JP2000297074A - ２−ピリジニルグアニジン系ウロキナーゼ阻害薬 - Google Patents

２−ピリジニルグアニジン系ウロキナーゼ阻害薬

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）
およびプラスミンなどのプロテアーゼに比較してウロキ
ナーゼに対し選択性をもつ阻害薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 もしくはその医薬的に許容しうる塩、またはそのいずれ
かの溶媒和物（式中、Ｒ 4はグアニジル部分であり、他
の置換基は明細書に定義したとおりである）は、ウロキ
ナーゼ阻害薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウロキナーゼ阻害
薬として有用な特定のピリジン誘導体、特にウロキナー
ゼ阻害薬として有用な２−ジアミノメチレンアミノピリ
ジン誘導体（あるいは２−ピリジルグアニジン誘導体と
も呼ばれる）に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウロキナーゼ（尿タイプのプラスミノー
ゲンアクチベーター、またはｕＰＡ；国際生化学連合分
類番号ＥＣ．３．４．２１．３１）は、多様な細胞タイ
プ（平滑筋細胞、線維芽細胞、内皮細胞、マクロファー
ジおよび腫瘍細胞）が産生するセリンプロテアーゼであ
る。それは細胞の侵入や組織リモデリングに際して重要
な役割を果たすことが示唆されている。ｕＰＡの主な基
質はプラスミノーゲンであり、これが細胞表面結合ｕＰ
Ａにより変換されてセリンプロテアーゼであるプラスミ
ンになる。局所的に産生された高濃度のプラスミンは、
細胞外マトリックスを破壊することにより細胞侵入を仲
介する。細胞侵入および組織リモデリングを伴う重要な
プロセスには、創傷修復、骨リモデリング、脈管形成、
腫瘍浸潤および転移拡散が含まれる。
【０００３】ウロキナーゼ阻害薬の有益な効果が、抗ウ
ロキナーゼモノクローナル抗体および他の特定の既知阻
害薬を用いて報告された。たとえば抗ウロキナーゼモノ
クローナル抗体は、インビトロで腫瘍細胞侵入を遮断し
（Ｗ．Ｈｏｌｌａｓ ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．５１：３６９０；Ａ．Ｍｅｉｓｓａｕｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９２：４５３
（１９９１））；インビボで腫瘍の転移および侵入を遮
断し（Ｌ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉ，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．
１０７：２４３７（１９８８）；Ｌ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：２７４
（１９９１））；インビボで脈管形成を遮断する（Ｊ．
Ａ．Ｊｅｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．１１５［３ Ｐｔ２］：４０１ａ（１９９１））
と報告された。また、中程度の効力をもつにすぎない既
知のウロキナーゼ阻害薬であるアミロライド（Ａｍｉｌ
ｏｒｉｄｅ、商標）が、インビボで腫瘍の転移を阻害し
（Ｊ．Ａ．Ｋｅｌｌｅｎｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．８：１３７３（１９９８））、インビ
トロで脈管形成／毛細血管ネットワーク形成を阻害する
（Ｍ．Ａ．Ａｌｌｉｅｇｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅ
ｌｌ Ｂｉｏｌ．１１５［３ Ｐｔ２］：４０２ａ）と
報告された。ウロキナーゼ活性は乾癬の因子であること
も示唆されている：Ｊｅｎｓｅｎ ＆ Ｌａｖｋｅｒ
（１９９６）Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．７，
１７９３−１８０４；Ｂａｋｅｒ ＢＳ ａｎｄ Ｆｒ
ｙＬ（１９９２）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２６
（１）１−９．２；Ｓｐｉｅｒｓ ＥＭ ｅｔ ａｌ．
（１９９４）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１
０２（３），３３３−３３８．３；Ｇｒｏｎｄａｈｌ−
Ｈａｎｓｅｎ Ｊｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８８（１），２８−３２；
Ｇｉｓｓｌｅｒ Ｈ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｒ．
Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２８（６）６１２−８；Ｖｅ
ｎｎｉｎｇ ＶＡ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１８（２）１１９−２３。
【０００４】ウロキナーゼ阻害薬による治療について特
に重要な状態は、慢性皮膚潰瘍（静脈潰瘍、糖尿病性潰
瘍および床ずれを含む）である。これは高齢集団の主な
病因であり、保険医療システムに対し著しい経済的負担
となる。慢性皮膚潰瘍は、潰瘍の拡大、機能性マトリッ
クス分子（たとえばフィブロネクチン）の喪失、および
上皮形成や潰瘍治癒の遅延をもたらす、過度の無制御な
タンパク質分解を特色とする。多数のグループが創傷環
境の過度の分解に関与する酵素を調べ、プラスミノーゲ
ンアクチベーターの役割に注目した（Ｍ．Ｃ．Ｓｔａｃ
ｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，８
０，５９６；Ｍ．Ｐａｌｏｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２，２９，１９９３；Ａ．
Ａ．Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐ
ａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎ．，３，２７３，１９９
５）。正常なヒト皮膚は、血管に局在する低濃度のプラ
スミノーゲンアクチベーターを示し、これは組織タイプ
のプラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）と表示さ
れる。これと著しく対照的に慢性潰瘍は、潰瘍環境や病
変部全体に拡散局在して創傷体液中に容易に検出でき
る、高濃度のウロキナーゼタイプのプラスミノーゲンア
クチベーター（ｕＰＡ）を示す。
【０００５】ｕＰＡは幾つかの様式で創傷治癒に影響を
及ぼすと思われる。プラスミノーゲンの活性化により生
成するプラスミンは、間接的手段（マトリックスメタロ
プロテアーゼの活性化による）および直接的手段の両方
で細胞外マトリックスを破壊することができる。プラス
ミンはゼラチン、フィブロネクチン、プロテオグリカン
コアタンパク質およびその主要基質フィブリンを含めた
数種の細胞外マトリックス成分を分解することが示され
た。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性
化は多数の炎症細胞プロテアーゼ（たとえばエラスター
ゼおよびカテプシンＧ）により行われる可能性がある
が、ｕＰＡ／プラスミンカスケードは系内（ｉｎ ｓｉ
ｔｕ）でのＭＭＰ活性化に関与し、細胞外マトリックス
のあらゆる成分を分解する広い効力をもつことが示され
た。さらにｕＰＡは、プラスミン産生に対するその作用
のほか、フィブロネクチンの直接開裂を触媒して抗増殖
ペプチドを生じることが示された。したがって、創傷環
境のｕＰＡ過剰発現は無制御なマトリックス破壊や組織
修復阻害を促進する可能性がある。したがってこの酵素
の阻害薬は慢性創傷の治癒を促進する可能性をもつ。
【０００６】同様にプラスミン産生により作用する幾つ
かの関連酵素、たとえばｔＰＡは、フィブリン溶解カス
ケードにおいて重要な役割を果たす。このため、抗フィ
ブリン溶解副作用をもつ可能性を避けるために、ｕＰＡ
阻害薬がｔＰＡおよびプラスミンの両方と比較してｕＰ
Ａに対し適切な効力および選択性をもつことが望まし
い。
【０００７】そのような有効かつ選択的ウロキナーゼ阻
害薬の有用性が注目されたのは、ウロキナーゼが仲介す
る広範な侵入性の生物学的プロセスによる。これらのプ
ロセスには、以下のものが含まれるが、これらに限定さ
れない：創傷治癒、脈管形成依存性状態、たとえば網膜
症、骨再生、子宮内胚着床、炎症部位への免疫細胞浸
潤、排卵、精子形成、創傷修復および器官分化における
組織リモデリング、線維症、隣接領域への腫瘍の局所侵
入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、な
らびに関節炎における組織破壊。
【０００８】種々の芳香族アミジンがｕＰＡを阻害する
と報告された（Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ，Ｍ．Ｃ．−Ｆ．
Ｃｈｅｎｇ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｄｉａｔｈｅｓ．Ｈａｅｍ
ｏｒｒｈ．（Ｓｔｕｔｔｇ．），３３，２３０，１９７
５；Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｆ．Ｍａｒｋｗ
ａｒｄｔ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，５９９，１９７
８；Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍ
ｂ．Ｒｅｓ．，２４，７３，１９８１）。これらの文献
に報告された化合物は、一般に効力が比較的弱く、およ
び／または他の関連セリンプロテアーゼと比較してｕＰ
Ａに対し選択的でない。欧州特許出願公開第０ ５６８
２８９Ａ２号には、ｔＰＡおよびプラスミンに関して
著しく大きな効力および選択性をもつ一連のベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジンが開示されて
いる（Ｍ．Ｊ．Ｔｏｗｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．５３，２５５３，１９９３；Ａ．Ｊ．Ｂｒ
ｉｄｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１，４０３，１９９３も参照）。
【０００９】ｕＰＡ阻害薬としてのグアニジン誘導体
は、わずかしか報告がない。アミロライド（商標、下記
参照）は弱いが選択的なｕＰＡ阻害薬であり（Ｊ．−
Ｄ．Ｖａｓｓａｌｌｉ，Ｄ．Ｂｅｌｉｎ，ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，２１４，１８７，１９８７）、種々の
２，３−および４−置換フェニルグアニジンが類似程度
の効力をもつと報告されている（Ｈ．Ｙａｎｇ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２９５６，１
９９０）。
【００１０】
【化５】
【００１１】Ｍ．Ｄｕｋａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，４０１７（１９９６）には新規
な一群の５−ＨＴ3リガンドとしての種々のアリールグ
アニジンが開示され、その開示内容には化合物２−グア
ニジノピリジンが含まれる。この化合物はＰ．Ｊ．Ｔａ
ｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．（ＩＩ）１７６５（１９８６）
にも開示されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本明細書に記載する物
質は、フィブリン溶解酵素である組織タイププラスミノ
ーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）およびプラスミンを含
めた他の特定の重要なプロテアーゼと比較してウロキナ
ーゼに対し選択性をもつ、有効なウロキナーゼ酵素活性
の可逆的競合阻害薬である。
【００１３】ｔＰＡおよびプラスミンなど他のプロテア
ーゼの阻害よりウロキナーゼの阻害に対する本発明物質
の選択性、ならびにそれらが可逆的に阻害するという事
実から、それらが血栓形成性をもつ恐れがない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】したがって本発明によれ
ば、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化６】
【００１６】もしくはその医薬的に許容しうる塩、また
はそのいずれかの溶媒和物が提供される；式中Ｒ1は、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮであるか、または１個以上のハロゲ
ンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または１個
以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シであり；Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ
ゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ
1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ、アリール、（Ｃ
n−アルキレン）ＣＯ2Ｈ、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ
2（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃn−アルキレン）ＣＯＮＲ5Ｒ
6、ＣＨ＝ＣＨＲ7、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣ
ＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ≡ＣＲ7、Ｏ
（Ｃm−アルキレン）ＯＨ、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＯＲ
8、ＯＲ8、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2
ＯＲ8またはＣＨ2ＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ4は、Ｎ＝Ｃ（Ｎ
Ｈ2）2またはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり；Ｒ5および
Ｒ6はそれぞれ独立して、Ｈであるか、ＯＨもしくはＣ
Ｏ2Ｈで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｈｅｔ
（Ｃ1-6アルキレン）またはアリール（Ｃ1-6アルキレ
ン）であるか、あるいはそれらが結合している窒素と一
緒に、Ｏ、ＳまたはＮＲ9から選択される他のヘテロ部
分を含んでもよい４−〜７−員飽和環を形成していても
よく、この環はベンゾ縮合していてもよく、このベンゾ
縮合していてもよい環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、
ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）およびＣ1-6アルキルから独立
して選択される最高３個の置換基で置換されていてもよ
く；Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはｈｅｔであ
り；Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリー
ル（ＣＨＣＯ2Ｈ）またはアリール（Ｃ1-6アルキレン）
であり；Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣＯ（Ｃ1-6
