JP2000336043A

JP2000336043A - 医薬製造品

Info

Publication number: JP2000336043A
Application number: JP2000126472A
Authority: JP
Inventors: Jeffrey Thomas Emmick; トーマスエミックジェフリー; Kenneth Michael Ferguson; マイケルファーグソンケネス; William Ernest Pullman; アーネストプルマンウィリアム; John Steven Whitaker; スティーブンホイッティカージョン
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 1999-04-30
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2000-12-05
Also published as: AU3012900A; CN1196487C; DK1173181T6; NO20015275L; CH692478A5; PT1173181E; LT4758B; KR20010020779A; NL1015027C2; KR20020008396A; EP1173181A2; UA72248C2; NO20002097L; DE10021266A1; DE60005940T3; CN1384746A; ES2208317T7; EA200000355A2; SI20361A; BR0003046A

Abstract

(57)【要約】【課題】性的機能不全の処置等のための医薬製造品に
て有用な、選択性の高い環状グアノシン３’，５’−モ
ノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ酵素５型
（ＰＤＥ５）のインヒビターを提供する。【解決手段】ＰＤＥ５インヒビターであって、（ｉ）
ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対比し
て少なくとも１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対す
る阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと対比して少なくとも
１０００倍の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満の、ＰＤＥ
５に対するＩＣ₅₀、及び（ｉｖ）１〜２０ｍｇ単位の経
口服用量で有効となるに充分な生物学的利用能を有す
る、１〜２０ｍｇの選択的ＰＤＥ５インヒビター。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、選択性の高いホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素インヒビターと、かか
るインヒビターの医薬品製造における用途に関する。更
に詳細には、本発明は環状グアノシン３’，５’−モノ
ホスフェートに特異的なホスホジエステラーゼ５型（Ｐ
ＤＥ５）の強力なインヒビターに関し、このインヒビタ
ーは、医薬製品に配合されると性的機能不全に対して有
用である。本明細書に記載の製造品は選択的ＰＤＥ５阻
害によって特徴付けられ、従って、他のホスホジエステ
ラーゼ酵素の阻害に原因する有害な副作用の最小化また
は回避を成し遂げつつ、ＰＤＥ５の阻害が望まれる治療
分野に利をもたらすものである。

【０００２】

【従来の技術】環状グアノシン３’，５’−モノホスフ
ェート特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的Ｐ
ＤＥ）インヒビターの生化学的、生理学的、及び臨床的
効果によって、平滑筋、腎性、止血性、炎症性及び／ま
たは内分泌機能の改変が望まれる疾患状態における様々
な有用性が示唆されている。５型ｃＧＭＰ特異的ホスホ
ジエステラーゼ（ＰＤＥ５）は、脈管の平滑筋における
主要なｃＧＭＰ加水分解酵素であり、陰茎の海綿体で発
現していることが報告されている（Taherら、J.Urol.、
149巻、285A(1993)）。しかして、ＰＤＥ５は、性的機
能不全の処置において興味深い標的である（Murray、DN
&P、6巻3号、150〜156頁(1993)）。

【０００３】現在、ＰＤＥインヒビターを提供する医薬
製品が、バイアグラ（登録商標、VIAGRA）という商標名
で市販されており、入手することができる。バイアグラ
の有効成分はシルデナフィル（sildenafil）である。製
品は、２５、５０、及び１００ｍｇのシルデナフィル錠
剤と能書を含む製造品として販売されている。能書に
は、シルデナフィルが他の既知ホスホジエステラーゼよ
りも強力なＰＤＥのインヒビターであることが記載され
ている（ＰＤＥ１阻害については８０倍以上、ＰＤＥ
２、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４に対しては１，０００倍以
上）。ＰＤＥ５に対するシルデナフィルのＩＣ₅₀は、３
ｎＭ（Drugs of the Future、22巻、2号、128〜143頁(1
997)）及び３．９ｎＭ（Boolellら、Int.J. of Impoten
ce Res.、8巻、47〜52頁(1996)）との報告がある。シル
デナフィルはＰＤＥ３よりもＰＤＥ５に対して４，００
０倍の選択性を有しており、ＰＤＥ６よりもＰＤＥ５に
対する選択性がわずか１０倍であることが記載されてい
る。ＰＤＥ６に対する選択性を比較的欠如していること
は、色覚に関連する異常の理由になるという説がある。

【０００４】シルデナフィルは多大な商業的成功を修め
たものの、顔面紅潮（１０％の発生率）を包めた重大な
副作用のために短期間で凋落した。視覚異常、高血圧に
罹患している患者における、そして最も重要なものとし
て、有機硝酸塩を使用している個体（Weldsら、Amer.J.
of Cardiology、83巻、5A号、21(C)〜28(C)頁(1999)）
における有害な副作用により、シルデナフィルの使用が
限定されてしまっている。

【０００５】有機硝酸塩を摂取している患者におけるシ
ルデナフィルの使用は、患者を危険にさらしうる、臨床
的に重大な血圧の低下を引き起こすと考えられている。
従って、シルデナフィルが硝酸塩の血圧降下作用を増強
するので、シルデナフィル用の能書では、有機硝酸塩
（例えばニトログリセリン、イソソルビド一硝酸塩、イ
ソソルビド二硝酸塩、エリスリトール三硝酸塩）や、常
用、断続使用を問わずいかなる剤形であっても他の硝酸
酸化物との併用に対して、厳密な配合禁忌が提示されて
いる。C.R.Contiら、Amer.J. of Cardiology、83巻(5
A)、29C〜34C頁(1999)を参照されたい。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】かように、シルデナフ
ィルに有効性はあるものの、性的機能不全を処置するの
に有用な、改善された医薬製品を同定する必要性が未だ
残っている。

【０００７】本発明は、能書、容器、そして、１剤形当
たり約１〜２０ｍｇの範囲の単位服用量にて選択的ＰＤ
Ｅ５インヒビターを含む経口投与用製剤を含んでなる、
ヒト医薬用途のための製造品を提供するものである。本
発明の有益な効果は、臨床的研究において、そして以下
の範疇に適合する選択的ＰＤＥ５インヒビターが、視覚
障害等に対する警告などといったＰＤＥ５インヒビター
産物に一般的に必要とされる配合禁忌及び／または警告
なしに、１剤形当たり約１〜２０ｍｇで有効な経口投与
を可能にするという発見に基づいて観察されたものであ
る。

【０００８】本発明の選択的ＰＤＥ５インヒビターは、１）特定のＰＤＥ５インヒビターにつき、ＰＤＥ５に対
する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対比して少なくとも
１００倍の格差（すなわち、ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀値
が、ＰＤＥ６に対するＩＣ₅₀値より少なくとも１００倍
低い）；２）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと
対比して少なくとも１０００倍の格差；ならびに３）１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を呈するものである。

【０００９】臨床研究によって、重要なことには、敏感
な個体で顔面紅潮を引き起こす傾向の低減が本発明の有
効成分によって実現可能であることが明らかになった。
最も予測困難であったこととして、本発明の産物は、Ｐ
ＤＥ５インヒビターと有機硝酸塩との併用に伴う副作用
が、臨床上問題にならない程度で投与することができ
る。かくして、本明細書中で開示したとおりに選択的Ｐ
ＤＥ５インヒビターを使用した場合に、ＰＤＥ５インヒ
ビターを含有する製品に必要と考えられている配合禁忌
は不用となる。このように、本発明は、硝酸塩での治療
を必要とする個体、性的機能不全の治療開始以前に３カ
月以上心筋梗塞に罹患している個体、そしてクラス１鬱
血性心不全（ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による
定義付けに従う）個体などといった循環器病を有する個
体、あるいは視覚障害を患っている個体を含め、これま
では処置不可能であったか、あるいは容認しえない副作
用に悩まされる個体における性的機能不全に対する有効
な治療を提供するものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、能書、容器、
そして、１剤形当たり約１〜２０ｍｇの選択的ＰＤＥ５
インヒビターを含む経口投与用製剤を含んでなる、ヒト
医薬用途のための製造品を提供するものである。

【００１１】本発明はさらに、ＰＤＥ５の阻害が所望さ
れる状態を処置する方法であって、以下の工程すなわ
ち、必要に応じて選択的ＰＤＥ５インヒビターを約１〜
２０ｍｇ含有する経口投与用製剤を、１日当たり２０ｍ
ｇの服用総量を上限として投与する工程を含む方法を提
供するものである。本発明はさらに、性的機能不全の処
置のための、約１〜２０ｍｇの服用量で選択的ＰＤＥ５
インヒビターを含む経口投与用製剤の使用を提供する。

【００１２】本発明の方法及び製品によって処置するこ
とが可能な状態は特に、雄性の勃起不全及び雌性の性的
機能不全、特に雌性の興奮障害（雌性の性的興奮障害と
して知られている）であるが、これらに限定されること
はない。

