JPH0578321A - キノン誘導体 - Google Patents

キノン誘導体

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JPH0578321A
JPH0578321A JP4049712A JP4971292A JPH0578321A JP H0578321 A JPH0578321 A JP H0578321A JP 4049712 A JP4049712 A JP 4049712A JP 4971292 A JP4971292 A JP 4971292A JP H0578321 A JPH0578321 A JP H0578321A
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克也 田上
Shigeki Hibi
滋樹 日比
Hirotoshi Numata
博敏 沼田
Tetsuya Kawahara
哲也 川原
Naoki Kobayashi
小林　　直樹
Masanobu Shinoda
昌信 篠田
Kokichi Harada
耕吉 原田
Kaname Miyamoto
要 宮本
Koichi Abe
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ロイコトリエン産生抑制、トロンボキサン合
成阻害の２薬理作用を兼備する、医薬用に有用なキノン
誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉａ）または式（IIａ）で表されるキノ
ン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、及び該キ
ノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成
分とする５−リボキシゲナーゼ阻害剤、トロンボキサン
合成酵素阻害剤。 〔式中、Ｒ１ａはピリジルペンチル、ピリジルヘキシル
等のヘテロアリールアルキル基；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ
４ａは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
等；Ｘ、Ｙは（保護された）水酸基を；Ｂは（保護され
た）カルボキシル基を、意味する〕 【効果】 上記の薬剤は喘息あるいは肝疾患の予防・治
療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有するキノン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】近年、気管支喘息は著しい
増大傾向を示しており、抗喘息薬としてのアプローチも
キサンチン製剤やβ刺激剤などの気管支拡張剤、ヒスタ
ミンに代表されるメディエーターの遊離あるいは産生抑
制剤など多面的な試みがなされている。特に近年、喘息
におけるメディエーターの役割が急速に解明され、ヒス
タミンに加えロイコトリエン（以下ＬＴｓと略す）、Ｐ
ＡＦ、トロンボキサン（以下ＴＸｓと略す）などが知ら
れるようになり、ことにアラキドン酸カスケード系代謝
物であるＬＴｓ、ＴＸｓについてはあらゆる方向から研
究されているようになった。これらメディエーターは複
雑に相互作用することも知られており、喘息の多様な病
態を考えた場合、単一のメディエーターの阻害剤だけで
は有効率、改善度の向上に限界があることが容易に考え
られる。
【０００３】また、ＬＴｓ、ＴＸｓを研究するにつれ
て、肝疾患の発症および進展にも関与することがわかっ
てきた。即ち、アルコール性肝炎や慢性肝炎患者の血中
ＬＴｓ、ＴＸｓ濃度が健常人に比べ著しく上昇してい
る、培養細胞系でＬＴｓが低酸素状態で肝障害をひきお
こす等の報告がされている。このように、ＬＴｓ、ＴＸ
ｓはもちろん単独でも作用するが、相互に作用して疾患
の発症・進展に関与することも多く、これら両メディエ
ーターの産生を抑制する薬剤が渇望されているが、未だ
市場に現れてないのが実情である。
【０００４】以上のような状況に鑑み、本発明者等は、
ロイコトリエン産生抑制作用、トロンボキサン合成阻害
作用の２つの作用を兼ね備えている薬剤の探索研究に着
手した。その結果、下記に示すキノン誘導体がこれら２
つの作用を同時にバランスよく持ち、しかも粘膜保護作
用を持つことが知られるプロスタグランジンＥ2 など、
炎症の発生・進展を阻止するアラキドン酸カスケード系
代謝物の産生を抑制しないということを見出し、本発明
を完成した。医薬として有用なキノン誘導体としては、
特開昭６３−４５２５７号を挙げることができるが、本
発明とは構造が異なる。
【０００５】
【発明の構成及び効果】本発明化合物は、次の一般式
（Ｉ）で表されるキノン誘導体およびその薬理学的に許
容できる塩である。
【０００６】
【化５】
【０００７】相異なる水素原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコ
キシアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、チオ
ール基またはチオアルキル基を意味する。但し、R2,R3
のいずれもが同時に低級アルコキシ基である場合は除
く。）で示される基または
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中R2，R3，R4は同一または相異なる水
素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、シク
ロアルキルアルコキシ基、チオール基またはチオアルキ
ル基を意味する。但し、R2，R3のいずれもが同時に低級
アルコキシ基である場合は除く。X, Yは同一または相異
なる水酸基または保護された水酸基を意味する。）で示
される基を意味する。
【００１０】R1は、ヘテロアリールアルキル基を意味す
る。
【００１１】B は、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を意味する。〕 本発明の上記の定義において、R2、R3、R4、にみられる
低級アルキル基とは、１〜８の直鎖もしくは分枝状のア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メ
チルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル
基、 1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、1,1 −ジメチルブチル基、
1,2−ジメチルブチル基、2,2 −ジメチルブチル基、1,3
−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3 −
ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブ
チル基、1,1,2 −トリメチルプロピル基、1,2,2 −トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ヘプチル基、
オクチル基などを意味する。これらのうち好ましい基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基などを挙げることができる。
【００１２】R2、R3、R4の定義における低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基な
ど上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ
基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としては
メトキシ基を挙げることができる。R2、R3、R4の定義に
おけるアルコキシアルキル基において、アルコキシ基の
炭素数は１〜８であり、好ましくは１〜２である。また
この場合のアルキル基、即ちアルキレン鎖の炭素数は１
〜10である。R2、R3、R4の定義におけるアルコキシアル
コキシ基とは、上記の低級アルコキシ基から誘導される
基を意味するが、例えばメトキシメトキシ基、メトキシ
エトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ
基などを挙げることができる。R2 、R3、R4の定義にお
けるシクロアルキルアルコキシ基において、シクロアル
キル基の炭素数は３〜７であり、好ましくは５〜６であ
る。またこの場合のアルコキシ基は上記の低級アルコキ
シ基と同様の意味を示す。R2、R3、R4の定義におけるチ
オアルキルにおいて、アルキル基の炭素数は１〜８であ
り、好ましくは１〜２である。
【００１３】本発明において、R2、R3は、同時にメトキ
シ基などの低級アルコキシ基であることはない。R2、
R3、R4の最も好ましい組み合わせとしては、R2、R3、R4
のいずれか１つがメトキシ基などの低級アルコキシ基で
