JP2000247888A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 より少ない投与量で臨床上十分なヘリコバク
ター・ピロリ除菌作用を示すと共に、副作用の少ない、
医薬製剤として優れた性質を有する抗菌剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１４】 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、アルキル基など；Ｒ₃、Ｒ₄及び
Ｒ₅は、水素原子など；Ｒ₆及びＲ₇は、水素原子など；
そして、ｎは、０又は１を表す〕で示されるイミダゾリ
ン誘導体、その塩、又はその水和物、あるいはそのプロ
ドラッグを含有する抗菌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌作用、特にヘ
リコバクター・ピロリに対して高い抗菌作用を有するイ
ミダゾリン誘導体を含有する抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリは、ヘリコバク
ター（Helicobacter）属に属するグラム陰性の微好気性
細菌であり、１９８３年にヘリコバクター・ピロリが分
離されて以来〔ランセット，１，１２７３（１９８
３）〕、胃炎や消化器系潰瘍との関連性が注目されてい
る。これは慢性胃炎又は胃潰瘍などの症例では、ヘリコ
バクター・ピロリの陽性率が非常に高いためである〔ア
メリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジ
ー，８２，２２８３（１９８７）〕。

【０００３】近年、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬やプロ
トンポンプ阻害薬などの胃酸分泌抑制剤が開発され臨床
応用されるようになり、胃・十二指腸潰瘍の内科的治療
が飛躍的に進歩した。しかし一方、これら胃酸分泌抑制
剤により一時的に消化性潰瘍が一旦治癒しても、ヘリコ
バクター・ピロリ菌が消化管内に存在する限り、潰瘍が
高率で再発するという臨床報告が多数発表され〔ランセ
ット，３３５，１２３３（１９９０），ニュー・イング
ランド・ジャーナル・オブ・メディスン，３２８，３０
８（１９９３）〕、現在臨床上大きな問題となってい
る。

【０００４】一方、ヘリコバクター・ピロリが、胃炎や
消化性潰瘍の発症因子、病態の増悪因子、そして消化性
潰瘍の再燃再発因子として着目されるようになるに伴
い、その除菌による潰瘍治療が臨床的に検討され、この
微生物を根絶することにより、潰瘍が治癒し、潰瘍の再
発率もまた低下することが示されている。ヘリコバクタ
ー・ピロリに対する抗菌剤としては、テトラサイクリ
ン、アンピシリン、アモキシシリン、クラリスロマイシ
ンなどの抗生物質や、メトロニダゾールなどの抗原虫
剤、クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物などが使用
されているが、これら薬剤を単独で用いたのでは十分な
除菌効果は得られず、高い除菌効果を得るためには上記
抗菌剤の併用やプロトンポンプ阻害薬などの胃酸分泌抑
制剤との複数の薬剤の併用が必須とされている。

【０００５】しかしながら、ヘリコバクター・ピロリの
感染箇所に、上記のビスマス製剤、抗生物質及びメトロ
ニダゾール等を、ヘリコバクター・ピロリの増殖を阻止
する十分な濃度で保持して、ヘリコバクター・ピロリを
完全に除菌するには、大量を投与する必要がある。しか
し、大量に投与することによって、悪心、嘔吐、下痢等
の副作用が発現するために長期投与が不可能であるな
ど、多くの問題がある。このような理由から、より少な
い投与量で臨床上十分なヘリコバクター・ピロリ除菌作
用を示すと共に、副作用の少ない、医薬製剤として優れ
た性質を有する抗菌剤の開発が切望されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、臨床上
優れた抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有するとともに
副作用を惹起する可能性の少ない抗菌剤を提供すること
を目的として鋭意研究を重ねた結果、ある種のイミダゾ
リン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対して、従来
のものからは予想外の極めて強力な抗菌作用を有し、臨
床上待望されている抗ヘリコバクター・ピロリ剤として
有用であることを見い出し、これらに基づいて本発明を
完成するに至った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【０００８】

【化３】

【０００９】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一若しくは異な
って、アルキル基を表すか、又はＲ₁とＲ₂は、一緒にな
ってアルキレン基を表し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、同一若
しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキ
シ基、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキシ基、又は
アシル基を表すか、あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、となりあ
う２つが一緒になってメチレンジオキシ基を表し；Ｒ₆
及びＲ₇は、同一若しくは異なって、水素原子、あるい
はそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、アルケニ
ル基、又はアシル基を表し；そして、ｎは、０又は１を
表す〕で表されるイミダゾリン誘導体、その塩、又はそ
の水和物、あるいはそのプロドラッグを含有する抗菌剤
に関する。

【００１０】なお、この式（Ｉ）で示されるイミダゾリ
ン誘導体は、特開平８−２２５５３７号、特開平８−２
５９５４４号、又は特願平１０−２１８８４１号に記載
された化合物であり、抗潰瘍効果及び／又は創傷治療効
果を有することが知られている。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の好ましい態様によれば、
上記式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ₁及びＲ₂が、同一若
しくは異なって、炭素数１〜５のアルキル基を表すか、
又はＲ₁とＲ_２が、一緒になって炭素数２〜６のアルキ
レン基を表し；Ｒ_３、Ｒ₄及びＲ₅が、同一若しくは異な
って、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数１〜５のアルキル基、ハロゲン原
子で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシ
基、ニトロ基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニルオ
キシ基、又は炭素数１〜５のアルカノイル基を表すか、
あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、となりあう２つが一緒になっ
てメチレンジオキシ基を表わし；Ｒ₆及びＲ₇が、同一若
しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭素数１〜５のアルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素数１〜５のアルカノイル基、
又はアリールカルボニル基を表し；そして、ｎが、０又
は１を表す化合物が、挙げられる。

【００１２】本発明の更に好ましい態様によれば、上記
式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ₁及びＲ₂が、同一若しく
は異なって、炭素数１〜５のアルキル基を表し；Ｒ₃、
Ｒ₄及びＲ₅が、同一若しくは異なって、水素原子、ハロ
ゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数
１〜５のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていても
よい炭素数１〜５のアルコキシ基、又は炭素数１〜５の
アルコキシカルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ₃
〜Ｒ₅のうち、となりあう２つが一緒になってメチレン
ジオキシ基を表わし；Ｒ₆及びＲ₇が、同一若しくは異な
って、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
炭素数１〜５のアルキル基、又はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数１〜５のアルカノイル基を表し、
ｎが、０又は１を表す化合物が、挙げられる。

【００１３】本発明の抗菌剤において使用される式
（Ｉ）の化合物においては、アルキル基は、炭素数１〜
１０の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。アルケ
ニル基は、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖で、二重結
合１つを有する不飽和炭化水素基を表す。ハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、及びヨウ
素原子が挙げられる。

【００１４】「置換されていてもよい」と定義されてい
る基の置換基としては、アルキル、アルコキシ、シクロ
アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子等を例
示することができ、なかでもハロゲン原子を挙げること
ができる。

【００１５】本発明の各化合物において、Ｒ₁及びＲ
₂は、同一若しくは異なって、アルキル基を表し、例え
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、
イソブチルのような炭素数１〜５のアルキル基を表すこ
とができ、特にメチル、及びエチルを表すことができ
る。又は、Ｒ₁及びＲ₂は、一緒になってアルキレン基を
表わし、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
チレンのような炭素数２〜６のアルキレン基を形成する
ことができる。なかでも、Ｒ₁及びＲ₂が、同一若しくは
異なって、炭素数１〜５のアルキル基（特にメチル、エ
チルなど）を表す化合物を本発明化合物として挙げるこ
とができる。

【００１６】また、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、同一若しくは
異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、
ニトロ基、アルコキシカルボニルオキシ基、又はアシル
基を表すか、あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、となりあう２つ
が一緒になってメチレンジオキシ基を表す。Ｒ₃〜Ｒ₅と
しては、例えば水素原子；ハロゲン原子（塩素、臭素、
フッ素及びヨウ素）；ハロゲン原子で置換されていても
よい炭素数１〜５のアルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びトリフ
ルオロメチルなど）；ハロゲン原子で置換されていても
よい炭素数１〜５のアルコキシ基（メトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、及びトリフルオロメトキシな
ど）；ニトロ基；炭素数１〜５のアルコキシカルボニル
オキシ基（メトキシカルボニルオキシ及びエトキシカル
ボニルオキシなど）；並びに炭素数１〜５のアルカノイ
ル基（アセチルなど）が挙げられる。あるいはＲ₃〜Ｒ₅
のうち、となりあう２つが一緒になってメチレンジオキ
シ基を表すものも挙げられる。これらのうちなかでもＲ
₃〜Ｒ₅としては、水素原子、ハロゲン原子（特にフッ素
原子など）、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数１〜５のアルキル基（特にメチル、トリフルオロメチ
ルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数
１〜５のアルコキシ基（特にメトキシなど）、及び炭素
数１〜５のアルコキシカルボニルオキシ基（特にエトキ
シカルボニルオキシなど）、あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、
となりあう２つが一緒になってメチレンジオキシ基を表
すものが、特に挙げられる。

【００１７】上記のようなＲ₃〜Ｒ₅を有する式（Ｉ）の
化合物としては、Ｒ₃〜Ｒ₅のいずれもが水素原子である
化合物、Ｒ₃〜Ｒ₅のうち２つが水素原子である化合物、
Ｒ₃〜Ｒ₅のうち１つが水素原子である化合物、Ｒ₃〜Ｒ₅
のうちいずれもが水素原子以外である化合物がある。Ｒ
₃〜Ｒ₅のうち２つが水素原子である化合物としては、Ｒ
₃〜Ｒ₅のうち残りの１つがアルコキシカルボニルオキシ
基である化合物、及びＲ₃〜Ｒ₅のうち残りの１つが置換
されていてもよいアルキル基である化合物をなかでも挙
げることができる。またＲ₃〜Ｒ₅のうち１つが水素原子
である化合物としては、Ｒ₃〜Ｒ₅のうち残りの２つが、
それぞれ置換されていてもよいアルキル基であるもの；
それぞれ置換されていてもよいアルコキシ基であるも
の；１つが置換されていてもよいアルキル基であり、も
う１つが置換されていてもよいアルコキシ基であるも
の；そして、１つがハロゲン原子であり、もう１つが置
換されていてもよいアルキル基であるものをなかでも挙
げることができる。また、Ｒ₃〜Ｒ₅のうちとなりある２
つが一緒になってメチレンジオキシ基を表すものも挙げ
ることができる。Ｒ₃〜Ｒ₅のうちいずれもが水素原子以
外である化合物としては、Ｒ₃〜Ｒ₅のいずれもが、置換
されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよい
アルコキシ基であるものをなかでも挙げることができ
る。

【００１８】Ｒ₆及びＲ₇は、同一若しくは異なって、水
素原子、あるいはそれぞれ置換されていてもよいアルキ
ル基、アルケニル基、又はアシル基を表す。Ｒ₆及びＲ₇
の置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、シクロプ
ロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチ
ル、トリフルオロエチルを挙げることができるが、特に
メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２，２，２
−トリフルオロエチルのような、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数１〜５のアルキル基を挙げること
ができる。置換されていてもよいアルケニル基としては
アリルを挙げることができる。さらに、置換されていて
もよいアシル基としては、ホルミル、アセチル、トリフ
ルオロアセチルのような、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい炭素数１〜５のアルカノイル基、又はベンゾイ
ルのようなアリールカルボニル基が挙げられる。なかで
もＲ₆及びＲ₇としては、水素原子、ハロゲン原子で置換
されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基、ハロゲン
原子で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルカノイ
ル基、及びアリールカルボニル基を挙げることができ
る。Ｒ₆及びＲ₇としては、好ましくは水素原子、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル
基（メチル、エチル、ｉ−ブチル、２，２，２−トルフ
ルオロエチルなど）、及びハロゲン原子で置換されてい
てもよい炭素数１〜５のアルカノイル基（トリフルオロ
アセチルなど）を挙げることができる。

【００１９】Ｒ₆及びＲ₇のうち一方が、水素原子である
場合、もう一方が、置換されていてもよいアルキル基
（特に、２，２，２−トリフルオロエチルなどのような
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５のア
ルキル基）、又は置換されていてもよいアシル基（特
に、トリフルオロアセチルのような、ハロゲン原子で置
換されていてもよい炭素数１〜５のアルカノイル基）で
ある化合物が挙げられる。またＲ₆及びＲ₇のうち一方
が、メチル、エチル又はイソブチルのような置換されて
いてもよいアルキル基である場合、もう一方もまた置換
されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられ
る。

【００２０】本発明の抗菌剤に使用される式（Ｉ）の化
合物であるイミダゾリン誘導体としては、Ｒ₆が、水素
原子であり、Ｒ₇が、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルカノイル基
である化合物を挙げることができる。また、Ｒ₁及びＲ₂
がメチル基などの炭素数１〜５のアルキル基であり、Ｒ
₃〜Ｒ₅が、それぞれ水素原子であり、ｎが０である化合
物を特に挙げることができる。このような化合物として
は、特に２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベ
ンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チ
オンを挙げることができる。

【００２１】本発明の抗菌剤は、上記の式（Ｉ）の化合
物のほか、その塩、又はその水和物、あるいはそのプロ
ドラッグを含有することができる。

【００２２】式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ
は、生体内において、以下に示す式（Ｉ″）のドラッグ
に変換され、さらに式（Ｉ″′）の反応活性体に、胃壁
細胞などの酸性組織で活性化されることによってその抗
菌活性を示すと説明することができる。

【００２３】

【化４】

【００２４】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及び
ｎは、式（Ｉ）と同一の定義を有する〕

【００２５】本明細書においては、式（Ｉ）の化合物の
プロドラッグとは、人体に投与されたときに、体内にお
いて変換されてドラッグ（Ｉ″）に変わりうる前駆物質
をいうと解釈される。

【００２６】また、式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩として、塩酸
塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、及びナ
トリウム塩などを挙げることができる。

【００２７】本発明は、また式（Ｉ′）：

【００２８】

【化５】

【００２９】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一若しくは異な
って、アルキル基を表すか、又はＲ₁とＲ₂は、一緒にな
ってアルキレン基を表し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、同一若
しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキ
シ基、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキシ基、又は
アシル基を表すか、あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、となりあ
う２つが一緒になってメチレンジオキシ基を表し；Ｒ₆
及びＲ₇は、同一若しくは異なって、水素原子、あるい
はそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、アルケニ
ル基、又はアシル基を表し；ｎは、０又は１を表し；そ
してＲ₈は、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいアルキル基、アルコキシカルボニル基、ア
ルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表
す〕で示されるイミダゾリン誘導体、その塩、又はその
水和物、あるいはそのプロドラッグを含有する抗菌剤に
も関する。このイミダゾリン誘導体もまた、ヘリコバク
ター・ピロリに対して強力な抗菌作用を有し、有用であ
る。この式（Ｉ′）の化合物においては、上述のとお
り、Ｒ₁〜Ｒ₇、及びｎは、式（Ｉ）の化合物と同義であ
り、またＲ₈においては、置換されていてもよいアシル
基としては、ｐ−クロロベンゾイルのような置換されて
いてもよいアリールカルボニル基、及びアセチルのよう
なアルカノイル基が挙げられる。置換されていてもよい
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピル、イソブチルを挙げることが
でき、なかでもメチル又はエチルを挙げることができ
る。またその置換基としてはアルコキシカルボニル、特
にメトキシカルボニルを挙げることができ、置換されて
いるアルキル基としては、特にメトキシカルボニルメチ
ルを挙げることができる。アルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル、特
にエトキシカルボニルを挙げることができる。アルキル
スルホニル基としては、メタンスルホニル及びエタンス
ルホニル、特にメタンスルホニルを挙げることができ
る。アリールスルホニルとしては、ベンゼンスルホニル
を挙げることができる。

【００３０】本発明の抗菌剤に含まれる上記の式（Ｉ）
の化合物は、特開平８−２２５５３７号、特開平８−２
５９５４４号、又は特願平１０−２１８８４１号に記載
された化合物であり、そこに記載の方法により製造する
ことができるが、代表的には、以下の方法で製造するこ
とができる。すなわち、式（II）：

【００３１】

【化６】

【００３２】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、式（Ｉ）と同一の
定義を有する〕で示される２，４−ジチオヒダントイン
化合物を、式（III）：

【００３３】

【化７】

【００３４】〔式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ
₇は、式（Ｉ）と同一の定義を有し；そしてＸは、ハロ
ゲン原子を表す〕で示される化合物と反応させることに
よって、式（Ｉ）の化合物の下位概念である、式（Ｉ−
ａ）：

【００３５】

【化８】

【００３６】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、
及びＲ₇は、上記の定義を有する〕で示されるイミダゾ
リン誘導体を製造することができる。式（III）の化合
物の使用量は、式（II）の化合物に対して一般に１〜１
０当量であり、好ましくは２〜４当量である。

【００３７】この反応においては、反応を進行させるた
めに塩基性物質を加えてもよく、そのような塩基性物質
としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムメチラート等のアルカリ金属化合物が挙げられる。
そして、式（II）の化合物に対して、これらのアルカリ
金属化合物１〜６当量を用いるのが好ましい。また、反
応は、通常、−３０〜１５０℃で行うが、好ましくは、
０〜１２０℃、さらに好ましくは０〜８０℃で行う。反
応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルカノ
ール類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン
等の芳香族類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を用いるのが好ましい。

【００３８】また、前記第一の製造法に従って製造され
る式（Ｉ−ａ）のイミダゾリン誘導体を、酸化すること
により、式（Ｉ）の化合物の下位概念であり、ｎが１で
ある、式（Ｉ−ｂ）：

【００３９】

【化９】

【００４０】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、
及びＲ₇は、式（Ｉ）の定義を有する〕で示されるイミ
ダゾリン誘導体を製造することができる。この反応にお
いては、式（Ｉ−ａ）の化合物を、公知の酸化剤を用い
て酸化する。このような酸化剤としては、メタクロロ過
安息香酸、過酢酸、モノパーオキシフタル酸マグネシウ
ム、過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の有機又
は無機過酸化物を使用することができる。これらの酸化
剤は、式（Ｉ−ａ）の化合物に対して、モル比で１〜
１．５倍、好ましくは１〜１．２倍使用することができ
る。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素、エチルアルコール、メチルア
ルコール等のアルカノール類又は酢酸エチル等を用いる
ことができる。反応は、通常、−２０℃〜室温で行い、
好ましくは−１０〜１０℃で行う。

【００４１】さらに、前記第一の製造法と同様の方法に
従って、式（II）：

【００４２】

【化１０】

【００４３】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、式（Ｉ）と同一の
定義を有する〕で示される２，４−ジチオヒダントイン
化合物を、式（III′）：

【００４４】

【化１１】

【００４５】〔式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、式（Ｉ）と
同一の定義を有し；Ｘは、ハロゲン原子を表わし；そし
てＲ₆′及びＲ₇′のうちの１つは、置換されていてもよ
いアシル基を表わし、残りの１つは、水素原子、アルキ
ル基、又はアルケニル基を表す〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｉ−ｃ）：

【００４６】

【化１２】

【００４７】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、
Ｒ₆′、及びＲ₇′は、上記の定義を有する〕で示される
化合物を得、次いでこれを加水分解することによって、
式（Ｉ）の化合物の下位概念である、式（Ｉ−ｄ）：

【００４８】

【化１３】

【００４９】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ
₅は、上記の定義を有し；Ｒ₉は、水素原子、アルキル
基、又はアルケニル基を表す〕で示されるイミダゾリン
誘導体を製造することができる。この式（Ｉ−ｃ）の化
合物の加水分解反応は、触媒として、塩酸、硫酸のよう
な酸やアンモニア水、水酸化ナトリウムのようなアルカ
リを添加して行うことができる。あるいは、酵素を用い
て行ってもよい。

【００５０】また上記の製造法において出発化合物とし
て使用した式（II）の化合物は、文献「ジャーナル オ
ブ アメリカン ケミカル ソサエティ（J. Am. Chem.
Soc.）」第３３巻，第１９７３頁（１９１１年）、
「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ（J. Am. Chem. Soc.）第６５巻，第１０９０頁（１
９４３年）、「ケミッシェ ベリヒテ（Chem. Ber.）」
第９５巻，第２８８５頁（１９６２年）、「ジャーナル
オブ ケミカル ソサエティ（J. Chem. Soc.）」第
６８１頁（１９４７年）、「ジャーナル オブ ケミカ
ル ソサエティ（J. Chem. Soc.）」第１５９８頁（１
９４７年）、「ジャーナル オブ ケミカル ソサエテ
ィ（J. Chem. Soc.）」第２０１頁（１９４８年）、
「ジャーナルオブ ケミカル ソサエティ（J. Chem. S
oc.）」第３５４頁（１９５０年）「ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエティ（J. Am. Chem. S
oc.）」第７５巻，第６７５頁（１９５３年）「ブレテ
ィン オブ ケミカル ソサエティ オブ フランス
（Bull. Chim. Soc. France）」第２２８頁（１９４９
年）等の文献に記載されている各種の合成法によって合
成することができる。また、式（III）及び（III′）の
化合物は、文献「ジャーナル オブ オーガニック ケ
ミストリー（J. Org. Chem.）」第４９巻，第４７１１
頁（１９８４年）に記載されている合成法により合成す
ることができる。

【００５１】また本発明の抗菌剤に含有される式
（Ｉ′）の化合物は、特願平１０−２１８８４１号に記
載された化合物であり、そこに記載の方法により製造す
ることができるが、また式（Ｉ）の化合物を、非プロト
ン性溶媒中、炭酸アルカリの存在下、室温で、化合物：
Ｒ₈Ｘ（ここで、Ｒ₈は、上述の定義を有し、Ｘは、ハロ
ゲン原子を表す）と反応させて基：Ｒ₈を導入すること
によって調製することができる。

【００５２】本発明の抗菌剤に用いられる式（Ｉ）の化
合物、その塩、又はその水和物、あるいはそのプロドラ
ッグは、生体内において、抗菌作用、特にヘリコバクタ
ー・ピロリに代表されるヘリコバクター属菌に対する強
い抗菌活性を有するために、式（Ｉ）の化合物、その
塩、又はその水和物、あるいはそのプロドラッグを含有
する抗菌剤は、上記のようなヘリコバクター・ピロリ感
染に起因する疾患である「十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃炎
（慢性胃炎を含む）、胃癌など」の予防又は治療に有効
である。式（Ｉ）の化合物、その塩、又はその水和物を
含有する本発明の抗菌剤は、ヒト等の哺乳動物（例え
ば、ヒト、イヌ、ネコ、サル、ラット、マウス、ウマ、
ウシ等）に経口的又は非経口的に投与することができる
が、一般に、経口的な投与が好ましい。経口投与する場
合の剤型の例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルム
コーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤（硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル
剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。ま
た、非経口投与する場合の剤型としては、例えば注射
剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。

【００５３】本発明の抗菌剤を上記の剤型に製造する方
法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の
製造方法を適用することができる。また、上記の剤型に
製造する場合には、必要に応じて、その剤型に製する際
に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤
等を適宜、適量含有させて製造することができる。例え
ば、本発明の抗菌剤を錠剤に製する場合には、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することが
でき、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合
剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。ま
た、散剤及びカプセル剤に製する場合には、賦形剤等
を、シロップ剤に製する場合には、甘味剤等を、乳剤及
び懸濁剤に製する場合には、懸濁化剤、界面活性剤、乳
化剤等を含有させて製造することができる。

【００５４】賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ
糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、
マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤の例として
は、５〜１０重量％デンプンのり液、１０〜２０重量％
アラビアゴム液又はゼラチン液、１〜５重量％トラガン
ト液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナト
リウム液、グリセリン等が挙げられる。崩壊剤の例とし
ては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。滑沢
剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げら
れる。甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロツプ
等が挙げられる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂
肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げ
られる。懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギ
ン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラ
チン、ポリソルベート８０等が挙げられる。

【００５５】また、注射剤を調製する場合には、必要に
より主薬にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤など
を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤と
する。

【００５６】本発明の抗菌剤は、安定かつ低毒性であ
り、安全に使用することができる。その１日の投与量
は、患者の重症度、年齢、体重、投与経路等によって異
なるが、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する胃潰瘍
などの疾患の患者に対して経口投与する場合には、成人
（体重約６０kg）１日当たりの投与量は、有効成分であ
る式（Ｉ）の化合物として、１mg〜５ｇの範囲であり、
約３mg〜１ｇが好ましい。これを１日当り１〜数回に分
けて投与する。上記の投与量の範囲では、毒性は見られ
ない。また、非経口投与する場合には、成人（体重約６
０kg）１日当たりの投与量は、有効成分である式（Ｉ）
の化合物として、１mg〜５ｇの範囲であり、約３mg〜１
ｇが好ましい。これを１日当り１〜数回に分けて投与す
る。

【００５７】

【実施例】以下に、本発明の抗菌剤に含有される式
（Ｉ）の化合物の合成法を示した実施例、その抗菌活性
を示した試験例、及びその製剤例を挙げて、本発明を具
体的に説明するが、本発明は、これらの実施例の記載に
より限定されるものではない。

【００５８】実施例１２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンジルチ
オ）−５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チオンの合
成 ５，５−ジメチル−２，４−ジチオヒダントイン１０
ｇ、及び２−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンジル
ブロミド１７．６ｇを、クロロホルム２００mlに溶解
し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。反応後、析出
した結晶を濾取し、得られた結晶にクロロホルム２００
mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００mlを加えて洗
浄した。次に硫酸マグネシウムを用いて有機溶媒層を脱
水し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を、ジクロ
ロメタン−石油エーテルから結晶化することによって、
目的化合物である２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチル
アミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾリン
−４−チオンを針状結晶として得た（収量：１６．４
ｇ、収率：７３％、融点：１７４〜１７６℃）。以下に
得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲの結果を示す。

【００５９】 ¹H-NMR (CDCl_{3 ,} δ, ppm, TMS)1.35 (6H,
s,-CH₃×2), 4.20 (2H,s,-CH₂-Ar), 7.10〜7.80 (4H,m,
Ar)

【００６０】実施例２２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンジルス
ルフィニル）−５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チ
オンの合成 実施例１で調製した２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾリ
ン−４−チオン１．５ｇをクロロホルム５０mlに溶解
し、氷冷撹拌下でメタクロロ過安息香酸（純度８０％）
０．９９ｇを少量ずつ加え、そのまま３０分間撹拌しな
がら反応させた。こうして得られた反応溶液を、まず飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、続いて水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮
乾固した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：メタノール／クロロホルム（１：１０
０）〕にて精製し、ジエチルエーテルから結晶化して、
目的化合物である２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチル
アミノベンジルスルフィニル）−５，５−ジメチルイミ
ダゾリン−４−チオンを黄色の針状結晶として得た（収
量：０．９６ｇ、収率：６１．２％、融点：１３６〜１
３７℃）。以下に得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲの結果
を示す。

【００６１】¹H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.32 (6H,s,
-CH₃×2), 4.08 (2H,s,-CH₂-Ar), 7.10〜7.80 (4H,m,A
r)

【００６２】実施例３２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チオンの合成 実施例１において、２−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ
ノベンジルブロミドの替わりに、２−ジメチルアミノベ
ンジルクロリド・塩酸塩を用いる以外は同様に処理を行
って、２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５，
５−ジメチルイミダゾリン−４−チオンを合成した。次
いで、得られた２−（２−ジメチルアミノベンジルチ
オ）−５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チオン１０
ｇをクロロホルム２００mlに溶解し、氷冷撹拌下でメタ
クロロ過安息香酸（純度８０％）８．１ｇを少量ずつ加
え、そのまま１時間撹拌しながら反応させた。こうして
得られた反応溶液を、まず飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を用いて洗浄し、続いて水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムを用いて脱水し、濃縮乾固した。得られた残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：
メタノール／クロロホルム（１：１００）〕にて精製
し、ジエチルエーテルから結晶化して、目的化合物であ
る２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チオンを黄色の針
状結晶として得た（収量：７．６ｇ、収率：７２．３
％、融点：１０３〜１０６℃）。以下に得られた化合物
の¹Ｈ−ＮＭＲの結果を示す。

【００６３】¹H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.45 (6H,s,
-CH₃×2), 2.71 {(6H,s,-N(CH₃)₂}, 4.45 (2H,s,-CH₂ -
Ar), 7.07〜7.50 (4H,m,Ar), 7.80 (1H,br s,NH)

【００６４】以下に示す実施例４〜２０についても、前
記の実施例１〜２と同様にして、それぞれ対応する出発
化合物から目的とする化合物を合成した。得られた化合
物の収率、融点、¹Ｈ−ＮＭＲの結果を示す。

【００６５】実施例４２−（２−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノベンジル
スルフィニル）−５，５−ジメチルイミダゾリン−４−
チオンの合成 収率：６０．１％、融点：９９〜１０１℃¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)0.95 {6H,d,-CH(CH₃)₂},
1.47 (6H,s,-CH₃×2), 2.67 (5H,m,-NCH₃ +-NCH₂-),4.5
7 (2H,s,-CH₂ -Ar), 6.83〜7.67 (4H,m,Ar), 9.23 (1H,
br s,NH)

【００６６】実施例５２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５，５−ジエチルイミダゾリン−４−チオンの合成 収率：７２．１％、融点：９０〜９１℃¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)0.73 {(6H,s,-CH₂ CH₃ ×
2}, 1.43〜2.03(4H,m,-CH₂ CH₃×2), 2.72 {6H,s,-N(C
H₃)₂}, 4.46 (2H,s,-CH₂-Ar), 7.06〜7.59 (4H,m,Ar)

【００６７】実施例６２−〔２−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ア
ミノベンジルスルフィニル〕−５，５−ジメチルイミダ
ゾリン−４−チオンの合成 収率：６７．５％、融点：９０〜９２℃¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.44 (6H,s,-CH₃×2), 3.
88 (2H,q,-CH₂CF₃), 4.47 (2H,s,-CH₂-Ar), 6.63〜7.23
(4H,m,Ar)

【００６８】実施例７２−（２−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノベンジルスル
フィニル）−５，５−ジメチルイミダゾリン−４−チオ
ンの合成 収率：８２．３％、融点：８７〜８９℃¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.12 (3H,t,-NCH₂ CH₃ ),
1.47 (6H,s,-CH₃×2), 2.68 (3H,s,-NCH₃), 2.95 (2H,
q,-NCH₂ CH₃), 4.47 (2H,s,-CH₂-Ar), 6.93〜7.60 (4H,
m,Ar), 10.78 (1H,br s,NH)

【００６９】実施例８２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−５
−エチル−５−メチルイミダゾリン−４−チオンの合成 収率：８５．７％、融点：７９〜８２℃¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm, TMS)0.73 (3H,t,-CH₂ CH₃ ), 1.
45 (3H,s,-CH₃), 1.53 (2H,q,-CH₂ CH₃), 2.73 {6H,s,-N
(CH₃)₂}, 4.50 (2H,s,-CH₂-Ar), 6.83〜7.63 (4H,m,A
r), 10.23 (1H,br s,NH)

【００７０】実施例９２−（４−トリフルオロメチル−２−Ｎ−トリフルオロ
アセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミ
ダゾリン−４−チオンの合成 収率：３４．０％、融点：１９２〜１９４℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS）1.23(6H, s, -CH₃×2),
4.43(2H, s, -CH₂ -Ar), 7.50-7.83(3H, m, Ar)

【００７１】実施例１０２−（４−エトキシカルボニルオキシ−２−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチ
ルイミダゾリン−４−チオンの合成 収率：４１．２％、融点：１１０〜１１２℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.36(3H, t, -OCH₂ CH₃ ),
1.37(6H, s, -CH₃×2), 4.11(2H, s, -CH₃ -Ar), 4.24(2
H, q, -OCH₂ CH₃), 6.88-7.47(3H, m, Ar)

【００７２】実施例１１２−（４，５−ジメトキシ−２−Ｎ−トリフルオロアセ
チルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾ
リン−４−チオンの合成 収率：８７．４％、融点：１６６〜１６９℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.44(6H, s, -CH₃×2), 3.
87(6H, s, -OCH₃×2), 4.17(2H, s, -CH₂ -Ar), 6.76(1
H, s, Ar), 7.03(1H, s, Ar), 10.23(1H, br.s, -NHCOC
F₃)

【００７３】実施例１２２−（５−フルオロ−４−メチル−２−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイ
ミダゾリン−４−チオンの合成 収率：８２．２％、融点：１９０〜１９３℃¹ H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆,δ, ppm, TMS)1.33(6H, s, -CH₃
×2), 2.20(3H, d, CH₃ -Ar), 4.08(2H, s, -CH₂ -Ar),
6.94(1H, d, Ar), 7.25(1H, dd, Ar)

【００７４】実施例１３２−（３，５−ジメチル−２−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾリ
ン−４−チオンの合成 収率：３５．０％、融点：１４２〜１４３．５℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.33(6H, s, -CH₃×2), 2.
13(3H, s, CH₃ -Ar), 2.21(3H, s, CH₃ -Ar), 4.06(2H,
s, -CH₂ -Ar), 6.85(2H, s, Ar)

【００７５】実施例１４２−（４−フルオロ−３−メチル−２−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイ
ミダゾリン−４−チオンの合成 収率：５２．２％、融点：１０８〜１１２℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.37(6H, s, -CH₃×2), 2.
08(3H, d, CH₃ -Ar), 4.10(2H, s, -CH₂ -Ar), 6.77-7.23
(2H, m, Ar), 10.07(1H, br.s, -NH)

【００７６】実施例１５２−（４−フルオロ−５−メチル−２−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイ
ミダゾリン−４−チオンの合成 収率：５７．２％、融点：１９１〜１９３℃¹ H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆,δ, ppm, TMS)1.34(6H, s, -CH₃
×2), 2.19(3H, d, CH₃ -Ar), 4.06(2H, s, -CH₂ -Ar),
7.02(1H, s, Ar), 7.19(1H, d, Ar)

【００７７】実施例１６２−（５−メトキシ−３−メチル−２−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイ
ミダゾリン−４−チオンの合成 収率：７３．９％、融点：１５１〜１５２℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.33(6H, s, -CH₃×2), 2.
15(3H, s, CH₃ -Ar), 3.68(3H, s, CH₃ O-Ar), 4.05(2H,
s, -CH₂ -Ar), 6.58(2H, s, Ar), 10.15(1H, br.s, -NH)

【００７８】実施例１７２−（４，６−ジメトキシ−２−Ｎ−トリフルオロアセ
チルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾ
リン−４−チオンの合成 収率：４８．７％、融点：１５３〜１５４℃¹ H-NMR(CDCl₃+CD₃OD,δ, ppm, TMS)1.38(6H, s, -CH₃×
２）， ３．７５（３Ｈ， ｓ， −ＯＣＨ_３），
３．８２（３Ｈ， ｓ， −ＯＣＨ_３）， ４．１０
（２Ｈ，ｓ， −ＣＨ_２ −Ａｒ）， ６．３３（１Ｈ，
ｄ， Ａｒ）， ６．７２（１Ｈ， ｄ， Ａｒ）

【００７９】実施例１８２−（５−フルオロ−３−メチル−２−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイ
ミダゾリン−４−チオンの合成 収率：８７．６％、融点：１６８〜１６９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ, ppm, TMS)1.33(6H, s,
-CH₃×2), 2.17(3H, d, CH₃ -Ar), 4.17(2H, s, -CH₂ -A
r), 6.71(1H, s, Ar), 6.86(1H, s, Ar), 9.76(1H, s,
-NH)

【００８０】実施例１９２−（４，５−メチレンジオキシ−２−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイ
ミダゾリン−４−チオンの合成 収率：５５．３％、融点：１６９〜１７０℃¹ H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆,δ, ppm, TMS)1.33(6H, s, -CH₃
×2), 4.04(2H, s, -CH₂ -Ar), 5.87(2H, s, -O-CH₂-O
-), 6.70(1H, s, Ar), 6.82(1H, s, Ar)

【００８１】実施例２０２−（５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメ
チルイミダゾリン−４−チオンの合成 収率：４５．１％、融点：１７９．５〜１８０．５℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm, TMS)1.38(6H, s, -CH₃×2), 2.
22(3H, s, CH₃ -Ar), 2.25(3H, s, CH₃ -Ar), 3.63(3H,
s, CH₃ O-Ar), 4.15(2H, s, -CH₂ -Ar), 7.06-7.20(1H,
m, Ar)

【００８２】試験例１ 試験動物としてスナネズミ（ＭＯＮ／Ｊms／ＧｂsＳＬ
Ｃ、雄、５週齢）を選び、１８時間絶食させた後、ヘリ
コバクター・ピロリＡＴＣＣ４３５０４株をスナネズミ
１匹当たり２×１０⁸ＣＦＵ胃内に経口投与することに
よって、ヘリコバクター・ピロリ胃感染動物を作製し
た。スナネズミには、感染後４週間後から、式（Ｉ）の
化合物及び２％炭酸水素ナトリウムを含む１％ポリソル
ベート８０懸濁液を、それぞれ式（Ｉ）の化合物の投与
量が１０mg/Kg/日又は３０mg/Kg/日の割合となるよう
に、７日間経口投与した。比較群には、ヘリコバクター
・ピロリ除菌剤として知られているクラリスロマイシ
ン、又はヘリコバクター・ピロリ除菌作用を有する抗潰
瘍剤オメプラゾールを同様に投与した。無治療群のスナ
ネズミには、２％炭酸水素ナトリウムを含む１％ポリソ
ルベート８０懸濁液を体重１００ｇ当たり１ml経口投与
した。薬物投与終了後１８時間絶食させたスナネズミの
胃を摘出し、ＰＢＳ溶液を用いてホモゲナイザーにより
ホモジネートとし、ホモジネートをヘリコバクター・ピ
ロリ選択培地で７日間培養し、胃内のヘリコバクター・
ピロリのＣＦＵを測定した。その結果を以下に示す。

【００８３】

【表１】

【００８４】上記に示したように、ヘリコバクター・ピ
ロリを感染させたスナネズミの胃内のヘリコバクター・
ピロリのＣＦＵは、無治療群では９．７×１０⁴ＣＦＵ
／胃（１群６匹の平均値）であったのに対し、オメプラ
ゾール１０mg/Kg/日及び３０mg/Kg/日投与群では、１群
６匹の平均ＣＦＵ値は、それぞれ３．６×１０⁴及び
１．１×１０⁴ＣＦＵ／胃であった。一方、代表的な式
（Ｉ）の化合物である２−（２−Ｎ−トリフルオロアセ
チルアミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾ
リン−４−チオンの１０mg/Kg/日及び３０mg/Kg/日投与
群においては、ＣＦＵ値は、それぞれ３．３×１０³及
び０．０ＣＦＵ／胃であった。また、この作用はヘリコ
バクター・ピロリ除菌剤として知られているクラリスロ
マイシン及びアモキシシリンと同程度の作用であった。
この結果により、胃に感染したヘリコバクター・ピロリ
は、式（Ｉ）の化合物を投与することにより効果的に除
菌することができ、式（Ｉ）の化合物は、ヘリコバクタ
ー・ピロリ除菌剤として知られているクラリスロマイシ
ン及びアモキシシリンや、ヘリコバクター・ピロリ除菌
作用を有することが知られているオメプラゾールよりも
有効であることが認められた。

【００８５】以下の製剤例では、抗ヘリコバクター・ピ
ロリ剤としての製剤例を示す。なおこれらの薬剤は公知
の各種の手法に従って製造され得るものであり、ここで
示される処方の他にも、各種の剤型に製剤され得ること
は言うまでもない。

【００８６】製剤例１ 錠剤 １錠（２００mg）に下記成分が含有されるように、常法
に従って錠剤を調製する。 式（Ｉ）の化合物 ３０mg ラクトース １０３mg トウモロコシデンプン ５０mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ヒドロキシプロピルセルロース １５mg

【００８７】製剤例２ 硬ゼラチンカプセル剤 硬ゼラチンカプセル1カプセル（３４０mg）に、下記成
分が含有されるように、常法に従ってカプセル剤を調製
する。 式（Ｉ）の化合物 ３０mg ラクトース ２００mg トウモロコシデンプン ７０mg ポリビニルピロリドン ５ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ

【００８８】製剤例３ 顆粒剤顆粒剤１ｇに、下記成分
がそれぞれ含有されるように、常法に従って顆粒剤を調
製する。 式（Ｉ）の化合物 １００mg ラクトース ５５０mg トウモロコシデンプン ３００mg ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加藤 哲夫 愛知県名古屋市千種区園山町一丁目５番の １ 東山パークマンションＢ棟302号 (72)発明者 高村 吏 愛知県豊田市上郷町四丁目10番地６ (72)発明者 今井 敬司 愛知県葉栗郡木曽川町大字黒田字東針口45 番の２ (72)発明者 瀬上 哲也 愛知県名古屋市中川区高杉町309 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC38 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA68 ZB35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一若しくは異なって、アルキ
   ル基を表すか、又はＲ₁とＲ₂は、一緒になってアルキレ
   ン基を表し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、同一若しくは異なっ
   て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
   ルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ニトロ
   基、アルコキシカルボニルオキシ基、又はアシル基を表
   すか、あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、となりあう２つが一緒
   になってメチレンジオキシ基を表し；Ｒ₆及びＲ₇は、同
   一若しくは異なって、水素原子、あるいはそれぞれ置換
   されていてもよいアルキル基、アルケニル基、又はアシ
   ル基を表し；そして、ｎは、０又は１を表す〕で示され
   るイミダゾリン誘導体、その塩、又はその水和物、ある
   いはそのプロドラッグを含有する抗菌剤。
2. 【請求項２】 Ｒ₁及びＲ₂が、同一若しくは異なって、
   炭素数１〜５のアルキル基を表し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ
   ₅が、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原
   子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５
   のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭
   素数１〜５のアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルコ
   キシカルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ₃〜Ｒ₅の
   うち、となりあう２つが一緒になってメチレンジオキシ
   基を表わし；Ｒ₆及びＲ₇が、同一若しくは異なって、水
   素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
   〜５のアルキル基、又はハロゲン原子で置換されていて
   もよい炭素数１〜５のアルカノイル基を表し、ｎが、０
   又は１を表す、式（Ｉ）のイミダゾリン誘導体、その
   塩、又はその水和物、あるいはそのプロドラッグを含有
   する、請求項１記載の抗菌剤。
3. 【請求項３】 ２−（２−Ｎ−トリフルオロアセチルア
   ミノベンジルチオ）−５，５−ジメチルイミダゾリン−
   ４−チオン、その塩、又はその水和物、あるいはそのプ
   ロドラッグを含有する抗菌剤。
4. 【請求項４】 式（Ｉ′）： 【化２】 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一若しくは異なって、アルキ
   ル基を表すか、又はＲ₁とＲ₂は、一緒になってアルキレ
   ン基を表し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、同一若しくは異なっ
   て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
   ルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ニトロ
   基、アルコキシカルボニルオキシ基、又はアシル基を表
   すか、あるいはＲ₃〜Ｒ₅のうち、となりあう２つが一緒
   になってメチレンジオキシ基を表し；Ｒ₆及びＲ₇は、同
   一若しくは異なって、水素原子、あるいはそれぞれ置換
   されていてもよいアルキル基、アルケニル基、又はアシ
   ル基を表し；ｎは、０又は１を表し；そしてＲ₈は、置
   換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいア
   ルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニ
   ル基、又はアリールスルホニル基を表す〕で示されるイ
   ミダゾリン誘導体、その塩、又はその水和物、あるいは
   そのプロドラッグを含有する抗菌剤。
5. 【請求項５】 抗ヘリコバクター・ピロリ剤である、請
   求項１〜４のいずれか１項記載の抗菌剤。