【００１３】特に本発明は、ヒトの医薬用途のための製
造品であって、（ａ）ＰＤＥ５インヒビターであり、（ｉ）ＰＤＥ５に
対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対比して少なくと
も１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩ
Ｃ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと対比して少なくとも１０００倍
の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀、及び（ｉ
ｖ）１〜２０ｍｇ単位の経口服用量で有効となるに充分
な生物学的利用能を有する、１〜２０ｍｇの選択的ＰＤ
Ｅ５インヒビターを含む経口投与用製剤；（ｂ）ＰＤＥ５インヒビターが、性的機能不全の処置を
必要としている患者を処置するのに有用である旨、及び
有機硝酸塩の投与に伴う配合禁忌がない旨を記載してい
る能書；ならびに（ｃ）容器を含む製造品を提供する。

【００１４】さらに本発明は、ヒトの医薬用途のための
製造品であって、（ａ）ＰＤＥ５インヒビターであり、（ｉ）ＰＤＥ５に
対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対比して少なくと
も１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩ
Ｃ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと対比して少なくとも１０００倍
の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀、及び（ｉ
ｖ）１〜２０ｍｇ単位の経口服用量で有効となるに充分
な生物学的利用能を有する、１〜２０ｍｇの選択的ＰＤ
Ｅ５インヒビターを含む経口投与用製剤；（ｂ）ＰＤＥ５インヒビターが、性的機能不全の処置を
必要としていて、且つ有機硝酸塩を使用している患者を
処置するのに有用である旨を記載している能書；ならび
に（ｃ）容器を含む製造品を提供する。

【００１５】本発明はまた、ヒトの医薬用途のための製
造品であって、（ａ）ＰＤＥ５インヒビターであり、（ｉ）ＰＤＥ５に
対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対比して少なくと
も１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩ
Ｃ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと対比して少なくとも１０００倍
の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀、及び（ｉ
ｖ）１〜２０ｍｇ単位の経口服用量で有効となるに充分
な生物学的利用能を有する、１〜２０ｍｇの選択的ＰＤ
Ｅ５インヒビターを含む経口投与用製剤；（ｂ）ＰＤＥ５インヒビターが、性的機能不全の処置を
必要としていて、且つ網膜疾患、顔面紅潮の易発症、視
覚障害の易発症、クラス１鬱血性心不全、性的機能不全
処置開始前９０日以上の心筋梗塞、及びこれらの組合せ
よりなる群から選択される状態に罹っている患者を処置
するのに有用である旨を記載している能書；ならびに（ｃ）容器を含む製造品を提供する。

【００１６】さらに、前記網膜疾患として、糖尿病性の
網膜症または色素性網膜炎が挙げられる。

【００１７】また、前記能書に、顔面紅潮の発症率が処
置患者の２％未満であることが記載されていることが好
ましい。

【００１８】前記経口投与用製剤が５ｍｇ、１０ｍｇま
たは２０ｍｇの選択的ＰＤＥ５インヒビターを含むとよ
く、また、前記能書には、選択的ＰＤＥ５インヒビター
の最高投与量が２４時間周期で２０ｍｇである旨を記載
していることが好ましい。

【００１９】前記選択的ＰＤＥ５インヒビターとして、
構造式（Ｉ）の化合物が好適である。

【００２０】さらに本発明は、有機硝酸塩で処置されて
いる患者における性的機能不全の処置用の医薬製造品の
ための、選択的ＰＤＥ５インヒビターの使用方法；なら
びに視覚障害易発性の、顔面紅潮易発性の、網膜疾患に
罹患している、クラス１鬱血性心不全に罹患している、
または性的機能不全処置開始前９０日以上に心筋梗塞に
罹患している患者における性的機能不全の処置用の医薬
製造品のための選択的ＰＤＥ５インヒビターの使用方法
を提供する。

【００２１】従って、本発明により、選択的ＰＤＥ５イ
ンヒビターを有効成分として含む、有機硝酸塩で処置さ
れている患者における性的機能不全の処置用に適用され
る医薬製剤；選択的ＰＤＥ５インヒビターを有効成分と
して含む、顔面紅潮に易発性の患者における性的機能不
全の処置用に適用される医薬製剤；選択的ＰＤＥ５イン
ヒビターを有効成分として含む、網膜疾患に罹患してい
る患者における性的機能不全の処置用に適用される医薬
製剤；ならびに選択的ＰＤＥ５インヒビターを有効成分
として含む、クラス１鬱血性心不全または心筋梗塞に性
的機能不全処置開始前９０日以上に罹患している患者に
おける性的機能不全の処置用に適用される医薬製剤が提
供される。

【００２２】さらには、本発明によって如上の医薬製造
品を使用する工程を含む、ヒトを除く動物の性的機能不
全の処置方法が提供される。

【００２３】

【発明の実施の形態】先ず、本明細書中で使用する用語
及び略語の定義について記載する。

【００２４】「容器」なる語は、医薬製品の保存、輸
送、販売、及び／または取扱に好適な器及び閉止部材
（クロージャ）のあらゆるものを意味する。

【００２５】「ＩＣ₅₀」なる語は、特定のＰＤＥ酵素
（例えばＰＤＥ１ｃ、ＰＤＥ５、またはＰＤＥ６）を阻
害する化合物の作用強度の指標である。ＩＣ₅₀は単一投
与量応答実験において５０％酵素阻害をもたらす化合物
の濃度である。ある化合物に対するＩＣ₅₀値の定量は、
Y.Chengら、Biochem.Pharmacol.、22巻、3099〜3108頁
(1973)に概説されている既知のイン・ビトロにおける方
法によって容易に実施される。

【００２６】「能書」なる語は、製品の使用に関して医
師、薬剤師、及び患者に詳細な情報を得た上での決断を
させることを許容するのに必要とされる、安全性及び有
効性データと、製品の投与の仕方についての知らせるた
めの、製品に添付される情報を意味する。能書は一般的
に医薬製品の「ラベル」とみなされる。

【００２７】「経口投与用製剤」なる語は、一般的な意
味では経口投与される医薬品を言及するのに使用され
る。経口投与用製剤は、液剤、錠剤、カプセル剤、及び
ゲルカプセル剤（gelcaps）として当業者に認識される
ものである。

【００２８】「選択的ＰＤＥ５インヒビター」なる語
は、１）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対
比して少なくとも１００倍の格差；２）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと
対比して少なくとも１０００倍の格差；及び３）１０ｎＭ未満の、ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀値を有す
るものとして定義される。

【００２９】選択的ＰＤＥ５インヒビターは、化学構造
において種々異なるものがあり得、そしてそれら選択的
ＰＤＥ５インヒビターの本発明における使用は化学構造
の如何に依存するものでなく、本明細書に開示される作
用強度パラメータに依存するものである。

【００３０】「視覚障害」なる語は、ＰＤＥ６阻害によ
って惹起されると考えられている青色−緑色視覚により
特徴付けられる異常な視覚を意味するものとする。

【００３１】「顔面紅潮」なる語は、薬物の摂取に伴っ
て引き起こされる血管拡張に起因しうる顔及び首の偶発
性の紅潮を意味し、通常は顔及び首全体が熱くなるよう
に感じ、時として発汗を伴うものである。

【００３２】「遊離薬物」なる語は、ポリマー性の共沈
物中に密に埋設されていない薬物の固体粒子を意味す
る。

【００３３】前記したように、本発明は、ヒトの医薬用
途のための製造品であって、能書、容器、及び１剤形あ
たりに約１〜２０ｍｇの選択的ＰＤＥ５インヒビターを
含む製剤を含んでなる製造品に関する。本発明において
有用な選択的ＰＤＥ５インヒビターは、１）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対
比して少なくとも１００倍の格差；２）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと
対比して少なくとも１０００倍の格差；及び３）１０ｎＭ未満の、ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀値を有するＰＤＥ５インヒビターであり、そして約１〜２
０ｍｇ単位の服用量で有効となるに充分な生物学的利用
能を有するものである。

【００３４】「格差」とは、ＩＣ₅₀値のＰＤＥ６／ＰＤ
Ｅ５の比率として表現されるものであり、すなわち、Ｐ
ＤＥ５に対するＩＣ₅₀値と対比した、ＰＤＥ６に対する
ＩＣ ₅₀値の比率（ＰＤＥ６／ＰＤＥ５）が１００よりも
大きく、より好ましくは３００よりも大きく、そして最
も好ましくは５００より大きいとよい。

【００３５】同様に、ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀値と対比
した、ＰＤＥ１ｃに対するＩＣ₅₀値の比率（ＰＤＥ１ｃ
／ＰＤＥ５）は１０００より大きいとよい。好ましいＰ
ＤＥ５インヒビターは、ＰＤＥ５とＰＤＥ１ｃのＩＣ₅₀
値の間で３，０００倍より大きい格差、より好ましくは
ＰＤＥ５とＰＤＥ１ｃのＩＣ₅₀値との間で５，０００倍
よりも大きい格差を有するものである。

【００３６】ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀値によって表され
るインヒビターの作用強度は、１０ｎＭ未満、好ましく
は５ｎＭ未満、より好ましくは２ｎＭ未満、そして最も
好ましくは１ｎＭ未満である。