あり、他の２つが同一あるいは異なるメチル基、エチル
基などの低級アルキル基である場合である。
【００１４】R1の定義におけるヘテロアリールアルキル
において、ヘテロアリール基として好ましい基として
は、５〜６員環の含窒素のヘテロアリール基を挙げるこ
とができ、具体的には、例えばピリジル基、イミダゾリ
ル基を挙げることができる。これらは、無置換でもよい
し、例えば、メチル基、エチル基などの低級アルキル
基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、
塩素、臭素などのハロゲン原子などで置換されていても
よい。またこの場合のアルキル基、即ちアルキレンの鎖
の炭素数は１〜10であり、好ましくは２〜８、更に好ま
しくは４〜６である。これらのアルキレン鎖は、いずれ
かの炭素に、メチル基、エチル基などの低級アルキル基
が結合していてもよい。
【００１５】X, Yの定義中の保護された水酸基として
は、例えばメチル基、エチル基など上記に掲げた低級ア
ルキル基で保護された基、即ち、アルコキシ基である場
合、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ピバ
ロイル基、ニコチノイル基などのアシル基で保護された
基、即ち、エステルを形成している場合などを挙げるこ
とができるが、要するに生体内で何らかの手段で分解さ
れて水酸基となり得るものであればよい。
【００１６】B の定義中、カルボキシル基の保護基とし
ては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル
基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、 3,4
−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、
フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基
で置換された低級アルキル基；2,2,2 −トリクロロエチ
ル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル
基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイ
ルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイル
オキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルなどの低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基；３−
フタリジルなどの複素環基；４−グリシルオキシベンゾ
イルオキシメチル、４−〔N −（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチルなどの置
換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル
基；（５−メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソレン−
４−イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）低級アル
キル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチルなど
のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級
アルキル基等が挙げられる。更に種々の酸アミドとなっ
ていてもよい。要するに、生体内で何らかの手段で分解
されて、カルボン酸となり得る保護基であればいかなる
基でもよい。
【００１７】薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭
化水素塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機
酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。更に化合物によっては、Na, K, Ca, Mg などの金属
塩をとることがあり、本発明の薬理学的に許容できる塩
に包含される。
【００１８】また、本発明化合物は、例えばその化学構
造から明らかな如く、二重結合を有するので幾何異性体
（シス体、トランス体）が存在しうるが、いかなる異性
体も本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
【００１９】本発明の最も好ましい化合物群は以下の式
（Ｉa) 又は（IIa) で表される化合物である。
【００２０】
【化７】
【００２１】〔式中、 B,X,Yは前記の意味を有する。R
1a はR1の定義におけるヘテロアリールアルキルのヘテ
ロアリール基がピリジル基であるものを意味する。R2a
は低級アルコキシ基を意味する。R3a とR4a は同一また
は相異なる低級アルキル基を意味する。〕 次に本発明化合物を製造する際の、代表的な製造方法に
ついて以下に示す。製造方法１
【００２２】
【化８】
【００２３】（式（II）（III)において、X, Y, R1,
R2, R3, R4, B はいずれも前記の意味を有する。） 上記の反応式において、化合物（II) および（III)はい
ずれも本発明化合物であるが、これらは上記反応式で明
らかな如く、化合物（III)で表されるベンゾキノン誘導
体は、化合物（II) で表されるハイドロキノン誘導体に
酸化剤を作用せしめて製造することができ、一方化合物
（II) は、化合物（III)を還元することによって製造す
ることが可能である。
【００２４】化合物（II) で表されるハイドロキノン誘
導体を酸化する場合、酸化剤としては例えば硝酸第二セ
リウムアンモニウム、塩化第二鉄・六水和物又は酸化鉛
などの酸化剤を用いる。この場合、酸化剤は、ハイドロ
キノン体に対し２〜10倍モル程度が好ましく、また溶媒
としては、例えばアセトニトリル、ベンゼン、酢酸エチ
ル、ジオキサン、エタノール、1,2 −ジメトキシエタン
及びこれらの含水溶媒などが好ましく用いられる。反応
は反応温度０〜80℃、好ましくは０〜20℃のもとに行わ
れる。反応時間は通常１〜12時間程度である。逆に、キ
ノン体を還元して目的物質の一つであるハイドロキノン
体を得る際、用いる還元剤としては、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウムなどが
好ましく用いられる。溶媒としては、エタノール、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、1,2 −ジメトキシエタン
及びこれらの含水溶液などが好ましく用いられる。反応
温度は、０〜40℃が好ましく、更に好ましくは０〜20℃
である。
【００２５】製造方法２ 本発明の目的化合物の一つであるハイドロキノン体(I
I') は、次の方法によっても製造することができる。
【００２６】
【化９】
【００２７】（一連の式において、R1, R2, R3, R4, X,
Yはいずれも前記の意味を有し、B'はB の定義からカル
ボキシル基を除いた基を示す。） 即ち、一般式（IV) で表されるアルデヒド誘導体と、一
般式（Ｖ）で表されるホスホネートとを塩基の存在下に
ウイテッヒ反応（例えばJ.A.C.S., 83, 1733(1961)参
照）せしめて一般式(II') で表される目的物質(II') を
得ることができる。本反応において塩基としては例えば
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属
水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、tert−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコ
ラートなどが用いられる。好ましい反応溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミドなどを挙げることができる。反応温度は、０〜10
0 ℃であり、更に好ましくは、20〜80℃である。
【００２８】製造方法３ 一般式（Ｉ）において、ハイドロキノン体であって、B
がカルボキシル基である化合物は次の方法によって製造
することができる。
【００２９】
【化１０】
【００３０】（一連の式において、R1, R2, R3, R4, X,
Y, B'はいずれも前記の意味を有する。） 即ち、一般式(II') で表される化合物を、常法によりア
ルカリケン化し、目的物質の一つである一般式（VI）で
表される化合物を得る。ケン化は、通常用いられるアル
コール性苛性ソーダ、苛性カリなどを用いて行われる。
本方法によって得られた化合物（VI）は、例えば製造方
法１に示したと同様な方法により酸化することにより、