アルキル）であり；これらにおいて“アリール”および
アリール（Ｃ1-6アルキレン）基のアリール部分は、ハ
ロゲン、Ｃ1-6アルキル、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ
2Ｈ、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、
（Ｃn−アルキレン）ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、
（Ｃn−アルキレン）ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯ
2Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5
Ｒ6、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＯＨ、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6およ
びＯ（Ｃm−アルキレン）ＣＯＮＲ5Ｒ6から独立して選
択される最高３個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニルを意味し；“ｈｅｔ”は、ベンゾ縮合していてもよ
い５−または６−員飽和または不飽和複素環を意味し、
これらは複素環またはベンゾ環（存在する場合）中の可
能な任意の原子により結合し、複素環基はジオキソリ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピラジニリルおよびピラニルから
選択され、ベンゾ縮合していてもよい複素環は、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルキル、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2Ｈ、
（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃn−
アルキレン）ＣＮ、（Ｃn−アルキレン）ＣＯＮＲ
5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、
ＣＨ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｏ（Ｃm−アルキレン）Ｏ
Ｈ、ＣＨ 2ＮＲ5Ｒ6およびＯ（Ｃm−アルキレン）ＣＯＮ
Ｒ5Ｒ6から独立して選択される最高３個の置換基で置換
されていてもよく；ｎは０、１または２であり；ｍは１
または２であり；前記定義において“Ｃ−アルキレン”
連結基は、１以上のＣ1-6アルキルで置換されていても
よく；ただしＲ1、Ｒ2およびＲ3がすべてＨであること
はない；以下、これらの化合物を“本発明物質”と呼
ぶ。
【００１７】“アルキル”基、および“アルコキシ基”
のアルキル部分は、炭素原子数が許す限り、直鎖、分枝
鎖または環式のいずれであってもよい。
【００１８】“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを
意味する。
【００１９】Ｒ4部分について挙げた２つの定義は、も
ちろん互変異性である。特定の状況では一方の互変異性
体が優勢であり、他の状況では互変異性体混合物が存在
するであろうということは、当業者に理解されるであろ
う。
【００２０】医薬的に許容しうる塩類は当業者に周知で
あり、これにはたとえばＢｅｒｇｅｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に
述べられたものが含まれる。適切な酸付加塩類は無毒性
塩を形成する酸から形成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸
塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩がこれに含まれ
る。
【００２１】式（Ｉ）の化合物上の１個以上の置換基が
酸性部分を含む場合、無毒性の塩類を形成する塩基か
ら、適切な医薬的に許容しうる塩基付加塩を形成するこ
とができ、これにはアルミニウム、カルシウム、リチウ
ム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および
医薬的に有効なアミン類、たとえばジエタノールアミン
との塩が含まれる。
【００２２】酸性部分を含む式（Ｉ）の化合物は、１以
上の双性イオンとして存在する可能性がある。そのよう
な双性イオンがすべて本発明の範囲に含まれることを理
解すべきである。
【００２３】特定の式（Ｉ）の化合物は幾何異性体とし
て存在する可能性がある。式（Ｉ）の化合物は１以上の
不斉中心をもつ場合があり、したがって２以上の立体異
性体の形で存在する可能性がある。本発明には、本発明
物質の個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにそ
の混合物がすべて含まれる。
【００２４】好ましくは、Ｒ1はＨ、ＣＮ、ハロゲン、
または１個以上のハロゲンで置換されていてもよいメチ
ルである。より好ましくは、Ｒ1はＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはメチルである。最も好ましくは、Ｒ1はＣｌま
たはＢｒである。
【００２５】好ましくは、Ｒ2はＨ、ハロゲンである
か、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、アリール、ＣＨ2ＯＲ8、（Ｃn−アルキ
レン）ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2ＨまたはＣＨ2ＮＲ5Ｒ6であ
る。より好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｃｌ、メチル、フェニ
ル、ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＯＰｈ、ＣＨ2ＮＣＨ3Ｂ
ｎまたはピロリジノメチルである。最も好ましくは、Ｒ
2はＨである。
【００２６】好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、アリール、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2Ｈ、（Ｃn−
アルキレン）ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃn−アルキ
レン）ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＲ7、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2
Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ
6、Ｃ≡ＣＲ7、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＯＨ、Ｏ（Ｃm−
アルキレン）ＯＲ8、ＯＲ8、Ｏ（Ｃm−アルキレン）Ｃ
ＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ8またはＣＨ2ＮＲ5Ｒ6である。
より好ましくは、Ｒ3はＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、（２−カル
ボキシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、（シアノフェニ
ル）ＣＨ＝ＣＨまたは（カルボキシフェニル）ＣＨ＝Ｃ
Ｈである。さらに好ましくは、Ｒ3はＣＨ＝ＣＨＣＯ
2Ｈ、（２−カルボキシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、
（３−シアノフェニル）ＣＨ＝ＣＨまたは（３−カルボ
キシフェニル）ＣＨ＝ＣＨである。最も好ましくは、Ｒ
3は（２−カルボキシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、
（３−シアノフェニル）ＣＨ＝ＣＨまたは（３−カルボ
キシフェニル）ＣＨ＝ＣＨである。
【００２７】好ましい群の本発明物質は、Ｒ1がＨ、Ｃ
Ｎ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルであり；Ｒ2がＨ、Ｃｌ、
メチル、フェニル、ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＯＰｈ、
ＣＨ2ＮＣＨ3Ｂｎまたはピロリジノメチルであり；かつ
Ｒ3がＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、（２−カルボキシピロリジ
ノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、（３−シアノフェニル）ＣＨ＝
ＣＨまたは（３−カルボキシフェニル）ＣＨ＝ＣＨであ
るものである。
【００２８】さらに好ましい群の本発明物質は、Ｒ1が
ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ2がＨであり；かつＲ3が（２
−カルボキシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、（３−シ
アノフェニル）ＣＨ＝ＣＨまたは（３−カルボキシフェ
ニル）ＣＨ＝ＣＨであるものである。
【００２９】さらに好ましい群の本発明物質は、後記の
実施例に述べるもの、ならびにその塩類および溶媒和物
である。
【００３０】本発明の他の態様は、前記に定義した本発
明物質および医薬的に許容しうるキャリヤーを含む医薬
組成物である。
【００３１】本発明のさらに他の態様は、医薬として使
用する前記に定義した本発明物質である。
【００３２】本発明の他の態様は、ｕＰＡにより仲介さ
れる状態またはプロセス、たとえば脈管形成（脈管新
生）、骨再生、乾癬、子宮内胚着床、炎症部位への免疫
細胞浸潤、排卵、精子形成、創傷修復および器官分化に
おける組織リモデリング、線維症、隣接領域への腫瘍の
局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡
散、ならびに関節炎における組織破壊を処置するための
医薬の製造における、前記に定義した本発明物質の使用
である。
【００３３】本発明のさらに他の態様は、有効量の前記
に定義した本発明物質を投与することを含む、ｕＰＡに
より仲介される状態またはプロセス、たとえば脈管形成
（脈管新生）、骨再生、乾癬、子宮内胚着床、炎症部位
への免疫細胞浸潤、排卵、精子形成、創傷修復および器
官分化における組織リモデリング、線維症、隣接領域へ
の腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞
の転移拡散、ならびに関節炎における組織破壊を処置す
る方法である。
【００３４】処置という語には、ｕＰＡ阻害薬の投与が
有益な効果をもつ、ｕＰＡ仲介による状態またはプロセ
スの樹立した有害症状の軽減と同様に、予防も含まれる
と理解すべきである。
【００３５】本発明物質は常法により分離および精製で
きる。
【００３６】ジアステレオマー混合物の分離は常法によ
り、たとえば式（Ｉ）の化合物またはその適切な塩もし
くは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマト
グラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成できる。
式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学
的に純粋な中間体から製造するか、または対応するラセ
ミ体を適切なキラル支持体によるＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．など
で分割するか、または対応するラセミ体と適切な光学活
性酸もしくは塩基との反応で形成したジアステレオマー
塩類を分別結晶化することによっても製造できる。
【００３７】本発明はさらに、本発明物質の製造のため
の合成法を提供する。これについては下記、および実施
例中に、製造例と共に記載する。本発明物質を本明細書
に記載した以外の方法で、本明細書の以下の節に記載し
た方法および／またはその応用ならびに当技術分野で既
知の方法を適用して製造できることは、当業者に理解さ
れるであろう。
【００３８】以下の合成法において別途明記しない限
り、置換基は前記式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義
したとおりである。
【００３９】望ましいか、または必要な場合、式（Ｉ）
の化合物をその医薬的に許容しうる塩に変換する。式
（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の
化合物の溶液と目的の酸または塩基とを適宜混和するこ
とによって簡便に製造できる。この塩を溶液から沈殿さ
せて濾過により採集するか、または溶媒の蒸発など他の
手段で採集できる。合成法 方法１ 式（Ｉ）の化合物は、対応する２−アミノピリジン誘導
体（ＩＩ）から、シアナミド（ＮＨ2ＣＮ）、または
“ＮＨＣ+＝ＮＨ”シントンとして作用する試薬、たと
えば下記のものとの反応により得られる：カルボキサミ
ジン誘導体、たとえば１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキ
サミジン（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｙ．Ｗ
ｕ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９２，５７，２４９７）、その３，５−ジメ
チルピラゾール類似体（Ｍ．Ａ．Ｂｒｉｍｂｌｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ
ａｎｓ．Ｉ（１９９０）３１１）、簡単なＯ−アルキル
チオウロニウム塩類、またはＳ−アルキルイソチオウロ
ニウム塩類、たとえばＯ−メチルイソチオ尿素（Ｆ．Ｅ
Ｉ−Ｆｅｈａｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９８６）２９，９８４）、硫酸Ｓ−メチルイソ
チオウロニウム（Ｓ．Ｂｏｔｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２９，８７４；
Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｕｈａｎｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９３，３２Ｂ，８５８）、またはＳ−エチ
ルイソチオウロニウムブロミド（Ｍ．Ｌ．Ｐｅｄｅｒｓ
ｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９
９３）５８，６９６６）。あるいはアミノイミノメタン
スルフィン酸またはアミノイミノメタンスルホン酸を使
用できる（Ａ．Ｅ．Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６）７７７；Ｋ．Ｋｉｍ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８８）２９，３１
８３）。
【００４０】
【化７】
【００４１】この変換のための他の方法は当業者に既知
である（たとえば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒ
ａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，１９９５，パーガモン
・ブレス，Ｖｏｌ．６，ｐ．６３９，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃ
ｈｒｉｓｔ（編）；Ｐａｔａｉの“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｖｏ
ｌ．２．“アミジンとイミデートの化学”，１９９１，
４８８参照）。
【００４２】２−アミノピリジン（ＩＩ）は公表された
