JP2000297072A

JP2000297072A - パラおよび／またはメタ−置換されたシアノフェニルアラニン誘導体の新規な製造方法

Info

Publication number: JP2000297072A
Application number: JP2000107163A
Authority: JP
Inventors: Bong Chan Kim; 奉賛金; Sang Yeul Hwang; 相烈黄; Jong Chan Lim; 鍾燦林; Do Hyun Nam; 斗鉉南; Hyun Ik Shin; 鉉翼申
Original assignee: LG Chem Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2000-10-24
Also published as: CA2304420A1; US6284912B1; EP1043309A1; KR20000065816A

Abstract

(57)【要約】【課題】一般式（１）の化合物を高収率で製造する方
法を提供することを目的とする。【解決手段】下記一般式（２）の化合物を、ニッケル
触媒の存在下、シアン化物と反応させることを特徴とす
る、有用な医薬中間体である、下記一般式（１）の化合
物またはその立体異性体の製造方法である：【化１】【化２】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ａおよびｎは明細書で定義した通り
である。）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式
（１）：

【０００２】

【化５】

【０００３】［式中、Ｒ₁はアミノ保護基を示し、Ａ
は、−ＯＲ₂（ここで、Ｒ₂は水素、低級アルキル、シク
ロアルキルもしくはフェニルを示す。）、あるいは

【０００４】

【化６】

【０００５】（ここで、Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ独立
して、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルを示
すか、またはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環
基を形成する。）を示し、ｎは１または２の整数を示
し、−ＣＮ基はパラおよび／またはメタ位に位置す
る。］で表される、非天然アミノ酸である、パラおよび
／またはメタ−置換されたシアノフェニルアラニン誘導
体およびその立体異性体の新規な製造方法に関するもの
である。より具体的には、本発明は、下記一般式
（２）：

【０００６】

【化７】

【０００７】（式中、Ｒはフルオロスルホニル、トリフ
ルオロメタンスルホニルまたはノナフルオロブタンスル
ホニルを示し、Ｒ₁、Ａおよびｎは、上記で定義した通
りであり、−ＯＲ基はパラおよび／またはメタ位に位置
する。）で表される化合物を、ニッケル触媒の存在下、
シアン化物と反応させることを特徴とする、上記一般式
（１）の化合物およびその立体異性体の製造方法に関す
るものである。

【０００８】

【従来の技術】パラおよび／またはメタ−置換されたシ
アノフェニルアラニン誘導体は、医化学分野において重
要な中間体である。特に、選択性があり経口投与できる
トロンビン阻害剤として、最近、エルジ化学（LG Chemi
cal Ltd.）によって開発されたトロンビン阻害剤LB3005
7（大韓民国特許出願第95-43957号）の製造に極めて有
用な中間体としての役割を果たす。

【０００９】

【化８】

【００１０】また、パラおよび／またはメタ−置換され
たシアノフェニルアラニン誘導体は、現存するトロンビ
ン阻害剤CRC220（Terahedron, 1995, 51, 12047）およ
びGPIIb／IIIa受容体拮抗剤（J. Med. Chem. 1996, 39,
1372）の製造においても、鍵となる中間体として使用
されてきた。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】パラおよび／またはメ
タ−置換されたシアノフェニルアラニン誘導体の製造に
ついて、触媒不斉水素化方法（catalytic asymmetric h
ydrogenation）（参照：Terahedron, 1995, 51, 1204
7）、グリシン誘導体のエノラートをアルキル化する方
法（参照：J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 645
およびJ. Am. Chem.Soc. 1997, 119, 656）等が開示さ
れている。しかし、これらの方法は、合成時の脱保護が
容易でないということと、大量の製造が困難であるとい
う問題を抱いている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、継続的な
研究を行った結果、パラジウム触媒を用いたシアン化反
応に基づく上記中間体の製造方法を既に見出し、出願し
た（大韓民国特許出願第97-41254号）。

【００１３】このような技術的な状況下で、本発明者ら
は、有用な医薬中間体である、一般式（１）の化合物
を、経済的にかつ容易に製造する研究を続けたところ、
一般式（２）の化合物を、ニッケル触媒の存在下、シア
ン化物と反応させることにより、上記目的が達成され得
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１４】従って、本発明は、一般式（２）のフェニ
ルアラニン誘導体を、ニッケル触媒の存在下、シアン化
物と反応させることにより、一般式（１）の化合物を高
収率で製造する方法を提供することを目的とする。即
ち、本発明は、下記一般式（２）：

【００１５】

【化９】

【００１６】［式中、Ｒはフルオロスルホニル、トリフ
ルオロメタンスルホニルまたはノナフルオロブタンスル
ホニルを示し、Ｒ₁はアミノ保護基を示し、Ａは、−Ｏ
Ｒ₂（ここで、Ｒ₂は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ルもしくはフェニルを示す。）、あるいは