容易に本発明の目的物質の一つである一般式(VII) で表
される化合物を得ることができる。
【００３１】
【化１１】
【００３２】（一連の式において、R1, R2, R3, R4, X,
Yはいずれも前記と同様の意味を有する。）製造方法４ 一般式（Ｉ）において、 Bが保護されたカルボキシル基
である化合物は、次の方法によって製造することができ
る。
【００３３】
【化１２】
【００３４】（一連の式において、R1, R2, R3, R4, B'
はいずれも前記と同様の意味を有する。） 目的化合物(II') または(VIII)がエステルの場合、一般
式(VII) で示されるカルボン酸を通常の方法でエステル
化することにより、目的化合物を得ることができる。溶
媒は反応に関与しない溶媒であれば、あらゆる溶媒が使
用できる。反応温度は反応性誘導体の種類によって異な
り、特に限定されない。目的化合物(II') または(VIII)
がアミドの場合、一般式（VI）で示されるカルボン酸ま
たはその反応性誘導体を通常の方法でアミド化すること
により、目的化合物を得ることができる。
【００３５】化合物(VII) の反応性誘導体としては、酸
クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；酸アジ
ド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドなどとの活性エステル；対称型酸無水
物；アルキル燐酸、アルキル炭酸やｐ−トルエンスルホ
ン酸などとの混合酸無水物などが挙げられる。化合物(V
II) として遊離のカルボン酸を用いるときは、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドや1,1'−カルボニルジイミダゾ
ール等の縮合剤の存在下に反応させるのが好ましい。溶
媒は反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、メチレンクロライド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチ
ル、アセトニトリル等の溶媒中で行われる。反応温度は
反応性誘導体の種類によって異なり、特に限定されな
い。製造方法５ 一般式（Ｉ）において、R2，R3，R4の少なくとも１つが
チオール基またはチオアルキル基である場合は、以下の
方法でも製造することができる。
【００３６】
【化１３】
【００３７】（一連の式において、R1, R2及びR3はいず
れも前記と同様の意味を有する。R6は水素原子または低
級アルキル基を意味する。） すなわち、マイケル反応とそれに続く酸化により目的化
合物（Ｘ）を得る反応である。マイケル反応において、
反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であればあらゆる溶
媒を使用することができる。
【００３８】続く酸化反応において、酸化剤としては、
例えば硝酸第２セリウムアンモニウム、塩化第二鉄・六
水和物または酸化鉛などを用いる。この場合、酸化剤
は、ハイドロキノン体(VII)'に対し２〜10倍モル程度が
好ましく、また溶媒としては、例えばアセトニトリル、
ベンゼン、酢酸エチル、ジオキサン、エタノール、1,2
−ジメトキシエタン及びこれらの含水溶媒などが好まし
く用いられる。反応は反応温度０〜80℃、好ましくは０
〜20℃のもとに行われる。反応時間は通常１〜12時間程
度である。
【００３９】尚、上記一連の式ではR4がチオール基また
はチオアルキル基である場合を示したが、R2またはR3が
チオール基またはチオアルキル基である場合も上記方法
に準じて製造することができる。
【００４０】製造方法６ 一般式（Ｉ）において、R2，R3，R4の少なくとも１つが
チオール基またはチオアルキル基であり、かつB が保護
されたカルボキシル基の時は、以下の方法でも製造する
ことができる。
【００４１】
【化１４】
【００４２】（一連の式において、R1, R2, R3, R6及び
B'はいずれも前記と同様の意味を有する。） すなわち、製造方法４の方法に準じて、エステル化また
はアミド化をして、化合物(VIII)' を得る方法である。
尚、上記一連の式ではR4がチオール基またはチオアルキ
ル基である場合を示したが、R2, R3, R4のいずれか１
つ、２つまたは全てがチオール基またはチオアルキル基
である場合も上記方法に準じて製造することができる。
本発明化合物の製造方法をまとめて示すと以下のように
なる。
【００４３】
【化１５】
【００４４】出発物質の製造方法 上記製造方法の出発物質は以下の方法で製造することが
できる。 (1) 製造方法２の出発物質である化合物(IV)において、
R2,R3,R4の少なくとも１つが低級アルコキシ基のとき
は、以下の方法で製造することができる。
【００４５】
【化１６】
【００４６】（一連の式中、 R2,R3,X,Yは前記の意味を
有する。R7は低級アルキル基を意味する。） 第１工程は、化合物(XI)をジクロロメタン中、四塩化チ
タン存在下でジクロロメチルメチルエーテルと反応させ
ることにより、化合物(XII) を得るという工程である。
第２工程は、第１工程で得たアルデヒド(XII) をN,N'−
ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム存在下、ヨ
ウ化メチルなどと反応させる等、通常の方法によりアル
キル化を行い、化合物(XIII)を得る工程である。
【００４７】(2) 上記一連の式では、少なくともR4が低
級アルコキシ基の場合を示したが、少なくともR2が低級
アルコキシ基の場合または少なくともR3が低級アルコキ
シ基の場合も上記の方法に準じて製造することができ
る。
【００４８】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に、実験例を掲げる。実験例１ ラット腹腔浸潤細胞からのロイコトリエンB4（LTB4）、
トロンボキサンB2(TxB2)産生抑制作用 体重 150〜 200ｇのFisher系雄性ラットの腹腔内に６％
(W/V) グリコーゲン（TypeII from Oyster, Sigma)生
理食塩水溶液を10ml注入する。20〜24時間後、このラッ
トより、腹腔浸出細胞を回収し、洗浄後Hank's平衡塩溶
液（HBSS）に５×106/mlの濃度で懸濁する。所定の濃度
に希釈した被験薬を10μl/wellで分注しておいた96穴カ
ルチャープレート(Costar(登録商標))中にこの細胞懸濁
液を100μl/well分注する。このプレートを５分間、37
℃でインキュベートした後、A-23187(カルシウムイオノ
フォア, CALBIOCHEM（登録商標))を最終２μg/mlとなる
ように添加する。更に10分間37℃で反応させた後、プレ
ートを氷上に移し、BW755C溶液を最終 100μM になるよ
うに加える。このプレートを15000rpm×10分間遠心した
後、上清を回収し、上清中のLTB4、TxB2を、CAYMAN社製
EIAキットを用いた酵素免疫測定法にて測定した。
【００４９】＜結果＞各化合物（後記の実施例における
実施例No. で示した）のロイコトリエンB4、トロンボキ
サンB2の産生抑制作用をIC50で次の表１に示した。
【００５０】
【表１】
【００５１】実験例２ 抗原誘発気道反応に対する抑制効果 モルモットに抗卵白アルブミン(OA)IgE-like HCTA(homo
cytotropic antibody)血清〔48hr同種 PCA力価＝1/12,0
00〕を1/10希釈して、0.5ml/100g B.W. の静注により受
身感作した。翌日、25％ウレタンを0.5ml/100g B.W. 腹
腔内(i.p.)注射して麻酔し、気管カニューレおよび総頸
静脈カニューレを挿入した後、人工呼吸器に接続した。
60 strokes/minの換気下に、塩化ツボクラリン(3mg/ml)
を0.1ml/head静注して自発呼吸を遮断した後、コンゼッ
ト−レスラー法で呼吸機能を測定した。気道反応はOAの
0.5mg/ml生理食塩水溶液0.1ml/100g B.W. を総頸静脈カ
ニューレより静注して惹起し、経過を15分間測定した。
反応終了後、クランメで気管を完全に閉塞させた時の側
管圧を測定し、これを 100％としてOA刺激後の気道反応
変化を経時的に百分率として求めた。ピリラミンとプロ
プラノロールの混液（生理食塩水溶液) は抗原のチャレ
ンジ５分前に総頸静脈カニューレより静注した。化合物
は 0.5％メチルセルロース溶液に懸濁し、抗原静注の30
分前に経口ゾンデを用い経口投与した。化合物による抑
制効果は、抗原静注３分後の気道反応のコントロール群
に対する抑制率で示した。表２に結果を示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】実験例３ 四塩化炭素肝障害モデルにおける効果 170ｇ〜 200ｇのF344雄性ラット(8 weeks)の腹腔内に0.
