JP2000309588A - 固体分散体 - Google Patents
固体分散体Info
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- JP2000309588A JP2000309588A JP11121193A JP12119399A JP2000309588A JP 2000309588 A JP2000309588 A JP 2000309588A JP 11121193 A JP11121193 A JP 11121193A JP 12119399 A JP12119399 A JP 12119399A JP 2000309588 A JP2000309588 A JP 2000309588A
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- water
- medicament
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 化学的安定性を保ちつつ体内吸収性を高め、
経口投与であってもＢＡが高い固形製剤を提供するこ
と。 【解決手段】 下記式で示される薬物、水溶性高分子及
び酸からなる固体分散体。 【化４】
経口投与であってもＢＡが高い固形製剤を提供するこ
と。 【解決手段】 下記式で示される薬物、水溶性高分子及
び酸からなる固体分散体。 【化４】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、体内吸収性及び安
定性が向上することによるバイオアベイラビリティーが
改善された医薬製剤に関する。
定性が向上することによるバイオアベイラビリティーが
改善された医薬製剤に関する。
【０００２】
【０００３】
【化３】
【０００４】上記式（１）の薬物は、ドーパミンＤ4受
容体が関与する種々の病態、例えば精神分裂病及び脳血
管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び
治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障
害を伴わない薬物として有用であることが知られている
（ＷＯ９８／１２１９５）。しかしながら、この薬物
は、その溶解性が低いため吸収性が悪く、経口投与した
場合のバイオアベイラビリティー（ＢＡ）が低い欠点を
有している。
容体が関与する種々の病態、例えば精神分裂病及び脳血
管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び
治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障
害を伴わない薬物として有用であることが知られている
（ＷＯ９８／１２１９５）。しかしながら、この薬物
は、その溶解性が低いため吸収性が悪く、経口投与した
場合のバイオアベイラビリティー（ＢＡ）が低い欠点を
有している。
【０００５】通常、難水溶性薬物の溶解性を改善する手
法としては、塩、包接体、固体分散体にすることなどが
知られている。しかしながら、式（１）の薬物は、単に
塩により溶解性を改善しても胃内で速やかに難水溶性の
塩酸塩に変換してしまい、吸収性の向上は見られない。
また、式（１）の薬物は、通常包接体のホストとして用
いられるシクロデキストリンによる包接能は小さく、包
接体としての開発も困難であった。固体分散体による場
合であっても、式（１）の薬物は水だけでなくアルコー
ルにも溶け難いことから調製に多量の溶媒を必要とし実
際的ではなく、更に原因は不明であるが式（１）の薬物
の化学的安定性が低下してしまうことが明らかになっ
た。
法としては、塩、包接体、固体分散体にすることなどが
知られている。しかしながら、式（１）の薬物は、単に
塩により溶解性を改善しても胃内で速やかに難水溶性の
塩酸塩に変換してしまい、吸収性の向上は見られない。
また、式（１）の薬物は、通常包接体のホストとして用
いられるシクロデキストリンによる包接能は小さく、包
接体としての開発も困難であった。固体分散体による場
合であっても、式（１）の薬物は水だけでなくアルコー
ルにも溶け難いことから調製に多量の溶媒を必要とし実
際的ではなく、更に原因は不明であるが式（１）の薬物
の化学的安定性が低下してしまうことが明らかになっ
た。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、式
（１）の薬物の化学的安定性を保ちつつ体内吸収性を高
め、経口投与であってもＢＡが高い固形製剤を提供する
ことにある。
（１）の薬物の化学的安定性を保ちつつ体内吸収性を高
め、経口投与であってもＢＡが高い固形製剤を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を解決するために検討を重ねた結果、酸を添加して固体
分散体とすることによって体内吸収性のみならず、化学
的安定性が保持された固形製剤が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、式
（１）の薬物、水溶性高分子及び酸からなる固体分散体
である。
を解決するために検討を重ねた結果、酸を添加して固体
分散体とすることによって体内吸収性のみならず、化学
的安定性が保持された固形製剤が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、式
（１）の薬物、水溶性高分子及び酸からなる固体分散体
である。
【０００８】本発明で使用することのできる水溶性高分
子とはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はメチ
ルセルロースであり、これらは１種又は２種以上配合す
ることができる。酸とは無機酸又は有機酸のいずれであ
ってもよく、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸等が挙
げられる。好ましくは有機酸であり、中でもクエン酸が
最も好ましい。
子とはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はメチ
ルセルロースであり、これらは１種又は２種以上配合す
ることができる。酸とは無機酸又は有機酸のいずれであ
ってもよく、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸等が挙
げられる。好ましくは有機酸であり、中でもクエン酸が
最も好ましい。
【０００９】式（１）の薬物に対する水溶性高分子及び
酸の配合量は重要で、水溶性高分子又は酸の種類により
異なるが、水溶性高分子の重量比が１〜１０、かつ酸の
重量比が０．１〜１０、好ましくは水溶性高分子の重量
比が１〜１０、かつ酸の重量比が０．１〜１とすること
により本発明の効果が最も発揮される。
酸の配合量は重要で、水溶性高分子又は酸の種類により
異なるが、水溶性高分子の重量比が１〜１０、かつ酸の
重量比が０．１〜１０、好ましくは水溶性高分子の重量
比が１〜１０、かつ酸の重量比が０．１〜１とすること