【００１７】

【化１０】

【００１８】（ここで、Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ独立
して、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルを示
すか、またはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環
基を形成する。）を示し、ｎは１または２の整数を示
し、−ＯＲ基はパラおよび／またはメタ位に位置す
る。］で表される化合物を、ニッケル触媒の存在下、シ
アン化物と反応させることを特徴とする、下記一般式
（１）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒ₁、Ａおよびｎは上記で定義し
た通りであり、−ＣＮ基はパラおよび／またはメタ位に
位置する。）で表される化合物またはその立体異性体の
製造方法である。

【００２１】

【発明の実施の形態】一般式（２）の化合物から一般式
（１）の化合物を製造する工程を、下記反応スキーム１
に示す。

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｒ₁、Ａおよびｎは上記で定義し
た通りである。）上記反応スキーム１の概略工程を、以下に詳細に説明す
る。本明細書において、Ａが−ＯＲ₂に限定される出発
化合物および目的化合物は、それぞれ化合物番号に“−
Ａ”を付記して表記し［例えば（１−Ａ）、（２−
Ａ）、（３−Ａ）］、Ａが

【００２４】

【化１３】

【００２５】（式中、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義した通
りである。）に限定される出発化合物および目的化合物
は、それぞれ化合物番号に“−Ｂ”を付記して表記する
［例えば（２−Ｂ）］。

【００２６】まず、上記各一般式および下記各一般式の
化合物の置換基についての定義において、用語“アミノ
保護基”は、有機合成の分野で通常使用するものを意味
し、例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、フ
タリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル等のようなカルボニル基；トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、ベンゾチ
アゾール−2−スルホニル、5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−スルホニル等のような芳香族またはヘテ
ロ芳香族スルホニル基等が挙げられる。用語“低級アル
キル”は、炭素数１〜４の飽和の直鎖または分枝鎖炭化
水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル等が挙げ
られる。用語“シクロアルキル”は、炭素数３〜８の環
状アルキルを意味し、例えば、シクロペンチル等が挙げ
られる。用語“ヘテロ環基”は、置換されていてもよ
い、１または２の窒素原子を含有する飽和または不飽和
の５−または６−員環を意味し、代表的な例としては、
4−メチルスルホニルピペラジニルが挙げられる。

【００２７】一般式（１）の化合物は、ＲまたはＳのエ
ナンチオマーのような純粋な立体異性体で存在してもよ
く、従って、以下に特に言及をしなくとも、一般式
（１）の化合物には、これらの各異性体またはこれらの
混合物も含まれる。

【００２８】本発明による方法において使用されるニッ
ケル触媒としては、ニッケル２価化合物を還元剤を用い
て還元して生成されるものが好ましい。このような目的
で使用され得るニッケル２価化合物としては、Ni（PP
h₃）₂Cl₂、Ni（PPh₃）₂Br₂、NiBr₂、NiCl₂、Ni（acac）
₂、Ni（OAc）₂（ここで、Phはフェニルを意味し、Acは
アセチルを意味し、acacはアセチルアセトナトを意味す
る。）などが挙げられる。これらのニッケル２価化合物
は、トリフェニルホスフィンまたはその誘導体の存在
下、反応液中で、亜鉛、n−BuLiまたはDIBAL（ジイソブ
チルアルミニウムクロリド）を用いて還元されて、Niが
０価の化合物［Ni（0）］を生成し、本発明による方法
でニッケル触媒として実際に作用する。このように得ら
れたニッケル触媒が望ましい状態で機能する限り、ニッ
ケル２価化合物や還元剤の種類についての制限はない。
この反応は、単純なベンゼン化合物のトリフルオロメタ
ンスルホニル基をシアノ基に変換するのに使用されたが
（参照：Chem. Lett. 1989, 1957）、より更に複雑な化
合物には未だ適用されていない。

【００２９】ニッケル２価化合物は、一般式（２）の化
合物に対して、１〜２０モル％の量で使用されるのが好
ましい。２０モル％を超える過剰の試薬の使用は非経済
的である。

【００３０】還元剤である、亜鉛、n−BuLiまたはDIBAL
は、ニッケル２価化合物に対して、１当量の量で使用さ
れるのが適当であるが、過剰に使用しても反応には何ら
影響がない。トリフェニルホスフィンまたはその誘導体
はリガンドとして作用するが、この化合物はニッケル触
媒に対して、１〜５当量の量で使用されるのが好まし
い。この範囲内であれば、Ni（0）触媒を安定化するこ
とができる。当該リガンドの使用量が１当量未満の量で
は、ニッケル触媒が分解して殆ど反応が完結しない。