標準法で製造できる（たとえば“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ”，Ｖｏｌ．３８，Ｐｔ．２，ジョン・ワイリ
ー・アンド・サンズ，編者Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌ
ａ，Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌｑ，Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅ
ｒ参照）。これにはたとえば対応するカルボキシ誘導体
からの転移（ホフマン、クルチウス、ロッセン、シュミ
ット型転移）、次いで脱保護による方法が含まれる。
【００４３】あるいは、２−アミノピリジン類はチチバ
ビン（Ｃｈｉｃｈｉｂａｂｉｎ）反応を用いた環水素の
直接置換により製造できる（Ａ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋ
ｉｉｅｔ ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ，１９７８，４７，１０４２；Ｃ．Ｋ．ＭｃＧ
ｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎＨｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，
Ｖｏｌ．４４，１）。
【００４４】あるいは、２−アミノピリジン（ＩＩ）は
対応する２−ハロピリジン類から、脱離基（たとえばＣ
ｌまたはＢｒ）を窒素求核試薬、たとえばアジド（次い
で還元）もしくはアンモニアで直接置換するか、または
適切なアミン（たとえばベンジルアミン）を用いるＰｄ
触媒処理、次いで当業者に周知の標準条件による脱保護
により製造できる。そのような化学反応の例は“Ｔｈｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｖｏｌ．１４，Ｐｔ．２およ
び３，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ，特にＰｔ．
２（１９６１），Ｐｔ，３（１９６２），Ｐｔ．２−追
補（１９７４）およびＰｔ．３−追補（１９７４）に概
説されている。
【００４５】２−ハロピリジン類は文献中に周知の方法
で製造できる。たとえば２−ヒドロキシピリジン類（２
−ピリミジノン類）をハロゲン化剤、たとえばＳＯＣｌ
2（Ｙ．Ｓ．Ｌｏ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎ．Ｃｏｍ
ｍ．，１９８８，１９，５５３）、ＰＯＣｌ3（Ｍ．
Ａ．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９２，
２２，２８２９）、またはＰＯＢｒ3（Ｇ．Ｊ．Ｑｕａ
ｌｌｉｃｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５
７，７６１）で処理することによる。あるいは２−アル
コキシピリジン類をフィルスマイヤ−ハーック（Ｖｉｌ
ｓｍｅｉｒ−Ｈａａｃｋ）条件、たとえばＰＯＣｌ3＋
ＤＭＦ下で、対応する２−アミノピリジン類に変換でき
る（Ｌ−Ｌ Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒ
ｅｓ．（Ｓ），１９９６，１９４）。対応するＮ−オキ
シドを適切なハロゲン化反応により処理して（たとえば
ＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5）直接に２−ハロピリジン類を製造
できる（Ｍ．Ａ．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，４２，７５７５）。２−位
の直接ハロゲン化を特定の環置換基の存在下で行うこと
ができる（Ｍ．Ｔｉｅｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，１９８６，４２，１４７５；Ｋ．Ｊ．
Ｅｄｇａｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５
５，５２８７）。方法２ 式（Ｉ）の化合物は、前記方法１に定めた対応する２−
アミノピリジン誘導体（ＩＩ）から、保護アミジン（２
＋）シントンとして作用する試薬（ＩＩＩ）：
【００４６】
【化８】
【００４７】たとえば化合物ＰＮＨＣ（＝Ｚ）ＮＨ
Ｐ1、ＰＮ＝ＣＺ1ＮＨＰ1またはＰＮＨＣＺ1＝ＮＰ
1［これらにおいてＺはＯまたはＳなどの基、Ｚ1は脱離
基、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラー
ト、アルキルオキシなどであり、ＰおよびＰ1は同一で
も異なってもよく、当技術分野で周知のＮ−保護基、た
とえばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、アリールスルホニル、たとえばトルエンスルホニ
ル、ニトロなどである］との反応により得ることができ
る。
【００４８】シントンとして作用する試薬（ＩＩＩ）の
例には、下記のものが含まれる：Ｎ，Ｎ′−保護−Ｓ−
アルキルチオウロニウム誘導体、たとえばＮ，Ｎ′−ビ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−Ｍｅ−イソチオ尿
素、Ｎ，Ｎ′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ
−メチルイソチオ尿素、またはこれらのスルホン酸誘導
体（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１８８
２）、またはＳ−アリールチオウロニウム誘導体、たと
えばＮ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−
（２，４−ジニトロベンゼン）（Ｓ．Ｇ．Ｌａｍｍｉ
ｎ，Ｂ．Ｌ．Ｐｅｄｇｒｉｆｔ，Ａ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉ
ｆｆｅ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６８１
５）、またはモノ保護類似体、たとえば［（４−メトキ
シ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］−
カルバミミドチオ酸メチルエステルもしくは対応する
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スル
ホニル類似体（Ｄ．Ｒ．Ｋｅｎｔ，Ｗ．Ｌ．Ｃｏｄｙ，
Ａ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９
６，３７，８７１１）、またはＳ−メチル−Ｎ−ニトロ
イソチオ尿素（Ｌ．Ｆｉｓｈｂｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５４）７６，１８
７７）、または各種の置換チオ尿素、たとえばＮ，Ｎ′
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオ尿素（Ｃ．Ｌｅ
ｖａｌｌｅｔ，Ｊ．Ｌｅｒｐｉｎｉｅｒｅ，Ｓ．Ｙ．Ｋ
ｏ，Ｔｅｔ．１９９７，５３，５２９１）；促進剤、た
とえばムカイヤマ試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ‘ｓ ｒｅ
ａｇｅｎｔ）（Ｙｏｎｇ，Ｙ．Ｆ．；Ｋｏｗａｌｓｋ
ｉ，Ｊ．Ａ．；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１５４０）、または銅、
水銀もしくは銀塩、特に塩化水銀（ＩＩ）などの存在下
または不存在下で。適切にＮ−保護されたＯ−アルキル
イソ尿素、たとえばＯ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素も
使用できる（Ｎ．Ｈｅｙｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅ
ｃ．Ｃｈｉｍ．Ｔｒａｖ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９６
２）８１，６９）。あるいは、当業者に既知の他のグア
ニル化試薬、たとえば１−Ｈ−ピラゾール−１−［Ｎ，
Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］カルボキサミ
ジン、対応するビス−Ｃｂｚ誘導体（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎ
ａｔｏｗｉｃｚ，Ｙ．Ｗｕ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄ
ａ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，３３８
９）、またはモノ−Ｂｏｃもしくはモノ−Ｃｂｚ誘導体
（Ｂ．Ｄｒａｋｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，５
７９；Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｔｅｔ．Ｌｅ
ｔｔ．，１９９３，３４，３３８９）を使用できる。同
様に、３，５−ジメチル−１−ニトログアニルピラゾー
ルも使用できる（Ｔ．Ｗａｋａｙｉｍａ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９８６）２９，２１４
３）。
【００４９】この反応は、適切な溶媒、たとえばジクロ
ロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
メタノールを用いて好都合に実施できる。
【００５０】この反応は、アミノピリジン（ＩＩ）とタ
イプ（ＩＩＩ）のチオ尿素誘導体の混合物に、適切な塩
基／溶媒混合物、たとえばトリエチルアミン／ジクロロ
メタン中で、塩化水銀（ＩＩ）を添加して行うのも好都
合である。
【００５１】
【化９】
【００５２】この反応の生成物は保護されたピリジニル
グアニジン（ＩＶ）であり、好都合にはこれを脱保護し
て（Ｉ）またはその塩を得ることができる。たとえば保
護基Ｐおよび／またはＰ1がｔ−ブトキシカルボニルで
ある場合、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸など
の酸を用いてジクロロメタンなどの適切な溶媒中で脱保
護を行い、（Ｉ）のトリフルオロ酢酸（トリフラート）
塩（モノ−またはジトリフラートとして）を得るのが好
都合である。
【００５３】Ｐおよび／またはＰ1が水素化分解性基、
たとえばベンジルオキシカルボニルである場合、水素化
分解により脱保護を行うことができる。
【００５４】他の保護／脱保護方式には下記のものが含
まれる： ニトロ（Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５）３３，１５２８；
Ｎｅｎｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９９１）３４，３３７３；Ｂ．Ｔ．Ｇｏｌｄｉ
ｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍ．（１９９４）２６１３）；ｐ−トルエンスルホニル
（Ｊ．Ｆ．Ｃａｌｌａｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９３）４９，３４７９）；メシ
チルスルホニル（Ｓｈｉｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８７）３５，２６９
８；前掲（１９８７）３５，２５６１；前掲（１９８
９）３７，３４３２；前掲（１９８７）３５，３８８
０；前掲（１９８７）３５，１０７６）；２−アダマン
トイルオキシカルボニル（Ｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，
前掲（１９８７）３５，４３０７）；およびメチルスル
ホニルエトキシカルボニル（Ｆｉｌｉｐｐｏｖ ｅｔ
ａｌ．，Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９４）９２２）。
【００５５】本発明化合物の合成に際し、他の保護方式
および後続の脱保護方式を、たとえば“Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ
社（１９９１）、およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，ゲオルグ・
チーメ出版社（１９９４）に記載の常法により達成でき
ることは、当業者に理解されるであろう。方法３ 式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物：
【００５６】
【化１０】
【００５７】（式中、Ｚは適切な脱離基、たとえばＣ
ｌ、ＢｒまたはＯＰｈである）から、脱離基をグアニジ
ンの遊離塩基で置換することにより得ることができる。
【００５８】グアニジンの遊離塩基は、系内（ｉｎ ｓ
ｉｔｕ）で、適切な塩（たとえば塩酸塩、炭酸塩、硝酸
塩、または硫酸塩）から、適切な塩基（たとえば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、または他のアルカリ金属
塩基）により、好ましくは乾燥非プロトン溶媒、たとえ
ばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチレングリコール
ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、トルエン、またはその混合物中にお
いて形成するのが好都合であろう。あるいは、それは適
切な塩からアルコキシドを用いてアルコール系溶媒中で
（たとえばｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシ
ド）、または前記の非プロトン溶媒中で形成できる。
【００５９】こうして形成された遊離グアニジンを式
（Ｖ）の化合物と混和し、そして式（Ｉ）の化合物を形
成する反応は、室温ないし２００℃（好ましくは約５０
〜１５０℃）の温度において、好ましくは４時間ないし
６日間で行うことができる。方法４ １以上のＲ1-3がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物
は、適切に“保護”されたヒドロキシ誘導体、すなわち
１以上のＲ1-3が対応する“ＯＰ2”を含む式（Ｉ）の化
合物（Ｐ2は適切なＯ−保護基、たとえばＯ−ベンジル
である）から製造できる。ベンジル基は、カーボン上パ
ラジウム触媒を用い、適切な溶媒、たとえばエタノール
中、約２０℃および高められた圧力で、所望により過剰
の酸、たとえばＨＣｌもしくはＡｃＯＨ、またはＴＦＡ
の存在下に接触水素化することにより、あるいは他の既
知の脱保護方法により、除去できる。
【００６０】適切なＯ−保護基および保護／脱保護は、
前掲のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＷｕｔｓおよびＫｏｃｉ
ｅｎｓｋｉによる文献中にみられる。方法５ Ｒ2またはＲ3がカルボン酸基もしくはカルバモイル基で
あるか、またはそれらを含む本発明化合物は、置換基が
ニトリルであるか、またはそれを含む対応する化合物か
ら、完全または部分加水分解により製造できる。Ｒ2ま
たはＲ3がカルボン酸基であるか、またはそれらを含む
本発明化合物は、置換基がカルバモイル部分である化合
物から、加水分解により製造できる。加水分解は、当技
術分野で周知の方法、たとえば“Ａｄｖａｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，
第３版（ワイリー−インターサイエンス）６−５章、お
よびそこに引用された参考文献に述べられた方法で実施
できる。簡便には、濃塩酸を用いて高められた温度で加
水分解を実施し、生成物は塩酸塩を形成する。
【００６１】Ｒ1、Ｒ2またはＲ3のうち１以上がＣｌま
たはＢｒであるか、またはそれらを含む式（Ｉ）の化合
