JP2000264878A - １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法 - Google Patents
１−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】
【解決手段】（化１）の化合物、及び、この化合物を
（化２）の化合物と反応させて（化３）の化合物を製造
する方法。
（化２）の化合物と反応させて（化３）の化合物を製造
する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記構造式（化
３）により表される化合物（以下、化合物３と呼ぶ）又
はその酸付加塩の製造方法と、これに用いられる新規化
合物とに関する。 …（化３）
３）により表される化合物（以下、化合物３と呼ぶ）又
はその酸付加塩の製造方法と、これに用いられる新規化
合物とに関する。 …（化３）
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、韓国特許出願第96-47458
号及び国際特許第PCT/KR96/00265号において、抗ウイル
ス剤、特に後天性免疫不全症候群(AIDS)治療剤として有
用な化合物として上記化合物３及びその塩を提案した。
これらの化合物は、下記反応式（化５）に示すように、
構造式（化４）により表される化合物（以下、化合物４
と呼ぶ）と構造式（化２）により表される化合物（以
下、化合物２と呼ぶ）とを反応させることにより合成す
ることができる。 （化５）
号及び国際特許第PCT/KR96/00265号において、抗ウイル
ス剤、特に後天性免疫不全症候群(AIDS)治療剤として有
用な化合物として上記化合物３及びその塩を提案した。
これらの化合物は、下記反応式（化５）に示すように、
構造式（化４）により表される化合物（以下、化合物４
と呼ぶ）と構造式（化２）により表される化合物（以
下、化合物２と呼ぶ）とを反応させることにより合成す
ることができる。 （化５）
【０００３】ただし、Lieは、例えばハロゲン原子、ア
ルキルスルホニル基又はアリルスルホニル基といった脱
離基である。
ルキルスルホニル基又はアリルスルホニル基といった脱
離基である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、この従来の製
造方法は、煩雑な工程を必要とする。そこで、本発明
は、化合物３の製造方法として、この従来の方法よりも
簡便で経済的な新たな方法を提供することを目的とす
る。
造方法は、煩雑な工程を必要とする。そこで、本発明
は、化合物３の製造方法として、この従来の方法よりも
簡便で経済的な新たな方法を提供することを目的とす
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、化合物３
を製造する新しい方法を求めて鋭意努力するうち、新規
化合物を発見し、これを用いれば従来より簡便、高収率
かつ経済的に目的物質を製造することができることを見
出して、本発明に至った。
を製造する新しい方法を求めて鋭意努力するうち、新規
化合物を発見し、これを用いれば従来より簡便、高収率
かつ経済的に目的物質を製造することができることを見
出して、本発明に至った。
【０００６】本発明では、下記構造式（化１）で表され
る化合物（以下、化合物１と呼ぶ）と、 …（化１） この化合物と化合物２とを反応させる工程を備える化合
物３の製造方法とが提供される。
る化合物（以下、化合物１と呼ぶ）と、 …（化１） この化合物と化合物２とを反応させる工程を備える化合
物３の製造方法とが提供される。
【０００７】なお、化合物１と化合物２との反応は、下
記反応式（化６）に示すように、反応系内に酸素を注入
しながら、塩基の存在下、１０〜１００℃で４〜７２時
間反応させることが望ましい。 （化６）
記反応式（化６）に示すように、反応系内に酸素を注入
しながら、塩基の存在下、１０〜１００℃で４〜７２時
間反応させることが望ましい。 （化６）
【０００８】なお、ここでLieはハロゲン原子、アルキ
ルスルホニル基又はアリルスルホニル基といった脱離基
である。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を使用する
ことができる。また、この反応は触媒を用いることもで
きる。触媒としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等を使用することができる。溶媒と
しては、通常の有機溶媒を使用することができ、ジメチ
ルホルムアミドのような極性溶媒を使用することが望ま
しい。反応時間は、４〜７２時間とすることが望まし
い。
ルスルホニル基又はアリルスルホニル基といった脱離基
である。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を使用する
ことができる。また、この反応は触媒を用いることもで
きる。触媒としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等を使用することができる。溶媒と
しては、通常の有機溶媒を使用することができ、ジメチ
ルホルムアミドのような極性溶媒を使用することが望ま
しい。反応時間は、４〜７２時間とすることが望まし
い。
【０００９】本発明により新らたに提供される化合物１
は、例えば、下記反応式（化７）に示す方法により合成
することができる。 （化７）