【００３７】能書は、製品の使用に関して医師、薬剤
師、及び患者に詳細な情報を得た上での決断をさせるこ
とを許容するのに必要とされる、安全性及び有効性デー
タと、製品の投与の仕方についての情報を提供する。能
書は一般的に、医薬製品の「ラベル」とみなされる。本
発明の製造品に組み入れられる能書は、選択的ＰＤＥ５
インヒビターが、ＰＤＥ５の阻害が所望される状態の処
置において有用であることを示すものである。能書はさ
らに、必要に応じて約１〜約２０ｍｇの単位の服用量を
１回以上、１日当たり２０ｍｇの服用総量を上限として
投与する旨の指示も与えるものである。好ましくは、投
与される用量は１日当たり約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、より
好ましくは、必要に応じて１日１回、約５〜約１５ｍ
ｇ、最も好ましくは、必要に応じて１日１回、約５〜約
１０ｍｇとするとよい。

【００３８】処置されるのに好ましい状態には、性的機
能不全（雄性の勃起機能不全、及び雌性の性的機能不
全、そしてより好ましくは雌性の性的興奮障害（ＦＡ
Ｄ）を含む）が包含される。好ましい被処置状態は、雄
性の勃起機能不全である。

【００３９】重要なこととして、能書には、網膜疾患、
例えば糖尿病性の網膜症または色素性網膜炎に罹患して
いる患者、あるいは有機硝酸塩を使用している患者など
における性的機能不全を処置するうえでの、本発明の製
品の使用をサポートする。かように、本発明において能
書には、好ましくはこれらの状態に伴う配合禁忌（特に
有機硝酸塩との併用時の投与での配合禁忌）がない。よ
り好ましくは、能書には、網膜疾患、特に色素性網膜炎
に関わる警告も、また視覚障害易発性の個体に関わる警
告も一切ない。好ましくは、能書には、本発明の製剤を
投与した患者の顔面紅潮の発症率が２％を下回る、好ま
しくは１％を下回る、最も好ましくは０．５％を下回る
ことも報告されている。顔面紅潮の発症率の割合は、Ｐ
ＤＥ５インヒビターを含有する従来の医薬製品よりもは
るかに改善がみられることが立証されている。

【００４０】本発明の製造品において使用される容器
は、医療品の技術における従来型のものでよい。一般
に、容器としてはブリスターパック、ホイル包装、ガラ
スもしくはプラスチック瓶とキャップもしくは閉止部
材、または他の、患者もしくは薬剤師が使用するのに好
適な品などを挙げることができる。好ましくは、容器は
１〜１０００の固形製剤、好ましくは１〜５００の固形
製剤、最も好ましくは５〜３０の固形製剤を収納するよ
うな大きさとされるとよい。

【００４１】経口投与用製剤は当業者の技術常識となっ
ており、例えば液剤、錠剤、カプセル剤、及びゲルカプ
セル剤などが包含される。好ましくは、剤形としては固
形の剤形がよく、特に、約１〜約２０ｍｇの選択的ＰＤ
Ｅ５インヒビターを含む錠剤であるとよい。経口用に用
いられる医薬上容認されうる賦形剤はすべて、上記製剤
に好適に使用可能である。好適な医薬製剤には、例えば
Butlerの米国特許第5,985,326号（引用することにより
本明細書の一部とする）に記載されている共沈物（copr
ecipitate form）が包含される。好ましい実施態様にお
いて、本発明の単位剤形は、ＰＤＥ５インヒビターの共
沈物を含まず、遊離薬物として固形のＰＤＥ５インヒビ
ターを含有するものである。

【００４２】好ましくは、錠剤にはラクトース、微結晶
性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、及びコロイド
状二酸化ケイ素などの、一般に安全であると考えられて
いる賦形剤を含むものであり、またRemington's Phamac
eutical Sciences、18版、Mack Publishing Co.、Easto
n ペンシルバニア(1990)などに収載されている標準的な
医薬製造技術によって調製されるとよい。かような技術
には、例えば湿式造粒を行い、その後乾燥、粉砕、及び
圧縮を行って錠剤とする（フィルム被覆をしてもしなく
てもよい）技術；乾燥混和して、その後圧縮し錠剤とす
る（フィルム被覆をしてもしなくてもよい）技術；成形
打錠（molded tablet）；湿式造粒（乾燥及びゼラチン
カプセル剤に充填）；乾燥混和（ゼラチンカプセル剤に
充填）；あるいはゼラチンカプセル剤に懸濁液または溶
液として充填する技術などが挙げられる。一般的に固形
の剤形には、その表面に刻印または彫刻した識別記号が
付される。

【００４３】本発明は、詳細な実験と臨床試験、さらに
以下に記載する特定の性質を有する選択的ＰＤＥ５イン
ヒビターを選定することによって、ＰＤＥ５阻害が示す
ものとこれまで考えられていた副作用を、臨床的に問題
にならないレベルにまで低減させることができるとの予
期せざる観察結果に基づくものである。その性質とは、１）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と対
比して少なくとも１００倍の格差；２）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１ｃと
対比して少なくとも１０００倍の格差；及び３）１０ｎＭ未満の、ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀である。この予期し得なかった観察により、経口投与した際に、
以前には不可避であると考えられていた望ましくない副
作用を最小限に抑える、約１〜約２０ｍｇ単位の製剤に
て選択的ＰＤＥ５インヒビターを配合する製造品の開発
が可能となった。これらの副作用には、ＰＤＥ５インヒ
ビター単独で、または有機硝酸塩と併用して投与した場
合の、顔面紅潮、視覚障害、及び大幅な血圧低下が含ま
れる。本発明のＰＤＥ５インヒビターを約１〜約２０ｍ
ｇ単位の製剤にて投与した場合の、ＰＤＥ６に対する最
小に抑制された効果はまた、糖尿病性網膜症または色素
性網膜炎などのような網膜疾患に罹患している患者への
選択的ＰＤＥ５インヒビターの投与も可能とする。

【００４４】このような選択的ＰＤＥ５インヒビターの
１つ、すなわち（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１
２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ
［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドー
ル−１，４−ジオン、別名では、（６Ｒ，１２ａＲ）−
２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラ
ジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−１，４−ジオンは、Dauganの米国特許第5,859,
006号に開示されており、そして以下の構造式（Ｉ）で
示されるものである。

【００４５】

【化２】

【００４６】構造式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトに
おける臨床試験で有機硝酸塩と併用して投与した場合に
収縮期の血圧に対してわずかな効果しか与えないことが
例証された。これに対してシルデナフィルは、硝酸塩と
共に投与されると、偽薬よりも４倍以上にも及ぶほどの
収縮期血圧の低下をもたらすことが立証されており、こ
れによりバイアグラ（登録商標）の能書に配合禁忌が掲
載され、そして特定の患者には警告を出すこととなって
いるのである。

【００４７】選択的ＰＤＥ５インヒビターは、その化学
構造において極めて異なるものがあり、そして本発明に
おける選択的ＰＤＥ５インヒビターの使用は、特定の化
学構造に依存するものでなく、前記の重要なパラメータ
に依存すべきものである。しかしながら、必要とされる
作用強度と選択性を有する好ましい化合物は、Dauganの
米国特許第5,859,006号、Dauganらの米国特許第5,981,5
27号、及びDauganらの米国特許第6,001,847号（それぞ
れ、引用することにより本明細書の一部にすることとす
る）に記載されるものから本明細書に記載している試験
により容易に同定することが可能である。

【００４８】Dauganの米国特許第5,859,006号及びDauga
nらの米国特許第5,981,527号の好ましい化合物は、以下
の構造式（ＩＩ）で示され、

【００４９】

【化３】

【００５０】式中、Ｒ⁰は、水素原子、ハロゲン原子、
及びＣ₁〜₆アルキルよりなる群から選択され；Ｒ¹は、
水素原子、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₂〜₆アルケニル、Ｃ₂〜₆
アルキニル、ハロＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₈シクロアルキ
ルＣ₁〜₃アルキル、アリールＣ₁〜₃アルキル（アリール
は、フェニル、またはハロゲン原子、Ｃ₁〜₆アルキル、
Ｃ₁〜₆アルコキシ、メチレンジオキシ、及びこれらの組
合せよりなる群から選択される１乃至３の置換基で置換
されているフェニル）、ならびにヘテロアリールＣ₁〜₃
アルキル（ここでヘテロアリールはチエニル、フリル、
またはピリジルであり、それぞれ、任意にハロゲン原
子、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、及びこれらの
組合せよりなる群から選択される１乃至３の置換基で置
換されている）よりなる群から選択され；Ｒ²は、ベン
ゼン、チオフェン、フラン、及びピリジンよりなる群か
ら選択される、任意に置換された単環の芳香環、または
以下の構造式

【００５１】

【化４】

【００５２】で示される、任意にハロゲン原子及びＣ₁
〜₃アルキルよりなる群から選択される１以上の基で置
換され得、ベンゼン環の炭素原子の１つを介して分子の
余の部分に付いている二員環（融合環Ａは、飽和されて
いても、または部分的もしくは全体的に不飽和であって
もよい五員環または六員環で、炭素原子と、任意に１ま
たは２のヘテロ原子（酸素原子、イオウ原子及びチッ素
原子より選択される）を含むものである）であって；Ｒ
³は水素原子またはＣ₁〜₃アルキルであり、あるいは、
Ｒ¹とＲ³は共に、三員または四員アルキルまたはアルケ
ニル鎖を形成する、ならびにその塩及び溶媒和物であ
る。