物を、適切にはカーボン上パラジウム触媒を用い、適切
な溶媒、たとえばエタノール中、約２０℃および高めら
れた圧力で水素化分解することにより脱ハロゲン化し
て、対応する式（Ｉ）のヒドリド化合物を得ることがで
きる。
【００６２】Ｒ2またはＲ3のうち１以上がアミド部分を
含む式（Ｉ）の化合物は、所望により保護された対応す
るカルボキシ化合物と選ばれたアミンとの結合による反
応、たとえば対応する酸ハロゲン化物または混合酸無水
物の形成、次いでアミンとの反応、続いて適切ならば脱
保護により製造できる。そのような変換は当技術分野で
周知である。
【００６３】芳香環に結合した親電子基をもつ特定の式
（Ｉ）の化合物は、対応するヒドリド化合物と親電子試
薬との反応により製造できる。たとえば標準的な試薬お
よび方法（たとえば発煙硫酸）を用いて芳香環をスルホ
ニル化すると、対応するスルホン酸が得られる。次いで
これを所望により、当技術分野で既知の方法で、たとえ
ばまず酸塩化物に変換し、次いでアミンと反応させるこ
とにより、対応するスルホンアミドに変換できる。
【００６４】本発明の特定の物質は、交差結合（ｃｒｏ
ｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ）法により、たとえば芳香環に
結合したブロモ置換基を含む化合物を、たとえばボロン
酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、オレフィンま
たはスズ誘導体と、当技術分野で周知の方法で、たとえ
ば後記の特定の製造例に記載の方法で反応させることに
より製造できる。
【００６５】親電子性置換基をもつ本発明の特定の物質
は、ハロゲン／金属交換、次いで親電子試薬との反応に
より製造できる。たとえばブロモ置換基をリチウム化試
薬、たとえばｎ−ブチルリチウム、次いで親電子試薬、
たとえばＣＯ2、アルデヒドまたはケトンと反応させ
て、それぞれ酸またはアルコールを得ることができる。
【００６６】本発明物質は、本明細書の方法および実施
例に記載した方法により、または当技術分野で用いられ
る方法でそれらを適切に適応させることにより得られ
る。目的化合物を効率的に組立てることができるよう
に、本明細書に述べた合成変換方法を種々の異なる順序
で実施できることを理解すべきである。当業者は、特定
の目的化合物を合成するのに最も効率的な順序を容易に
判定できるであろう。
【００６７】本発明化合物の合成中に感受性官能基を保
護および脱保護する必要があるかもしれないということ
は、当業者に自明であろう。これは、たとえば“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎ
ｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ社（１９９１）、およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎ
ｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，ゲ
オルグ・チーメ出版社（１９９４）に記載の常法により
達成できる。
【００６８】ヒトに使用するためには、本発明の物質を
単独で投与することができるが、一般には意図する投与
経路および標準的医療に関して選択した医薬的に許容し
うる希釈剤またはキャリヤーとの混合物として投与され
るであろう。たとえばそれらは、デンプンもしくは乳糖
などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独もしく
は賦形剤と混合してカプセル剤または卵形剤（ｏｖｕｌ
ｅ）中に、または着香剤もしくは着色剤を含有するエリ
キシル剤、液剤もしくは懸濁液剤の形で、経口投与（舌
下を含む）できる。本発明物質は、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に非経口注射できる。非経口投与のため
には、それらを無菌の水性液剤または懸濁液剤の形で使
用するのが最良であり、それらは他の物質、たとえば液
剤を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコース
を含有してもよい。本発明物質を無菌のクリーム剤、ゲ
ル剤、懸濁液剤、ローション剤、軟膏剤、散布剤、噴霧
剤、薬物含有包帯剤または皮膚パッチとして投与するこ
ともできる。たとえば本発明物質を、ポリエチレングリ
コールもしくは流動パラフィンの水性もしくは油性エマ
ルションを含むクリーム剤に取り込ませるか、または白
色ワセリン基剤を含む軟膏剤に取り込ませるか、または
セルロースもしくはポリアクリラート誘導体その他の粘
度調節剤を含むヒドロゲルとして、またはブタン／プロ
パン、ＨＦＡもしくはＣＦＣ噴射剤を用いた乾燥粉末状
もしくは液状の噴霧剤もしくはエアゾル剤として、また
は薬物を取り込ませた包帯剤、たとえばチュール（ｔｕ
ｌｌｅ）包帯として、白色ワセリンもしくはポリエチレ
ングリコールを含浸させたガーゼ包帯と共に、またはヒ
ドロゲル、ヒドロコロイド、アルギナートもしくはフィ
ルム包帯と共に局所投与できる。本発明化合物または塩
を、適切な緩衝剤、粘度調節剤（たとえばセルロース誘
導体）、防腐剤（たとえば塩化ベンザルコニウム（ＢＺ
Ｋ））およびテニシティー調節剤（たとえば塩化ナトリ
ウム）を含む点眼剤として、眼内投与することもでき
る。
【００６９】それらの配合物はすべて、適切な安定剤お
よび防腐剤を含有することができるヒト患者に経口およ
び非経口投与するためには、本発明物質の１日量は０．
００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、最
も好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇであろう（１回量ま
たは分割量で）。したがって本発明物質の錠剤またはカ
プセル剤は、一度に適宜１個または２個以上投与するた
めに、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍ
ｇの有効物質を含有するであろう。
【００７０】いずれの場合も、医師が各患者に最適な実
際の用量を決定し、それは各患者の年齢、体重および反
応に応じて異なるであろう。前記の量は平均的症例の例
示である；これより高いか、または低い用量範囲が有益
な個々の例も、もちろんありうる。それらも本発明の範
囲に含まれる。
【００７１】処置という語には、処置すべき状態の確立
した症状の軽減と同様に予防も含まれることを理解すべ
きである。試験法 物質がヒトウロキナーゼ、ヒトｔＰＡおよびヒトプラス
ミンを阻害する能力を、Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）３３，２９６１に記載
されたものと実質的に同じ方法で試験した。ウロキナー
ゼアッセイはＳ−２４４４（クアドラテク８２０３５
７）を基質として用いて実施され、用いたウロキナーゼ
はＨＭＷＴヒトウロキナーゼ（カルビオケム６７２０８
１）であった。ｔＰＡアッセイはＳ−２２８８（クアド
ラテク８２０８３２）ｔＰＡ基質、ｔＰＡ促進剤として
のクアドラテク３２１１１６を用いて実施され、用いた
ｔＰＡはヒトｔＰＡ（クアドラテク８８１１５７）であ
った。プラスミンアッセイは、ヒトプラスミン（クアド
ラテク８１０６６５）を用い、基質としてのクロモジム
−ＰＬ（Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ−ＰＬ）（ベーリンガー３
７８４６１）に作用させて実施された。
【００７２】
【実施例】実施例および製造例 融点はガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）融点測定
装置を用いて測定され、未補正である。核磁気共鳴デー
タはバリアン、ユニティー３００（Ｕｎｕｔｙ３００）
またはバリアン、イノバ４００（Ｉｎｏｖａ ４００）
分光計を用いて得られ、テトラメチルシランからのｐｐ
ｍで示される。質量分析データは、フィニガン（Ｆｉｎ
ｎｉｇａｎ）Ｍａｔ．ＴＳＱ ７０００またはファィソ
ンズ・インスツルメンツ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ）トリオ１０００（Ｔｒｉｏ １０００）に
より得られた。提示した計算および実測イオンは、最低
質量の同位体組成物を表す。このセクションで“エーテ
ル”という記載は、別途明記しない限り、ジエチルエー
テルと読むべきである。“Ｐｈ”はフェニル基を表し、
“Ｂｎ”はベンジル基を表し、“Ｍｅ”はメチル基を表
し、“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーを意味し、
“ＲＴ”は室温を意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチル
を意味する。他の略号は当技術分野で標準的な周知のも
のである。命名はアドバンスト・ケミカル・ディベロプ
メント社から入手されるＩＵＰＡＣＮａｍｅＰｒｏソフ
トウェアを用いて割り当てた。実施例１：Ｎ″−（５−メチル−２−ピリジニル）グア
ニジン（Ｉ；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ） トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を慎重にｔ−ブチルＮ−
［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（５−メチル
−２−ピリジニル）イミノ］メチルカルバメート（１１
１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を室温
で２時間撹拌し、トルエンで希釈し、蒸発乾固した。こ
の固体を塩化メチレンと共沸させ、メタノールから再結
晶して、Ｎ″−（５−メチル−２−ピリジニル）グアニ
ジンのトリフルオロ酢酸塩をクリーム色固体（３２ｍ
ｇ，０．１ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；２．２（３
Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，
ｄ），８．１（１Ｈ，ｓ），８．３５（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＬＲＭＳ １５１（ＭＨ）． 同じ方法で製造した式（Ｉ；Ｒ4はＮ＝Ｃ（ＮＨ2）2）
の他の化合物を下記の表１に挙げる。
【００７３】
【表１】
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】実施例３６：３−（（Ｅ）−２−｛５−ク
ロロ−２−［（ジアミノメチレン）アミノ］−３−ピリ
ジニル｝エテニル）安息香酸（Ｉ；Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝
Ｈ；Ｒ3 ＝Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ（３−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ2Ｈ） Ｎ″−５−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（３−シアノフ
ェニル）エテニル］−２−ピリジニルグアニジン（８５
ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）およ
び酢酸（０．５ｍｌ）中で４８時間加熱還流した。溶媒
を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固すると
淡褐色固体が得られ、これをジエチルエーテルで摩砕処
理して、３−（（Ｅ）−２−｛５−クロロ−２−［（ジ
アミノメチレン）アミノ］−３−ピリジニル｝エテニ
ル）安息香酸を灰白色固体（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏ
ｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ＣＦ3ＣＯ2Ｄ，４００ＭＨｚ）；７．２（１
Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｔ），
７．８（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｄ），８．３（１
Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，
ｓ）； ＬＲＭＳ ３１７，３１９（ＭＨ）． 融点＞２７５℃； 元素分析−実測値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，４．２４；
Ｎ，１５．５１．計算値：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2．ＨＣｌ
＋２／３水：Ｃ，４９．３５；Ｈ，４．２３；Ｎ，１
５．３５．製造例１：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−２−プロペン酸ｔ−ブチル トリエチルアミン（１３０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−
クロロ−２−ピリジンアミン（Ｃ．Ｗ．Ｍｕｒｔｉａｓ
ｈａｗ，Ｒ．Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｓ．Ｗ．Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｌ．Ｐｅｚｚｕｌｌｏ，Ｊ．Ｑｕａ
ｌｌｉｃｈ，Ｒ．Ｓａｒｇｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９２，５７，１９３０）（８．５６ｇ，４
１．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（１２ｍｌ，
８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．９
２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５４０
ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉ボンベ内で１
５０℃に１０時間加熱した。反応混合物を濾過し、残留
物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて蒸発させると
暗褐色の油が得られた。シリカゲル上でヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（７：３）を溶離剤として用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製し、次いで−７８℃のヘキサンか
ら結晶化して、表題化合物を明るい黄色の固体（４．７
５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；１．５（９Ｈ，
ｓ），４．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３（１Ｈ，
ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｓ），
８．０（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２５５，２５７（ＭＨ）． 元素分析−実測値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，５．９４；
Ｎ，１０．９１．計算値：Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2：Ｃ，５
６．５８；Ｈ，５．９４；Ｎ，１０．９９．製造例２：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−２−プロペン酸 （Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニ
ル）−２−プロペン酸ｔ−ブチル（２ｇ，７．８ｍｍｏ
