JP2000290253A - 新規ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール化合物、それらの製法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール化合物、それらの製法、及びそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number
JP2000290253A
JP2000290253A JP2000083880A JP2000083880A JP2000290253A JP 2000290253 A JP2000290253 A JP 2000290253A JP 2000083880 A JP2000083880 A JP 2000083880A JP 2000083880 A JP2000083880 A JP 2000083880A JP 2000290253 A JP2000290253 A JP 2000290253A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
branched
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000083880A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3256788B2 (ja
Inventor
Jean-Louis Peglion
ジャン−ルイ・ペリヨン
Bertrand Goument
ベルトラン・グマン
Aime Dessinges
エメ・デサンジュ
Mark Millan
マルク・ミラン
Jean-Michel Rivet
ジャン−ミッシェル・リヴェ
Anne Dekeyne
アン・ドゥケンヌ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JP2000290253A publication Critical patent/JP2000290253A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3256788B2 publication Critical patent/JP3256788B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 うつ病などに有効なセロトニン再取り込み阻
害剤の提供。 【解決手段】 一般式： 【化５５】 ｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同じか若しくは異なった
ものでもよく、例えば、水素原子、ハロゲン原子、直鎖
若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリー
ル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリールオ
キシ基などを表し、Ｒ4は、例えば、水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールなどを表し、
Ｒ5は、例えば、アリール、ヘテロアリール基などを表
し、ｎは、１〜３までの整数である｝で示される化合
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ベンゾ〔３，
４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール化合物、それら
の製法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、強
力なセロトニン再取り込み阻害剤として作用する。
【０００３】それとして、これらは、うつ病、恐怖発
作、強迫観念症、恐怖症、衝動的疾患、薬物濫用、不安
症の治療に用いることができる。
【０００４】前頭皮質で行われたマイクロ透析の結果に
より、中枢神経系の多様な病態を処置することにおける
本化合物の価値が示された。本化合物は、この領域にお
いて、セロトニンの遊離を増加させるため、神経伝達物
質の伝達における欠陥に関連した病態に用いることが全
体的に適している。
【０００５】さらに、攻撃的なマウスにおけるテストに
より、本発明の化合物の抗攻撃的及び抗不安的な特性が
明らかにされた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】さらに具体的にいうと、
本発明は、シス環連結を有する、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２８】
【０００８】｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3（これらは、同
じか若しくは異なったものでもよい）は、それぞれ他か
ら独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分
岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルキニル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキ
ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は
直鎖若しくは分岐である）、アリール基、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖
若しくは分岐である）、アリールオキシ基、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（ここで、アルコキシ部分は
直鎖若しくは分岐である）、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−
Ｃ6）トリハロアルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ
6）トリハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、及
び、式−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、
若しくは−ＣＯ2Ｒ6の基〔ここで、Ｒ6及びＲ7（これら
は、同じか若しくは異なったものでもよい）は、それぞ
れ他から独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐
である）、アリール基、若しくはアリール−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しく
は分岐である）を表す〕から選択される基を表すか、又
は、隣接した位置にあるＲ1、Ｒ2及びＲ3のうち２つ
は、それらが結合したベンゼン環の共通原子と一緒にな
って、飽和若しくは不飽和（Ｃ4−Ｃ8）−環系〔ここ
で、１つ若しくは２つの炭素原子は、１つ若しくは２つ
のヘテロ原子（これらは、同じか若しくは異なったもの
でもよく、酸素、窒素及び硫黄から選択される）によ
り、場合により置換されている〕を表し、
【０００９】隣接した位置にあるＲ1、Ｒ2及びＲ3のう
ち２つが、前に述べた意味を持つ場合において、Ｒ1、
Ｒ2若しくはＲ3の残りの基は、これらの基についての上
記の個々の定義のうち１つをとるものと理解され、
【００１０】Ｒ4は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐
である）、アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐であ
る）、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直
鎖若しくは分岐である）、ヘテロアリール基、及びヘテ
ロアリール−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキ
ル部分は直鎖若しくは分岐である）から選択される基を
表し、
【００１１】Ｒ5は、アリール基、場合により置換した
アリール基、ヘテロアリール基、又は場合により置換し
たヘテロアリール基を表し、
【００１２】ｎは、１〜３の整数を表し、
【００１３】シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ8）−環系
｛これは、単環でも若しくは二環でもよく、場合により
１若しくはそれ以上の不飽和結合を有し、該不飽和結合
（類）は、環系〔これは、１つないしそれ以上の基（こ
れは、同じか若しくは異なったものでもよく、ハロゲン
原子及び直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から
選択される）により、場合により置換される〕に芳香族
的性質を与えるものでない｝を意味するものと理解さ
れ、
【００１４】ヘテロシクロアルキル基は、上記に定義し
たように、場合により置換したシクロアルキル基を意味
し、そして、環系において、１つ、２つ、若しくは３つ
のヘテロ原子（これらは、同じか若しくは異なったもの
でもよく、酸素、窒素及び硫黄から選択されている）を
含んでいるものと理解され、
【００１５】さらに、アリール基は、フェニル、ナフチ
ル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデ
ニル若しくはインダニル基を意味しているもの理解さ
れ、そして、場合により置換したアリール基は、定義し
たように、１つ若しくはそれ以上の基〔これらは、同じ
か若しくは異なったものでもよく、ハロゲン、ハイドロ
キシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若
しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖若しくは分岐
（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、シクロアルキル、アダマン
チル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここ
で、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アリー
ル、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキ
ル部分は直鎖若しくは分岐である）、アリールオキシ、
アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキ
シ部分は直鎖若しくは分岐である）、直鎖若しくは分岐
（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ
1−Ｃ6）トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、オキ
ソ、並びに、式−ＯＳＯ2ＣＨ 3、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−Ｎ
Ｒ6Ｒ7、及び−ＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6及びＲ7は、式
（Ｉ）で定義されたとおりである）の基から選択され
る〕によって、場合により置換したアリール基と理解さ
れ、
【００１６】加えて、ヘテロアリール基は、上記に定義
したように、１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子〔こ
れらは、同じか若しくは異なったものでもよく、酸素、
窒素及び硫黄から選択されている〕を含むアリール基を
意味しているものと理解され、
【００１７】そして、場合により置換したヘテロアリー
ル基は、前に定義したように、１つ若しくはそれ以上の
基（これらは、アリール基の置換について定義されたよ
うに、同じか若しくは異なってもよい）により、場合に
より置換したヘテロアリール基を意味するものと理解さ
れる｝で示される化合物、それらの異性体、又は薬学的
に許容し得る酸若しくは塩基との、それらの付加塩に関
する。
【００１８】薬学的に許容し得る酸の中では、いかなる
制限を含むことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸（sulphu
ric acid）、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを
挙げることができる。
【００１９】薬学的に許容し得る塩基の中では、いかな
る制限を含むことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、トリエチルアミン、第３級ブチルアミンなどを挙
げることができる。
【００２０】本発明による好ましい置換基Ｒ5は、ヘテ
ロアリール基である。望ましい実施形態によれば、好ま
しい基Ｒ5は、メチレンジオキシフェニル基及びエチレ
ンジオキシフェニル基である。
【００２１】本発明の望ましい実施形態によれば、ｎ
は、好ましくは、１である整数を表す。本発明の別の望
ましい実施形態によれば、ｎは、好ましくは、２である
整数を表す。
【００２２】本発明による好ましい置換基Ｒ4は、水素
原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及
び、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アル
キル部分は直鎖若しくは分岐である）である。
【００２３】本発明の好ましい化合物は： − シス−３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノ
キシ）−メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピ
ロール、 − シス−２−ベンジル−５−メトキシ−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール、 − シス−５−メトキシ−３ａ−〔（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシ）−メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ
〔１，２−ｃ〕ピロール、 − シス−５−メトキシ−２−メチル−３ａ−〔（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕−２，
３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，
４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール、 − シス−６−トリフルオロメチル−３ａ−〔（３，４
−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕−２，３，
３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シ
クロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール、 − 及びシス−６−フルオロ−３ａ−〔（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−メチル〕−２，３，３ａ，
７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブ
タ〔１，２−ｃ〕ピロールである。
【００２４】異性体、及び薬学的に許容し得る酸若しく
は塩基との、好ましい化合物の付加塩は、本発明の不可
欠な部分を構成する。
【００２５】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、出発物質として、式（II）：
【００２６】
【化２９】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）に
ついて定義されたとおりであり、そして、Ｈａｌは、ハ
ロゲン原子を表し、該ハロゲン原子は、ベンゼン環の炭
素原子のいずれかに結合している）の化合物を用い、式
（II）の化合物を、液体アンモニア中でナトリウムアミ
ドの作用に付し、シス環連結を有する、式（III）：
【００２８】
【化３０】
【００２９】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）に
ついて定義されたとおりである）の化合物を得、式（II
I）の化合物を、水性アルコール媒質中で、無機塩基で
処理し、シス環連結を有する式（IV）：
【００３０】
【化３１】
【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）に
ついて定義されたとおりである）の化合物を得、式（I
V）の化合物を、式（Ｖ）：
【００３２】
【化３２】
【００３３】（式中、Ｇは、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ベンジル若しくはシクロヘキシル基を
表す）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアセタールに
より、シス環連結を有する、式（VI）：
【００３４】
【化３３】
【００３５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＧは、上記に
定義したとおりである）のエステルへ変換し、式（VI）
の化合物を、有機合成の通常の条件下で、シス環連結を
有する、式（VII）：
【００３６】
【化３４】
【００３７】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義
したとおりである）のアルコールに還元し、式（VII）
の化合物を：→ミツノブ反応の条件により、式（VII
I）：
【００３８】
【化３５】
【００３９】（式中、Ｒ5は、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりである）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化
合物の特別な場合である、シス環連結を有する、式（Ｉ
／ａ）：
【００４０】
【化３６】
【００４１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に
定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ａ）の
化合物を、有機合成で通常用いられる方法の１つによ
り、脱ベンジル化することができ、式（Ｉ）の化合物の
特別な場合である、シス環連結を有する、式（Ｉ／
ｂ）：
【００４２】
【化３７】
【００４３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に
定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｂ）の
化合物を： ＊シアノボロ水素化ナトリウムの存在下、ホルムアミド
と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
ス環連結を有する、式（Ｉ／ｃ）：
【００４４】
【化３８】
【００４５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に
定義したとおりである）の化合物へ変換することができ
るか、 ＊若しくは、有機合成の通常の条件下、式（IX）：
【００４６】
【化３９】
【００４７】（式中、Ｒ′4は、水素及びベンジルを除
いて、Ｒ4と同じ意味を持ち、そして、Ｚは、有機合成
で通常用いられる脱離基を表す）の化合物と反応させ、
式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
する、式（Ｉ／ｄ）：
【００４８】
【化４０】
【００４９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′4及びＲ
5は、上記に定義したとおりである）の化合物を得るこ
とができ、→又は、通常の反応を続けることにより、シ
ス環連結を有する、式（Ｘ）：
【００５０】
【化４１】
【００５１】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義
したとおりである）の化合物に変換し、式（Ｘ）の化合
物を、ミツノブ反応の条件により、式（VIII）：
【００５２】
【化４２】
【００５３】（式中、Ｒ5は、上記に定義したとおりで
ある）の化合物と反応させ：式（Ｉ）の化合物の特別な
場合である、シス環連結を有する、式（Ｉ／ｅ）：
【００５４】
【化４３】
【００５５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に
定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｅ）の
化合物を、有機合成の通常の方法の１つにより、脱ベン
ジル化することができ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合
である、シス環連結を有する、式（Ｉ／ｆ）：
【００５６】
【化４４】
【００５７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、上記
に定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｆ）
の化合物を： ＊シアノボロ水素化ナトリウムの存在下、ホルムアミド
と反応し、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス
環連結を有する、式（Ｉ／ｇ）：
【００５８】
【化４５】
【００５９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記の
定義のとおりである）の化合物に変換することができる
か、＊若しくは、有機合成の通常の条件下で、式（I
X）：
【００６０】
【化４６】
【００６１】（式中、Ｒ′4は、水素及びベンジルを除
いて、Ｒ4と同じ意味を持ち、そして、Ｚは、有機合成
で通常用いられる脱離基を表す）の化合物と反応させる
ことができ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
ス環連結を有する、式（Ｉ／ｈ）：
【００６２】
【化４７】
【００６３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′4及びＲ
5は、上記に定義したとおりである）の化合物を得る
か、→又は、通常の反応を続けることにより、シス環連
結を有する、式（XI）：
【００６４】
【化４８】
【００６５】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義
したとおりである）の化合物に変換し、式（XI）の化合
物を、また、式（Ｘ）の化合物から通常の反応を続ける
ことにより得、式（XI）の化合物を、ミツノブ反応の条
件により、式（VIII）：
【００６６】
【化４９】
【００６７】（式中、Ｒ5は、上記の定義のとおりであ
る）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特別な場
合である、シス環連結を有する、式（Ｉ／ｉ）：
【００６８】
【化５０】
【００６９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記の
定義のとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｉ）の化
合物を、有機合成に通常用いられる方法の一つにより、
脱ベンジル化することができ、式（Ｉ）の化合物の特別
な場合である、シス環連結を有する、式（Ｉ／ｊ）：
【００７０】
【化５１】
【００７１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に
定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｊ）の
化合物を： ＊シアノボロ水素化ナトリウムの存在下、ホルムアミド
と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
ス環連結を有する、式（Ｉ／ｋ）：
【００７２】
【化５２】
【００７３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、上記
に定義したとおりである）の化合物へ変換することがで
きるか： ＊若しくは、有機合成の通常の条件で、式（IX）：
【００７４】
【化５３】
【００７５】（式中、Ｒ′4は、水素及びベンジルを除
いて、Ｒ4と同じ意味を持ち、そして、Ｚは、有機合成