は、例えば、下記反応式（化７）に示す方法により合成
することができる。 （化７）
【００１０】すなわち、化合物１は、上記構造式（化
８）により表される化合物（以下、化合物８と呼ぶ）を
酸性条件下で加水分解させることにより合成することが
できる。なお、化合物８は、公知の方法により製造する
ことができる。ここで使用できる酸には塩酸、硫酸など
が挙げられる。この反応は、通常、２５〜１２０℃の温
度で１時間〜４８時間行うことが望ましい。
８）により表される化合物（以下、化合物８と呼ぶ）を
酸性条件下で加水分解させることにより合成することが
できる。なお、化合物８は、公知の方法により製造する
ことができる。ここで使用できる酸には塩酸、硫酸など
が挙げられる。この反応は、通常、２５〜１２０℃の温
度で１時間〜４８時間行うことが望ましい。
【００１１】
【発明の実施の形態】つぎに、実施例を用いて本発明を
詳細に説明する。
詳細に説明する。
【００１２】実施例１：5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジ
メチルベンジル)-2,4-ピリミジンジオン（化合物１）の
合成 2,4-ジメトキシ-5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジメチル
ベンジル)-1,3-ピリミジン（15.0g、48.2mmol）に２０
％塩酸溶液（200ml)を加え、約５時間撹拌しつつ還流さ
せた後、反応物を冷却し、生成した白色固体を濾取し
て、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて白色
の化合物１（12.1g）を得た（収率は88.3％）。 融点：105〜107℃1 H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ1.17(3H,t)、2,35(6H,s)、
2.52(1H,m)、2.61(1H,m)、5.30(1H,s)、6.99(2H,s)、7.
07(1H,s)、8.15(1H,s)、9.07(1H,s)
メチルベンジル)-2,4-ピリミジンジオン（化合物１）の
合成 2,4-ジメトキシ-5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジメチル
ベンジル)-1,3-ピリミジン（15.0g、48.2mmol）に２０
％塩酸溶液（200ml)を加え、約５時間撹拌しつつ還流さ
せた後、反応物を冷却し、生成した白色固体を濾取し
て、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて白色
の化合物１（12.1g）を得た（収率は88.3％）。 融点：105〜107℃1 H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ1.17(3H,t)、2,35(6H,s)、
2.52(1H,m)、2.61(1H,m)、5.30(1H,s)、6.99(2H,s)、7.
07(1H,s)、8.15(1H,s)、9.07(1H,s)
【００１３】実施例２：1-[(シクロペント-3-エン-1-イ
ル)メチル]-5-エチル-6-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,4
-ピリミジンジオン（化合物３）の合成（方法Ａ） まず、5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジメチルベンジル)-
2,4-ピリミジンジオン(0.28g、1.0mmol)をジメチルホル
ムアミド（10ml）に溶かし、６０％ヨウ化ナトリウム
（48mg、1.20mmol）を徐徐に加えて室温で１時間撹拌し
た。これに(シクロペント-3-エン-1-イル)メチルブロミ
ド(0.32g、2.0mmol)を加え、酸素を注入しながら５０〜
６０℃で４８時間撹拌した。次に、反応物を冷却し、蒸
溜水（20ml）を加えて酢酸エチル（20ml×２）で抽出し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残
留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で分離精製して０．２３ｇの化合物３（白
色固体）を得た（収率：65.6％）。 融点：216〜217℃1 H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ0.97(3H,t,J=7.5Hz)、2.02
(3H,m)、2.28(3H,m)、 2.40(6H,s)、2.63(1H,m)、3.21
(1H,dd,J=6.0、8.0Hz)、3.89(1H,dd,J=6.5、8.0Hz),5.5
7(2H,d,J=20.5Hz)、7.34(1H,s)、7.49(2H,s)、8.77(1H,
s)
ル)メチル]-5-エチル-6-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,4
-ピリミジンジオン（化合物３）の合成（方法Ａ） まず、5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジメチルベンジル)-
2,4-ピリミジンジオン(0.28g、1.0mmol)をジメチルホル
ムアミド（10ml）に溶かし、６０％ヨウ化ナトリウム
（48mg、1.20mmol）を徐徐に加えて室温で１時間撹拌し
た。これに(シクロペント-3-エン-1-イル)メチルブロミ
ド(0.32g、2.0mmol)を加え、酸素を注入しながら５０〜
６０℃で４８時間撹拌した。次に、反応物を冷却し、蒸
溜水（20ml）を加えて酢酸エチル（20ml×２）で抽出し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残
留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で分離精製して０．２３ｇの化合物３（白
色固体）を得た（収率：65.6％）。 融点：216〜217℃1 H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ0.97(3H,t,J=7.5Hz)、2.02
(3H,m)、2.28(3H,m)、 2.40(6H,s)、2.63(1H,m)、3.21
(1H,dd,J=6.0、8.0Hz)、3.89(1H,dd,J=6.5、8.0Hz),5.5
7(2H,d,J=20.5Hz)、7.34(1H,s)、7.49(2H,s)、8.77(1H,
s)
【００１４】実施例３：1-[(シクロペント-3-エン-1-イ
ル)メチル]-5-エチル-6-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,4
-ピリミジンジオン（化合物３）の合成（方法Ｂ） 5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジメチルベンジル)-2,4-ピ
リミジンジオン(2.83g、10.0mmol)をジメチルホルムア
ミド(50ml)に溶かし、６０％水素化ナトリウム(480mg、
12.0mmol)を徐徐に加え、室温で１時間撹拌した。次
に、p-トルエンスルホン酸(シクロペント-3- エン-1-イ
ル)メチル(5.07g、20.0mmol)を加え、酸素を注入しなが
ら５０〜６０℃で４８時間撹拌した。反応物を冷却し、
蒸溜水（200ml)を加え、酢酸エチル（200ml×２）で抽
出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢
酸エチル＝２：１）により分離精製して、２．５２ｇの
化合物３（白色固体）を得た（収率：71.6％）。 融点：216〜217℃1 H-NMR(500MHz、CDCl3)：実施例２に同じ。
ル)メチル]-5-エチル-6-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,4
-ピリミジンジオン（化合物３）の合成（方法Ｂ） 5-エチル-6-(α-シアノ-3,5-ジメチルベンジル)-2,4-ピ
リミジンジオン(2.83g、10.0mmol)をジメチルホルムア
ミド(50ml)に溶かし、６０％水素化ナトリウム(480mg、
12.0mmol)を徐徐に加え、室温で１時間撹拌した。次
に、p-トルエンスルホン酸(シクロペント-3- エン-1-イ
ル)メチル(5.07g、20.0mmol)を加え、酸素を注入しなが
ら５０〜６０℃で４８時間撹拌した。反応物を冷却し、
蒸溜水（200ml)を加え、酢酸エチル（200ml×２）で抽
出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢
酸エチル＝２：１）により分離精製して、２．５２ｇの
化合物３（白色固体）を得た（収率：71.6％）。 融点：216〜217℃1 H-NMR(500MHz、CDCl3)：実施例２に同じ。
【００１５】
【発明の効果】本発明によれば、簡便かつ高収率で経済
的に化合物３を製造することができる。
的に化合物３を製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュング スン−ガン 大韓民国，435−050，キュングキ−ド，ク ンポ，ケウムジェオング−ドング，850, モクホワ アパートメント 131−904 (72)発明者 リー スン−ホワン 大韓民国，459−100，キュングキ−ド，ピ ョングタエク，ドッコク−ドング，ダエリ ム アパートメント 105−403 (72)発明者 クウォン ホ−セオク 大韓民国，441−390，キュングキ−ド，ス ウオン，クォンスン−ク，クォンスン−ド ング，シンドンガ アパートメント 506 −1105 (72)発明者 リー ジャエ−エウング 大韓民国，465−032，キュングキ−ド，ハ ナム，シンジャング ２−ドング，390− ３ (72)発明者 カング ドング−ウーク 大韓民国，427−030，キュングキ−ド，ク ワチュン，ウォンムーン−ドング，ジュゴ ング アパートメント 268−203
Claims (3)
- 【請求項１】下記構造式（化１）で表される化合物と、 …（化１） 下記構造式（化２）で表される化合物とを反応させるこ
とを特徴とする、 …（化２） （ただし、Lieは脱離基を表す） 下記構造式（化３）で表される化合物の製造方法。 …（化３） - 【請求項２】上記構造式（化１）で表される化合物と、
上記構造式（化２）で表される化合物とを、系内に酸素
を注入しながら、塩基の存在下、１０〜１００℃で４〜
７２時間反応させることを特徴とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】下記構造式（化１）で表される化合物。 …（化１）
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