（３Ｈ，＋ｎ
）、 ？、 Ｌ 〜？、 ３５（８）１． ｍ）、 ７
．５８（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝６．６ｆｌｚ） 、 ７．９６ （ｉｆｔ、 ｍ）
、 ８゜０７ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝１．９ｆｌｚ）（
２） （１）で得られた（ＩＶ）のトルエン分子溶媒
和物１９３．１ｇをエタノール９９６ｇに加熱溶解し、
２１％塩酸−エタノール液５１ｇを加えた。これを室温
まで冷却すると（ｒＶ）の塩酸塩の１エタノール溶媒和
物（ＮＺ−１０５） １８５．２ｇ （収率９７．２％
）が得られた。
、 ８゜０７ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝１．９ｆｌｚ）（
２） （１）で得られた（ＩＶ）のトルエン分子溶媒
和物１９３．１ｇをエタノール９９６ｇに加熱溶解し、
２１％塩酸−エタノール液５１ｇを加えた。これを室温
まで冷却すると（ｒＶ）の塩酸塩の１エタノール溶媒和
物（ＮＺ−１０５） １８５．２ｇ （収率９７．２％
）が得られた。
黄色結晶
ｍｐ１４９〜１５５℃（分解）
実施例Ｉ
ＮＺ−１０５６０ｇ 、 ）ＩＰＭＣＡＳｌ ８０ ｇ
及び尿素３０ｇをエタノール・塩化メチレンＣ１： １
（Ｖ／Ｖ）］の混合溶媒３ｊｌ！に溶解し、この溶
液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水素カ
ルシウム１２０ｇに噴霧乾燥して顆粒状物を得た。得ら
れた顆粒状物１３０ｇに結晶セルロース２３．６ｇ、ポ
リビニルピロリドン架橋体１２ｇ、軽質無水ケイ酸０．
４ｇ及びステアリン酸マグネシウムＩｇをよく混合し、
混合物を圧縮成形してＮＺ−１０５を２０＋ｎｇ含む７
．５碓径の１６７１１１ｇの錠剤を調製した。
及び尿素３０ｇをエタノール・塩化メチレンＣ１： １
（Ｖ／Ｖ）］の混合溶媒３ｊｌ！に溶解し、この溶
液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水素カ
ルシウム１２０ｇに噴霧乾燥して顆粒状物を得た。得ら
れた顆粒状物１３０ｇに結晶セルロース２３．６ｇ、ポ
リビニルピロリドン架橋体１２ｇ、軽質無水ケイ酸０．
４ｇ及びステアリン酸マグネシウムＩｇをよく混合し、
混合物を圧縮成形してＮＺ−１０５を２０＋ｎｇ含む７
．５碓径の１６７１１１ｇの錠剤を調製した。
実施例２
ＮＺ−１０５４０ｇ、 ）ＩＰＭＣＡＳ （信越ＡＱＯ
ＡＴ ＬＧタイプ、信越化学工業株式会社製） １２
０ｇ、尿素２０ｇをエタノール・塩化メチレンＣｌ ：
１ （Ｖ／Ｖ） ］の混合溶媒２βに溶解し、この溶
液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水素カ
ルシウム２００ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。次に、
得られた顆粒状物９５ｇに結晶セルロース１９ｇ、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム１０ｇ 及びステア
リン酸マグネシウム１ｇをよく混合し混合物を圧縮成形
してＮＺ−１０５を２０ｍｇ含有する９市径の２５０ｍ
ｇの錠剤を調製した。
ＡＴ ＬＧタイプ、信越化学工業株式会社製） １２
０ｇ、尿素２０ｇをエタノール・塩化メチレンＣｌ ：
１ （Ｖ／Ｖ） ］の混合溶媒２βに溶解し、この溶
液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水素カ
ルシウム２００ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。次に、
得られた顆粒状物９５ｇに結晶セルロース１９ｇ、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム１０ｇ 及びステア
リン酸マグネシウム１ｇをよく混合し混合物を圧縮成形
してＮＺ−１０５を２０ｍｇ含有する９市径の２５０ｍ
ｇの錠剤を調製した。
実施例３
ＮＺ−１０５５０ｇ、 ＨＰＭＣＡＳ （信越ＡＱＯＡ
Ｔ ＬＦタイプ、信越化学工業株式会社製、以下同様
） １５０ｇ、尿素２５ｇをエタノール・塩化メチレン
［１：Ｉ（Ｖ／Ｖ） ］の混合溶媒３Ｉｌに溶解し、こ
の溶液を流動層コーティング装置を用いて結晶性乳糖８
００ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物
を１２号ふるい（目開き、 １４００μｍ）及び４２号
ふるい（目開き８３５５μｍ）を用いてふるい分けし粒
径１４００〜３５５μｍの顆粒剤を調製した。尚、この
顆粒剤４１０ｍｇにはＮ２−１０５２０ｍｇを含有する
。
Ｔ ＬＦタイプ、信越化学工業株式会社製、以下同様
） １５０ｇ、尿素２５ｇをエタノール・塩化メチレン
［１：Ｉ（Ｖ／Ｖ） ］の混合溶媒３Ｉｌに溶解し、こ
の溶液を流動層コーティング装置を用いて結晶性乳糖８
００ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物
を１２号ふるい（目開き、 １４００μｍ）及び４２号
ふるい（目開き８３５５μｍ）を用いてふるい分けし粒
径１４００〜３５５μｍの顆粒剤を調製した。尚、この
顆粒剤４１０ｍｇにはＮ２−１０５２０ｍｇを含有する
。
実施例４
ＮＺ−１０５５０ｇ、 ＨＰ肛＾Ｓ １５０ｇ 、尿素
２５ｇをエタノール・塩化メチレン［１： １ （Ｖ／
Ｖ） ］の混合溶媒３１に溶解し、この溶液を流動層コ
ーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム２０
０ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物１
１５ｇに［＆セルロース４０ｇ及びカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム１０ｇをよ（混合し混合物を１号カ
プセルに２７０ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２０ｍ
ｇ含有するカプセル剤を調製した。
２５ｇをエタノール・塩化メチレン［１： １ （Ｖ／
Ｖ） ］の混合溶媒３１に溶解し、この溶液を流動層コ
ーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム２０
０ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物１
１５ｇに［＆セルロース４０ｇ及びカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム１０ｇをよ（混合し混合物を１号カ
プセルに２７０ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２０ｍ
ｇ含有するカプセル剤を調製した。
実施例５
ＮＺ−１０５５０ｇ、 ＨＰＭＣＡＳ ２５０ｇ 、尿
素２５ｇをエタノール・塩化メチレン［１： １ （Ｖ
／Ｖ） 〕の混合溶媒３１に溶解し、この溶液を流動層
コーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム２
５０ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物
１０５ｇに結晶セルロース３５ｇ 及びカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム１５ｇをよく混合し混合物を１
号カプセルに３１０ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２
０ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
素２５ｇをエタノール・塩化メチレン［１： １ （Ｖ
／Ｖ） 〕の混合溶媒３１に溶解し、この溶液を流動層
コーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム２
５０ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物
１０５ｇに結晶セルロース３５ｇ 及びカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム１５ｇをよく混合し混合物を１
号カプセルに３１０ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２
０ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
実施例６
ＮＺ−１０５４ｇ及びＨＰＭＣＡＳ １２ｇをエタノー
ル・塩化１−ｙ−レンＮ ： ４ （ｖ／Ｖ） ］
１１００ｍ１？ｔ、：：溶し、この溶液に乳糖３０ｇを
加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた
乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。次に得られた粉末状物
２３ｇにトウモロコシデンプン１０．７ｇ 、タルク０
，３ｇを加えてよく混合し、１号カプセルに３４０ ｍ
ｇずつ充填してＮＺ＝１０５を２０ｍｇ含有するカプセ
ル剤を調製した。
ル・塩化１−ｙ−レンＮ ： ４ （ｖ／Ｖ） ］
１１００ｍ１？ｔ、：：溶し、この溶液に乳糖３０ｇを
加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた
乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。次に得られた粉末状物
２３ｇにトウモロコシデンプン１０．７ｇ 、タルク０
，３ｇを加えてよく混合し、１号カプセルに３４０ ｍ
ｇずつ充填してＮＺ＝１０５を２０ｍｇ含有するカプセ
ル剤を調製した。
比較例Ｉ
ＮＺ−１０５４ｇ 、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０（ＴＣ−５Ｅタイプ、信越化学工業株式会