で通常用いられる脱離基を表す）の化合物と反応させる
ことができ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
ス環連結を有する、式（Ｉ／ｌ）：
【００７６】
【化５４】
【００７７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′4及びＲ
5は、上記に定義したとおりである）の化合物を得、
（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物は、本発明の化合物の
全体を構成し、必要あれば、通常の精製技術により精製
され、必要であれば、通常の分割技術により多様な異性
体に分割することができ、そして、適当な場合には、薬
学的に許容し得る酸若しくは塩基との、それらの付加塩
に変換することを特徴とする製法に関する。
【００７８】式（II）の化合物は、調製１〜９において
後で述べるように、公知の製法により公知の物質から得
られた生成物である。調製法は、いかなる制限を含むこ
となく、実例としてここに示される。
【００７９】式（Ｖ）、（VIII）及び（IX）の化合物
は、商用化合物又は有機合成の通常の方法により得られ
たものである。
【００８０】本発明の化合物は、セロトニン再取り込み
阻害剤を構成し、そして、その特徴的な性質のため、そ
れらは、うつ病、恐怖発作、強迫観念症、恐怖症、衝動
的疾患、薬物濫用、及び不安症の処置に用いられる。
【００８１】したがって、本発明は、また、単独で、又
は１つ若しくはそれ以上の、不活性で、非毒性の、薬学
的に許容し得る賦形剤若しくはキャリアーとともに用い
られる、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その光学
異性体、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基と
の、その付加塩を、活性成分として含むことを特徴とす
る医薬組成物に関する。
【００８２】本発明による組成物の中で、特に、経口投
与、非経口投与（静脈内、筋肉内若しくは皮下）、経皮
投与、経鼻投与、直腸投与、経舌投与、眼内投与、若し
くは呼吸器投与に適したもの、及び、特に、錠剤若しく
は糖衣錠、舌下錠、サシュット（Sachet）、ゼラチンカ
プセル、口内錠、坐剤、クリ−ム、軟膏剤、皮膚ゲル、
注射用若しくは飲料用調合剤、エアロゾル、点眼剤、点
鼻剤などを挙げることができる。
【００８３】使用用量は、患者の年齢及び体重、投与経
路、疾患の性質及び重篤さ、並びに関係した処置によっ
て変わり、１日あたり１回若しくはそれ以上の投与で、
０．５mg〜５０mgまでの範囲にある。
【００８４】後述の実施例は、本発明を明らかにするも
のであり、いずれにしても、それを限定するものでな
い。
【００８５】用いられる出発物質は、公知の物質若しく
は公知の手法により調製された物質、又は記載された調
製品である（調製１〜９）。
【００８６】数多くの合成工程により、本発明の化合物
を調製するのに役立つ合成中間体を得た。
【００８７】調製、合成工程、及び実施例において記載
された化合物の構造を、従来からの分光技術（赤外、Ｎ
ＭＲ、マススペクトロメトリー）により、決定した。
【００８８】融点については、コフラーのホットプレー
ト（Ｋ）又は顕微鏡（ＭＫ）下でのホットプレートを用
いることにより決定した。
【００８９】
【実施例】調製１：４−（２−ブロモフェニル）−３−
シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン
【００９０】工程１：３−｛ベンジル−〔２−（２−ブ
ロモフェニル）−２−オキソエチル〕アミノ｝プロパン
ニトリル ２００mlのアセトン中の９７．５ｇの２−ブロモ−α−
ブロモアセトフェノン溶液を、室温で、２００mlのアセ
トン中の６１．７ｇのＮ−ベンジル−２−シアノ−エチ
ルアミン及び６７mlのジイソプロピルエチルアミン溶液
に、１滴ずつ注いだ。１２時間攪拌した後、反応混合物
を蒸発させ、エーテルに溶解し、５００mlの水でそれぞ
れ２回洗い、乾燥した。減圧下で蒸発させた後、１３
１．９ｇの目的生成物を得た。
【００９１】工程２：３−｛ベンジル−〔２−（２−ブ
ロモフェニル）−２−ハイドロキシエチル〕アミノ｝プ
ロパンニトリル 工程１で得られた１３１．９ｇの生成物を、３００mlの
メタノールに溶解し、それから、３００mlのメタノール
中の３９．９ｇの水素化ホウ素ナトリウム溶液に，１滴
ずつ加えた。温度は、滴下している間、０℃に維持し
た；反応混合物を、それから室温で１晩中放置し、それ
から蒸発させて乾燥し、ジクロロメタンに溶解し、水洗
した。減圧下で濃縮した後、シリカゲル（ジクロロメタ
ン）上でのクロマトグラフィにより、９４ｇの目的生成
物を単離した。
【００９２】工程３：３−｛ベンジル−〔２−（２−ブ
ロモフェニル）−２−クロロエチル〕アミノ｝プロパン
ニトリル 工程２で得られた９４ｇの生成物を、４００mlの塩化メ
チレンに溶解した。室温で１時間以内に、９０．５mlの
塩化チオニルを１滴ずつ注いだ。室温で１２時間攪拌し
た後に、反応生成物を乾燥するまで蒸発させ、次にエー
テルに溶かし、ろ過した。その固体は、５００mlの炭酸
ナトリウム１０％の水溶液及び１リッタ−の塩化メチレ
ンに溶解した。分離し、乾燥し、そして、減圧下で蒸発
させた後、９０．２ｇの目的生成物を得た。
【００９３】工程４：４−（２−ブロモフェニル）−３
−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン 工程３で得られた９０．２ｇの生成物をテトラヒドロフ
ランに溶解した。その溶液を−７０℃まで冷却し、１４
３mlのヘキサメチルジシラジド２Mの溶液を１滴ずつ注
いだ。−７０℃で１時間、それから室温で１２時間経た
後に、反応混合物を、３００mlの塩化アンモニウム飽和
水溶液に注ぎ、次にエーテルで抽出した。その混合有機
相を洗い、乾燥した。蒸発させた後、７８．５ｇの目的
生成物をジアステレオマ−の混合物として得た。
【００９４】調製２：４−（２−ブロモ−４−メトキシ
フェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン ５０mlのジクロロメタン中のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−
トリメチルシリルメチル−ベンジルアミン溶液を、２、
３滴のトリフルオロ酢酸の存在下、２００mlのジクロロ
メタンに溶解した、２−ブロモ−４−メトキシ−シンナ
モニトリルのＥ／Ｚ混合物（７０％／３０％）に、１滴
ずつ注いだ。温度を４０℃まで上昇させた。その温度は
１時間３０分間維持した。室温に戻した後、１０ｇのＫ
2ＣＯ3を加え、それから３０分間反応させた。ろ過し、
減圧下で濃縮した後、シリカゲル（ジクロロメタン）上
のクロマトグラフィにより、２６ｇの目的生成物を、７
０％／３０％の比率のジアステレオマ−の混合物として
単離した。
【００９５】調製３：４−（２−クロロ−５−トリフル
オロメチルフェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロ
リジン ２−クロロ−５−トリフルオロメチル−シンナモニトリ
ルを基質として用い、調製２に記載された方法に従うこ
とにより、生成物を得た。
【００９６】調製４：４−（２−ブロモ−５−フルオロ
フェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン ２−ブロモ−５−フルオロ−シンナモニトリルを基質と
して用い、調製２に記載された方法に従うことにより、
生成物を得た。
【００９７】調製５：４−（２−クロロ−６−フルオロ
フェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン ２−クロロ−６−フルオロ−シンナモニトリルを基質と
して用い、調製２に記載された方法に従うことにより、
生成物を得た。
【００９８】調製６：４−（２−クロロ−４−フルオロ
フェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン ２−クロロ−４−フルオロ−シンナモニトリルを基質と
して用い、調製２に記載された方法に従うことにより、
生成物を得た。
【００９９】調製７：４−（２−ブロモ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジ
ン ２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−シンナモニトリルを
基質として用い、調製２に記載された方法に従うことに
より、生成物を得た。
【０１００】調製８：４−（２−クロロ−４，５−メチ
レンジオキシフェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピ
ロリジン ２−クロロ−４，５−メチレンジオキシ−シンナモニト
リルを基質として用い、調製２に記載された方法に従う
ことにより、生成物を得た。
【０１０１】調製９：４−（２−クロロ−５−メトキシ
フェニル）−３−シアノ−Ｎ−ベンジルピロリジン ２−クロロ−５−メトキシ−シンナモニトリルを基質と
して用い、調製２に記載された方法に従うことにより、
生成物を得た。
【０１０２】実施例１：シス−３ａ−〔（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７
ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ
〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩
【０１０３】工程Ａ：シス−２−ベンジル−２，３，３
ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シク
ロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール−３ａ−カルボキシイミ
ダミド及びその硝酸塩 ５０mlのエーテルに溶解した調製１の７８．４ｇの生成
物を、１．１５リッタ−の液体アンモニア中のナトリウ
ムアミドに、１滴ずつ加えた。３時間接触させた後、７
５ｇの硝酸アンモニウムを反応混合物に加えた；それか
ら、アンモニアを蒸発させた。塩化メチレン及び水で残
渣を溶かした後、２相を分離し、有機相を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥し、そして、溶媒を蒸発させた。エーテ
ルで粉末にし、酢酸エチルで固化した後、４２．２ｇの
目的生成物を、硝酸塩として得た。 融点：１８３〜１８７℃（M.K.）
【０１０４】工程Ｂ：シス−２−ベンジル−２，３，３
ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シク
ロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール−３ａ−カルボキシアミ
ド 工程Ａで得られた１０．２ｇの生成物を、室温で、９０
mlのエタノールに懸濁した。３０mlの１N水酸化ナトリ
ウム溶液、次に、３０mlの水を連続して加えた。混合物
を、２時間還流し、それから乾燥するまで蒸発させた。
残渣を、塩化メチレンに溶解し、２００mlの炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。蒸発させた後、８．１５ｇの目的化合物を得た。
【０１０５】工程Ｃ：シス−２−ベンジル−３ａ−メト
キシカルボニル−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロ
ール 工程Ｂで得られた８．１０ｇの生成物を、９０mlのエタ
ノールに溶解した。１１．６mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールを加え、そして、その混合
物を、攪拌したまま一晩中放置した。それから、エタノ
ール中の塩化水素溶液を加え、そして、乾燥するまで蒸
発させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗った。水
相を、炭酸ナトリウムにより塩基性にし、それから、塩
化メチレンで抽出した。乾燥し、蒸発させた後、８．１
ｇの目的生成物を得た。
【０１０６】工程Ｄ：シス−２−ベンジル−３ａ−ヒド
ロキシメチル−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロー
ル ５０mlのテトラヒドロフラン中の、工程Ｃで得られた４
ｇの化合物の溶液を、１滴ずつ、１５mlのテトラヒドロ
フラン中の１．０３ｇのＬｉＡｌＨ4懸濁液に加えた。
混合物を、室温で一晩中放置した。加水分解し、その塩
をろ過した後、蒸発乾固して、３．５ｇの目的生成物を
得た。
【０１０７】工程Ｅ：シス−２−ベンジル−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル〕−
２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール ３つ首フラスコにおいて、４０mlのテトラヒドロフラン
中で、工程Ｄで得られた３．５ｇの化合物、２ｇの３，
４−メチレンジオキシフェノール、及び３．８ｇのトリ
フェニルホスフィンを混合した。その混合物を、０℃ま
で冷却し、そして、２．４mlのジエチルアゾジカルボキ
シレートを１滴ずつ２０分間かけて加えた。室温で４日
間反応させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリ
カゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９５／５）上のクロ
マトグラフィにより、４．４ｇの目的生成物を単離し
た。
【０１０８】工程Ｆ：シス−３ａ−〔（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ
〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 ２．５mlのクロロギ酸１−クロロエチルを、３０mlジク
ロロエタン中に溶解した工程Ｅで得られた４．４ｇの生
成物に加え、そして、混合物を３時間還流した。混合物
を、蒸発乾固し、３０mlのメタノールに溶解し、そして
一晩中還流した。蒸発の後、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィにより、１．４５ｇの目的生成物を単離し、その
塩酸塩を調製した。 融点（塩酸塩）：２０８〜２１３℃（M.K.）
【０１０９】実施例２：シス−２−ベンジル−５−メト
キシ−３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）−メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロ
ール 製法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｅであり、工程Ａ
の基質として調製２による生成物を用いた。 融点：１０７〜１０９℃（M.K.）
【０１１０】実施例３：シス−５−メトキシ−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ｆのとおりであり、実施例２で
得られた生成物から出発した。 融点（塩酸塩）：２１８〜２２３℃（M.K.）
【０１１１】実施例４：シス−５−メトキシ−２−メチ
ル−３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
−メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール
【０１１２】実施例３において得られた０．７５ｇの生
成物を、遊離塩基の形で、２５mlのメタノール及び１．
３５ｇの酢酸に溶解した。水中の０．６mlの３７％ホル
ムアミド、それから、０．２５ｇのシアノボロ水素化ナ
トリウムを加えた。室温で２日間反応させた後、反応混
合物を濃縮し、水中に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基
性にし、酢酸エチルで抽出し、水及び生理食塩水で洗
い、乾燥し、濃縮した。エタノールから再結晶すること
で、０．４２ｇの目的生成物を単離した。融点：９４〜
９６℃（M.K.）
【０１１３】実施例５：シス−６−トリフルオロメチル
−３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及
びその塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
３の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（塩酸塩）：１８６〜１９０℃（M.K.）
【０１１４】実施例６：シス−６−フルオロ−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
４の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（塩酸塩）：２４８〜２５２℃（M.K.）
【０１１５】実施例７：シス−６−フルオロ−２−メチ
ル−３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
−メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール
及びその塩酸塩 製造法は、実施例４のとおりであり、実施例６の生成物
を基質として用いた。 融点：２１２〜２１６℃
【０１１６】実施例８：シス−７−フルオロ−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
５の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（M.K.）：２１５〜２１９℃
【０１１７】実施例９：シス−５−フルオロ−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
６の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（M.K.）：１９６〜１９８℃
【０１１８】実施例１０：シス−５，６−ジメトキシ−
３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メ
チル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及び
その塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
７の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（M.K.）：２０２〜２０６℃
【０１１９】実施例１１：シス−５，６−メチレンジオ
キシ−３ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）−メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロ
ール及びその塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
８の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（M.K.）：２１２〜２１４℃
【０１２０】実施例１２：６−メトキシ−３ａ−
〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、調製
９の生成物を工程Ａの基質として用いた。 融点（M.K.）：１６２〜１６４℃
【０１２１】実施例１３：シス−３ａ−〔（２，１，３
−ベンゾオキサジアゾ−ル−５−イルオキシ）メチル〕
−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−
５−オ−ルを用いた。 融点：２３５〜２３７℃
【０１２２】実施例１４：シス−３ａ−〔（４−シクロ
ペンチルフェノキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ
〔１，２−ｃ〕ピロール 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに４−シクロペンチルフェノールを用い
た。 融点：８０〜８２℃
【０１２３】実施例１５：シス−３ａ−｛〔（チオクロ
マン−４−オン−６−イル）オキシ〕メチル｝−２，
３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，
４〕−シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸
塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに６−ヒドロキシ−チオクロマン−４−オ
ンを用いた。 融点：２１１〜２１３℃
【０１２４】実施例１６：シス−３ａ−｛〔４−（１−
アダマンチル）フェノキシ〕メチル｝−２，３，３ａ，
７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブ
タ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに４−（１−アダマンチル）フェノールを
用いた。 融点（M.K.）：２４４〜２４８℃
【０１２５】実施例１７：シス−３ａ−〔（５−インダ
ニルオキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−
ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに５−ヒドロキシインダンを用いた。 融点（M.K.）：２２４〜２２７℃
【０１２６】実施例１８：シス−３ａ−｛〔（４−メチ
ル−２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イルオキシ〕メチ
ル｝−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びそ
の塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン
−２−オンを用いた。 融点（M.K.）：２１７〜２２２℃
【０１２７】実施例１９：シス−３ａ−〔（クロメン−
２−オン−７−イルオキシ）メチル〕−２，３，３ａ，
７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブ
タ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに７−ヒドロキシ−クロメン−２−オンを
用いた。 融点（M.K.）：２３１〜２３５℃
【０１２８】実施例２０：シス−３ａ−〔（２−エトキ
シフェノキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−
ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製造法は、実施例１のとおりの工程Ａ〜Ｆであり、実施
例の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノ
ールの代わりに２−エトキシフェノールを用いた。 融点（M.K.）：２００〜２０４℃
【０１２９】実施例２１：シス−３ａ−〔２−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシ）エチル〕−２，３，３
ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕−シ
クロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩
【０１３０】工程Ａ：シス−２−ベンジル−３ａ−ブロ
モメチル−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール １１５mlのエーテル中の、実施例１の工程Ｄで得られた
５．３ｇの生成物、９ｇの四臭化炭素、及び７．２ｇの
トリフェニルホスフィンからなる混合物を、２４時間還
流した。冷却し、沈殿物をろ過し、濃縮した後、得られ
た残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール：
９５／５）上のクロマトグラフィで精製し、目的生成物
を単離した。
【０１３１】工程Ｂ：シス−２−ベンジル−３ａ−シア
ノメチル−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール 前述の工程Ａで得られた４．７６ｇの生成物を、７５ml
のテトラヒドロフランに溶解し、それから、６．２６ｇ
のシアン化テトラブチルアンモニウムを分割して加え