により本発明の効果が最も発揮される。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の固体分散体は、常法の溶
媒法（共沈法）により製造される。すなわち、式（１）
の薬物、水溶性高分子及び酸を溶媒に溶解後、溶媒を留
去することにより製造される。溶媒は水、その他の有機
溶媒及びその混合溶媒のいずれであってもよい。一般に
毒性に対する配慮からエタノールが用いられるが、本発
明に係る式（１）の薬物は水だけでなくエタノールにも
溶けにくいことから、通常の方法では溶解に多量の溶媒
を必要とする。しかしながら、酸を更に添加することに
より少量の水とエタノールの混合溶媒でも式（１）の薬
物を溶解することができる。
媒法（共沈法）により製造される。すなわち、式（１）
の薬物、水溶性高分子及び酸を溶媒に溶解後、溶媒を留
去することにより製造される。溶媒は水、その他の有機
溶媒及びその混合溶媒のいずれであってもよい。一般に
毒性に対する配慮からエタノールが用いられるが、本発
明に係る式（１）の薬物は水だけでなくエタノールにも
溶けにくいことから、通常の方法では溶解に多量の溶媒
を必要とする。しかしながら、酸を更に添加することに
より少量の水とエタノールの混合溶媒でも式（１）の薬
物を溶解することができる。
【００１１】本発明の固体分散体には、発明の効果に支
障のない限り、一般的に用いられている添加剤を配合し
ても良い。一般的に用いられている添加剤としては、例
えば嬌味剤、着色剤、香料、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、
結合剤などがある。
障のない限り、一般的に用いられている添加剤を配合し
ても良い。一般的に用いられている添加剤としては、例
えば嬌味剤、着色剤、香料、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、
結合剤などがある。
【００１２】
【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。 実施例１ 式（１）の薬物１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）５００ｍｇ及びクエン酸５０ｍ
ｇを水とエタノール混液８ｍｌに溶解後、溶媒を留去
し、固体分散体を得た。
らに詳しく説明する。 実施例１ 式（１）の薬物１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）５００ｍｇ及びクエン酸５０ｍ
ｇを水とエタノール混液８ｍｌに溶解後、溶媒を留去
し、固体分散体を得た。
【００１３】実施例２ 式（１）の薬物１００ｍｇ、ポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）５００ｍｇ及びクエン酸５０ｍｇを水とエタノー
ル混液８ｍｌに溶解後、溶媒を留去し、固体分散体を得
た。
ＶＰ）５００ｍｇ及びクエン酸５０ｍｇを水とエタノー
ル混液８ｍｌに溶解後、溶媒を留去し、固体分散体を得
た。
【００１４】比較例１ 式（１）の薬物１００ｍｇ及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース５００ｍｇをエタノール２００ｍｌに溶解
後、溶媒を留去し、固体分散体を得た。
ルセルロース５００ｍｇをエタノール２００ｍｌに溶解
後、溶媒を留去し、固体分散体を得た。
【００１５】試験例１ ［結晶性の確認］ 実施例１、２及び比較例１の固体分散体の結晶性を粉末
Ｘ線回折装置で確認した。この時、式（１）の薬物原薬
も対照として測定した。その結果、式（１）の薬物原薬
は良好な結晶性粉末であったが、調製した固体分散体は
いずれも非晶質体であった。
Ｘ線回折装置で確認した。この時、式（１）の薬物原薬
も対照として測定した。その結果、式（１）の薬物原薬
は良好な結晶性粉末であったが、調製した固体分散体は
いずれも非晶質体であった。
【００１６】試験例２［安定性試験］ 実施例１及び比較例１の固体分散体を８０℃に保存し経
時的な式（１）の薬物の残存率をＨＰＬＣにより定量し
た。その結果、表１に示すように、クエン酸の添加され
ていない比較例１の固体分散体では経時的な分解による
式（１）の薬物の残存率の低下が確認されたが、実施例
１の固体分散体の残存率は良好であった。
時的な式（１）の薬物の残存率をＨＰＬＣにより定量し
た。その結果、表１に示すように、クエン酸の添加され
ていない比較例１の固体分散体では経時的な分解による
式（１）の薬物の残存率の低下が確認されたが、実施例
１の固体分散体の残存率は良好であった。
【００１７】
【表１】
【００１８】試験例３ ［イヌＢＡ試験］ 実施例１、２及び比較例１の固体分散体を崩壊剤（低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース）と混合し、カプセ
ルに充填後［式（１）の薬物１０ｍｇ相当量］、水２０
ｍｌとともにビーグル犬（１０ｋｇ）に経口投与した。
対照として式（１）の薬物原薬１０ｍｇを５％アラビア
ゴム液１５ｍｌに懸濁したものを同様に経口投与した
（対照群）。経時的に採血し、血漿中の式（１）の薬物
濃度をＨＰＬＣにより定量した。また、式（１）の薬物
１０ｍｇのポリエチレングリコール溶液２ｍｌを静脈内
投与したものの血漿中濃度推移も同様に測定し標準値と
した。その結果、表２及び図１に示すように、対照群の
ＢＡは約１１％と低かったが、実施例１、２及び比較例
１の固体分散体のＢＡはそれぞれ７４％、５８％、３０
％と向上していた。特にクエン酸を添加した実施例１と
２のＢＡは高かった。
換度ヒドロキシプロピルセルロース）と混合し、カプセ
ルに充填後［式（１）の薬物１０ｍｇ相当量］、水２０
ｍｌとともにビーグル犬（１０ｋｇ）に経口投与した。
対照として式（１）の薬物原薬１０ｍｇを５％アラビア
ゴム液１５ｍｌに懸濁したものを同様に経口投与した
（対照群）。経時的に採血し、血漿中の式（１）の薬物
濃度をＨＰＬＣにより定量した。また、式（１）の薬物
１０ｍｇのポリエチレングリコール溶液２ｍｌを静脈内
投与したものの血漿中濃度推移も同様に測定し標準値と
した。その結果、表２及び図１に示すように、対照群の
ＢＡは約１１％と低かったが、実施例１、２及び比較例
１の固体分散体のＢＡはそれぞれ７４％、５８％、３０
％と向上していた。特にクエン酸を添加した実施例１と
２のＢＡは高かった。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【発明の効果】本発明により、通常の固体分散体とする
方法では分解が起こってしまう式（１）の薬物について
化学的安定性を保ちつつ、体内吸収性を高めることが可
能となった。本発明によれば、経口投与でＢＡが高い固
形製剤を提供することができる。
方法では分解が起こってしまう式（１）の薬物について
化学的安定性を保ちつつ、体内吸収性を高めることが可
能となった。本発明によれば、経口投与でＢＡが高い固
形製剤を提供することができる。
【図１】 試験例３における式（１）の薬物の血漿中濃
度推移を示す。