【００３１】本発明で使用されるシアン化物としては、
反応媒体中でシアン化イオンを生じ得るものであれば何
れも使用可能であるが、好ましくはKCN、NaCNおよびZn
（CN）₂からなる群より選ばれる１種以上が使用され
る。シアン化物は、一般式（２）の化合物に対して、KC
NおよびNaCNの場合は１〜２．５倍モルの量で使用さ
れ、Zn（CN）₂の場合は０．５〜１．５倍モルの量で使
用されるのが好ましい。この範囲を超える量で使用する
場合には、シアン化物がNi（0）触媒と反応して触媒の
活性を減少させてしまう。

【００３２】反応は４０〜８０℃の温度で行われ、溶媒
としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびN−メ
チルピロリドンからなる群より選ばれる１種以上が使用
される。上記で説明したような反応により、一般式
（１）の化合物を約８０〜９０％の収率で得ることがで
きる。

【００３３】一方、本発明の製造方法において、出発物
質である一般式（２）の化合物は、下記反応スキーム２
および３に示した工程により製造される。即ち、一般式
（２）の化合物は、D−もしくはL−チロシン、３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニンまたはそれらエステル誘
導体のような、安価な出発化合物のアミノ基をまず保護
し、次いでそのヒドロキシル基を対応するフルオロスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基またはノナフルオロブタンスルホニルオキシ基にそれ
ぞれ変換することによって製造される。

【００３４】

【化１４】

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中、各記号は上記で定義した通りであ
る。）反応スキーム２に示した上記工程の顕著な特徴は、出発
物質である下記一般式（３−Ａ）の化合物またはその塩
酸塩のアミノ基に、保護基としてカルボニル基またはス
ルホニル基を導入する際に、ヒドロキシル基に別途の保
護基を導入する必要がないということである：

【００３７】

【化１６】

【００３８】（式中、Ｒ₂およびｎは上記で定義した通
りである）。

【００３９】即ち、一般式（２）の化合物がN−スルホ
ニル誘導体の場合は、出発物質である一般式（３−Ａ）
の化合物またはその塩酸塩をトリメチルシリルクロリド
と反応させて、アミノ基とヒドロキシル基の両方をトリ
メチルシリル基で一時的に保護し、次いで保護基として
所望のスルホニル基をアミノ基に選択的に導入し、次い
でワークアップ（work-up）工程中でヒドロキシル基か
ら保護基であるトリメチルシリル基を除去する。一般式
（２）の化合物がN−カルボニル誘導体の場合は、出発
物質である一般式（３−Ａ）の化合物またはその塩酸塩
を、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムと相間移動触媒
としてのＰＥＧ（ポリエチレングリコール）の存在下、
対応する無水物またはクロロホルメートと反応させて、
保護基として所望のカルボニル基をアミノ基に選択的に
導入する。

【００４０】反応スキーム２では、一般式（３−Ａ）の
化合物へのアミノ保護基の導入が完了した後、ヒドロキ
シル基に所望の官能基を導入して、一般式（２−Ａ）の
化合物を得る。例えば、トリフルオロメタンスルホニル
基は、出発化合物をピリジンおよび塩化メチレンの混合
液に溶解し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水
物と反応させることにより、ヒドロキシル基に導入され
る。これと同様の工程により、フルオロスルホニル基ま
たはノナフルオロブタンスルホニル基がそれぞれ導入さ
れる。

【００４１】反応スキーム３では、N−保護された化合
物を、イソブチルクロロホルメートで処理して、フェニ
ルヒドロキシル基のイソブチルカルボネートの形成を伴
う混合無水物を得る。形成された無水物をアミン（ＨＮ
Ｒ₃Ｒ₄）と反応させた後、カルボネート基を水酸化リチ
ウムにより切断する。その後、生じたヒドロキシル基を
反応スキーム２と同じ方法により変換して、一般式（２
−Ｂ）の化合物を得る。

【００４２】上記工程によって製造した一般式（２）の
化合物の代表的な例は、次の通りである。メチル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）プロピオネート（２ａ）；メチル（Ｓ）−
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−
トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピ
オネート（２ｂ）；メチル（Ｓ）−２−（フルオレニ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオネー
ト（２ｃ）；メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンス
ルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）；メチ
ル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）
−３−（４−ノナフルオロブタンスルホニルオキシフェ
ニル）プロピオネート（２ｅ）；メチル（Ｓ）−２−
（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオネー
ト（２ｆ）；メチル（Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニ
ルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシフェニル）プロピオネート（２ｇ）；メチル
（Ｓ）−２−（ベンゾチアゾール−２−スルホニルアミ
ノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）プロピオネート（２ｈ）；メチル（Ｓ）−
２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）−３−（４−
フルオロスルホニルオキシフェニル）プロピオネート
（２ｉ）；（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−
３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ンアミド（２ｊ）；（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−
メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シフェニル）−２−［（ナフタレン−２−イル）スルホ
ニルアミノ］プロピオンアミド（２ｋ）；（Ｓ）−４−
［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−
メチルスルホニルピペラジニル）−３−オキソプロピ
ル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２
ｌ）；（Ｓ）−N−（２−メチルプロピル）−３−（４
−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
（２ｍ）；（Ｓ）−N−ブチル−３−（４−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）プロピオンアミド（２ｎ）；
（Ｓ）−N−シクロペンチル−３−（４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオンアミド（２ｏ）；およ
び（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−３−
（３，４−ジトリフルオロメタンスルホニルオキシフェ
ニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
オンアミド（２ｐ）。

【００４３】以下、本発明を下記製造例および実施例に
おいてより具体的に説明する。しかし、それらは、本発
明を説明するものであって、いかなる意味においても、
本発明の範囲を限定するものではない。

【００４４】製造例１メチル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート
の合成炭酸カリウム（10.55g, 76mmol）とPEG（M.W.2000, 3g,
1.5mmol）を120mlの酢酸エチルに懸濁した。この混合
物にメチルＬ−チロシネート塩酸塩（13.8g,59.6mmo
l）を加えて、反応混合物を約1.5時間攪拌した。そこに
ｔ−ブトキシカルボン酸無水物（Boc anhydride）（13
g, 59.6mmol）を加えて、得られた混合物を室温で約20
時間攪拌し、1N HCl溶液で希釈した。有機層を分離し、
この有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化
合物を16.2g（収率93%）得た。¹ H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 6.9(d, J=7.8Hz, 2H), 6.71
(d, J=7.8Hz, 2H), 5.29(br.s, 1H), 4.91(br.d, 1H),
4.5(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.95(m, 2H)

【００４５】上記製造例１と同様の方法で下記化合物を
製造した。メチル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネー
ト；メチル（Ｓ）−２−（フルオレニルメチルオキシ
カルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオネート。

【００４６】製造例２メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート
の合成メチルＬ−チロシネート（1g, 4.23mmol）を塩化メチ
レン5mlに懸濁し、そこにピリジン（1.4ml, 17.28mmo
l）を加えて、反応混合物が完全に透明になるまで放置
した。反応液が透明になった後、そこにトリメチルシリ
ルクロリド（1.1ml, 8.64mmol）を室温で徐々に加え
た。1時間後に2−ナフタレンスルホニルクロリド（1.08
g, 4.75mmol）を加えて、混合物を24時間攪拌した。こ
の混合反応物に3N HCl溶液を加えた後、約2時間攪拌し
た。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、有
機層を合わせた。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、有
機溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエンから再
結晶して、白色固体状の標題化合物を1.29g（収率79%）
得た。¹ H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 8.33(s, 1H), 7.91(m, 3H),
7.68(m, 3H), 6.90(d, J=8.4Hz, 2H), 6.62(d, J=8.4H
z, 2H), 5.18(d, J=9.1Hz, 1H), 4.92(br.s, 1H), 4.21
(dt, J=15, 6.0Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.00(dd, J=13.
5, 5.7Hz, 1H),2.93(dd, J=14.3, 6.5Hz, 1H)

【００４７】上記製造例２と同様の方法で下記化合物を
製造した。メチル（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネー
ト；メチル（Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネー
ト；メチル（Ｓ）−２−（ベンゾチアゾール−２−ス
ルホニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオネート。

【００４８】製造例３メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）プロピオネート（２ｄ）の合成 N−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチ
ルエステル（1.29g, 3.35mmol）をピリジン（542μl,
3.7mmol）と塩化メチレン（5ml）に溶解し、反応混合物
の温度が0℃になるまで放置した。そこにトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（623μl, 3.7mmol）を徐々に
加えた。約3時間後、1N HCl溶液を加え、生じた有機層
を分離した。分離した有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し
た後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を20%エタノール
水溶液から再結晶して、白色固体状の標題化合物を1.48
g（収率86%）得た。¹ H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 7.92(m, 3H),
7.68(m, 3H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4H
z, 2H), 5.29(d, J=8.7Hz, 1H), 4.25(dt, J=8.7, 6.2H
z, 1H), 3.40(s, 3H), 3.12(dd, J=13.9, 5.7Hz, 1H),
3.02(dd, J=14.5, 8.1Hz, 1H)

【００４９】上記製造例３と同様の方法で下記化合物を
製造した。メチル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）プロピオネート（２ａ）；メチル（Ｓ）−
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−
トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピ
オネート（２ｂ）；メチル（Ｓ）−２−（フルオレニ
ルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオネー
ト（２ｃ）；メチル（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｆ）；メチル
（Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−３−
（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）
プロピオネート（２ｇ）；メチル（Ｓ）−２−（ベン
ゾチアゾール−２−スルホニルアミノ）−３−（４−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオ
ネート（２ｈ）。

【００５０】さらに、製造例３において、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物に代えてノナフルオロブタンス
ルホニルクロリドを使用することを除いては、製造例３
と同じ方法で行い、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタ
レンスルホニルアミノ）−３−（４−ノナフルオロブタ
ンスルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｅ）
を得、トリフルオロメタンスルホン酸無水物に代えて、
フルオロスルホニルクロリドを使用することを除いて
は、製造例３と同じ方法で行い、メチル（Ｓ）−２−
（２−ナフタレンスルホニルアミノ）−３−（４−フル
オロスルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２
ｉ）を得た。

【００５１】製造例４（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−３−（４−
トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
（２ｊ）の合成Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン（7
0.33g, 0.25mol）をテトラヒドロフラン（450ml）に溶
解した後、−20℃まで冷却した。そこにN−メチルモル
ホリン（101.15g, 1.0mol）を加え、イソブチルクロロ
ホルメート（70.0g, 0.513mol）を徐々に加えた。この
溶液にシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（37.30g, 0.
275mol）を加え、室温で約4時間攪拌した。テトラヒド
ロフランを除去し、残渣を1N 塩酸溶液（500ml）とジエ
チルエーテル（900ml）で抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン（400ml）に溶解し、−5℃まで冷却し
た。LiOH・H₂O（31.47g）および水（200ml）をそこに加
え、混合物を2時間攪拌した。テトラヒドロフランを除
去し、残渣を1N 塩酸溶液（120ml）と酢酸エチル（750m
l）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（470m
l）とピリジン（59.33g, 0.75mol）に溶解した後、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（105.80g, 0.375mo
l）をジクロロメタン（50ml）に溶解した溶液を、−20
℃で徐々に加えた。反応混合物を同温で3時間攪拌し、1
N 塩酸溶液（300ml）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝2／1, v／v）で精製して、標題化合物を450g（収率91
%）得た。

【００５２】製造例５（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−３−（４−
トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−
［（ナフタレン−２−イル）スルホニルアミノ］プロピ
オンアミド（２ｋ）の合成製造例４で製造された（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’
−メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオンアミド（２ｊ）（1.81g, 3.66mmol）を
ジクロロメタン（20ml）に溶解した後、0℃まで冷却し
た。トリフルオロ酢酸（7.0ml）を加え、この混合物を1
時間攪拌した。そこに、十分量の炭酸水素ナトリウム飽
和溶液を加えて、混合物を弱塩基性にした。この混合物
をジクロロメタンで2回抽出し、分離した有機層を塩水
で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−N−シクロペン
チル−N’−メチル−３−（４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシフェニル）−２−アミノプロピオンアミ
ドを得た。得られた化合物をジクロロメタン（17ml）に
溶解した。そこに、N−メチルモルホリン（654mg, 6.47
mmol）を加え、混合物を0℃まで冷却した。この混合物
に固体状の（ナフタレン−２−イル）スルホニルクロリ
ド（0.92g, 4.05mmol）を徐々に加えた。2時間後、この
溶液をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を集め、
塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物をメタノール
に溶解し、次いで室温で放置した。生成した固体を濾過
して、標題化合物1.2gを得、濾液を再び濃縮し、同じ方
法で結晶化して、標題化合物0.61gを得た。2段階の全収
率は85%であった。¹ H-NMR(CDCl₃, ppm)δ:8.32(d, J=8.7Hz, 1H), 7.88(m,
3H), 7.73(m, 1H), 7.61(m,2H), 7.21(t, J=7.8Hz, 2
H), 7.11(t, J=7.8Hz, 2H), 5.97(dd, J=16.3,9.3Hz, 1
H), 4.51, 4.32, 3.67(q, J=6.9Hz, m,およびquintet,
J=8.25, total2H), 2.96(m, 2H), 2.32, 2.04(s, 3H),
1.45-0.35(m, 8H) MS(FAB, m/e): 585(M⁺+1)

【００５３】上記製造例４または製造例５と同様の方法
で下記化合物を製造した。（Ｓ）−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メチルスルホニルピペラジニル）−３−オ
キソプロピル］フェニルトリフルオロメタンスルホネ
ート（２ｌ）；（Ｓ）−N−（２−メチルプロピル）−
３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ンアミド（２ｍ）；（Ｓ）−N−ブチル−３−（４−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
（２ｎ）；（Ｓ）−N−シクロペンチル−３−（４−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
（２ｏ）；（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−
３−（３，４−ジトリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｐ）。

【００５４】実施例１メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオネートの合
成 Ni（PPh₃）₂Cl₂（15mol％, 95mg, 0.145mmol）、PPh
₃（76mg, 0.29mmol）、KCN（118mg, 1.81mmol）、Zn（3
2mg, 0.49mmol）およびメチル（Ｓ）−２−（２−ナ
フタレンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２
ｄ）（0.5g, 0.97mmol）をN−メチルピロリドン（NMP）
2mlに溶解し、反応混合物を、窒素気圧下、55℃で約2.5
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、3N HCl溶液を
そこに加えた。混合物を約1時間攪拌し、濾液を減圧下
で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝5：1〜1：1）で分離、精
製して、白色固体状の標題化合物を312mg（収率89%）得
た。¹ H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 8.31(s, 1H), 7.89(m, 3H),
7.67(m, 3H), 7.39(d, J=6.5Hz, 2H), 7.17(d, J=6.5H
z, 2H), 5.57(d, J=8.9Hz, 1H), 4.27(m, 1H),3.45(s,
3H), 3.15(dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.4,
6.1Hz, 1H)

【００５５】実施例２メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオネートの合
成出発物質として、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）に
代えて、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレンスルホ
ニルアミノ）−３−（４−ノナフルオロブタンスルホニ
ルオキシフェニル）プロピオネート（２ｅ）を使用する
ことを除いては、実施例１と同じ方法で標題化合物を90
%の収率で得た。

【００５６】実施例３メチル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオネートの合
成出発物質として、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）に
代えて、メチル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシフェニル）プロピオネート（２ａ）を使用するこ
とを除いては、実施例１と同じ方法で標題化合物を90%
の収率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, 500MHz) δ 7.57(d, J=7.8Hz, 2H), 7.2
4(d, J=7.8Hz, 2H), 5.03(d, J=6.9Hz, 1H), 4.59(d, J
=6.9Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.20-3.05(m, 2H), 1.39
(s, 9H)

【００５７】実施例４メチル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオネートの合
成出発物質として、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−３−（4−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）に
代えて、メチル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシフェニル）プロピオネート（２ｂ）を使用する
ことを除いては、実施例１と同じ方法で標題化合物を88
%の収率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, 500MHz) δ 7.7-7.2(m, 9H), 5.1(s, 2
H), 4.95(d, J=6.9Hz,1H), 4.59(d, J=6.9Hz, 1H), 3.7
8(s, 3H), 3.20-3.05(m, 2H)

【００５８】実施例５メチル（Ｓ）−２−（フルオレニルメチルオキシカル
ボニルアミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオ
ネートの合成出発物質として、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）に
代えて、メチル（Ｓ）−２−（フルオレニルメチルオ
キシカルボニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｃ）
を使用することを除いては、実施例１と同じ方法で標題
化合物を92%の収率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, 500MHz) δ 7.9-7.1(m, 17H), 4.95(d,
J=6.9Hz, 1H), 4.59(m, 3H), 4.20(t, 1H), 3.78(s, 3
H), 3.28-3.1(m, 2H)

【００５９】実施例６メチル（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミ
ノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオネートの合
成出発物質として、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）に
代えて、メチル（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシフェニル）プロピオネート（２ｆ）を使用するこ
とを除いては、実施例１と同じ方法で標題化合物を87%
の収率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 7.8(d, J=7.5Hz, 2H), 7.4
(d, J=7.5Hz, 2H), 7.30(d, J=6.5Hz, 2H), 7.05(d, J=
6.5Hz, 2H), 5.30(d, J=9.1Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 3.4
5(s, 3H), 3.10(dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H), 3.05(dd, J=
13.4, 6.1Hz, 1H), 2.7(s, 3H)

【００６０】実施例７メチル（Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−
３−（４−シアノフェニル）プロピオネートの合成出発物質として、メチル（Ｓ）−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）プロピオネート（２ｄ）に
代えて、メチル（Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シフェニル）プロピオネート（２ｇ）を使用することを
除いては、実施例１と同じ方法で標題化合物を89%の収
率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 7.8-7.30(m, 7H), 7.05(d,
J=6.5Hz, 2H), 5.26(d, J=9.1Hz, 1H), 4.19(m, 1H),
3.38(s, 3H), 3.19(dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H), 3.10(dd,
J=13.4, 6.1Hz, 1H)

【００６１】実施例８（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−３−（４−
シアノフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオンアミドの合成製造例４で製造された（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’
−メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオンアミド（２ｊ）（1g, 2.02mmol）、トリ
フェニルホスフィン（106mg, 0.404mmol）、シアン化カ
リウム（197mg, 3.03mmol）、亜鉛（132mg, 2.02mmol）
およびNi（PPh₃）₂Cl₂（65.4mg, 0.10mmol）の混合物
に、N−メチルピロリドン（NMP）（2ml）を窒素雰囲気
下、室温で加え、混合物を攪拌した。約5分間攪拌した
後、反応混合物の初期の緑色が濃紅褐色に変化した。こ
の混合物を75℃で約3時間加熱し、室温まで冷却した。
混合物に3Ｎ塩酸溶液（10ml）を加え、約30分攪拌した
後、酢酸エチル（15ml）をそこに加えた。混合物から有
機層を分離した後、分離した有機層を塩化ナトリウム飽
和水溶液（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝7／3, v／v）で精製して、標題化合物632mg（1.72mmo
l, 収率85%）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, ppm) δ 7.61(m, 2H), 7.32(m, 2H), 5.
48, 5.01, 4.86, 4.12(3m, 3H), 3.02(m, 2H), 2.75,
2.62(2s, 3H), 1.90-1.20(m, 17H) MS(FAB, m/e): 371 (M⁺+1)

【００６２】実施例９（Ｓ）−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メチルスルホニルピペラジニル）−３−オ
キソプロピル］ベンゾニトリルの合成出発物質として、（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メ
チル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｊ）に代えて、（Ｓ）−４−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチル
スルホニルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェ
ニルトリフルオロメタンスルホネート（２ｌ）を使用
することを除いては、実施例８と同じ方法で標題化合物
を90%の収率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, ppm) δ 7.70-7.30(m, 4H), 5.30(m, 1
H), 4.81(m, 1H), 3.90- 2.81(m, 8H), 2.71(s, 3H),
1.50(s, 9H) MS(FAB, m/e): 437(M⁺+1)

【００６３】実施例１０（Ｓ）−N−（２−メチルプロピル）−３−（４−シア
ノフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピオンアミドの合成出発物質として、（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メ
チル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｊ）に代えて、（Ｓ）−N−（２−
メチルプロピル）−３−（４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピオンアミド（２ｍ）を使用することを
除いては、実施例８と同じ方法で標題化合物を89%の収
率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, ppm) δ 7.60(m, 2H), 7.33(m, 2H), 6.
03(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.20-3.00(m,
4H), 1.68(m, 1H), 1.50(s, 9H), 0.82(s, 6H) MS(FAB, m/e): 318(M⁺+1)

【００６４】実施例１１（Ｓ）−N−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
の合成出発物質として、（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メ
チル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｊ）に代えて、（Ｓ）−N−ブチル
−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェ
ニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
オンアミド（２ｎ）を使用することを除いては、実施例
８と同じ方法で標題化合物を88%の収率で得た。¹ H NMR(CDCl₃, ppm) δ 7.63(m, 2H), 7.49(m, 2H), 6.
03(m, 1H), 5.18(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.28-3.13(m,
4H), 1.51(s, 9H), 1.52-1.28(m, 4H), 0.98(m, 3H) MS(FAB, m/e): 318(M⁺+1)

【００６５】実施例１２（Ｓ）−N−シクロペンチル−３−（４−シアノフェニ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ンアミドの合成出発物質として、（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メ
チル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｊ）に代えて、（Ｓ）−N−シクロ
ペンチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオンアミド（２ｏ）を使用することを除いて
は、実施例８と同じ方法で標題化合物を90%の収率で得
た。¹ H-NMR(CDCl₃, ppm) δ 7.60(m, 2H), 7.32(m, 2H), 5.
79(m, 1H), 5.08(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.12(m, 1H),
3.12(m, 2H), 1.90-1.21(m, 8H), 1.51(s, 9H) MS(FAB, m/e): 330(M⁺+1)

【００６６】実施例１３（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−３−（３，
４−ジシアノフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピオンアミドの合成出発物質として、（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メ
チル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｊ）に代えて、（Ｓ）−N−シクロ
ペンチル−N’−メチル−３−（３，４−ジトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）プロピオンアミド（２ｐ）を使
用することを除いては、実施例８と同じ方法で標題化合
物を89%の収率で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆, ppm) δ 8.10(m, 2H), 7.85(m, 1H),
4.90, 4.55-4.79, 4.28(3m, 3H), 1.80-1.10(m, 17H) MS(FAB, m/e): 397(M⁺+1)

【００６７】実施例１４（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メチル−３−（４−
シアノフェニル）−２−［（ナフタレン−２−イル）ス
ルホニルアミノ］プロピオンアミドの合成出発物質として、（Ｓ）−N−シクロペンチル−N’−メ
チル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
フェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアミド（２ｊ）に代えて、（Ｓ）−N−シクロ
ペンチ−N’−メチル−３−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシフェニル）−２−［（ナフタレン−２
−イル）スルホニルアミノ］プロピオンアミド（２ｋ）
を使用することを除いては、実施例８と同じ方法で標題
化合物を90％の収率で得た。¹ H-NMR(CDCl₃, ppm) δ 8.28(d, J=10.1Hz, 1H), 7.88
(d, J=8.7Hz, 3H), 7.69(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.48(d
d, J=7.48, 2.8Hz, 2H), 7.23(m, 2H), 5.96(dd, J=17.
5, 9.2Hz, 1H), 4.52, 4.34,および3.78(m, m, quinte
t, 2H), 2.95(m,2H), 2.35, 2.22(s, 3H), 1.58-0.38
(m, 8H) MS(FAB, m/e): 462(M⁺+1)

【００６８】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、安価な出発
物質を、ニッケル触媒下、シアン化物と反応させること
によって、有用な医薬中間体である、パラおよび／また
はメタ−置換されたシアノフェニルアラニン誘導体を高
収率で製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 269/04 Ｃ０７Ｃ 269/04 271/22 271/22 311/19 311/19 (72)発明者黄相烈大韓民国 305−380 大田広域市儒城区文旨洞 104−１リサーチパークエルジケミカルリミテッド内 (72)発明者林鍾燦大韓民国 305−380 大田広域市儒城区文旨洞 104−１リサーチパークエルジケミカルリミテッド内 (72)発明者南斗鉉大韓民国 305−380 大田広域市儒城区文旨洞 104−１リサーチパークエルジケミカルリミテッド内 (72)発明者申鉉翼大韓民国 305−380 大田広域市儒城区文旨洞 104−１リサーチパークエルジケミカルリミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（２−Ａ）：【化１】（式中、Ｒはフルオロスルホニル、トリフルオロメタン
スルホニルまたはノナフルオロブタンスルホニルを示
し、Ｒ₁はアミノ保護基を示し、Ｒ₂は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルを示し、ｎは１また
は２の整数を示し、−ＯＲ基はパラおよび／またはメタ
位に位置する。）で表される化合物を、ニッケル触媒の
存在下、シアン化物と反応させることを特徴とする、下
記一般式（１−Ａ）：【化２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは、上記で定義した通りであ
り、−ＣＮ基はパラおよび／またはメタ位に位置す
る。）で表される化合物またはその立体異性体の製造方
法。
【請求項２】ニッケル触媒が、ニッケル２価化合物を
還元剤により還元して得られるものである、請求項１に
記載の方法。
【請求項３】ニッケル２価化合物が、Ni（PPh₃）₂C
l₂、Ni（PPh₃）₂Br₂、NiBr₂、NiCl₂、Ni（acac）₂およ
びNi（OAc）₂からなる群より選ばれる１種以上である、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】ニッケル２価化合物を、一般式（２−
Ａ）の化合物に対し、１〜２０モル％の量で使用する、
請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】還元剤が、亜鉛、n-BuLiおよびジイソブ
チルアルミニウムクロリド（DIBAL）からなる群より選
ばれる１種以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】還元剤を、ニッケル２価化合物に対し、
１当量以上の量で使用する、請求項２または５に記載の
方法。
【請求項７】シアン化物が、KCN、NaCNおよびZn（C
N）₂からなる群より選ばれる１種以上である、請求項１
に記載の方法。
【請求項８】一般式（２−Ａ）の化合物に対し、KCN
またはNaCNを１〜２．５倍モルの量で使用し、Zn（CN）
₂を０．５〜１．５倍モルの量で使用する、請求項７に
記載の方法。
【請求項９】さらに、トリフェニルホスフィンまたは
その誘導体を、ニッケル触媒に対し、１〜５当量の量で
使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】一般式（２−Ａ）の化合物が、下記一
般式（３−Ａ）：【化３】（式中、Ｒ₂およびｎは請求項１で定義した通りであ
る。）で表される化合物またはその塩酸塩をトリメチル
シリルクロリドと反応させ、次いでアミノ基に保護基と
してスルホニル基を選択的に導入する工程を含んで得ら
れるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】一般式（２−Ａ）の化合物が、下記一
般式（３−Ａ）：【化４】（式中、Ｒ₂およびｎは請求項１で定義した通りであ
る。）で表される化合物またはその塩酸塩を、炭酸カリ
ウムまたは炭酸ナトリウムと相間移動触媒としてのＰＥ
Ｇ（ポリエチレングリコール）の存在下、対応する無水
物またはクロロホルメートと反応させて、アミノ基に保
護基としてカルボニル基を選択的に導入する工程を含ん
で得られるものである、請求項１に記載の方法。