た。室温で１２時間後に、混合物を７５mlのエーテルで
希釈し、それから、２５mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶
液に加えた。分離し、１N塩酸で洗い、それからアルカ
リ性にした後、ジクロロメタンで抽出することにより得
られた有機相を洗い、乾燥し、ろ過し、それから、減圧
下で濃縮し、目的生成物を得た。
【０１３２】工程Ｃ：シス−（２−ベンジル−２，３，
３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シ
クロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール−３ａ−イル）酢酸 工程Ｂで得られた２．６４ｇの化合物及び３１mlの２０
％塩酸からなる混合物を熱し、４時間還流した；それか
ら、３１mlの２０％塩酸を加え、６時間３０分還流を続
けた。その混合物を蒸発させ、目的生成物を単離し、そ
の生成物を次の工程で用いた。
【０１３３】工程Ｄ：シス−２−（２−ベンジル−２，
３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，
４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール−３ａ−イル）
エタノール 工程Ｃで得られた３．３２ｇの生成物を、０．７３ｇの
水素化アルミニウムリチウム及び５３mlのテトラヒドロ
フランからなる懸濁液に、分割して加えた。室温で２時
間後、媒質を冷却状態で加水分解し、できた沈殿物をろ
過した。溶媒を蒸発させた後に、目的生成物を単離し
た。
【０１３４】工程Ｅ：シス−２−ベンジル−３ａ−〔２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル〕−
２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，５−ｃ〕ピロール 製法は、実施例１の工程Ｅのとおりであり、上記で得ら
れた工程Ｄの生成物を基質として用いた。
【０１３５】工程Ｆ：シス−３ａ−〔２−（３，４−メ
チレンジオキシフェノキシ）エチル〕−２，３，３ａ，
７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブ
タ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ｆのとおりであり、上記で得ら
れた工程Ｅの生成物を基質として用いた。 融点：２０４〜２０７℃
【０１３６】実施例２２：シス−３ａ−〔（１−シアノ
ベンゾシクロブタン−５−イルオキシ）メチル〕−２，
３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，
４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ａ〜Ｆのとおりであり、実施例
の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノー
ルの代わりに、１−シアノ−ベンゾシクロブタン−５−
オ−ルを用いた。 融点（M.K.）：１３６〜１３８℃
【０１３７】実施例２３：シス−３ａ−〔（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル〕−２，
３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，
４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ａ〜Ｆのとおりであり、実施例
の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノー
ルの代わりに、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェ
ノールを用いた。 融点（M.K.）：２４２〜２４４℃
【０１３８】実施例２４：シス−３ａ−〔（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）メチル〕−
２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びその
塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ａ〜Ｆのとおりであり、実施例
の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノー
ルの代わりに、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−
オ−ルを用いた。 融点（M.K.）：２０８℃（分解）
【０１３９】実施例２５：シス−３ａ−〔（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキサン−６−イルオキ
シ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロー
ル及びその塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ａ〜Ｆのとおりであり、実施例
の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノー
ルの代わりに、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジ
オキサン−６−オ−ルを用いた。 融点（M.K.）：２１９〜２２２℃
【０１４０】実施例２６：シス−３ａ−〔（３，４−ジ
メチルフェノキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，
２−ｃ〕ピロール及びその塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ａ〜Ｆのとおりであり、実施例
の工程Ｅにおける３，４−メチレンジオキシフェノール
の代わりに、３，４−ジメチルフェノールを用いた。 融点（M.K.）：２３０〜２３２℃
【０１４１】実施例２７：シス−３ａ−〔（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−７−イルオキシ）メチ
ル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール及びそ
の塩酸塩 製法は、実施例１の工程Ａ〜Ｆのとおりであり、実施例
の工程Ｅにおいて、３，４−メチレンジオキシフェノー
ルの代わりに、７−チオクロマノ−ルを用いた。 融点（M.K.）：２４８〜２５０℃
【０１４２】本発明の化合物の薬理学的な研究Ａ．インビトロ研究
【０１４３】実施例２８：セロトニン再取り込み部位に
対する親和性の決定 親和性については、〔3Ｈ〕−パロキセチン（NEN, Les
Ulis, フランス）を用いて、競合実験により決定した。
膜を、ラット前頭皮質から調製し、１．０nM〔 3Ｈ〕−
パロキセチン及びコールドリガンドと共に、０．４mlの
最終体積で、２５℃で２時間、３倍にインキュベートし
た。インキュベーション緩衝液は、５０nMＴＲＩＳ−Ｈ
Ｃｌ（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌを
含んでいた。非特異的な結合を、１０μMシタロプラム
を用いて決定した。インキュベーションの最後には、イ
ンキュベーション媒質をろ過し、５mlの冷却した緩衝液
で３回洗った。フィルター上に保持された放射活性を、
液体シンチレーションカウンターにより決定した。結合
等温線を、非線形回帰により分析し、ＩＣ50値を決定し
た。これらの値は、チェン−プルソフ式により、解離定
数（Ｋi）に変換した： Ｋi＝ＩＣ50／（ｌ＋Ｌ／Ｋd） （式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、
Ｋdは、セロトニン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−パ
ロキセチンの解離定数（０．１３nM）である）。この結
果は、ｐＫi（−log Ｋi）で表される。
【０１４４】本発明の化合物は、セロトニン再取り込み
部位に対して大変良い親和性を示した。例示すれば、実
施例１のｐＫiは、７．９である。
【０１４５】Ｂ． インビボ研究 実施例２９：ラットにおけるマイクロ透析実験 ラットをペントバルビタ−ル（６０mg/kg i.p.）で麻酔
した。ラットを、コプフ定位装置に置き、そして、カニ
ューレガイドを、パキノスとワトソンの図解書（１９８
２）に記載された位置（ＡＰ＝＋２．２；Ｌ＝±０．
６；ＤＶ＝−０．２）に一致するよう帯状前頭皮質に埋
め込んだ。ラットを別々のケージに置き、５日後まで
は、透析のために用いなかった。透析の日には、プロー
ブをゆっくりと浸透させ、保持した。プローブを、リン
酸緩衝液（０．１M）でpH７．３に調整した１４７．２m
MＮａＣｌ、４mMＫＣｌ、及び２．３mMＣａＣｌ2の溶液
により、流速１μl/minで灌流した。移植後２時間たっ
てから、サンプルを２０分ごとに４時間集めた。テスト
すべき生成物を投与する前に、３つのベースラインとな
るサンプルを集めた。実験の全体を通じて、ラットを個
々のケージに置いた。実験が終わったとき、ラットを断
頭し、脳を切除し、イソペンタン中で凍結した。１００
μmの厚さの断片を切り取り、クレシルバイオレットで
染色し、プローブの位置を確かめた。ドパミン、ノルエ
ピネフリン、及びセロトニンの同時定量を次のように行
なった。：２０μlの透析用サンプルを、２０μlの移動
相（ＮａＨ２ＰＯ４：７５mM；ＥＤＴＡ：２０μM；１
−デカンスルホン酸ナトリウム；１mM：エタノール：１
７．５％；トリエチルアミン：０．０１％；pH：５．７
０）で希釈し、そして、３３μlを４５℃で恒温的に維
持した逆相カラムＨＰＬＣにより分析し、電量検出器に
より定量した。検出器の第一電極のポテンシャルを、−
９０mV（還元）にセットし、そして、第二電極のポテン
シャルを、＋２８０mV（酸化）にセットした。移動相
を、流速２ml/minでポンプより注入した。ドパミン、ノ
ルエピネフリン、及びセロトニンに対する感度の限界
は、サンプルごとに０．５５フェムトモル（fmole）で
あった。本発明のすべての化合物は、１．０ml/kgの用
量で皮下注射した。その化合物を、蒸留水に溶かし、必
要あれば、乳酸を２、３滴加えた。
【０１４６】結果：例示のため、また、本発明の化合物
の活性を説明するために、実施例１の化合物を１０mg/k
gの用量で皮下に投与したところ、セロトニン、ドパミ
ン、及びノルアドレナリンのレベルが、それぞれ＋２２
６．３％±２０．１、＋５４．８％±６．４、及び＋９
６．４％±７．８（０％で定義されたベースラインレベ
ルと比較した最大効果％）だけ増加した。
【０１４７】実施例３０：隔離したマウスの攻撃性テス
ト このテストにより、数ヶ月間孤立状態に置かれたマウス
における、化合物の種内抗攻撃的な活性の評価ができる
ようになった。
【０１４８】動物：本テストでは、動物ハウスに到着時
に２２〜２５ｇの体重の雄性ＣＤマウス（チャールズリ
バー）を用いた。到着後すぐに、不透明な黒のポリカー
ボネートできており、グリルのふたを持った個々のケー
ジ（２３×１４×１３cm）に、動物を隔離し、そして、
長い期間（およそ６ヶ月間）実験室に入れた。
【０１４９】マウスのペアの選択 マウスを１ヶ月間隔離した後、本研究で長期間用いる攻
撃的なマウスのペアの選択を開始した。１週間に１回若
しくは２回、別のかごのマウス（侵入者）を、（居住者
である）マウスのカゴに入れ、そして、試行中に２匹の
マウスがお互いに攻撃（鼻でのあしらい、追跡、傷つ
け、かみつき）するかどうかを観察した。試行の最後に
（最大持続１０分間）、それぞれのマウスを再び自分の
カゴに隔離した。もし攻撃が起こったとき、同じペアを
次の試行で再びテストした。；もし攻撃が起こらなかっ
たときは、そのペアの各マウスを、次の試行で別のマウ
スの存在するところに入れた。このようにして、１週間
あたり１回若しくは２回の割合で行われる連続的な試行
の間に、実験で用いるための、信頼のおけるマウスのペ
アを選んだ。ペアの選択は、１つの試行から次の試行に
かけてのマウスの攻撃的な性質の安定性、最初の攻撃の
潜伏期間の短さ、並びに攻撃の頻度及び持続に基づい
た。この方法で選択したペアについて、短い試行で各
週、処置がない状態で、テスト日前２日間、上記パラメ
ータをチェックした。