社製）１２ｇをエタノール・塩化メチレン［： １ ：
４ （Ｖ／Ｖ） ’］ １００−に溶解し、この溶
液に乳糖３０ｇを加えてよく分肢させた後、溶液を減圧
乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。
ース２９１０（ＴＣ−５Ｅタイプ、信越化学工業株式会
社製）１２ｇをエタノール・塩化メチレン［： １ ：
４ （Ｖ／Ｖ） ’］ １００−に溶解し、この溶
液に乳糖３０ｇを加えてよく分肢させた後、溶液を減圧
乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。
得られた粉末状物２３ｇにトウモロコシデンプン１０．
７ｇ 、タルク０，３ｇを加えてよく混合し、０号カプ
セルに３４０ ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２０ｍ
ｇ含有するカプセル剤を２１１１した。
７ｇ 、タルク０，３ｇを加えてよく混合し、０号カプ
セルに３４０ ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２０ｍ
ｇ含有するカプセル剤を２１１１した。
比較例２
ＮＺ−１０５４ｇ 、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート （ＨＰＭＣＰ Ｈｌ”５５タイプ、
信越化学工業株式会社製）１２ｇをエタノール・塩化メ
チレンＣ１： ４ （Ｖ／Ｖ） ） １００ｄに溶解し
、この溶液に乳糖３０ｇを加えてよ（分散させた後、溶
液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得
た。以下比較例１と同様に操作してＮＺ−１０５を２０
ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
ースフタレート （ＨＰＭＣＰ Ｈｌ”５５タイプ、
信越化学工業株式会社製）１２ｇをエタノール・塩化メ
チレンＣ１： ４ （Ｖ／Ｖ） ） １００ｄに溶解し
、この溶液に乳糖３０ｇを加えてよ（分散させた後、溶
液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得
た。以下比較例１と同様に操作してＮＺ−１０５を２０
ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
比較例３
ＮＺ−１０５４ｇ 、メタアクリル酸・メタアクリル酸
メチル共重合体（オイドラギット Ｌタイプ、ローム・
アンド・ハース社製） １２ｇ ヲエタノール・塩化メ
チレン（１： ４ （Ｖ／Ｖ） ：ｌｌ １００−に溶
解し、この溶液に乳糖３０ｇを加えてよく分散させた後
、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物
を得た。以下比較例１と同様に操作してＮＺ１０５を２
０ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
メチル共重合体（オイドラギット Ｌタイプ、ローム・
アンド・ハース社製） １２ｇ ヲエタノール・塩化メ
チレン（１： ４ （Ｖ／Ｖ） ：ｌｌ １００−に溶
解し、この溶液に乳糖３０ｇを加えてよく分散させた後
、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物
を得た。以下比較例１と同様に操作してＮＺ１０５を２
０ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
比較例４
ＮＺ−１０５４ｇ 、ポリビニールアセタールジエチル
アミノアセテ−） （ＡＥＡ、三共株式会社製）１２ｇ
をエタノール・塩化メチレン〔１・４（ν／Ｖ）〕１０
０−に溶解し、この溶液に乳糖３０ｇを加えてよく分散
させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し
粉末状物を得た。以下比較例１と同様に操作してＮＺ−
１０５を２０ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
アミノアセテ−） （ＡＥＡ、三共株式会社製）１２ｇ
をエタノール・塩化メチレン〔１・４（ν／Ｖ）〕１０
０−に溶解し、この溶液に乳糖３０ｇを加えてよく分散
させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し
粉末状物を得た。以下比較例１と同様に操作してＮＺ−
１０５を２０ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
比較例５
ＮＺ−１０５５０ｇ、ポリビニールアセタールジエチル
アミノアセテート（ＡＥＡ、三共株式会社製）１５０ｇ
、尿素２５ｇをエタノール・塩化メチレン（１： ４
（Ｖ／Ｖ） ：ｌ ３βに溶解し、この溶液を流動層コ
ーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム３０
０ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得□た。得られた顆粒状物
１０５ｇに結晶セルロース７５ｇ及びカルボキシメチル
セルロースカルシウム２０ｇをよ＜混合し混合物を０号
カプセルに４００ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２０
ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
アミノアセテート（ＡＥＡ、三共株式会社製）１５０ｇ
、尿素２５ｇをエタノール・塩化メチレン（１： ４
（Ｖ／Ｖ） ：ｌ ３βに溶解し、この溶液を流動層コ
ーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム３０
０ｇに噴霧乾燥し顆粒状物を得□た。得られた顆粒状物
１０５ｇに結晶セルロース７５ｇ及びカルボキシメチル
セルロースカルシウム２０ｇをよ＜混合し混合物を０号
カプセルに４００ｍｇずつ充填してＮＺ−１０５を２０
ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。
比較例６
平均粒径６μｍに微粉砕したＮＺ−１０５２０ｇ、乳糖
２１０ｇ、 ）ウモロコシデンブン１００ｇ、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム１０ｇをよ＜混合Ｌ、
１られた混合物を０号カプセルに３４０ｍｇずつ充填し
てＮＺ−１０５を２０ｍｇ含有するカプセル剤を調製し
た。
２１０ｇ、 ）ウモロコシデンブン１００ｇ、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム１０ｇをよ＜混合Ｌ、
１られた混合物を０号カプセルに３４０ｍｇずつ充填し
てＮＺ−１０５を２０ｍｇ含有するカプセル剤を調製し
た。
試験例１
溶出試験
実施例６及び比較例１〜４の製剤（各々ＮＺ−１０５を
２０ｍｇ含有する）を個別に次の条件の下に溶出試験を
行い第１表に示す結果を得た。
２０ｍｇ含有する）を個別に次の条件の下に溶出試験を
行い第１表に示す結果を得た。
溶出試験法：第１１改正日本薬局方溶出試験法（パドル
法） 溶出試験液二日本薬局方第１液（比較例４）及び第２液
（実施例６、比較例１〜 ３）５００ｍｌ！ 温度：３７±０．５℃ 攪拌・１００ ｒｐｍ 定量法二ミリポアフィルタ−（０，２μｍ）でろ過し、
メタノールで２倍希釈したもの について３３０ ｎｍにおいて吸光度測定した。
法） 溶出試験液二日本薬局方第１液（比較例４）及び第２液
（実施例６、比較例１〜 ３）５００ｍｌ！ 温度：３７±０．５℃ 攪拌・１００ ｒｐｍ 定量法二ミリポアフィルタ−（０，２μｍ）でろ過し、
メタノールで２倍希釈したもの について３３０ ｎｍにおいて吸光度測定した。
第１表
以下余白
比較例４で配合しているポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテートは酸性側で溶解する高分子であるため
、日本薬局方第１液（ｐ）１１．２ ）で試験を行った
。
アミノアセテートは酸性側で溶解する高分子であるため
、日本薬局方第１液（ｐ）１１．２ ）で試験を行った
。
第１表から、実施例６の製剤がＨＰＭＣＡＳ以外の高分
子を用いた比較例１〜４に比較して高い溶解性を示すこ
とが判る。水溶性の高分子であるヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０を用いた比較例１の製剤は、測
定時間内いずれの時刻においてもほとんど溶出していな
い。ＨＰＭＣＡＳと同様にｐＨ依存性高分子であり、ア
ルカリ性溶解型であるヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートを用いた比較例２の製剤は、１０分以降
にＮＺ−１０５が再結晶し始めて溶出特性が低下した。
子を用いた比較例１〜４に比較して高い溶解性を示すこ
とが判る。水溶性の高分子であるヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０を用いた比較例１の製剤は、測
定時間内いずれの時刻においてもほとんど溶出していな
い。ＨＰＭＣＡＳと同様にｐＨ依存性高分子であり、ア
ルカリ性溶解型であるヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートを用いた比較例２の製剤は、１０分以降
にＮＺ−１０５が再結晶し始めて溶出特性が低下した。
ｐＨ依存性高分子・アルカリ性溶解型であるメタアクリ
ル酸・メタアクリル酸メチル共重合体を用いた比較例３
及び酸性溶解型であるポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテートを用いた比較例４の製剤においては、Ｎ
Ｚ−１０５の再結晶現象はみられなかったものの、溶出
量はＩＩＰ肛＾Ｓを用いた製剤の約２分の１であり、実
際のバイオアベイラビリティ−の点からは好ましいもの
とは言えないことが判る。
ル酸・メタアクリル酸メチル共重合体を用いた比較例３
及び酸性溶解型であるポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテートを用いた比較例４の製剤においては、Ｎ
Ｚ−１０５の再結晶現象はみられなかったものの、溶出
量はＩＩＰ肛＾Ｓを用いた製剤の約２分の１であり、実
際のバイオアベイラビリティ−の点からは好ましいもの
とは言えないことが判る。
試験例２
血中濃度
一夜絶食した体重１０ｋｇ前後のピーグル犬に実施例１
〜５及び比較例５．６の製剤（各々ＮＺ−１０５を２０
ｍｇ含有する）を経口投与し、投与後０，５．１．２．
３．４および６時間の各時刻に採血した。血中濃度の測
定は、血漿からＮＺ−１０５を抽出した後、高速液体ク
ロマトグラフ法により測定した。得られた血中濃度及び
パラメーターは第２表の通りである。
〜５及び比較例５．６の製剤（各々ＮＺ−１０５を２０
ｍｇ含有する）を経口投与し、投与後０，５．１．２．
３．４および６時間の各時刻に採血した。血中濃度の測
定は、血漿からＮＺ−１０５を抽出した後、高速液体ク
ロマトグラフ法により測定した。得られた血中濃度及び
パラメーターは第２表の通りである。
以下余白
Ｃｍａｘ ：最高血中濃度（ｎｇ／雁）Ｔｍａｘ ：最
高血中濃度到達時間（ｈｒ）Ａ［ＩＣ：血中濃度時間曲
線下面積（ｎｇ−ｈｒ／ｒｎｌ）〔発明の効果〕 本発明の製剤組成物は、薬効成分ＮＺ−１０５の高い血
中濃度、薬物吸収量１（ＡＵＧ）を実現でき、かつカプ
セル剤、顆粒剤、散剤、錠剤などに容易にすることがで
きる。
高血中濃度到達時間（ｈｒ）Ａ［ＩＣ：血中濃度時間曲
線下面積（ｎｇ−ｈｒ／ｒｎｌ）〔発明の効果〕 本発明の製剤組成物は、薬効成分ＮＺ−１０５の高い血
中濃度、薬物吸収量１（ＡＵＧ）を実現でき、かつカプ
セル剤、顆粒剤、散剤、錠剤などに容易にすることがで
きる。
以 上
出願人 ゼリア新薬工業株式会社
日産化学工業株式会社
第２表
Claims (2)
- （１）５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸２−（フェニル（フェニルメチル）アミノ
）エチルエステルＰ−オキシド・塩酸塩−エタノール溶
媒和物（１：１）（以下ＮＺ−１０５と言う）とヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
とを配合することを特徴とするＮＺ−１０５の製剤組成
物。 - （２）５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸２−（フェニル（フェニルメチル）アミノ
）エチルエステルＰ−オキシド・塩酸塩−エタノール溶
媒和物（１：１）とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネートとを有機溶媒に溶解し、該有
機溶媒を留去することを特徴とするＮＺ−１０５の製剤
組成物の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1050471A JP2528706B2 (ja) | 1988-05-30 | 1989-03-02 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| EP89109381A EP0344603B1 (en) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Pharmaceutical composition of dihydropyridine compound |
| ES89109381T ES2051920T3 (es) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Una composicion farmaceutica y su procedimiento de preparacion. |
| AT89109381T ATE68699T1 (de) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Pharmazeutische zusammensetzung die ein dihydropyridinderivat enthaelt. |
| DE8989109381T DE68900356D1 (de) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Pharmazeutische zusammensetzung die ein dihydropyridinderivat enthaelt. |
| CA000600631A CA1332152C (en) | 1988-05-30 | 1989-05-25 | Pharmaceutical composition of dihydropyridine compound |
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