度推移を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山田 憲司 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC62 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 BC82 GA07 GA10 GA12 MA03 MA05 MA23 MA52 NA03 NA10 NA11 ZA15 ZA18 ZA36 ZC52
Claims (5)
- 【請求項１】下記式で示される薬物、水溶性高分子及び
酸からなる固体分散体。 【化１】 - 【請求項２】薬物に対する水溶性高分子の重量比が１〜
１０、及び酸の重量比が０．１〜１０である請求項１記
載の固体分散体。 - 【請求項３】水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン及びメチルセルロースから選ばれる少なく
とも１種である請求項１又は２記載の固体分散体。 - 【請求項４】酸が有機酸である請求項１又は２記載の固
体分散体。 - 【請求項５】下記式で示される薬物及び水溶性高分子か
らなる固体分散体に酸を添加することを特徴とする固体
分散体の安定化方法。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11121193A JP2000309588A (ja) | 1999-04-28 | 1999-04-28 | 固体分散体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11121193A JP2000309588A (ja) | 1999-04-28 | 1999-04-28 | 固体分散体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000309588A true JP2000309588A (ja) | 2000-11-07 |
Family
ID=14805178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11121193A Pending JP2000309588A (ja) | 1999-04-28 | 1999-04-28 | 固体分散体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000309588A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016507489A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-03-10 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 活性成分としてテトラゾール誘導体を含む、溶解性が改善された固体分散体 |
| US10231929B2 (en) | 2014-03-18 | 2019-03-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid dispersion |
| JP2019510059A (ja) * | 2016-03-29 | 2019-04-11 | シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． | パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 |
| US10813937B2 (en) | 2016-03-29 | 2020-10-27 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| US11471418B2 (en) | 2020-09-29 | 2022-10-18 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of amorphous solid dispersions and methods of preparation thereof |
-
1999
- 1999-04-28 JP JP11121193A patent/JP2000309588A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016507489A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-03-10 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 活性成分としてテトラゾール誘導体を含む、溶解性が改善された固体分散体 |
| US10231929B2 (en) | 2014-03-18 | 2019-03-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid dispersion |
| JP2019510059A (ja) * | 2016-03-29 | 2019-04-11 | シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． | パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 |
| US10813937B2 (en) | 2016-03-29 | 2020-10-27 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| US10894049B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-01-19 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| JP2021046410A (ja) * | 2016-03-29 | 2021-03-25 | シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． | パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 |
| US11464779B2 (en) | 2016-03-29 | 2022-10-11 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| US11471418B2 (en) | 2020-09-29 | 2022-10-18 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of amorphous solid dispersions and methods of preparation thereof |
| JP2023543814A (ja) * | 2020-09-29 | 2023-10-18 | シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． | 非晶質固体分散体の医薬組成物およびその調製方法 |
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