【０１５０】テスト：テストを１週間に１度行なった。
一緒に置く前３０分間、各ペアの二匹のマウスに同じ処
置をし（化合物若しくは溶媒）、それぞれのカゴに隔離
した。０分時より、侵入マウスを居住マウスのかごに３
分間入れた。最初の攻撃の潜伏期間（秒）並びに攻撃の
数及び攻撃の全体的な持続（秒）を記録した。また、他
方のマウスとの関係で一方のマウスの優勢が逆転するこ
とも記録した（一般に、居住マウスが優勢なマウスであ
った）。テストの最後には、侵入マウスを自分のカゴに
戻した；次の週の、次の短い試行及びテストまで、マウ
スを隔離した。攻撃の数若しくは持続の阻害用量（Inhi
bitory Dose 50）は、コントロールグループでそれぞれ
得られた値と比べて、それぞれの平均値を半分に減少さ
せる、化合物の用量である。
【０１５１】結果：例示のため及び本発明の化合物の活
性を説明するために示すと、実施例１の阻害用量（Inhi
bitory Dose 50）は、５mg/kg i.p.以下であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 491/056 491/056 (72)発明者 エメ・デサンジュ フランス国、エフ−92500 リュイル−マ ルメゾン、リュ・ウージェン・ラビッシュ 38 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 ジャン−ミッシェル・リヴェ フランス国、エフ−92000 ナンテール、 リュ・ドゥ・ラ・スルス 160 (72)発明者 アン・ドゥケンヌ フランス国、エフ−78470 サン・ルミ・ レ・シュヴリューズ、リュ・ドゥ・パリ 103

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 シス環連結を有する、式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3（これらは、同じか若しくは異なった
    ものでもよい）は、それぞれ他から独立して、水素原
    子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、
    直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、ヒドロキ
    シ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、シ
    クロアルキル基、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐であ
    る）、アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    （ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、
    アリールオキシ基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若しくは分岐であ
    る）、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル
    基、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ
    基、シアノ基、ニトロ基、及び式−ＯＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ
    ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7若しくは−ＣＯ2Ｒ6の基〔ここ
    で、Ｒ6及びＲ7（これらは、同じか若しくは異なったも
    のでもよい）は、それぞれ他から独立して、水素原子、
    直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しく
    は分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖若しくは分岐
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ
    アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル
    部分は直鎖若しくは分岐である）、アリール基又はアリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は直鎖若しくは分岐である）を表す〕から選択される基
    を表すか、 又は、隣合った位置にあるＲ1、Ｒ2及びＲ3のうち２つ
    は、それらが結合しているベンゼン環の共通原子と一緒
    になって、飽和若しくは不飽和（Ｃ4−Ｃ8）−環系〔こ
    こで、炭素原子の１つ若しくは２つは、１つ若しくは２
    つのヘテロ原子（これは、同じか若しくは異なったもの
    でもよく、酸素、窒素及び硫黄から選択される）によっ
    て、場合により置換されている〕を表し、 隣の位置にあるＲ1、Ｒ2及びＲ3うちの２つが上記の意
    味を持つ場合において、Ｒ1、Ｒ2若しくはＲ3の残りの
    基は、これらの基の上記の個々の定義のうちの１つをと
    るものと理解され、 Ｒ4は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、
    直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、シクロア
    ルキル基、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    （ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、
    アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここ
    で、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、ヘテロ
    シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しく
    は分岐である）、ヘテロアリール基、及びヘテロアリー
    ル−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は
    直鎖若しくは分岐である）から選択される基を表し、 Ｒ5は、アリール基、場合により置換したアリール基、
    ヘテロアリール基、又は場合により置換したヘテロアリ
    ール基を表し、 ｎは、１〜３までの整数を表し、 シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ8）−環系（これは、単
    環でも二環でもよく、場合により１若しくはそれ以上の
    不飽和結合を持つ）を意味するものと理解され、該不飽
    和結合（類）は、環系〔これは、１若しくはそれ以上の
    基（これは、同じか若しくは異なったものでもよく、水
    素及び直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選
    択される）により、場合により置換されている〕に芳香
    族的性質を与えるものでなく、 ヘテロシクロアルキル基は、上記に定義したように、場
    合により置換したシクロアルキル基を意味し、そして、
    環系において、１つ、２つ、若しくは３つのヘテロ原子
    （これは、同じか若しくは異なったものでもよく、酸
    素、窒素及び硫黄から選択される）を含んでいるものと
    理解され、 さらに、アリール基は、フェニル、ナフチル、ジヒドロ
    ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル若しくは
    インダニル基を意味しているものと理解され、 そして、場合により置換したアリール基は、定義したよ
    うに、１つ若しくはそれ以上の基〔これは、同じか若し
    くは異なったものでもよく、ハロゲン、ハイドロキシ、
    直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは
    分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルケニル、シクロアルキル、アダマンチ
    ル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、
    アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アリール、
    アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部
    分は直鎖若しくは分岐である）、アリールオキシ、アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部
    分は直鎖若しくは分岐である）、直鎖若しくは分岐（Ｃ
    1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−
    Ｃ6）トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    並びに、式−ＯＳＯ2ＣＨ 3、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ6
    Ｒ7及び−ＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6及びＲ7は、式（Ｉ）
    について定義されたとおりである）の基から選択され
    る〕によって、場合により置換したアリール基を意味し
    ているものと理解され、 加えて、ヘテロアリール基は、上記に定義したように、
    １つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子（これは、同じか
    若しくは異なったものでもよく、酸素、窒素及び硫黄か
    ら選択されている）を含んだアリール基を意味している
    ものと理解され、 そして、場合により置換したヘテロアリール基は、上記
    に定義したように、１つ若しくはそれ以上の基（これ
    は、アリール基の置換について定義したように、同じか
    若しくは異なったものでもよい）により、場合により置
    換したヘテロアリール基を意味しているものと理解され
    る｝で示される化合物、それらの異性体、又は薬学的に
    許容し得る酸若しくは塩基との、それらの付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が、ヘテロアリール基を表すことを
    特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それら
    の異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基と
    の、それらの付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ5が、メチレンジオキシフェニル若し
    くはエチレンジオキシフェニル基を表すことを特徴とす
    る、請求項１若しくは２記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らの異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基と
    の、それらの付加塩。
  4. 【請求項４】 ｎが、１であることを特徴とする、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、又は薬
    学的に許容し得る酸若しくは塩基との、それらの付加
    塩。
  5. 【請求項５】 ｎが、２であることを特徴とする、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、又は薬
    学的に許容し得る酸若しくは塩基との、それらの付加
    塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が、水素原子、直鎖若しくは分岐