ｌ）を、３ｍｌのトリフルオロ酢酸中で周囲温度におい
て１時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸
発乾固させ、残留物をエーテルで摩砕処理して、表題化
合物を淡黄色の固体（１．８９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）と
して得た：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；５．０−
７．５（ｂｒ ｓ），６．５（１Ｈ，ｄ），７．６５
（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，
ｓ）； ＬＲＭＳ １９９，２０１（ＭＨ）． 元素分析−実測値：Ｃ，３８．４１；Ｈ，２．４９；
Ｎ，８．８７．計算値：Ｃ 8Ｈ7ＣｌＮ2Ｏ2．ＣＦ3ＣＯ2
Ｈ：Ｃ，３８．４２；Ｈ，２．５８；Ｎ，８．９６．製造例３：３−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジ
ニル）プロパン酸ｔ−ブチル エタノール（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−アミノ
−５−クロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン酸ｔ−
ブチル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温
で水素化ホウ素ナトリウム（３１７ｍｌ，８．４ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ添加し、混合物を１６時間撹拌した。水
を添加した後、エタノールを真空中で除去し、混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させ、蒸発乾固し、シリカゲル上でヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、３−（２−アミノ−
５−クロロ−３−ピリジニル）プロパン酸ｔ−ブチルを
無色の油（３４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；１．４（９Ｈ，
ｓ），２．５（２Ｈ，ｔ），２．７（２Ｈ，ｔ），４．
６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．９
（１Ｈ，ｄ）； ＬＲＭＳ ２５７，２５９（ＭＨ）．製造例４：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド １−ヒドロキシベンゾトリアゾール．Ｈ2Ｏ（１９６ｍ
ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン．ＨＣｌ（１１４
ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．５８
ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（５５５
ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−３−（２−ア
ミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン
酸．ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（４３８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、
ＤＭＦ（５ｍｌ）中で混和し、室温で１６時間撹拌し
た。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ
（２０ｍｌで３回）で抽出し、有機抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色固体
を得た。ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物
（１９８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を得た：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；２．７（３
Ｈ，ｄ），６．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４５（１
Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），
７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２１２，２１４（ＭＨ）． 融点１８８−１９０℃； 元素分析−実測値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．８１；
Ｎ，１９．７５．計算値：Ｃ9Ｈ10ＣｌＮ3Ｏ：Ｃ，５
１．０７；Ｈ，４．７６；Ｎ，１９．８６． 下記の製造例５〜９の化合物を同様にして製造した：製造例５：２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミ
ド 表題化合物を２−アミノイソニコチン酸（Ｌ．Ｗ．Ｄｅ
ａｄｙ，Ｏ．Ｌ．Ｋｏｒｙｔｓｋｙ，Ｊ．Ｅ．Ｒｏｗ
ｅ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，３５，２０
２５）およびベンジルアミンから製造した：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；４．４（２
Ｈ，ｄ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，
ｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，
ｍ），８．０（１Ｈ，ｄ），９．０（１Ｈ，ｂｒ
ｔ）； ＬＲＭＳ ２２８（ＭＨ），４５５（Ｍ2Ｈ）．製造例６：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−Ｎ−ベンジル−２−プロペンアミド 表題化合物を（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−
３−ピリジニル）−２−プロペン酸およびベンジルアミ
ンから、黄色固体として製造した：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；４．２（２
Ｈ，ｄ），６．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６（１
Ｈ，ｄ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４５
（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．９５（１
Ｈ，ｓ），８．４（１Ｈ，ｂｒ ｔ）； ＬＲＭＳ ２２８，２９０（ＭＨ），５７５，５７７，
５７９（Ｍ2Ｈ）． 元素分析−実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，４．９３；
Ｎ，１４．５９．計算値：Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ：Ｃ，６
２．６１；Ｈ，４．９０；Ｎ，１４．６０．製造例７：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−１−（３−ヒドロキシピペリジノ）−
２−プロペン−１−オン 表題化合物を（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−
３−ピリジニル）−２−プロペン酸および３−ヒドロキ
シピペリジンから、白色固体として製造した：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）；１．２５−
１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９５（２Ｈ，
ｍ），２．６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２−４．３
（４Ｈ，ｍ），４．８−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．３
（２Ｈ，ｓ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．５
（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，
ｄ）； ＬＲＭＳ ２８２，２８４（ＭＨ），５６３，５６５，
５６７（Ｍ2Ｈ）．製造例８：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−プロ
ペンアミド 表題化合物を（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−
３−ピリジニル）−２−プロペン酸およびＮ−メチルベ
ンジルアミンから製造し、ジイソプロピルエーテルより
結晶化した後、黄色固体として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；３．１（３Ｈ，
ｓ），４．６−４．８５（４Ｈ，ｍ），６．８−６．８
５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．
５−７．７（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，
ｍ）； ＬＲＭＳ ３０２，３０４（ＭＨ），６０３（Ｍ
2Ｈ）． 融点１０６−１０９℃； 元素分析−実測値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，５．２９；
Ｎ，１３．６７．計算値：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ：Ｃ，６
３．６８；Ｈ，５．３４；Ｎ，１３．９３．製造例９：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３
−ピリジニル）−１−モルホリノ−２−プロペン−１−
オン 表題化合物を（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−
３−ピリジニル）−２−プロペン酸およびモルホリンか
ら製造し、イソプロピルアルコールより結晶化し、ジイ
ソプロピルエーテルで摩砕処理した後、黄色固体として
得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；３．６−３．８
（８Ｈ，ｍ），４．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８（１
Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，
ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２６８，２７０（ＭＨ）．製造例１０：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−
３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１−エテンスルホンア
ミド ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２
−ピリジニンアミン（４１４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｎ−
メチルエテンスルホンアミド（２６６ｍｇ，２．２ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（５５５μｌ，４ｍｍｏ
ｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）
およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（５０ｍｇ，０．１
６ｍｍｏｌ）の混合物を、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ、商
標）耐圧容器内で３０秒間マイクロ波処理し（全出
力）、室温にまで放冷し、さらに３０秒間照射した。放
冷後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、
有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
させ、濃縮して褐色の半固体を得た。シリカゲル上で塩
化メチレン−メタノール（９５：５）を溶離剤として用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでメ
タノールから結晶化して、表題化合物（１３０ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を得た：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）；２．５（３
Ｈ，ｓ），６．５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１
Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，
ｓ）； ＬＲＭＳ ２４８，２５０（ＭＨ）． 融点１９４−８℃； 元素分析−実測値：Ｃ，３８．６１；Ｈ，４．０４；
Ｎ，１６．６１．計算値：Ｃ8Ｈ10ＣｌＮＯ2Ｓ：Ｃ，３
８．７９；Ｈ，４．０７；Ｎ，１６．９７． 下記の製造例１１〜１５の化合物を同様にして製造し
た：製造例１１：５−クロロ−３−［（Ｅ）−２−フェニル
エテニル］−２−ピリジンアミン 表題化合物を３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンア
ミンおよびスチレンから製造した。シリカゲル上でヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）により溶離するカラム
クロマトグラフィーにより精製して油を得た。これをヘ
キサンから結晶化して、５−クロロ−３−［（Ｅ）−２
−フェニルエテニル］−２−ピリジンアミンを黄色固体
として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；４．５（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，
ｄ），７．２−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，
ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２３１，２３３（ＭＨ）； 元素分析−実測値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，４．７８；
Ｎ，１２．００．計算値：Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2：Ｃ，６
７．６８；Ｈ，４．８１；Ｎ，１２．１４．製造例１２：５−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−メ
トキシフェニル）エテニル］−２−ピリジンアミン 表題化合物を３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンア
ミンおよび４−メトキシスチレンから製造した。シリカ
ゲル上でヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）により溶
離するカラムクロマトグラフィーにより精製して油を得
た。これをヘキサンから結晶化して、黄色固体を得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；３．８（３Ｈ，
ｓ），４．５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５（１Ｈ，
ｄ），６．８５−７．０（３Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，
ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ）； ＬＲＭＳ ２６１，２６３（ＭＨ）．製造例１３：５−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（２−ピ
リジニル）エテニル］−２−ピリジンアミン 表題化合物を３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンア
ミンおよび２−ビニルピリジンから製造した。シリカゲ
ル上で塩化メチレン−メタノール（９５：５）により溶
離し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０から５０：５
０まで）を溶離剤として用いて繰り返すカラムクロマト
グラフィーにより精製して、黄色固体を得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；４．７（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３５
（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６−７．７
（２Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，
ｄ）； ＬＲＭＳ ２３２，２３４（ＭＨ）．製造例１４：５−クロロ−３−［（Ｅ）−２−シクロヘ
キシルエテニル］−２−ピリジンアミン 表題化合物を３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンア
ミンおよびビニルシクロヘキサンから製造した。シリカ
ゲル上でヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）により溶
離するカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色
の油を得た。ヘキサンからの結晶化により分析用試料を
調製した：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；１．１−１．４
（５Ｈ，ｍ），１．５−１．８（５Ｈ，ｍ），２．１−
２．２（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．
０−６．２（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．９
（１Ｈ，ｄ）； ＬＲＭＳ ２３７，２３９（ＭＨ）； 元素分析−実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，７．２９；
Ｎ，１１．８４．計算値：Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ2：Ｃ，６
５．９５；Ｈ，７．２４；Ｎ，１１．８３．製造例１５：３−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−５−ク
ロロ−３−ピリジニル）エテニル］ベンゾニトリル 表題化合物を３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンア
ミンおよび３−シアノスチレンから製造した。粗製反応
混合物の塩化メチレン抽出液を濃縮し、目的生成物をシ
リカゲル上で塩化メチレン−メタノール（９８：２）に
より溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して
黄色固体を得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；６．４（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，
ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．７（１Ｈ，ｄ），
７．８−７．９（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２５６，２５８（ＭＨ）； 融点＞２７５℃； 元素分析−実測値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，３．９６；
Ｎ，１６．２１．計算値：Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ3：Ｃ，６
５．７６；Ｈ，３．９４；Ｎ，１６．４３．製造例１６：３−［（Ｅ）−２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）エテニル］−５−クロロ−２−ピ
リジンアミン ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２
−ピリジンアミン（３１８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、
［（Ｅ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エテニル］（トリブチル）スタンナート（２５０ｍ
ｇ，１．７ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．
Ｌｅｅ，Ｃ．Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍ．Ｊ．Ｔｏｗｌ
ｅ，Ｂ．Ａ．Ｌｉｔｔｌｅｆｉｅｌｄ，Ｂｉｏｏｒｇ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，１，４０３）、酢酸パ
ラジウム（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−
ｏ−トリルホスフィン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）
の溶液、ならびにトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を、
テフロン耐圧容器内で２０秒間マイクロ波加熱し（全出
力）、室温にまで放冷し、さらに２０秒間、次いで１分
２０秒間マイクロ波加熱した。放冷後、反応混合物を水
（２０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌで３回）
で抽出した。抽出液を合わせて水（２０ｍｌで２回）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ
−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を褐色固体（１
７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；４．５５（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０（２Ｈ，ｓ），６．７（１Ｈ，
ｄ），６．８（１Ｈ，ｄ），６．９−７．０（２Ｈ，
ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），
７．９５（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２７５，２７７（ＭＨ）．製造例１７：５−クロロ−３−（２−フェニルエチニ
ル）−２−ピリジンアミン ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２
−ピリジンアミン（４１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、フ
ェニルアセチレン（２２５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、塩
化銅（Ｉ）（１６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（５５５μｌ，４．０ｍｍｏｌ）およびジクロ
ロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
（３２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、テフロン耐
圧容器内で３０秒間マイクロ波加熱し（全出力）、室温
にまで放冷し、さらに３０秒間再加熱した。室温に放冷
後、反応混合物を水−ＥｔＯＡｃ間で分配し、有機相を
飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し
た。シリカゲル上で塩化メチレン−メタノール（９９：
１）により溶離するカラムクロマトグラフィーにより精
製し、さらにヘキサンから結晶化して、表題化合物を黄
色固体（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；５．０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４５−
７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｓ），８．０
（２Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＬＲＭＳ ２２９，２３１（ＭＨ）；* 融点１１９−１１９℃； 元素分析−実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，３．９１；
Ｎ，１２．００．計算値：Ｃ13Ｈ9ＣｌＮ2＋１／３水：
Ｃ，６６．７０；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．９７．製造例１８：５−クロロ−３−フェノキシ−２−ピリジ
ンアミン ３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンアミン（５２０
ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、フェノール（２．０ｇ，２
１．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（フレーク，８５
％，６００ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ）、無水硫酸銅（Ｉ
Ｉ）（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびジメトキシ
エタン（２５０μｌ）を、一緒に１４０℃に２時間加熱
し、放冷し、混合物を水（５０ｍｌ）に注入した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出液（１５ｍｌで５回）をセライトで濾過し、
２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌで４回）中へ抽出した。水性抽
出液を合わせてＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２
０ｍｌで３回）中へ再抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、
濃縮して褐色の油（２３０ｍｇ）を得た。シリカゲル上
でヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）により溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物
を白色固体（１３６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）として得
た。ヘキサンからの結晶化により分析用試料を調製し
た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；４．７（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，
ｄ），７．２（１Ｈ，ｔ），７．４（２Ｈ，ｄｄ），
７．８（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２２１，２２３（ＭＨ）； 元素分析−実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，４．１１；
Ｎ，１２．６４．計算値：Ｃ11Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ：Ｃ，５
９．８７；Ｈ，４．１１；Ｎ，１２．７０．製造例１９：３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２
−ピリジンアミン （この化合物は既知であり、異なる経路による合成法が
示されている−Ｊ．Ａ．Ｂｒｉｓｔｏｌ．Ｉ．Ｇｒｏｓ
ｓ，Ｒ．Ｇ．Ｌｏｖｅｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８
１，９７１） 表題化合物を３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンア
ミンおよびベンジルアルコールから、製造例１８の条件
を用いて製造した：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；４．６５（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１
Ｈ，ｓ），７．３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６（１
Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２３５，２３７（ＭＨ）； 元素分析−実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，４．７０；
Ｎ，１１．８８．計算値：Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ：Ｃ，６
１．４１；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．９４．製造例２０：２−［（２−アミノ−５−クロロ−３−ピ
リジニル）オキシ］−１−エタノール 表題化合物をＧ．Ｍａｔｔｅｒｎ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
ｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０，２０６２）の方法
で製造した：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；２．０（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１
−４．２（２Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．９５（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＬＲＭＳ １８９，１９１（ＭＨ）．製造例２１：５−クロロ−３−（２−メトキシエトキ
シ）−２−ピリジンアミン 表題化合物をＧ．Ｍａｔｔｅｒｎ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
ｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０，２０６２）の方法
で製造した：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；３．４（３Ｈ，
ｓ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２
（２Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５