5ml/kgの四塩化炭素（CCl4：丸石製薬）を0.2ml/100g
（ラット体重）投与して肝障害を発症させた。各化合物
は0.5 ％メチルセルロースに懸濁し、CCl4投与30分前に
ラットに経口投与した。CCl4投与24時間後に、尾静脈よ
り採血して血中 GPT活性を肝障害の指標として測定し
た。肝障害抑制率は化合物非投与群(0.5％メチルセルロ
ース投与群）と化合物投与群の血中 GPT活性（無処理群
の血中 GPT活性を引いたもの）の比よりもとめた。以下
に表３として結果を示す。
【００５４】
【表３】
【００５５】実験例４ Ｄ−ガラクトサミン／tumor necrosis factor-α肝障害
モデルにおける効果 20ｇ〜25ｇの C3H/HeJ雄性マウス(8 weeks) の尾静脈に
20mg／マウスのＤ−ガラクトサミン(GalN：Sigma 社）
および0.6μｇ／マウスのhuman tumor necrosisfactor-
α(TNF：Genzyme 社）を 0.3ml／マウス静脈内投与して
肝障害を発症させた。化合物は 0.5％メチルセルロース
に懸濁し、GalN/TNF投与30分前にマウスに経口投与し
た。GalN/TNF投与24時間後に、エーテル麻酔下で腹部大
動脈より採血し、血中 GPT活性を肝障害の指標として測
定した。肝障害抑制率は薬物非投与群(0.5％メチルセル
ロース投与群）と薬物投与群の血中 GPT活性（無処理群
の血中 GPT活性を引いたもの）の比より求めた。以下に
表４として結果を示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】上記実験例から本発明化合物は、ロイコト
リエン(LTs)およびトロンボキサン(Tx)産生抑制作用の
いずれの作用をも有することが明らかとなった。従っ
て、本発明化合物であるキノン誘導体は、ロイコトリエ
ン産生抑制作用、トロンボキサンA2産生抑制作用が有効
である疾患に有効である。これらの疾患として、例を挙
げれば、例えば喘息、各種肝疾患（慢性肝炎、急性肝
炎、薬物中毒性肝障害、ウイルス性肝炎、アルコール性
肝炎、黄疸、肝硬変など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、
狭心症など）、虚血性脳疾患（脳塞栓症、脳血栓症な
ど）、各種腎疾患（腎不全、ネフローゼ、腎炎など）が
挙げられる。
【００５８】次に毒性試験について示す。毒性試験 被験動物に実施例３で得た (E)−３−（２−メトキシ−
3,6 −ジメチル−1,4−ベンゾキノン−5 −イル) −2
−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸
の30, 100mg/kg（各５例／群）を１日１回４週間経口投
与した。被験動物はラットおよびイヌを用いた。どの群
も何の変化も見られなかった。以上の毒性試験の結果よ
り、本発明化合物は毒性が低く、安全性が高いことが明
らかとなり、この意味からも本発明の価値は高いといえ
る。
【００５９】本発明化合物をロイコトリエン産生抑制
剤、トロンボキサン産生抑制剤として各種疾患の治療・
予防剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、肝疾患の種
類などにより著しく異なるが、通常成人１日当たり約0.
1mg〜2,000mg 、好ましくは約２mg〜500mg 、更に好ま
しくは約５〜200mg を１日１〜数回にわけて投与する。
【００６０】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
【００６１】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差支えない。注射剤を調製する場
合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
【００６２】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。また本発明の目的物質を製造する際に用いられる原
料化合物の製造例も以下に示した。尚、以下の化学構造
式中、次の記号はそれぞれ次のような意味を有する。 Me：メチル基、Et：エチル基、n-Bu：ｎ−ブチル基、 n
-Hep：ｎ−ヘプチル基、MOMO：メトキシメトキシ基製造例１ ２−ジエチルホスホノ−７−（３−ピリジル）−ヘプタ
ン酸エチル
【００６３】
【化１７】
【００６４】５−（３−ピリジル）ペンタノール 221ｇ
を塩化メチレン（２リットル）に溶解しトリエチルアミ
ン 142ｇを加え、氷冷下、メシルクロリド（161 ｇ）を
滴下した。滴下終了後、氷冷下で１時間撹拌した後有機
層を水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し残渣を淡赤色の油状物質と
して得た。次に、水素化ナトリウム（55％オイル懸濁、
59ｇ）を N,N−ジメチルホルムアミド（500ml)に懸濁し
トリエチルホスホノアセテート 300ｇを滴下した。反応
液を50−60℃で１時間撹拌した後、上記残渣のジメチル
ホルムアミド（500ml)溶液を加え、50−60℃で18時間撹
拌した。反応終了後、酢酸エチル（３リットル) を加え
飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル30％−50％、酢酸エチル−メタノール−５％）にて精
製し、標記化合物を淡赤色油状物質 226ｇとして得た。
【００６５】製造例２ 3,6 −ジメトキシ−4,5 −ジメチルサリチルアルデヒド
【００６６】
【化１８】
【００６７】2,5 −ジメトキシ−3,4 −ジメチルフェノ
ール31ｇをジクロロメタン 240mlに溶解し、氷水冷下攪
拌しながら四塩化チタン34mlを滴下した。さらにジクロ
ロメチルメチルエーテル23mlを徐々に滴下した。15時間
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン）にて精製して、標記化合物25ｇを
白色結晶として得た。
【００６８】・1H-NMR（400MHz, CDCl3)δ(ppm) ；2.13
(s,3H), 2.23(s,3H), 3.79(s,3H), 3.81(s,3H), 10.17
(s,1H)製造例３ 2,3,6 −トリメトキシ−4,5 −ジメチルベンズアルデヒ
ド
【００６９】
【化１９】
【００７０】製造例２で得られた 3,6−ジメトキシ−4,
5 −ジメチルサリチルアルデヒド25ｇをN,N'−ジメチル
ホルムアミド180mlに溶解し、窒素気流下、氷水冷下に
攪拌しながら55％水素化ナトリウム 7.0ｇを加えた。こ
こにヨウ化メチル20mlを滴下した。30℃まで加熱し、２
時間50分反応後、氷水を加えた。希塩酸で中和し、酢酸
エチルで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％→10
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製し、標記化合物
19ｇを淡黄色油状物として得た。
【００７１】・1H-NMR（400MHz, CDCl3)δ(ppm) ；2.18
(s,3H), 2.24(s,3H), 3.77(s,3H), 3.82(s,3H), 3.93
(s,3H),10.37(s,1H)製造例４ 2,5 −ジメトキシ−3,6 −ジメチルフェノール
【００７２】
【化２０】
【００７３】2,5 −ジメトキシ−3,6 −ジメチルベンズ
アルデヒド94ｇ(0.48mol) にジクロロメタン 660mlを加
え、室温で攪拌した。70％ｍ−クロロ過安息香酸 130ｇ
(1.1当量）を少量ずつ加え、その後30分間加熱還流し
た。氷およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、結晶を
濾取した。結晶を少量のジクロロメタンで洗い、先の濾
液を合わせた。有機層を 500mlの１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液、続いて飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にメタノール 250
mlを加え溶解した。このものに28％ナトリウムメチラー
トメタノール溶液を 120ml加え、室温で30分間攪拌し
た。反応液に氷水を加え、冷却後２Ｎ塩酸で中和するこ
とにより、析出した結晶を水洗し、標記化合物77ｇを白
色粉末として得た。
【００７４】・1H-NMR（400MHz, CDCl3)δ(ppm) ；2.13
(s,3H), 2.27(s,3H), 3.75(s,3H), 3.77(s,3H), 5.73(b
s,1H),6.29(s,1H)製造例５ ４−ヒドロキシ−2,5 −ジメトキシ−3,6 −ジメチルベ
ンズアルデヒド
【００７５】
【化２１】
【００７６】製造例４で得られた 2,5−ジメトキシ−3,
6 −ジメチルフェノール 154g(0.85mol)を１リットルの
ジクロロメタンに溶解した。反応液を氷浴で冷却し、攪
拌下121ml(1.3 当量）の四塩化チタンを反応液が10℃以
下になるよう滴下した。15分間攪拌した後、さらにジク
ロロメチルメチルエーテル116ml(1.5 当量) を15℃以下
で滴下した。氷浴をはずし、室温で 2.5時間攪拌した。
反応液に水１リットルを注意深く加え、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水各２回で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、結晶を
濾取した。結晶をエーテル−ヘキサン（１：１）の混合
溶媒で洗い、標記化合物 114ｇを無色プリズムとして得
た。
【００７７】・融点： 168−169 ℃ ・1H-NMR（400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；２．２０（ｓ，
３Ｈ）， ２．５２（ｓ，３Ｈ）， ３．７５（ｓ，３
Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ６．４０（ｓ，１
Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）製造例６ ２，４，５ −トリメトキシ−3,6 −ジメチルベンズア
ルデヒド
【００７８】
【化２２】
【００７９】製造例５で得られた４−ヒドロキシ−2,5
−ジメトキシ−3,6 −ジメチルベンズアルデヒド114 ｇ
(0.55mol)の N,N−ジメチルホルムアミド１リットル溶
液を氷浴で冷却した。攪拌下24ｇの60％水素化ナトリウ
ム(1.1当量）を少量ずつ加えた。15分間攪拌した後、37
mlのヨウ化メチルを滴下した。氷浴をはずし、室温で３
時間攪拌後、反応液に水１リットルを注意深く加え、酢
酸エチル１リットルで２回抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン→
10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物
122ｇを淡黄色結晶として得た。
【００８０】・融点：29−30℃ ・1H-NMR（400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；2.20(s,3H), 2.
48(s,3H), 3.75(s,3H), 3.79(s,3H), 3.92(s,3H),10.43
(s,1H)実施例１ (E) −３−（2,4,5 −トリメトキシ−3,6 −ジメチルフ
ェニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２
−プロペン酸エチル
【００８１】
【化２３】
【００８２】60％水素化ナトリウム24ｇ（0.6mol) を20
0ml の N,N−ジメチルホルムアミドに懸濁し、室温で撹
拌した。製造例１で得た２−ジエチルホスホノ−７−
（３−ピリジル）−ヘプタン酸エチル(Wittig 試薬） 2
22ｇ（0.6mol) の300ml N,N −ジメチルホルムアミド溶
液をゆっくり滴下し、滴下終了後１時間室温で撹拌し
た。得られた透明溶液に製造例６で得られた2,4,5 −ト
リメトキシ−3,6 −ジメチルベンズアルデヒド 122ｇ
（0.54mol)のN,N −ジメチルホルムアミド200ml 溶液を
滴下した後、50℃で一晩加熱撹拌した。反応液を氷水１
リットルに加え、酢酸エチル１リットルで２回抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに施した（溶媒：
ｎ−ヘキサン→10％→30％酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）。淡黄色油状物として上記の目的物質 177ｇを得
た。
【００８３】・1H-NMR（400MHz, CDCl3)δ(ppm) ；1.21
(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.35(t,J=7.1Hz,3H), 1.38(tt,J
=7.5,7.5Hz,2H), 1.46(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.07(s,3
H), 2.16(t,J=7.5Hz,2H), 2.16(s,3H), 2.48(t,J=7.5H
z,2H), 3.54(s,3H), 3.76(s,3H), 3.82(s,3H), 4.12(q,
J=7.1Hz,2H), 7.16(dd,J=5.5,7.8Hz,1H), 7.39(dt,J=1.
5,5.5Hz,1H),7.45(s,1H), 8.36(d,J=1.5Hz,1H), 8.39(d
d,J=1.5,5.5Hz,1H)実施例２ (E) −３−（2,4,5 −トリメトキシ−3,6 −ジメチルフ
ェニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２
−プロペン酸
【００８４】
【化２４】
【００８５】実施例１で得たエステル体 177ｇ（0.39mo
l)をエタノール 500mlに溶解した。これに78ｇの水酸化
ナトリウムの100ml 水溶液を加え、１時間加熱還流し
た。反応液に氷１リットルを加えた後、６N 塩酸で中和
した。酢酸エチル１リットルで２回抽出し、有機層を食
塩水で洗浄、その後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し上記の目的物質 159ｇを無色油状物として得
た。
【００８６】・1H-NMR（400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；1.
24(tt,J=7.6,7.6Hz,2H), 1.47(tt,J=7.6,7.6Hz,2H),
1.52(tt,J=7.6,7.6Hz,2H), 2.09(s,3H), 2.17(s,3H),
2.20(t,J=7.6Hz,2H), 2.54(t,J=7.6Hz,2H), 3.57(s,3
H), 3.78(s,3H), 3.83(s,3H), 7.23(dd,J=5.0,7.6Hz,1
H),7.48(bd,J=7.6Hz,1H), 7.59(s,1H),8.46(bs,2H)実施例３ (1) (E) −３−（２−メトキシ−3,6 −ジメチル−1,4
−ベンゾキノン−５−イル）−２−〔５−（３−ピリジ
ル）ペンチル〕−２−プロペン酸
【００８７】
【化２５】
【００８８】実施例２で得たカルボン酸 159ｇ（0.39mo
l)をアセトニトリル800ml 、水 400mlの混液に溶解し
た。氷浴で冷却した後、硝酸第二セリウムアンモニウム
527 ｇ（0.96mol)の700ml 水溶液を徐々に滴下した。反
応液を30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
を用いpH５に調製した。水３リットルを加え、酢酸エチ
ル６リットルで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られ
た油状物を少量の酢酸エチルを用いて結晶化し、黄色結
晶 114ｇを得た。これをエタノールと水の混合溶液から
再結晶し、上記目的物質90ｇを得た。
【００８９】・融点； 134−135 ℃ ・1H-NMR（400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；1.26(tt,J=7.0,
7.0Hz,2H), 1.50(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 1.61(tt,J=7.
0,7.0Hz,2H), 1.95(s,3H), 1.96(s,3H), 2.12(t,J=7.0H
z,2H), 2.60(t,J=7.0Hz,2H), 4.01(s,3H), 7.26(s,1
H), 7.27(dd,J=5.0,8.5Hz,1H), 7.55(bd,J=8.5Hz,1
H)，8.44(bd,J=5.0Hz,1H), 8.50(bs,1H) (2) (E) −３−（２−メトキシ−3,6 −ジメチル−1,4
−ベンゾキノン−５−イル）−２−〔５−（３−ピリジ
ル）ペンチル〕−２−プロペン酸 塩酸塩
【００９０】
【化２６】
【００９１】上記(1) に示す化合物の塩酸塩を常法によ
り得た。 ・融点； 138−139 ℃ ・1H-NMR（400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ：1.18(tt,J=7.
2,7.2Hz,2H), 1.37(tt,J=7.2,7.2Hz,2H), 1.54(tt,J=7.
2,7.2Hz,2H), 1.82(s,3H), 1.84(s,2H), 2.04(t,J=7.2H
z,2H), 2.71(t,J=7.2Hz,2H), 3.92(s,3H), 7.04(s,1
H), 7.97(dd,J=2.4,8.0Hz,1H), 8.41(d,J=8.0Hz,1H),
8.76(d,J=5.6Hz,1H), 8.79(s,1H)実施例４ (1) (E)−３−(2,5−ジヒドロキシ−４−メトキシ−3,
6 −ジメチルフェニル）−２−〔５−（３−ピリジル）
ペンチル〕−２−プロペン酸
【００９２】
【化２７】
【００９３】実施例３の(1) で得られたキノン体 1.0ｇ
を酢酸エチル 150mlに懸濁し、ハイドロサルファイトナ
トリウム２ｇを50mlの水に溶かしたものと、よく混合し
た。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮し、標記化合物 660mgを白色無晶形物として
得た。
【００９４】・1H-NMR（400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；1.
21(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 1.44(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 1.
51(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.06(s,3H), 2.17(s,3H), 2.2
3(t,J=7.0Hz,2H), 2.54(t,J=7.0Hz,2H), 3.76(s,3H),
5.22(bs,2H), 7.26(dd,J=5.5,7.0Hz,1H), 7.43(s,1H),
7.51(dd,J=1.5,7.0Hz,1H), 8.40-8.47(m,2H) (2) (E)−３−(2,5−ジヒドロキシ−４−メトキシ−3,
6 −ジメチルフェニル）−２−〔５−（３−ピリジル）
ペンチル−２−プロペン酸 塩酸塩
【００９５】
【化２８】
【００９６】実施例４の(1) で得られた化合物の塩酸塩
を常法により得た。 ・融点； 175−177 ℃ ・1H-NMR（400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ：1.10(tt,J=8.
0,8.0Hz,2H), 1.32(tt,J=8.0,8.0Hz,2H), 1.41(tt,J=
8.0,8.0Hz,2H), 1.92(s,3H), 2.03(s,3H), 2.05(t,J=8.
0Hz,2H), 2.63(t,J=8.0Hz,2H), 3.59(s,3H), 7.30(s,1
H), 7.91(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 8.26(d,J=8.0Hz,1H),
8.71(d,J=2.0Hz,1H), 8.73(s,1H)実施例５〜２２ 実施例１と同様の方法で次の表５〜１０に記載されてい
る化合物を得た。
【００９７】
【表５】
【００９８】
【表６】
【００９９】
【表７】
【０１００】
【表８】
【０１０１】
【表９】
【０１０２】
【表１０】
【０１０３】実施例２３ (E) −３−（２−メトキシ−3,6 −ジメチル−1,4 −ベ
ンゾキノン−５−イル）−２−〔６−（３−ピリジル）
ヘキシル〕−２−プロペン酸エチル 塩酸塩
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】実施例１３で得られた (E)−３−（2,4,5
−トリメトキシ−3,6 −ジメチルフェニル）−２−〔６
−（３−ピリジル）ヘキシル〕−２−プロペン酸エチル
0.60ｇをアセトニトリル20ml及び水10mlの混液に溶解し
た。この溶液を氷温で攪拌し、1.66ｇの硝酸第二セリウ
ムアンモニウムを少量ずつ加えた。そのまま氷温で３時
間攪拌したのち 100mlの酢酸エチルを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、さらに飽和食塩水で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、10mlま
で濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）混液で
流出させ、目的物を含むフラクションを集め、乾燥塩化
水素ガスを１分間バブルした。溶媒を減圧下で留去し、
標記化合物0.40ｇを黄色の油状物として得た。
【０１０６】・1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) ；1.0
7-1.33(m,6H), 1.23(t,J=7.0Hz,3H), 1.45-1.57(t,J=8.
0Hz,2H),1.80(s,3H), 1.81(s,3H), 2.03(t,J=8.0Hz,2
H), 2.49(t,J=8.0Hz,2H),3.91(s,3H), 4.18(q,J=7.0Hz,
2H), 7.03(s,1H), 7.93(bt,J=8.0Hz,1H),8.37(bd,J=8.0
Hz,1H), 8.73(d,J=8.0Hz,1H), 8.76(s,1H)実施例２４〜４１ 実施例２と同様の方法で次の表１１〜１６に記載した化
合物を得た。
【０１０７】
【表１１】
【０１０８】
【表１２】
【０１０９】
【表１３】
【０１１０】
【表１４】
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】
【表１６】
【０１１３】実施例４２ (E) −３−（４−ヒドロキシ−2,5 −ジメトキシ−3,6
−ジメチルフェニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペ
ンチル〕−２−プロペン酸
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】実施例４１で得られた化合物1.85ｇをアセ
トン15mlに溶解した。これに濃塩酸2.5ml を加え、室温
で10時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留
去し、標記化合物7.59ｇを白色のガラス状物として得
た。
【０１１６】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；1.21
(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.40-1.52(m,4H), 2.12(s,3H),
2.17(s,3H), 2.02(t,J=7.5Hz,2H), 2.50(t,J=7.5Hz,2
H), 3.56(s,3H),3.74(s,3H), 7.18-7.28(m,1H), 7.24
(d,J=5.5Hz,1H), 7.39(s,1H),8.35-8.50(m,2H)実施例４３ (E) −３−（２−ヒドロキシ−3,6 −ジメチル−1,4 −
ベンゾキノン−５−イル）−２−〔５−（３−ピリジ
ル）ペンチル〕−２−プロペン酸 塩酸塩
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】実施例４２で得た (E)−３−（４−ヒドロ
キシ−2,5−ジメトキシ−3,6 −ジメチルフェニル）−
２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン
酸1.26ｇをアセトニトリル60ml、水30mlの混液に溶解し
た。これを氷温に冷却し、硝酸第二セリウムアンモニウ
ム3.63ｇの20ml水溶液を徐々に滴下した。５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えpHを６に調節した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出層を水洗した後、硫酸マグネシウム
を用いて乾燥した。濾液に６Ｎ塩酸 1.6ml及びエタノー
ル100ml を加え、減圧下溶媒を留去した。エタノールよ
り再結晶し、標記化合物0.80ｇを黄色結晶として得た。
【０１１９】・1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) ；1.0
5-1.18(m,2H), 1.20-1.38(m,2H), 1.40-1.54(m,2H), 1.
73(s,3H),1.80(s,3H), 2.00(bt,J=7.0Hz,2H),2.66(t,J=
7.0Hz,2H), 7.04(bs,1H),7.91(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 8.
35(bd,J=8.0Hz,1H), 8.65-8.80(m,1H),8.75(s,1H) ・MS；370(MH+)実施例４４〜６３ 実施例３と同様の方法で次の表１７〜２３に記載された
化合物を得た。
【０１２０】
【表１７】
【０１２１】
【表１８】
【０１２２】
【表１９】
【０１２３】
【表２０】
【０１２４】
【表２１】
【０１２５】
【表２２】
【０１２６】
【表２３】
【０１２７】実施例６４ (E) −３−（２−メトキシ−3,5 −ジメチル−1,4 −ベ
ンゾキノン−６−イル）−２−〔５−（３−ピリジル）
ペンチル〕プロペン酸エチル 塩酸塩
【０１２８】
【化３２】
【０１２９】実施例４６で得られた化合物１ｇをエタノ
ール10mlに溶かし、濃硫酸 0.7mlを加え、12時間加熱還
流した。反応液を冷却、中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（０→30％酢酸エチル−ヘキサ
ン）で精製した。残渣を少量のエタノールに溶かし、濃
塩酸0.25mlを加え、減圧下濃縮することにより、標記化
合物を黄色油状物として得た。
【０１３０】・1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) ；1.1
7(tt,J=8.0,8.0Hz,2H), 1.27(t,J=6.4Hz,3H), 1.36(tt,
J=8.0,8.0Hz,2H), 1.55(tt,J=8.0,8.0Hz,2H), 1.85(s,3
H), 1.88(s,3H), 2.07(t,J=8.0Hz,2H), 2.73(t,J=8.0H
z,2H), 3.88(s,3H), 4.20(q,J=6.4Hz,2H), 7.06(s,1H),
8.00(dd,J=1.6,8.0Hz,1H), 8.45(d,J=8.0Hz,1H), 8.78
(d,J=5.2Hz,1H), 8.81(s,1H)実施例６５ (E) −３−（２−メトキシ−3,5 −ジメチル−1,4 −ベ
ンゾキノン−６−イル）−２−〔５−（３−ピリジル）
ペンチル〕−１−オキソ−１−モルホリニル−２−プロ
ペン
【０１３１】
【化３３】
【０１３２】実施例４６で得られた化合物 1.4ｇをジク
ロロメタン 200mlに溶かし、10％ハイドロサルファイト
ナトリウム水溶液 100mlで２回洗浄した。ジクロロメタ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣にジメチルホルムアミド20mlとハイドロサルフ
ァイトナトリウム１ｇを加え、０℃に冷却した。ジフェ
ニルホスホリルアジド 1.1ｇ、モルホリン0.32ｇ、トリ
エチルアミン0.38ｇを順番に滴下し、室温で一昼夜攪拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層に空気を吹き込みながら２時間攪拌した後、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製した。標記化合物0.71ｇを橙色油
状物として得た。
【０１３３】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；1.27
(tt,J=8.0,8.0Hz,2H), 1.36(tt,J=8.0,8.0Hz,2H), 1.55
(tt,J=8.0,8.0Hz,2H), 1.98(s,6H), 2.10(t,J=8.0Hz,2
H), 2.55(t,J=8.0Hz,2H),3.65-3.80(m,8H), 3.96(s,3
H), 5.97(s,1H), 7.18(dd,J=3.6,8.0Hz,1H), 7.44(dt,J
=1.2,8.0Hz,1H), 8.39(d,J=1.5Hz,1H), 8.42(dd,J=1.5,
3.6Hz,1H)実施例６６〜６７ 実施例４の(1) と同様の方法で次の表２４に記載された
化合物を得た。
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】実施例６８ 実施例４の(2) と同様の方法で次の表２５に記載された
化合物を得た。
【０１３６】
【表２５】
【０１３７】実施例６９ (E) −３−（2,3 −ジメチル−５−ペンチルチオ−1,4
−ベンゾキノン−６−イル）−２−〔６−（３−ピリジ
ル）ヘキシル〕−２−プロペン酸
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】実施例６３で得た化合物0.74ｇを10mlの酢
酸エチルに溶解させた。これにアミルメルカプタン 0.2
mlおよびトリエチルアミン 0.2mlを加え、室温で１時間
攪拌した。この溶液に塩化第二鉄・六水和物 5.5ｇを加
え、さらに室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え中和し、有機層を分離した。水層を再
び酢酸エチルで抽出し、前の有機層と合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；30％→70％ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に
て精製し、標記化合物0.35ｇを赤色油状物として得た。
【０１４０】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ；0.89
(t,J=8.0Hz,3H), 1.20〜1.65(m,14H), 2.03(s,3H), 2.0
6(s,3H), 2.12(t,J=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H),
3.02(t,J=8.0Hz,2H), 7.22(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.29
(s,1H), 7.31(d,J=8.0Hz,1H), 8.40〜８．４８（ｍ，２
Ｈ）実施例７０ 実施例６９と同様の方法で表２６に記載されている化合
物を得た。
【０１４１】
【表２６】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年６月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】B の定義中、カルボキシル基の保護基とし
ては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル
基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、 3,4
−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、
フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基
で置換された低級アルキル基；2,2,2 −トリクロロエチ
ル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル
基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイ
ルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイル
オキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルなどの低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基；３−
フタラジニルなどの複素環基；４−グリシルオキシベン
ゾイルオキシメチル、４−〔N −（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチルなどの
置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキ
ル基；（５−メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソレン
−４−イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）低級ア
ルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチルな
どのシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低
級アルキル基等が挙げられる。更に種々の酸アミドとな
っていてもよい。要するに、生体内で何らかの手段で分
解されて、カルボン酸となり得る保護基であればいかな
る基でもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 沼田 博敏 茨城県つくば市並木３−18−７ イースト アヴエニユーＢ201 (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園304号 (72)発明者 小林 直樹 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園205号 (72)発明者 篠田 昌信 茨城県つくば市春日４丁目19番13号 紫山 寮203号 (72)発明者 原田 耕吉 茨城県つくば市松代２丁目11番２号 グリ ーンハイム手代木３−２ (72)発明者 宮本 要 茨城県つくば市千現２丁目８番９号 大好 アパート３号 (72)発明者 阿部 皓一 茨城県つくば市小白硲672−253番

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 相異なる水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アル
    コキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキ
    シ基、シクロアルキルアルコキシ基、チオール基または
    チオアルキル基を意味する。但し、R2,R3 のいずれもが
    同時に低級アルコキシ基である場合は除く。）で示され
    る基または 【化２】 （式中R2，R3，R4は同一または相異なる水素原子、水酸
    基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルコキシア
    ルキル基、アルコキシアルコキシ基、シクロアルキルア
    ルコキシ基、チオール基またはチオアルキル基を意味す
    る。但し、R2，R3のいずれもが同時に低級アルコキシ基
    である場合は除く。X, Yは同一または相異なる水酸基ま
    たは保護された水酸基を意味する。）で示される基を意
    味する。R1は、ヘテロアリールアルキル基を意味する。
    B は、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を意味する。〕で表されるキノン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 Aが 【化３】 （式中 R2,R3およびR4は前記の意味を有する。）で示さ
    れる基である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 Aが 【化４】 （式中R2,R3,R4,Xおよび Yは前記の意味を有する。）で
    示される基である請求項１記載のキノン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 R1が５〜６員環の含窒素ヘテロアリール
    基を有するヘテロアリールアルキル基である請求項１記
    載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 R2が低級アルキル基または低級アルコキ
    シ基である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 R3が低級アルキル基または低級アルコキ
    シ基である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 R4が低級アルキル基または低級アルコキ
    シ基である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 Bがカルボキシル基である請求項１記載
    のキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 Bが保護されたカルボキシル基である請
    求項１記載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容で
    きる塩。
  10. 【請求項１０】 Xが水酸基または低級アルコキシ基で
    ある請求項３記載のキノン誘導体またはその薬理学的に
    許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 Yが水酸基または低級アルコキシ基で
    ある請求項３記載のキノン誘導体またはその薬理学的に
    許容できる塩。
  12. 【請求項１２】 ヘテロアリールアルキル基がピリジル
    ペンチル基またはピリジルヘキシル基である請求項４記
    載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】 低級アルキル基がメチル基である請求
    項５ないし７のいずれかに記載のキノン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩。
  14. 【請求項１４】 低級アルコキシ基がメトキシ基である
    請求項５ないし７のいずれかに記載のキノン誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 Xが水酸基またはメトキシ基である請
    求項１０記載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容
    できる塩。
  16. 【請求項１６】 Yが水酸基またはメトキシ基である請
    求項１１記載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容
    できる塩。
  17. 【請求項１７】 化合物が (E)−３−（２−メトキシ−
    5,6 −ジメチル−1,4 −ベンゾキノン−３−イル）−２
    −〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸
    である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  18. 【請求項１８】 化合物が (E)−３−（２−メトキシ−
    5,6 −ジメチル−1,4 −ベンゾキノン−３−イル）−２
    −〔６−（３−ピリジル）ヘキシル〕−２−プロペン酸
    である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  19. 【請求項１９】 化合物が (E)−３−（２−メトキシ−
    3,6 −ジメチル−1,4 −ベンゾキノン−５−イル）−２
    −〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸
    である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  20. 【請求項２０】 化合物が (E)−３−（２−メトキシ−
    3,5 −ジメチル−1,4 −ベンゾキノン−６−イル）−２
    −〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸
    である請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  21. 【請求項２１】 化合物が (E)−３−（2,4,5 −トリメ
    トキシ−3,6 −ジメチルフェニル）−２−〔５−（３−
    ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸である請求項１
    記載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩。
  22. 【請求項２２】 化合物が (E)−３−（2,5 −ジヒドロ
    キシ−４−メトキシ−3,6 −ジメチルフェニル）−２−
    〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸で
    ある請求項１記載のキノン誘導体またはその薬理学的に
    許容できる塩。
  23. 【請求項２３】 化合物が (E)−３−（2,3,5 −トリメ
    トキシ−4,6 −ジメチルフェニル）−２−〔５−（３−
    ピリジル）ペンチル〕−２−プロペン酸である請求項１
    記載のキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩。
  24. 【請求項２４】 請求項１記載のキノン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分とする５−リポキ
    シゲナーゼ阻害剤。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載のキノン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分とするトロンボキ
    サン合成酵素阻害剤。
  26. 【請求項２６】 ロイコトリエン産生抑制剤である請求
    項２４記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
  27. 【請求項２７】 トロンボキサン合成阻害剤である請求
    項２５記載のトロンボキサン合成酵素阻害剤。
  28. 【請求項２８】 請求項１記載のキノン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分とするロイコトリ
    エン産生抑制剤が有効な疾患の予防・治療剤。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載のキノン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩を有効成分とするトロンボキ
    サン合成阻害剤が有効な疾患の予防・治療剤。
  30. 【請求項３０】 ロイコトリエン産生抑制剤が有効な疾
    患が、喘息又は肝疾患である請求項２８記載の予防・治
    療剤。
  31. 【請求項３１】 トロンボキサン合成阻害剤が有効な疾
    患が、喘息又は肝疾患である請求項２９記載の予防・治
    療剤。
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