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐で
    ある）を表すことを特徴とする、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの異性体、又は薬学的に許容し
    得る酸若しくは塩基との、それらの付加塩。
  7. 【請求項７】 シス−３ａ−〔（３，４−メチレンジオ
    キシフェノキシ）メチル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２
    −ｃ〕ピロール、又はその塩酸塩である、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 シス−２−ベンジル−５−メトキシ−３
    ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチ
    ル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
    ゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロールであ
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 シス−５−メトキシ−３ａ−〔（３，４
    −メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕−２，３，
    ３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，４〕シ
    クロブタ〔１，２−ｃ〕−ピロール、又はその塩酸塩で
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 シス−５−メトキシ−２−メチル−３
    ａ−〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチ
    ル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
    ゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロールであ
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 シス−６−トリフルオロメチル−３ａ
    −〔（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチ
    ル〕−２，３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
    ゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕−ピロール、又
    はその塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 シス−６−フルオロ−３ａ−〔（３，
    ４−メチレンジオキシフェノキシ）−メチル〕−２，
    ３，３ａ，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔３，
    ４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール、又はその塩酸
    塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造する方法であって、出発物質として、式（II）： 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）について定義されたとお
    りであり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、該
    ハロゲン原子は、ベンゼン環の炭素原子のいずれかに結
    合している）を用い、 式（II）の化合物を、液体アンモニア中で、ナトリウム
    アミドの作用に付し、シス環連結を有する、式（II
    I）： 【化３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）で定義されたとおりであ
    る）の化合物を得、 式（III）の化合物を、水性アルコール媒質中で、無機
    塩基と処理し、シス環連結を有する、式（IV）： 【化４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）で定義されたとおりであ
    る）の化合物を得、 式（IV）の化合物を、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、 Ｇは、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジ
    ル若しくはシクロヘキシル基を表す）のＮ，Ｎ−ジメチ
    ルホルムアミドのアセタールによって、シス環連結を有
    する、式（VI）： 【化６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＧは、式（Ｉ）で定義されたとおり
    である）のエステルに変換し、 式（VI）の化合物を、有機合成の通常の条件下、シス環
    連結を有する、式（VII）： 【化７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義されたとおりである）
    のアルコールへ還元し、 式（VII）の化合物を：→式（VIII）： 【化８】 （式中、 Ｒ5は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）の
    化合物と反応させ、 式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
    する、式（Ｉ／ａ）： 【化９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 式（Ｉ／ａ）の化合物を、有機合成で通常用いられる方
    法の一つにより、脱ベンジル化することができ、式
    （Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有す
    る、式（Ｉ／ｂ）： 【化１０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 式（Ｉ／ｂ）の化合物を： ＊シアノボロ水素化ナトリウムの存在下、ホルムアミド
    と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
    ス環連結を有する、式（Ｉ／ｃ）： 【化１１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物へ変換することができるか、 ＊若しくは、有機合成の通常の条件下、式（IX）： 【化１２】 （式中、 Ｒ′4は、水素及びベンジルを除いて、Ｒ4と同じ意味を
    持ち、そして、Ｚは、有機合成で通常用いられる脱離基
    を表す）の化合物と反応させ、 式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
    する、式（Ｉ／ｄ）： 【化１３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′4及びＲ5は、上記に定義したとお
    りである）の化合物を得ることができ、→又は、通常の
    反応を続けて行なうことにより、シス環連結を有する、
    式（Ｘ）： 【化１４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義したとおりである）の
    化合物へ変換し、 式（Ｘ）の化合物を、式（VIII）： 【化１５】 （式中、 Ｒ5は、上記に定義したとおりである）の化合物と反応
    させ、 式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
    する、式（Ｉ／ｅ）： 【化１６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 式（Ｉ／ｅ）の化合物は、有機合成で通常用いられる方
    法の一つにより、脱ベンジル化することができ、式
    （Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有す
    る、式（Ｉ／ｆ）： 【化１７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 式（Ｉ／ｆ）の化合物を： ＊シアノボロ水素化ナトリウムの存在下、ホルムアミド
    と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
    ス環連結を有する、式（Ｉ／ｇ）： 【化１８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物へ変換することができるか、 ＊若しくは、有機合成の通常の条件下で、式（IX）： 【化１９】 （式中、 Ｒ′4は、水素及びベンジルを除いて、Ｒ4と同じ意味を
    持ち、また、Ｚは、有機合成で通常用いられる脱離基を
    表す）の化合物と反応させることができ、 式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
    する、式（Ｉ／ｈ）： 【化２０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′4及びＲ5は、上記に定義したとお
    りである）の化合物を得るか、→又は、通常の反応を続
    けることにより、シス環連結を有する、式（XI）： 【化２１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義したとおりである）の
    化合物へ変換し、 式（XI）の化合物は、また、式（Ｘ）の化合物から、通
    常の反応を続けることにより得ることができ、 式（XI）の化合物を、式（VIII）： 【化２２】 （式中、 Ｒ5は、上記に定義したとおりである）の化合物と反応
    させ、 式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
    する、式（Ｉ／ｉ）： 【化２３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 式（Ｉ／ｉ）の化合物を、有機合成で通常用いられる方
    法の一つにより、脱ベンジル化することができ、式
    （Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有す
    る、式（Ｉ／ｊ）の化合物： 【化２４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物を得：式（Ｉ／ｊ）の化合物を： ＊シアノボロ水素化ナトリウムの存在下、ホルムアミド
    と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シ
    ス環連結を有する、式（Ｉ／ｋ）： 【化２５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義したとおりであ
    る）の化合物へ変換することができるか、 ＊若しくは、有機合成の通常の条件で、式（IX）： 【化２６】 （式中、 Ｒ′4は、水素及びベンジルを除き、Ｒ4と同じ意味を持
    ち、また、Ｚは、有機合成で通常用いられる脱離基を表
    す）の化合物と反応させることができ、 式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、シス環連結を有
    する、式（Ｉ／ｌ）： 【化２７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′4及びＲ5は、上記に定義したとお
    りである）の化合物を得、 式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物は、本発明の化合物
    の全体を構成するものであり、それらは、必要であれ
    ば、通常の精製技術により精製され、必要に応じて、通
    常の分割技術により多様な異性体に分割でき、また、適