（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２０３，２０５（ＭＨ）．製造例２２：２−［（２−アミノ−５−クロロ−３−ピ
リジニル）オキシ］−Ｎ−ベンジルアセトアミド 表題化合物をＰ．Ｎｅｄｅｎｓｋｏｖ，Ｎ．Ｃｌａｕｓ
ｏｎ−Ｋａａｓ，Ｊ．Ｌｅｉ，Ｈ．−Ｎ．Ｈｅｉｄｅ，
Ｇ．Ｏｌｓｅｎ ａｎｄ Ｇ．Ｊａｎｓｅｎ（Ａｃｔａ
Ｃｈｉｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９６
９，２３，１７９１）の方法で、２−アミノ−５−クロ
ロ−３−ピリジノール（Ｇ．Ｍａｔｔｅｒｎ，Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７７，６０，２０
６２）およびｎ−ベンジル−α−クロロアセトアミドか
ら製造した。砂色の固体：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；４．５−４．５
５（２Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．６５（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９
（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７
（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２９２，２９４（ＭＨ）； 元素分析−実測値：Ｃ，５６．９２；Ｈ，４．７５；
Ｎ，１３．９３．計算値：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＋０．２
５水：Ｃ，５６．７６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１４．１
８．製造例２３：３−［（２−アミノ−５−クロロ−３−ピ
リジニル）オキシ］メチル安息香酸メチル 表題化合物を製造例２２の方法で、２−アミノ−５−ク
ロロ−３−ピリジノールおよび３−（ブロモメチル）安
息香酸メチルから製造し、黄褐色固体を得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；３．９（３Ｈ，
ｓ），４．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１（２Ｈ，
ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｔ），
７．６（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０５
（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２９３，２９５（ＭＨ），５８５，５８７
（Ｍ2Ｈ）． 融点１４８−１４９．５℃； 元素分析−実測値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，４．４１；
Ｎ，９．４２．計算値：Ｃ 14Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3：Ｃ，５
７．４４；Ｈ，４．４８；Ｎ，９．５７．製造例２４：５−クロロ−３−（フェノキシメチル）−
２−ピリジンアミン 水素化ナトリウム（油中８０％，１２４ｍｇ，４．１ｍ
ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のフェノール
（２９０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加
した。次いで５−クロロ−３−（クロロメチル）−２−
ピリジンアミン．ＨＣｌ（Ｒ．Ｈｅｒｂｅｒｔ，Ｄ．
Ｇ．Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
６９，１５０４）（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添
加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空
中で除去した後、残留物をジエチルエーテルと１Ｎ Ｎ
ａＯＨの間で分配した。水相を分離し、ジエチルエーテ
ルで抽出し、有機相を合わせて飽和ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して油を得た。これをヘキ
サンで摩砕処理して、表題化合物を白色固体（２６５ｍ
ｇ，１．１ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；４．８５（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０
５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），
７．４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２３５，２３７（ＭＨ）．製造例２５：（２−アミノ−３，５−ジクロロ−４−ピ
リジニル）メタノール 濃ＨＣｌ（２２ｍｌ）中の（２−アミノ−４−ピリジニ
ル）メタノール塩酸塩（Ｊ．Ｍ．Ｂａｌｋｏｖｅｃ，
Ｍ．Ｊ．Ｓｚｙｍｏｎｉｆｋａ，Ｊ．Ｖ．Ｈｅｃｋ，
Ｒ．Ｗ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ，１９９１，４４，１１７２）（３．２ｇ，２０ｍ
ｍｏｌ）に、７５〜８０℃で３０分間かけて、過酸化水
素（１５％水溶液，１９．６ｍｌ）を添加した。８０℃
でさらに３時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で冷却
し、得られた黄色固体を濾別し、ジイソプロピルエーテ
ルおよびジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物
を塩酸塩（３．３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）として得た：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；４．５５
（２Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ １９３，１９５，１９７（ＭＨ）． 融点２１８℃（分解）； 元素分析−実測値：Ｃ，３１．３６；Ｈ，３．０５；
Ｎ，１１．９７．計算値：Ｃ6Ｈ6Ｃｌ2Ｎ2Ｏ．ＨＣｌ：
Ｃ，３１．４０；Ｈ，３．０７；Ｎ，１２．２１．製造例２６：３，５−ジクロロ−４−（クロロメチル）
−２−ピリジンアミン （２−アミノ−３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メ
タノール．ＨＣｌ（２．２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を、塩
化チオニル（５ｍｌ）中、室温で１６時間撹拌した。こ
の不均一混合物をトルエンで希釈し、白色固体を濾別
し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合
物を塩酸塩（２．２７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）として得
た：1 Ｈ（δ，ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；４．７５
（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２１１，２１３，２１５，２１７（ＭＨ）； 融点２０８−２１０℃； 元素分析−実測値：Ｃ，２８．８５；Ｈ，２．４８；
Ｎ，１１．１３．計算値：Ｃ6Ｈ5Ｃｌ3Ｎ2．ＨＣｌ：
Ｃ，２９．０６；Ｈ，２．４４；Ｎ，１１．３０．製造例２７：３，５−ジクロロ−４−（フェノキシメチ
ル）−２−ピリジンアミン フェノール（２５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）と水素化ナ
トリウム（油中６０％，１０６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）
を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、室温で反応させること
により、ナトリウムフェノキシドを調製した。溶媒を真
空中で除去し、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）で置換し、３，
５−ジクロロ−４−（クロロメチル）−２−ピリジンア
ミン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物
を６０℃に２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反
応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル
（１５ｍｌで４回）で抽出した。エーテル抽出液を水お
よび飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、次
いで濃縮して固体を得た。これを塩化メチレンおよびヘ
キサンから結晶化して、表題化合物を白色固体（２１９
ｍｇ＋第２回採集分４５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）として
得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；５．０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），５．２（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５
（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．
０５（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２６９，２７１，２７３（ＭＨ）； 融点１１６−８℃； 元素分析−実測値：Ｃ，５３．１０；Ｈ，３．６８；
Ｎ，１０．３３．計算値：Ｃ12Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＋０．１
水：Ｃ，５３．２０；Ｈ，３．７９；Ｎ，１０．３４．製造例２８：Ｎ−［（２−アミノ−３，５−ジクロロ−
４−ピリジニル）メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン ３，５−ジクロロ−４−（クロロメチル）−２−ピリジ
ンアミン．ＨＣｌ（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、
Ｎ−ベンジルメチルアミン（３ｍｌ）中、室温で４８時
間撹拌した後、反応混合物を水で希釈すると油性沈殿が
生じた。上清液を除去し、新たな水を添加し、再び水相
を除去した。ヘキサンで摩砕処理した後、固体を塩化メ
チレンに溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、最後に塩化メ
チレン−ヘキサンから結晶化して、表題化合物を綿毛状
の白色固体（１９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）として得
た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；２．１５（３
Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，
ｓ），４．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２−７．３
（５Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２９６，２９８，３００（ＭＨ）； 融点１２４−６℃； 元素分析−実測値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，５．１０；
Ｎ，１４．１９．計算値：Ｃ14Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3：Ｃ，５
６．４４；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．０６．製造例２９：３，５−ジクロロ−４−（１−ピロリジニ
ルメチル）−２−ピリジンアミン 製造例２８の方法でピロリジンを用いて表題化合物を製
造した。白色固体：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；１．６５−１．
８（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），３．８
（２Ｈ，ｓ），４．９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５
（１Ｈ，ｓ）； ＬＲＭＳ ２４６，２４８，２５０（ＭＨ）； 融点９８−１０１℃； 元素分析−実測値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，５．３２；
Ｎ，１６．９８．計算値：Ｃ10Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3：Ｃ，４
８．７９；Ｈ，５．３２；Ｎ，１７．０７．製造例３０：Ｎ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］［（５−メチル−２−ピリジニル）イミノ］メチル
カルバミン酸ｔ−ブチル 塩化メチレン（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．
７７ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ピ
コリン（２００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃
で１，３−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メ
チル−２−チオプソイド尿素（０．５９ｍｇ，２．０ｍ
ｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．５５ｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６４時間撹
拌し、水銀残留物を濾別して廃棄した。濾液をシリカゲ
ル上でヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５から９０：１０
まで）により溶離するクロマトグラフィー処理して、Ｎ
−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（５−メチ
ル−２−ピリジニル）イミノ］メチルカルバミン酸ｔ−
ブチル（１１１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を得た：1 Ｈ（δ，ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；１．５（１８
Ｈ，ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｂｒ
ｄ），８．１（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｂｒｓ），
１０．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），； ＬＲＭＳ ３５１（ＭＨ）． 同じ方法で製造した式（ＩＶ；ＰおよびＰ1は両方とも
ＣＯ2Ｂｕt）の他の化合物を下記の表２に挙げる。
【００７８】
【表５】
【００７９】
【表６】
【００８０】
【表７】
【００８１】（ａ）Ｃ．Ｌｉ，Ｌ．Ｓ．Ｒｉｔｔｍａｎ
ｎ，Ａ．Ｓ．Ｔｓｉｆｔｓｏｇｌｏｕ，Ｋ．Ｋ．Ｂｈａ
ｒｇａｖａ，Ａ．Ｃ．Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，８７４ （ｂ）Ｃ．Ｗ．Ｍｕｒｉｔｉａｓｈａｗ，Ｒ．Ｂｒｅｉ
ｔｅｎｂａｃｈ，Ｓ．Ｗ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．
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１９７６，４１，９３ （ｆ）ＤＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/444 31/444 31/4545 31/4545 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 213/81 213/81 401/06 401/06 405/06 405/06 (72)発明者 ロジャー・ピーター・ディキンソン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 もしくはその医薬的に許容しうる塩、またはそのいずれ
    かの溶媒和物；式中Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮである
    か、または１個以上のハロゲンで置換されていてもよい
    Ｃ1-6アルキル、または１個以上のハロゲンで置換され
    ていてもよいＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2およびＲ3は
    それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、１個以上のハロゲン
    で置換されていてもよいＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6ア
    ルコキシ、アリール、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2Ｈ、
    （Ｃn−アルキレン）ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃn−
    アルキレン）ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＲ7、ＣＨ＝Ｃ
    ＨＣＯ2Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＳＯ2
    ＮＲ5Ｒ6、Ｃ≡ＣＲ7、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＯＨ、Ｏ
    （Ｃm−アルキレン）ＯＲ8、ＯＲ8、Ｏ（Ｃm−アルキレ
    ン）ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ8またはＣＨ2ＮＲ5Ｒ6で
    あり；Ｒ4は、Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2またはＮＨＣ（＝Ｎ
    Ｈ）ＮＨ2であり；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、
    Ｈであるか、ＯＨもしくはＣＯ2Ｈで置換されていても
    よいＣ1-6アルキル、ｈｅｔ（Ｃ1-6アルキレン）または
    アリール（Ｃ1-6アルキレン）であるか、あるいはそれ
    らが結合している窒素と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮＲ9か
    ら選択される他のヘテロ部分を含んでもよい４−〜７−
    員飽和環を形成していてもよく、この環はベンゾ縮合し
    ていてもよく、このベンゾ縮合していてもよい環は、Ｏ
    Ｈ、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）およ
    びＣ1-6アルキルから独立して選択される最高３個の置
    換基で置換されていてもよく；Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、
    アリールまたはｈｅｔであり；Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、
    アリール、ｈｅｔ、アリール（ＣＨＣＯ2Ｈ）またはア
    リール（Ｃ1-6アルキレン）であり；Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6
    アルキルまたはＣＯ（Ｃ1-6アルキル）であり；これら
    において“アリール”およびアリール（Ｃ1-6アルキレ
    ン）基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、
    （Ｃn−アルキレン）ＣＯ2Ｈ、（Ｃn−アルキレン）Ｃ
    Ｏ2（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃn−アルキレン）ＣＮ、Ｃ
    1-6アルコキシ、ＣＮ、（Ｃn−アルキレン）ＣＯＮＲ5
    Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ
    Ｈ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＯＨ、
    ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6およびＯ（Ｃm−アルキレン）ＣＯＮＲ5
    Ｒ6から独立して選択される最高３個の置換基で置換さ
    れていてもよいフェニルを意味し；“ｈｅｔ”は、ベン
    ゾ縮合していてもよい５−または６−員飽和または不飽
    和複素環を意味し、これらは複素環またはベンゾ環（存
    在する場合）中の可能な任意の原子により結合し、複素
    環基はジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
    ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリ
    ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
    リジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよ
    びピラニルから選択され、ベンゾ縮合していてもよい複
    素環は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、（Ｃn−アルキレ
    ン）ＣＯ2Ｈ、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2（Ｃ1-6アルキ
    ル）、（Ｃn−アルキレン）ＣＮ、（Ｃn−アルキレン）
    ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ
    Ｒ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｏ（Ｃm−アルキレ
    ン）ＯＨ、ＣＨ 2ＮＲ5Ｒ6およびＯ（Ｃm−アルキレン）
    ＣＯＮＲ5Ｒ6から独立して選択される最高３個の置換基
    で置換されていてもよく；ｎは０、１または２であり；
    ｍは１または２であり；前記定義において“Ｃ−アルキ
    レン”連結基は、１以上のＣ1-6アルキルで置換されて
    いてもよく；ただしＲ1、Ｒ2およびＲ3がすべてＨであ
    ることはない。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＨ、ＣＮ、ハロゲン、または１個
    以上のハロゲンで置換されていてもよいメチルである、
    請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチ
    ルである、請求項２記載の化合物、塩または溶媒和物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＣｌまたはＢｒである、請求項３
    記載の化合物、塩または溶媒和物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がＨ、ハロゲン、または１個以上の
    ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、アリ
    ール、ＣＨ2ＯＲ8、（Ｃn−アルキレン）ＣＯＮＲ
    5Ｒ6、ＣＯ2ＨまたはＣＨ2ＮＲ5Ｒ6である、請求項１〜
    ４のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がＨ、Ｃｌ、メチル、フェニル、Ｃ
    ＯＮＨＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＯＰｈ、ＣＨ2ＮＣＨ3Ｂｎまた
    はピロリジノメチルである、請求項５記載の化合物、塩
    または溶媒和物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2がＨである、請求項６記載の化合
    物、塩または溶媒和物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、アリー
    ル、（Ｃn−アルキレン）ＣＯ2Ｈ、（Ｃn−アルキレ
    ン）ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃn−アルキレン）Ｃ
    ＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＲ7、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨ
    ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ≡
    ＣＲ7、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＯＨ、Ｏ（Ｃm−アルキ
    レン）ＯＲ8、ＯＲ8、Ｏ（Ｃm−アルキレン）ＣＯＮＲ5
    Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ8またはＣＨ2ＮＲ5Ｒ6である、請求項１
    〜７のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3がＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、（２−カルボ
    キシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、（シアノフェニ
    ル）ＣＨ＝ＣＨまたは（カルボキシフェニル）ＣＨ＝Ｃ
    Ｈであり、さらに好ましくはＲ3がＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、
    （２−カルボキシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、（３
    −シアノフェニル）ＣＨ＝ＣＨまたは（３−カルボキシ
    フェニル）ＣＨ＝ＣＨである、請求項８記載の化合物、
    塩または溶媒和物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が（２−カルボキシピロリジノ）
    ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、（３−シアノフェニル）ＣＨ＝ＣＨ
    または（３−カルボキシフェニル）ＣＨ＝ＣＨである、
    請求項９記載の化合物、塩または溶媒和物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1がＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメ
    チルであり；Ｒ2がＨ、Ｃｌ、メチル、フェニル、ＣＯ
    ＮＨＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＯＰｈ、ＣＨ2ＮＣＨ3Ｂｎまたは
    ピロリジノメチルであり；かつＲ3がＣＨ＝ＣＨＣＯ
    2Ｈ、（２−カルボキシピロリジノ）ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、
    （３−シアノフェニル）ＣＨ＝ＣＨまたは（３−カルボ
    キシフェニル）ＣＨ＝ＣＨである、請求項１記載の化合
    物、塩または溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1がＣｌまたはＢｒであり；Ｒ2がＨ
    であり；かつＲ3が（２−カルボキシピロリジノ）ＳＯ2
    ＣＨ＝ＣＨ、（３−シアノフェニル）ＣＨ＝ＣＨまたは
    （３−カルボキシフェニル）ＣＨ＝ＣＨである、請求項
    １１記載の化合物、塩または溶媒和物。
  13. 【請求項１３】 医薬的に適合性の佐剤、希釈剤または
    キャリヤーと混合した、請求項１〜１２のいずれか１項
    記載の化合物、塩または溶媒和物を含む、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 医薬として使用する、請求項１〜１２
    のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
  15. 【請求項１５】 有効量の請求項１〜１２のいずれか１
    項記載の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含
    む、ｕＰＡにより仲介される状態またはプロセスを処置
    する方法であって、その状態またはプロセスが脈管形成
    （脈管新生）、骨再生、子宮内胚着床、炎症部位への免
    疫細胞浸潤、排卵、精子形成、創傷修復および器官分化
    における組織リモデリング、線維症、隣接領域への腫瘍
    の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移
    拡散、乾癬、または関節炎における組織破壊である方
    法。
  16. 【請求項１６】 ｕＰＡにより仲介される状態またはプ
    ロセス、たとえば脈管形成（脈管新生）、骨再生、子宮
    内胚着床、炎症部位への免疫細胞浸潤、排卵、精子形
    成、創傷修復および器官分化における組織リモデリン
    グ、線維症、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位か
    ら続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、乾癬、または関節
    炎における組織破壊を処置するための医薬の製造におけ
    る、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、塩ま
    たは溶媒和物の使用。
  17. 【請求項１７】 式（ＩＩ）の化合物： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に定義したもの
    である）。
  18. 【請求項１８】 式（ＩＶ）の化合物： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に定義したもの
    であり、ＰおよびＰ1は窒素保護基、たとえばｔ−ブト
    キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トルエン
    スルホニルなどのアリールスルホニル、またはニトロで
    ある）。
  19. 【請求項１９】 式（Ｖ）の化合物： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に定義したもの
    であり、Ｚは脱離基、たとえばＣｌ、Ｂｒまたはフェニ
    ルオキシである）。
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