【００５３】他の好ましい化合物は構造式（ＩＩ）に示
すものであって、式中、Ｒ⁰は、水素原子、ハロゲン原
子、またはＣ₁〜₆アルキルであり；Ｒ¹は、水素原子、
またはＣ₁〜₆アルキルであり；Ｒ²は、以下の構造式

【００５４】

【化５】

【００５５】で示される二員環であって、これは任意に
ハロゲン原子及びＣ₁〜₃アルキルよりなる群から選択さ
れる１以上の基で置換されえ；そしてＲ³は水素原子ま
たはＣ₁〜₃アルキルである。

【００５６】以下の表１に、本明細書中に記載の方法に
よって定量された米国特許第５，８５９，００６号に開
示された代表的な選択的ＰＤＥ５インヒビターに対する
ＰＤＥ５及びＰＤＥ６ＩＣ₅₀値を示す。

【００５７】

【表１】

【００５８】表１中の化合物５は、構造式（Ｉ）を有し
ており、さらに、ＰＤＥ１ｃに対するＩＣ₅₀は１０，０
００でありＰＤＥ１ｃ／ＰＤＥ５の比が４，０００であ
ることが実証されている。

【００５９】表１に示す化合物番号１〜５の構造は、構
造式（ＩＩ）に示すとおりであり、式中Ｒ⁰、Ｒ¹、
Ｒ²、及びＲ³は以下のとおりである。

【００６０】

【表２】

【００６１】表１に示すデータは、構造式（Ｉ）に示す
化合物（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜₆アルキルで
あり、Ｒ²は以下の構造式

【００６２】

【化６】

【００６３】で示され、そしてＲ₃は水素原子であるこ
とが特に好ましい。

【００６４】好ましくはＡは以下の構造式

【００６５】

【化７】

【００６６】で示されるものである。

【００６７】好ましい化合物は、（６Ｒ，１２ａＲ）−
２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラ
ジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−１，４−ジオン；及び（３Ｓ，６Ｒ，１２ａ
Ｒ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−
２，３−ジメチル−６−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，
４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；ならびに生理学
的に容認されうるその塩及び溶媒和物（例えば、水和
物）である。

【００６８】本発明において有用な化合物の他の例は、
Dauganらの米国特許第６，００１，８４７号及びＷＯ
９７／４３２８７（引用することにより本明細書の一部
にする）に開示されているものである。

【００６９】本発明において使用するためのさらなる化
合物の例は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０６０５０
（名称「化学化合物」、発明者A. Bombrun及びF.Gellib
ertの米国出願指定）であり、その開示は特に、引用す
ることにより本明細書の一部にするものである。このク
ラスの化合物は、以下の構造式（ＩＩＩ）

【００７０】

【化８】

【００７１】ならびにその塩及び溶媒和物（例えば、水
和物）を提供するが、式中、Ｃは、酸素原子、チッ素原
子及びイオウ原子よりなる群から選択される少なくとも
１つのヘテロ原子を含む五員または六員ヘテロ環状基を
表し；Ｒ¹²は水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ¹³
は、水素原子、ニトロ（ＮＯ₂）、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子、シアノ（Ｃ
Ｎ）、酸素原子、チッ素原子及びイオウ原子よりなる群
から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−
または６−員ヘテロ環状基（任意に、-Ｃ(=Ｏ）ＯＲ^aま
たはＣ₁〜₄アルキルで置換されているもの）、任意に-
ＯＲ^hで置換されているＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₃アルコ
キシ、Ｃ(=Ｏ)Ｒ^h、ＯＣ(=Ｏ)Ｒ^h、Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^h、Ｃ₁
〜₄アルキレンHet、Ｃ₁〜₄アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲ^h、Ｏ
Ｃ₁〜₄アルキレン-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^h、Ｃ₁〜₄アルキレンＯ
Ｃ₁〜₄アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲ^h、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ¹ＳＯ
₂Ｒ^j、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^hＲⁱ、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^hＲⁱ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ
Ｒ^hＣ₁〜₄アルキレンＯＲⁱ、Ｃ(=Ｏ)ＮＲ^hＣ₁〜₄アルキ
レンHet ＯＲⁱ、ＯＣ₂〜₄アルキレンＮＲ^hＲⁱ、ＯＣ₁〜₄アルキ
レンＣＨ(ＯＲ^h)ＣＨ₂ＮＲ^hＲⁱ、ＯＣ₁〜₄アルキレンHe
t ＯＣ₂〜₄アルキレン-ＯＲ^h、ＯＣ₂〜₄アルキレン-ＮＲ^h
Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^h、ＮＲ^hＲⁱ、ＮＲ^hＣ₁〜₄アルキレンＮＲ^h
Ｒⁱ、ＮＲ^hＣ(=Ｏ)Ｒⁱ、ＮＲ^hＣ(=Ｏ)ＮＲ^hＲⁱ、Ｎ(Ｓ
Ｏ₂Ｃ₁〜₄アルキル)₂、ＮＲ^h(ＳＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル)、
ＳＯ₂ＮＲ^hＲⁱ、ならびにＯＳＯ₂トリフルオロメチルよ
りなる群から選択され;Ｒ¹⁴は、水素原子、ハロゲン原
子、ＯＲ^h、Ｃ₁〜₆アルキル、ＮＯ₂、及びＮＲ^hＲⁱより
なる群から選択され、あるいは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は共に、
三または四員アルキレンまたは五もしくは六員環のアル
ケニレン鎖成分を形成し、任意に少なくとも１つのヘテ
ロ原子を含んでおり；Ｒ¹⁵は、水素原子、ハロゲン原
子、ＮＯ₂、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜₆アルキル、
ＯＣ₁〜₆アルキル、及びＣ(=Ｏ)ＯＲ^hよりなる群から選
択され;Ｒ¹⁶は水素原子であり、あるいは、Ｒ¹⁵及びＲ
¹⁶は共に、三もしくは四員アルキレンまたは五もしくは
六員環のアルケニレン鎖成分を形成し、任意に少なくと
も１つのヘテロ原子を含んでおり；Hetは、酸素原子、
チッ素原子及びイオウ原子よりなる群から選択される少
なくとも１つのヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテ
ロ環状基を表し、任意にＣ₁〜₄アルキルで置換されてい
てよく；Ｒ^h及びＲⁱは、同じかまたは異なっていてもよ
く、別々に水素原子及びＣ₁〜₆アルキルより選択され
る；Ｒ^jは、フェニルまたはＣ₄〜₆シクロアルキルを表
し、かかるフェニルまたはＣ₄〜₆シクロアルキルは任意
に、１以上のハロゲン原子、１以上のＣ(=Ｏ)ＯＲ^h、ま
たは１以上の-ＯＲ^hで置換されうる;ｎは、１,２及び３
より選択される整数であり；ｍは、１及び２より選択さ
れる整数である。

【００７２】［調製例］ヒトＰＤＥ５の調製ヒトPDE５の組換え体製造は、本質的には本明細書の参
考文献として組み込まれている米国特許第5,702,936号
の実施例７に記載されたように行った。ただし、Method
s in Enzymology, 1985, 308-318頁(1990)，V. Priceら
に記載されたベイシックＡＤＨ２プラスミド由来の、使
用酵母形質転換ベクターは、酵母ＡＤＨ１プロモーター
及びターミネーター配列よりはむしろ酵母ＡＤＨ２プロ
モーター及びターミネーター配列が組み込まれており、
Saccharomyces cerevisiase宿主はAmerican Type Cultu
re Collection, Manassas，バージニアに受託番号ＡＴ
ＣＣ７４４６５で１９９８年８月３１日に寄託されたプ
ロテアーゼ欠乏株ＢＪ２−５４であった。形質転換した
宿主細胞はわずかな金属、及びビタミン類を含んだ２×
ＳＣ−ｌｅｕ培地、ｐＨ６．２で生育させた。２４時
間後、グリセロール含有ＹＥＰ培地を加え最終濃度を２
× ＹＥＰ／３％グリセロールとした。おおよそ２４時
間後、細胞を採取し、洗浄し−７０℃で保存した。細胞
ペレット（２９ｇ）を同量の溶解用緩衝液（２５ｍＭ
Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８、５ｍＭＭｇＣｌ₂ 、０．２
５ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭベンズアミジン、及
び１０μＭＺｎＳＯ₄ ）を伴った氷の上で解凍した。
細胞はＮ₂を伴ったマイクロフルイダイザー（microflui
dizer）中２０，０００ｐｓｉで溶解した。溶解物を遠
心分離し０．４５μｍの使い捨てフィルターを用いて濾
過した。得られた濾液をＱ Sepharose fast Flowの１
５０ｍＬカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）に適用し
た。カラムを１．５倍量のBufferＡ（２０ｍＭＢｉｓ
−Ｔｒｉｓプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭＭｇＣ
ｌ₂、０．２５ｍＭジチオスレイトール、１０μＭＺ
ｎＳＯ₄ ）で洗浄しBufferＡ中の１２５ｍＭＮａＣｌ
の段階的濃度勾配、続くBufferＡ中の１２５−１０００
ｍＭＮａＣｌの直線濃度勾配で溶出した。

【００７３】直線濃度勾配からの活性画分をBufferＢ
（２０ｍＭＢｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン（ｐＨ６．
８）、１ｍＭＭｇＣｌ₂、０．２５ｍＭジチオスレイト
ール、１０μＭＺｎＳＯ₄ 、及び２５０ｍＭＫＣ
ｌ）中の１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムに適用
した。ローディングした後、カラムを２倍量のBufferＢ
で洗浄しBufferＢ中の０−１２５ｍＭリン酸カルシウム
の直線濃度勾配で溶出した。活性画分をプールし、６０
％硫酸アンモニウムで析出させ、BufferＣ（２０ｍＭＢ
ｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、ｐＨ６．８、１２５ｍＭＮ
ａＣｌ、０．５ｍＭジチオスレイトール、及び１０μＭ
ＺｎＳＯ₄ ）に再度懸濁した。プールしたものをSeph
acryl Ｓ−３００ＨＲの１４０ｍＬカラムの適用し
ＢｕｆｆｅｒＣで溶出した。活性画分を５０％グリセロ
ールに希釈し−２０℃で保存した。結果として得られ
た調製物はＳＤＳ−ＰＡＧＥで約８５％の純度であっ
た。

【００７４】ＰＤＥ活性のアッセイＰＤＥ５の活性は当該技術分野における標準的なアッセ
イによって測定することができる。たとえば、いかなる
ＰＤＥの特異な活性も以下のようにして決定できる。木
炭分離技術を用いたＰＤＥアッセイは本質的にはLoughn
eyら、(1996)、The Journal of Biological Chemistr
y、271巻、796〜806頁に記載されたように行った。この
アッセイにおいて、ＰＤＥ５活性は存在するＰＤＥ５活
性の総量に比例して［³²Ｐ］ｃＧＭＰを［³²Ｐ］５’Ｇ
ＭＰに換算する。ついで［³²Ｐ］５’ＧＭＰを定量的に
ヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼの活性によってフリーの
［³²Ｐ］リン酸塩とラベルされてないアデノシンに換算
する。したがって、遊離の［ ³²Ｐ］リン酸塩の量は酵素
活性に比例する。アッセイは３０℃で（最終濃度）４０
ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１μＭＺｎＳ
Ｏ₄、５ｍＭＭｇＣｌ₂、及び０．１ｍｇ／ｍＬウシ血
清アルブミン含有の１００μＬ反応混合物中で行う。Ｐ
ＤＥ５は基質の全加水分解の３０％未満を生じる量が存
在する（リニアーアッセイ条件）。アッセイは基質（１
ｍＭ［³²Ｐ］ｃＧＭＰ）の添加により開始し混合物は
１２分間インキュべートする。７５μｇのCrotalus atr
ox毒をつぎに加え、インキュベーションをさらに３分続
ける（トータル１５分）。反応を２００ｍＬの活性炭
（０．１ＭＮａＨ₂ＰＯ₄、ｐＨ４中の２５ｍｇ／ｍＬ
懸濁液）を添加して停止する。木炭を沈殿させるために
遠心分離した後（７５０×ｇ、３分間）、上清のサンプ
ルをシンチレーションカウンターにおける放射活性決定
のためにとりＰＤＥ５活性を算出する。調製物は１ミリ
グラムタンパク質あたりで１分あたり約３μモルのｃＧ
ＭＰを加水分解する比活性を有していた。

【００７５】ウシＰＤＥ６の調製ウシＰＤＥ６はN. Virmaux博士、INSERM U338 、Str
asbourgによって提供された。ウシ網膜はVirmauxら、FE
BS Letters、12巻、(6)号、325〜328頁(1971)に記載さ
れたように調製したが、またA. Sitaramayya ら、Exp.
Eye Res.、25巻、163〜169頁(1977)も参照されたい。簡
潔には、他に言及しない限り、すべての操作は冷却下で
薄暗い赤色灯の下で行った。眼は屠殺後４時間まで冷却
下で暗がりの中で保持した。

【００７６】ウシ網膜外側の切片（ＲＯＳ）の調製は基
本的にSchichi.ら、J. Biol. Chem.、224巻、529頁(196
9)に記載された手順に従った。典型的な実施例におい
て、３５のウシ網膜をショ糖４０％濃度とした、３５ｍ
Ｌの０．０６６Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．０の入った乳
鉢中ですりつぶし、ついでポッターホモジナイザー中で
ホモジナイズした（２０回の上下動）。懸濁液を２５，
０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを７．５
ｍＬの０．００６Ｍリン酸緩衝液（ショ糖中４０％）中
でホモジナイズし、注意深く７．５ｍＬのリン酸緩衝液
（ショ糖不含）下に加層した。遠心分離はスイングロー
ター中で４５，０００×ｇで２０分間行い、ペレット
（底部の黒色のもの）を得、かつ赤色のバンドも０．０
６６Ｍリン酸緩衝液--４０％ショ糖／０．０６６Ｍリン
酸緩衝液の界面に得た（粗ＲＯＳ）。前記界面での赤色
物質を移し、リン酸緩衝液で希釈し、回転させてぺレッ
トにし、さらに前記のように緩衝化した４０％ショ糖中
に再分布した。この手順はペレットが形成されなくなる
まで２から３回繰り返した。精製されたＲＯＳをリン酸
緩衝液中で洗浄し最終的に２５，０００×ｇで２０分間
回転させてペレットにした。ついですべての物質は使用
するまで凍結して保持した。

【００７７】低張抽出物を単離したＲＯＳを１０ｍＬ
Ｔｒｉｓ−ＣＬ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＤＴＡ、及び
１ｍＭジチオスレイトール中に懸濁し、続いて１００，
０００×ｇで３０分間遠心分離することによって調製し
た。調製物はミリグラムタンパク質あたりで１分あたり
約３５ｎモルのｃＧＭＰを加水分解する比活性を有して
いた。

【００７８】Spodotera fugiperda細胞（Ｓｆ９）から
のＰＤＥ１ｃの調製細胞ペレット（５ｇ）を２０ｍＬの溶解用緩衝液（５０
ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．４、１０μＭＺｎＳＯ₄、
０．１ｍＭＣａＣｌ₂ 、１ｍＭＤＴＴ、２ｍＭ塩酸
ベンズアミジン、及びペプスタチン、ロイペプチン、及
びアプロチニン各５μｇ／ｍｌ）を伴った氷の上で解
凍した。温度を１０℃未満に維持しながら細胞をフレン
チ・プレシャー・セル（French pressure cell）（ＳＬ
Ｍ−Ａｍｉｎｃｏ製）に通すことによって溶解した。結
果として得られた細胞ホモジネートをタイプＴＩ４５ロ
ーターを用いベックマン超遠心機中で３６，０００ｒｐ
ｍで４℃にて４５分間遠心分離した。上清を捨て、得ら
れたペレットを４０ｍＬの可溶化用緩衝液（１ＭＮａ
Ｃｌ、０．１ＭＭｇＣｌ₂ 、１ｍＭＣａＣｌ₂、２
０μｇ／ｍＬのカルモジュリン、及び１％のスルフォべ
タインＳＢ１２（２３−１２）を含有した前記溶解用緩
衝液に３０秒間、３回マイクロチップを付けたビブラー
セル・チューナーを用いて超音波処理することによって
再懸濁した。これは冷却用の破砕した氷／塩混合物中で
行った。超音波処理に続き、混合物を３０分間４℃でゆ
っくり混合し膜結合タンパク質の可溶化を終わらせた。
この混合物をタイプＴＩ４５ローターを用いたベックマ
ン超遠心分離機中で３６，０００ｒｐｍで４５分間遠心
分離した。上清を１０μｇ／ｍｌのカルパイン（calpai
n）インヒビターＩ及びIIを含有する溶解用緩衝液で希
釈した。沈殿したタンパク質を２０分間９，０００ｒｐ
ｍでベックマンＪＡ−１０ローター中で遠心分離した。
回収した上清をついでミメテックブルーＡＰアガロース
クロマトグラフィー（Mimetic Blue AP Agarose Chroma
tografy）に供した。前記ミメテックブルーＡＰアガロ
ースカラムを使うために、非特異的結合部位をブロック
するために１％のポリビニルピロリジン（すなわち分子
量４０，０００）の１０倍のベッド容量を適用すること
によって前記樹脂を最初に保護した。ゆるやかに結合し
たＰＶＰ−４０を１０倍のベッド容量の２ＭＮａＣ
ｌ、及び１０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ３．４で洗浄
することによって除いた。可溶化したＰＤＥ１ｃサンプ
ルを添加する直前に、前記カラムを５倍のベッド容量の
カラム用緩衝液Ａ（５０ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．４、
１０μＭＺｎＳＯ₄、５ｍＭＭｇＣｌ₂ 、０．１ｍ
ＭＣａＣｌ₂ 、１ｍＭＤＴＴ、２ｍＭ塩酸ベンズア
ミジン）で平衡化した。

【００７９】可溶化したサンプルを２ｍｌ／分の流速で
全サンプルが４から５回１２時間の内に適用されるよう
に再循環させながらカラムに適用した。ローディングが
完了した後、カラムを１０倍のカラム容量のカラム用緩
衝液Ａで洗浄し、続いて５倍のカラム容量のカラム用緩
衝液Ｂ（２０ｍＭ５’−ＡＭＰを含有するカラム用緩
衝液Ａ）で洗浄し、さらに続いて５倍のカラム容量のカ
ラム用緩衝液Ｃ（５０ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．４、１
０μＭＺｎＳＯ₄、０．１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭ
ジチオスレイトール、及び２ｍＭ塩酸ベンズアミジン）
で洗浄した。前記酵素を３つの連続したプールに溶出し
た。第１のプールは１ｍＭｃＡＭＰを含有するカラム
用緩衝液Ｃを伴った５倍のベッド容量洗浄液由来の酵素
からなっていた。第２のプールは１ＭＮａＣｌを含有
するカラム用緩衝液Ｃを伴った１０倍のベッド容量洗浄
液由来の酵素からなっていた。最後のプールは１ＭＮ
ａＣｌと２０ｍＭｃＡＭＰを含有するカラム用緩衝液
Ｃを伴った５倍のベッド容量洗浄液由来の酵素からなっ
ていた。

【００８０】酵素の活性のあるプールを集め環状ヌクレ
オチドを通常のゲル濾過クロマトグラフィーまたはヒド
ロキシ−アパタイト樹脂におけるクロマトグラフィーの
よって除いた。環状ヌクレオチドを除いた後、酵素プー
ルを２５ｍＭＭＯＰＳｐＨ７．４、１０μＭＺｎ
ＳＯ₄、５００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１
ｍＭジチオスレイトール、及び１ｍＭ塩酸ベンズアミ
ジンを含有する透析用緩衝液に対して透析し、続いて５
０％グリセロールを含有する透析用緩衝液に対して透析
した。酵素を迅速にドライアイスを用いて凍結し−７０
℃で保存した。

【００８１】結果として得られた調製物はＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥによる純度は約９０％を超えていた。これらの調製
物はミリグラムタンパク質あたりで１分あたり約０．１
から１．０μモルのｃＡＭＰを加水分解する比活性を有
していた。

【００８２】ＩＣ₅₀値の決定ＰＤＥ５及び／またはＰＤＥ１ｃ及びＰＤＥ６の競合酵
素インヒビターの能力を評価するにあたり興味深いパラ
メーターは阻害定数、すなわち、Ｋ₁である。このパラ
メーターは以下の条件下でシングルの用量−反応実験に
おける、５０％酵素阻害を生じるインヒビター濃度であ
るＩＣ₅₀を決定することによって概算（approximate）
できる。

【００８３】遊離のインヒビター濃度（それは未知であ
る）は全インヒビター濃度（それは既知である）によっ
て概算するので、インヒビターの濃度はいつも酵素の濃
度よりもより大きくなる。

【００８４】インヒビター濃度の適当な範囲は選択され
る（すなわち、Ｋ₁より少なくとも数倍大きくかつ数倍
より小さいインヒビター濃度が実験において存在す
る）。典型的には、インヒビター濃度は１０ｎＭから１
０μＭの範囲にあった。

【００８５】酵素活性がおおよそアッセイ中一定である
ように、酵素と基質の濃度は基質の２０％未満がインヒ
ビターの不存在下で消費されるように選択する（ただ
し、たとえば、１０から１５％の最大基質加水分解）。
基質の濃度はミカエルス定数（Ｋ₁）の１／１０未満で
ある。これらの条件下で、ＩＣ₅₀はＫ₁に近似して概算
されるであろう。これはこれら２つのパラメーター：Ｓ
／Ｋ_mの低い値でおおよそ１である（１＋Ｓ／Ｋ_m）の場
合、ＩＣ₅₀＝Ｋ₁（１＋Ｓ／Ｋ_m）に関係するチェン−プ
ロソフ（Cheng-Prusoff）反応式によるからである。

【００８６】ＩＣ₅₀値は酵素インヒビター相互作用の
適当なモデルにデータを適合させることによってデータ
ーのポイントから評価される。この相互作用が基質との
インヒビターの単純な競合を伴うことが知られている場
合、２つのパラメーターモデルを使うことができる：Ｙ＝Ａ／（１＋ｘ＋Ｂ）式中、Ｙはｘのインヒビター濃度で測定された酵素活性
であり、Ａはインヒビターの不在時の活性であり、Ｂは
ＩＣ₅₀である。Y. Chengら、Biochem. Pharmacol.、22
巻、3099〜3108頁(1973)参照。前記したようなＰＤＥ５
及びＰＤＥ６調製物の酵素的活性における本発明のイン
ヒビターの効果は主にスケールを基礎として互いに異な
るがＩＣ₅₀値に置き換えて本質的に同じ結果である２つ
のアッセイのいずれかにおいて評価した。両方のアッセ
イにはWellsら、Biochim. Acta、384巻、430頁(1975)の
手順の変更を含んでいた。第１のアッセイは５０ｍＭ
ＴｒｉｓｐＨ７．５、３ｍＭ酢酸マグネシウム、１
ｍＭＥＤＴＡ、５０μｇ／ｍＬヘビ毒ヌクレオチダー
ゼ及び５０ｎＭ［³Ｈ］−ｃＧＭＰ（Amersham製）を
含有する全量２００μｌにおいて行った。本発明の化合
物をアッセイにおいて最終的に２％で存在するようにＤ
ＭＳＯに溶解した。アッセイ物を３０分間３０℃でイン
キュべートし１０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５、１０ｍ
ＭＥＤＴＡ、１０ｍＭテオフィリン、０．１ｍＭアデ
ノシン、及び０．１ｍＭグアノシンの８００μｌを添加
することによってアッセイを停止した。混合物は０．５
ｍＬＱＡＥセファデックスカラムに付し、２ｍＬの
０．１Ｍギ酸塩（ｐＨ７．４）で溶出した。溶出した放
射活性をオプティフェーズ・ハイセーフ（Optiphase Hi
safe）３におけるシンチレーションカウンターで測定し
た。第二の、マイクロプレート、ＰＤＥアッセイはマル
チスクリーンプレート及び真空多岐管を用いて行った。
アッセイ物（１００μｌ）は５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ
７．５、５ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭＥＤＴＡ及
び２５０μｇ／ｍＬヘビ毒ヌクレオチダーゼを含有して
いた。反応混合物の他の構成要素は前記したとおりであ
る。インキュベーションの最後で、アッセイ物の全量を
ＱＡＥセファデックスミクロカラムプレートに濾過して
付した。フリーの放射活性が２００μｌの水と共に溶出
され、そこから５０μｌのアリコートを前記したシンチ
レーション計数によって分析した。

【００８７】以下、実施例によりさらに本発明を詳細に
例証するが、本発明はもとよりこれら実施例に限定され
るべきものではない。

【００８８】

【実施例】［実施例１］構造式（Ｉ）の化合物は米国Ｕ
Ｓ特許第５，８５９，００６号に記載されたとおりに調
製し、湿式造粒法を用い錠剤に製剤した。ポビドンを水
に溶解し１０％溶液とした。活性化合物、微結晶セルロ
ース、クロスカルメロースナトリウム、及びラウリル硫
酸ナトリウムを高度粉砕ミキサーに加え２分間混合し
た。顆粒を完成させるのに必要なポビドン溶液と特別な
水と共に粉体を湿式造粒した。得られた混合物を、乾燥
における減小が２．５％未満となるまで７０℃±５℃の
入口空気で流動床ドライヤー中で乾燥した。顆粒を適当
なスクリーン（またはふるい）を備えたコミル（Comi
l）に通して、適当なミキサーに加えた。特別に顆粒化
したクロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナ
トリウム、及びコロイド状の無水シリカを適当なふるい
（たとえば、５００ミクロン）に通しミキサーに加え５
分間混和した。ステアリン酸マグネシウムを加え２分間
混和した。混和物を９ｍｍまわりの通常の凹形の道具を
用いて２５０ｍｇの目標圧縮／重量まで圧縮した。

【００８９】核の錠剤を錠剤重量がおおよそ８ｇに増加
するまで５０℃から７０℃の入口空気を用いるアセラコ
タ（Accelacota）（または同様のコーティングパン）を
用いてオパドライ（Opadry）ＯＹ−Ｓ−７３２２の水性
懸濁液でコーティングした。オパドライＯＹ−Ｓ−７３
２２はメチルヒドロキシプロピルセルロース（欧州薬局
方、Ph. Eur.）、二酸化チタン（欧州薬局方）、トリア
セチン（米国薬局方）を含有している。オパドライは各
錠剤の重量を約２５８ｍｇに増加させた。錠剤１錠あた
りに適用されたフィルムコートの量は工程効率に依存し
て述べられるよりも少ないかもしれない。

【００９０】錠剤をブリスターパックに充填し化合物の
安全性と効能を記載した能書を添える。

【００９１】

【表３】

【００９２】［実施例２］以下の式は構造式（Ｉ）の化
合物の１０ｍｇを含有する完成した剤形を調製するのに
用いる。

【００９３】

【表４】

【００９４】精製水（米国薬局方）を錠剤の製造に用い
る。精製水は加工中に除かれ最小レベルが完成した製品
に残るのみである。

【００９５】錠剤は湿式造粒法を用いて製造される。前
記方法の段階的な記載は以下のとおりである。顆粒化す
べき薬物及び賦形剤を安全に師過する。選択的ＰＤＥ５
インヒビターをラクトース一水和物（噴霧乾燥した）、
ヒドロキシプロピロセルロース、クロスカーメルロース
ナトリウム、及びラクトース一水和物と共に乾燥混和す
る。得られた粉体混和物をヒドロキシプロピロセルロー
ス及びラウリル硫酸ナトリウムの水性溶液と共にポウレ
ックス（Powrex）または他の適当な高度粉砕造粒機を用
いて造粒化する。追加の水を所望の終点に達するように
添加することができる。湿式造粒物を塊にせず乾燥を促
進するためにミルを使うことができる。湿式造粒物を流
動床ドライヤーまたは乾燥オーブンのいずれかを用いて
乾燥する。いったん乾燥したら、大きな凝集物をすべて
除くために大きさで分類することができる。微結晶セル
ロース、クロスカーメロースナトリウム、及びステアリ
ン酸マグネシウムを安全に師過し、乾燥して大きさで分
類された顆粒に加える。これらの賦形剤及び乾燥造粒物
を転動容器（tumble bin）、リボンミキサー、または他
の適当な混合装置を用いて均一になるまで混合する。混
合工程は２つの段階に分けることができる。微結晶セル
ロース、クロスカーメロースナトリウム、及び乾燥した
造粒物をミキサーに加え第一段階中混和し、続いてこの
造粒物にステアリン酸マグネシウムを添加して第二の混
合段階を行う。

【００９６】混合した造粒物をついでロータリー圧縮機
を用いて錠剤に圧縮する。核の錠剤をコーティングパン
（たとえば、アセラコタ（Accela Cota））中で適切
な着色混合物の水性懸濁液でフィルムコーティングす
る。コートされた錠剤は錠剤の取扱い特性を改良するた
めにタルクを軽く振りかけることができる。

【００９７】錠剤をプラスチック容器に充填し（３０錠
／容器）化合物の安全性と効能を記載した能書を添え
る。

【００９８】［実施例３］以下の式は構造式（Ｉ）の化
合物の５ｍｇの完成した剤形を調製するのに用いる。

【００９９】

【表５】

【０１００】実施例３の剤形は実施例２の剤形と同様の
方法で調製した。

【０１０１】［実施例４］

【０１０２】

【表６】

【０１０３】ゼラチンカプセルを、予め溶解した薬物製
剤の精密な充填量をカプセルの部分的に密封された空洞
に注ぎ込むことによって正確に充填する。直ちに続いて
薬剤溶液製剤の注入を行い、カプセルを完全に加熱密封
する。

【０１０４】カプセルをプラスチック容器に充填し能書
を添える。

【０１０５】［実施例５］本試験は無作為に、二重盲検
にて、偽薬でコントロールをとったツーウエイクロスオ
ーバーデザインの臨床薬理学の薬物相互作用試験であっ
て、これによって健常な女性ボランティアにおける短時
間型硝酸塩及び選択的ＰＤＥ５インヒビター試験薬剤
（すなわち、構造式（Ｉ）の化合物）の併用投与の血行
力学的効果を評価した。本試験において、被験者は７日
間毎日、１０ｍｇの用量の試験薬剤か偽薬のいずれかを
服用した。第６日目または第７日目に、被験者は傾いた
机の上に仰向けになって舌下ニトログリセリン（０．４
ｍｇ）を服用した。ニトログリセリンを試験薬物服用か
ら３時間後に投与し、すべての被験者はニトログリセリ
ン錠が完全に溶けるまで舌の下で前記錠剤を維持した。
被験者は合計３０分の間５分毎に７０゜頭部を上げて傾
けて、血圧と心拍数を測定した。本試験に参加した２２
人の健常な女性被験者（年齢１９から６０才）の中で中
断する人はいなかった。

【０１０６】本試験の予備的分析において、試験薬物は
うまく許容され有害な事象は起こらなかった。１２−鉛
ＥＣＧまたは研究室安全評価における、試験薬剤に付随
する変化はなかった。最も一般的な有害事象は頭痛、消
化不良、及び背部痛であった。本試験により、平均収縮
期血圧と、ニトログリセリンにより誘導される平均収縮
期血圧低下の最大幅に対して、さらに患者全員でニトロ
グリセリンにより誘導される収縮期血圧の減少の最大幅
に対して抑制的効果があることが立証された。

【０１０７】［実施例６］無作為に、二重盲検にて、偽
薬でコントロールをとった２種の試験において、毎日投
薬と、家庭環境における（home setting）性的結び付き
及び性交に対する要求即応治療用との服用量の範囲で、
構造式（Ｉ）の化合物を必要に応じて患者に投与した。
５〜２０ｍｇの服用量の構造式（Ｉ）の化合物が有効で
あって、顔面紅潮は認められず、視覚障害も報告されな
かった。１０ｍｇの服用量で、構造式（Ｉ）の化合物は
充分に有効であることが見出され、副作用はほとんどな
いことが立証された（顔面紅潮はなく、また青色色覚の
報告もなかった）。

【０１０８】勃起機能は、国際勃起機能指標（ＩＩＥ
Ｆ、Rosenら、Urology、49巻、822〜830頁(1997)）、性
的試行ダイアリー、及び一般的満足度についての設問に
よって評価した。構造式（Ｉ）の化合物は、全指標によ
り評価された勃起機能を有意に改善した。「要求即応」
及び毎日投薬の双方の処方計画で、構造式（Ｉ）の化合
物は１〜２０ｍｇの範囲の服用量にて勃起機能を改善さ
せていた。

【０１０９】［実施例７］第三の臨床試験は、無作為
に、二重盲検で、偽薬でコントロールをとった試験であ
り、男性の勃起不全患者に「必要時に」投与する構造式
（Ｉ）の化合物（試験薬剤）を用いて実施した。男性の
勃起不全（ＥＤ）の処置において、８週間の期間にわた
って、試験薬剤を投与した。勃起不全は、満足な性行為
を許容するに至当な勃起に到達し、且つ／または維持す
ることが永続的にできないこととして定義される。「要
求即応」服用は、性的活動性が期待されるに先駆けて試
験薬剤を間欠的に投与することとして定義される。

【０１１０】被験者集団は、軽度から重度の勃起不全で
ある、少なくとも１８歳の男性２１２名であった。試験
薬剤は、Butlerの米国特許第5,985,326号の方法に従っ
て製造した共沈物の錠剤として経口投与した。試験薬剤
は、「要求即応」で、但し２４時間に１回を越えない頻
度にて、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２５ｍｇの服
用量にて投与した。試験期間中のいかなるときにも、硝
酸塩、アゾール系抗真菌剤（例えばケトコナゾールまた
はイトラコナゾール）、ワーファリン、エリスロマイシ
ン、または抗アンドロゲン物質を用いた処置はすべて禁
止された。他の認可もしくは治験医薬、処置、または勃
起不全を処置するために使用される器具なども禁止され
た。４１名の被験者には、偽薬を投与した。

【０１１１】２つの第一次有効性変数（primary effica
cy variable）は、国際勃起機能指数（ＩＩＥＦ）によ
って測定された、被験者がパートナーに貫入できる能
力、ならびに性交のあいだ勃起を維持できる能力であっ
た。ＩＩＥＦの設問には、１５の質問が含まれており、
それは勃起機能の簡潔で信頼できる尺度である。R.C. R
osenら、Urology、49巻、822〜830頁(1997)を参照され
たい。

【０１１２】二次有効性変数は、勃起機能、オルガスム
機能、性的欲望、性交満足度、及び全体的な満足度に対
するＩＩＥＦドメインスコア；患者が勃起を成し遂げる
能力、患者の陰茎をパートナーの膣に挿入する能力、射
精を伴う性交の完遂、勃起の硬さについての満足度、そ
して全体的な満足度（すべて性的遭遇プロファイル（Ｓ
ＥＰ）ダイアリーにより測定）；ならびに処置期間終了
時になされた一般的評価についての設問であった。ＳＥ
Ｐは、試験期間中に各々の性的遭遇を文書化した患者の
ダイアリー書面である。

【０１１３】試験の安全性分析は、参加被験者全員につ
いて行われ、報告された有害事象のすべて、ならびに臨
床試験測定値、生命徴候、身体検査の結果、及び心電図
の結果の変化を評価することによって評定した。

【０１１４】終了時に、患者の貫入能力（ＩＩＥＦ質問
第３）を「ほとんどまたはまったく、以前と同様」と格
付けした者は以下のとおりであった。偽薬群で１７．５
％、２ｍｇ投与群で３８．１％、５ｍｇ投与群で４８．
８％、１０ｍｇ投与群で５１．２％、そして２５ｍｇ投
与群で８３．７％。比較の結果、偽薬群と試験薬剤の各
服用量レベルの投与群すべての間の貫入能力の変化に有
意差があることが明らかになった。

【０１１５】終了時に、性交の際の勃起維持能力（ＩＩ
ＥＦ質問第４）を「ほとんどまたはまったく、以前と同
様」と格付けした者は以下のとおりであった。偽薬群で
１０．０％、２ｍｇ投与群で１９．５％、５ｍｇ投与群
で３２．６％、１０ｍｇ投与群で３９．０％、そして２
５ｍｇ投与群で６９．０％。比較の結果、偽薬群と試験
薬剤の各服用量レベルの投与群すべての間の勃起維持能
力の変化に有意差があることが明らかになった。

【０１１６】全体として、本試験によって「要求即応」
にて摂取された試験薬剤の４種の服用量すべて（すなわ
ち２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２５ｍｇ）に関し、
ＩＩＥＦによって、性交の成功及び満足の頻度を評価し
た患者のダイアリーによって、ならびに一般的評価によ
って評定された勃起不全男性の性行動を、偽薬に対して
有意に改善させることが立証された。このような改善
は、あらゆる重篤度の勃起不全を呈する患者を含めた広
範な被験者集団で立証されたものである。ほとんどの有
害事象は、その重症度をみると軽微かまたは中程度のも
のであった。重要なこととして、いずれの患者にも、色
覚障害に関連する有害事象は報告されなかった。

【０１１７】臨床試験の結果を総合すると、以下の表７
に示すように、構造式（Ｉ）の化合物の投与によって、
男性の勃起不全が有効に処置されることが示された。

【０１１８】

【表７】

【０１１９】しかしながら、以下の表８に示すように、
構造式（Ｉ）の化合物の単位服用量を増加させるに伴
い、処置−急性有害事象の発生率が増大することも観察
された。

【０１２０】

【表８】

【０１２１】表８には、２５ｍｇ乃至１００ｍｇの単位
服用量にて、有害事象が増大することが示されている。
従って、勃起不全の処置の有効性は２５ｍｇ乃至１００
ｍｇの服用量で観察されたものの、２５ｍｇ乃至１００
ｍｇの服用量で観察される有害事象を考慮に入れる必要
があることが判った。

【０１２２】本発明によれば、２４時間ごとに２０ｍｇ
を上限として投与される、約１〜約２０ｍｇ、好ましく
は約２〜約２０ｍｇ、より好ましくは約５〜約２０ｍ
ｇ、そして最も好ましくは約５〜約１５ｍｇの単位服用
量によって、有用に勃起不全を処置し、且つ有害な副作
用の発生を抑制または回避することができる。重要なこ
とには、視覚障害の報告がなく、顔面紅潮も本質的に回
避することができた。意外にも、構造式（Ｉ）の化合物
を約１〜約２０ｍｇの単位服用量用いて有害な副作用を
抑制できた個体で勃起不全が処置されるに加えて、硝酸
塩での治療を受けている個体をも、本発明の方法及び組
成物によって勃起不全を処置することが可能となるので
ある。

【０１２３】

【発明の効果】本発明の医薬製造品及び方法は、ＰＤＥ
５以外のホスホジエステラーゼ酵素阻害に起因する有害
な副作用を抑制または回避しつつ、ＰＤＥ５の阻害が望
まれる治療分野、特に勃起不全等の性的機能不全の処置
に利をもたらすことができる。

フロントページの続き (72)発明者ケネスマイケルファーグソンアメリカ合衆国 98021 ワシントンボーテル 14スプレイスウェスト 23221 (72)発明者ウィリアムアーネストプルマンアメリカ合衆国 46032 インディアナカーメルタウニドライブ 3004 (72)発明者ジョンスティーブンホイッティカーアメリカ合衆国 98072 ワシントンウッディンビル 162ンドアベニュー 19340

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトの医薬用途のための製造品であっ
て、（ａ）ＰＤＥ５インヒビターであり、（ｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と
対比して少なくとも１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１
ｃと対比して少なくとも１０００倍の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満の、ＰＤＥ５に対するＩＣ₅₀、
及び（ｉｖ）１〜２０ｍｇ単位の経口服用量で有効となるに
充分な生物学的利用能を有する、１〜２０ｍｇの選択的
ＰＤＥ５インヒビターを含む経口投与用製剤；（ｂ）ＰＤＥ５インヒビターが、性的機能不全の処置を
必要としている患者を処置するのに有用である旨、及び
有機硝酸塩の投与に伴う配合禁忌がない旨を記載してい
る能書；ならびに（ｃ）容器を含む製造品。
【請求項２】ヒトの医薬用途のための製造品であっ
て、（ａ）ＰＤＥ５インヒビターであり、（ｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と
対比して少なくとも１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１
ｃと対比して少なくとも１０００倍の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀、及び（ｉｖ）１〜２０ｍｇ単位の経口服用量で有効となるに
充分な生物学的利用能を有する、１〜２０ｍｇの選択的
ＰＤＥ５インヒビターを含む経口投与用製剤；（ｂ）ＰＤＥ５インヒビターが、性的機能不全の処置を
必要としていて、且つ有機硝酸塩を使用している患者を
処置するのに有用である旨を記載している能書；ならび
に（ｃ）容器を含む製造品。
【請求項３】ヒトの医薬用途のための製造品であっ
て、（ａ）ＰＤＥ５インヒビターであり、（ｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ６と
対比して少なくとも１００倍の格差、（ｉｉ）ＰＤＥ５に対する阻害のＩＣ₅₀値が、ＰＤＥ１
ｃと対比して少なくとも１０００倍の格差、（ｉｉｉ）１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀、及び（ｉｖ）１〜２０ｍｇ単位の経口服用量で有効となるに
充分な生物学的利用能を有する、１〜２０ｍｇの選択的
ＰＤＥ５インヒビターを含む経口投与用製剤；（ｂ）ＰＤＥ５インヒビターが、性的機能不全の処置を
必要としていて、且つ網膜疾患、顔面紅潮の易発症、視
覚障害の易発症、クラス１鬱血性心不全、性的機能不全
処置開始前９０日以上の心筋梗塞、及びこれらの組合せ
よりなる群から選択される状態に罹っている患者を処置
するのに有用である旨を記載している能書；ならびに（ｃ）容器を含む製造品。
【請求項４】前記網膜疾患が糖尿病性の網膜症または
色素性網膜炎である請求項３記載の製造品。
【請求項５】前記能書が、顔面紅潮の発症率が処置患
者の２％未満であることを記載している請求項３記載の
製造品。
【請求項６】前記経口投与用製剤が５ｍｇ、１０ｍｇ
または２０ｍｇの選択的ＰＤＥ５インヒビターを含む請
求項１乃至５のいずれかに記載の製造品。
【請求項７】前記能書が、選択的ＰＤＥ５インヒビタ
ーの最高投与量が２４時間周期で２０ｍｇである旨を記
載している請求項１乃至６のいずれかに記載の製造品。
【請求項８】前記選択的ＰＤＥ５インヒビターが以下
の構造式【化１】を有する請求項１乃至７のいずれかに記載の製造品。
【請求項９】本明細書に記載されたと実質的に同様の
製造品。
【請求項１０】有機硝酸塩で処置されている患者にお
ける性的機能不全の処置用の医薬製造品のための、選択
的ＰＤＥ５インヒビターの使用方法。
【請求項１１】視覚障害易発性の、顔面紅潮易発性
の、網膜疾患に罹患している、クラス１鬱血性心不全に
罹患している、または性的機能不全処置開始前９０日以
上に心筋梗塞に罹患している患者における性的機能不全
の処置用の医薬製造品のための選択的ＰＤＥ５インヒビ
ターの使用方法。
【請求項１２】選択的ＰＤＥ５インヒビターを有効成
分として含む、有機硝酸塩で処置されている患者におけ
る性的機能不全の処置用に適用される医薬製剤。
【請求項１３】選択的ＰＤＥ５インヒビターを有効成
分として含む、顔面紅潮に易発性の患者における性的機
能不全の処置用に適用される医薬製剤。
【請求項１４】選択的ＰＤＥ５インヒビターを有効成
分として含む、網膜疾患に罹患している患者における性
的機能不全の処置用に適用される医薬製剤。
【請求項１５】選択的ＰＤＥ５インヒビターを有効成
分として含む、クラス１鬱血性心不全または心筋梗塞に
性的機能不全処置開始前９０日以上に罹患している患者
における性的機能不全の処置用に適用される医薬製剤。
【請求項１６】請求項１乃至８のいずれかに記載の製
造品を使用する工程を含む、ヒトを除く動物の性的機能
不全の処置方法。