    当な場合には、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基と
    の、それらの付加塩に変換することを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 単独で、又は１若しくはそれ以上の、
    不活性で、非毒性の、薬学的に許容し得る賦形剤若しく
    はキャリアーとともに、請求項１ないし１２のいずれか
    １項記載の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、活
    性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 うつ病、恐怖発作、強迫観念疾患、恐
    怖症、衝動的疾患、薬物濫用及び不安症の処置におけ
    る、セロトニン再取り込み阻害剤として、請求項１ない
    し１２のいずれか１項記載の、少なくとも一つの活性成
    分を含む、請求項１４記載の医薬組成物。
JP2000083880A 1999-03-26 2000-03-24 新規ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール化合物、それらの製法、及びそれらを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JP3256788B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903811A FR2791345B1 (fr) 1999-03-26 1999-03-26 Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9903811 1999-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000290253A true JP2000290253A (ja) 2000-10-17
JP3256788B2 JP3256788B2 (ja) 2002-02-12

Family

ID=9543685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000083880A Expired - Fee Related JP3256788B2 (ja) 1999-03-26 2000-03-24 新規ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール化合物、それらの製法、及びそれらを含む医薬組成物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6153640A (ja)
EP (1) EP1038873B1 (ja)
JP (1) JP3256788B2 (ja)
KR (1) KR100427127B1 (ja)
CN (1) CN1166638C (ja)
AT (1) ATE216994T1 (ja)
AU (1) AU762990B2 (ja)
BR (1) BR0001420A (ja)
CA (1) CA2301787C (ja)
DE (1) DE60000142T2 (ja)
DK (1) DK1038873T3 (ja)
EA (1) EA003302B1 (ja)
ES (1) ES2176156T3 (ja)
FR (1) FR2791345B1 (ja)
HU (1) HUP0001246A3 (ja)
NO (1) NO315513B1 (ja)
NZ (1) NZ503588A (ja)
PL (1) PL339203A1 (ja)
PT (1) PT1038873E (ja)
SI (1) SI1038873T1 (ja)
ZA (1) ZA200001501B (ja)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK136420B (da) * 1972-09-29 1977-10-10 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af isoindolinforbindelser.
US4171369A (en) * 1972-09-29 1979-10-16 Sandoz Ltd. Hydro-4-phenyl-benz[f]isoindoline compounds
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
EP0170093B1 (en) * 1984-07-25 1990-03-07 Abbott Laboratories 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-(1,2-c)pyrrdes
US4622405A (en) * 1984-07-25 1986-11-11 Abbott Laboratories 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno[1,2-c]pyrroles useful in the treatment of hypertension
EP0223403B1 (en) * 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
US5049564A (en) * 1989-11-17 1991-09-17 Abbott Laboratories 5-HT selective agents
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5574060A (en) * 1993-08-12 1996-11-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Selective inhibitors of biogenic amine transporters
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO315513B1 (no) 2003-09-15
EA003302B1 (ru) 2003-04-24
ATE216994T1 (de) 2002-05-15
AU762990B2 (en) 2003-07-10
ZA200001501B (en) 2000-10-24
FR2791345B1 (fr) 2001-05-04
PT1038873E (pt) 2002-09-30
DE60000142D1 (de) 2002-06-06
DK1038873T3 (da) 2002-08-19
BR0001420A (pt) 2000-10-10
HU0001246D0 (en) 2000-06-28
SI1038873T1 (en) 2002-08-31
PL339203A1 (en) 2000-10-09
HK1031380A1 (en) 2001-06-15
CN1274718A (zh) 2000-11-29
EP1038873A2 (fr) 2000-09-27
EP1038873A3 (fr) 2000-10-04
HUP0001246A3 (en) 2002-02-28
NO20001542L (no) 2000-09-27
NZ503588A (en) 2000-12-22
US6153640A (en) 2000-11-28
NO20001542D0 (no) 2000-03-24
KR20010006863A (ko) 2001-01-26
DE60000142T2 (de) 2002-12-12
KR100427127B1 (ko) 2004-04-17
JP3256788B2 (ja) 2002-02-12
HUP0001246A2 (hu) 2001-01-29
AU2257900A (en) 2000-09-28
EA200000260A2 (ru) 2000-12-25
CA2301787A1 (fr) 2000-09-26
ES2176156T3 (es) 2002-12-01
CN1166638C (zh) 2004-09-15
FR2791345A1 (fr) 2000-09-29
EP1038873B1 (fr) 2002-05-02
CA2301787C (fr) 2004-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0867436B1 (fr) Dérivés de N-aryl pipéridine et leur utilisation comme ligands du récepteur 5-HT1B
JP2021518388A (ja) オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤
DD143607A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate
FR2725986A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2640266A2 (fr) Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
CH653021A5 (fr) Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
CN111315744B (zh) 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
EP0103497A1 (fr) Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2001505198A (ja) Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン
CA2317053A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
CA1228359A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine
CA2727669A1 (fr) Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP0861837B1 (fr) Nouveaux composés de 2-amino indane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH093068A (ja) ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン
JP3256788B2 (ja) 新規ベンゾ〔３，４〕シクロブタ〔１，２−ｃ〕ピロール化合物、それらの製法、及びそれらを含む医薬組成物
CS269989B2 (en) Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production
JPH11158179A (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
EP1448566B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
CN100522959C (zh) 一类6-芳基-3-环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
USRE38460E1 (en) Huperzine A derivatives, their preparation and their use
JP2002544128A (ja) 置換ベンゾラクタム化合物
MXPA00002909A (en) Benzo [3,4]cyclobuta [1,2-c]pyrrole compounds
JP3676110B2 (ja) 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
US5391570A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071207

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081207

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees