JP2000500126A

JP2000500126A - ３−（ベンゾフラン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、その製造方法およびその治療上の用途

Info

Publication number: JP2000500126A
Application number: JP9517918A
Authority: JP
Inventors: ジュガム，サミール; ピュエシュ，フレデリック; ビュルニエ，フィリップ; ベルトン，ダニエル
Original assignee: サンテラボ
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 2000-01-11
Also published as: FR2741071A1; FR2741071B1; US6143772A; EP0859775A1; WO1997017346A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中：Ｒ₁はフェニル基、フェニルメチル基、アルキル基またはフルオロアルキル基を表し、Ｒ₂は水素原子またはメチル基を表す］で示される３−（ベンゾフラン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン誘導化合物、およびその治療上の用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】３−（ベンゾフラン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、その製造方法およびその治療上の用途本発明は、３−（ベンゾフラン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、その製造方法およびその治療上の用途に関する。本発明の化合物は一般式（Ｉ）［式中：Ｒ₁はフェニル基、フェニルメチル基、３〜６の炭素原子を含むアルキル基または１〜６の炭素原子を含むフルオロアルキル基を表し、Ｒ₂は水素原子またはメチル基を表す］で示される。本明細書において：＊アルキル基とは直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族の基であり、＊フルオロアルキル基とは少なくとも１つの炭素原子が１つまたはそれ以上のフッ素原子によって置換されている上記定義したアルキル基である。通常、本発明におけるフルオロアルキル基は、アルキル鎖の末端炭素原子に３つのフッ素原子が置換している。式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有するので、光学異性体の形態で存在し得る。本発明は純粋な光学異性体およびラセミ混合物などの光学異性体の混合物を含む。式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、（ｉ）Ｒ₁がフェニル基、フェニルメチル基、プロピル基または３，３，３−トリフルオロプロピル基である、および／または（ii）Ｒ₂がメチル基である、化合物である。式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）における定義と同意義である］で示される化合物から出発する、付属シートの反応式１に表した方法にしたがって製造することができる。この方法は、式（II）で示される化合物のニトロ基を還元し、式（III）で示される化合物をクロロギ酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムと反応させ、式（IV）（式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｒ₁は上記定義と同意義である）で示される化合物を得ることを本質とするものである。次いで、式（IV）の化合物を４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンと反応させ、Ｒ₂がメチル基である式（Ｉ）の化合物を製造すればよい。次いでこのＲ₂がメチル基である式（Ｉ）の化合物を三臭化ホウ素で処理すれば、Ｒ₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（II）で示される化合物は、以下の反応式２：反応式２で示される方法［この方法は、（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Chem．Ber．1986，119，2169に記載の化合物）を式：Ｒ₁ ＣＯＣｌ［ここに、Ｒ₁は式（Ｉ）における定義と同意義である］で示される酸クロライドで処理するものである］にしたがって製造することができる。式（Ｉ）で示される化合物の５（Ｒ）および５（Ｓ）異性体は、式（IV）で示される化合物を４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンの４（Ｓ）および４（Ｒ）異性体とそれぞれ反応させることによって製造される。４（Ｓ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンは欧州特許０５１１０３１にその製造法が記載されている既知の化合物である。４（Ｒ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンは、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから出発するこれと同じ方法にしたがって製造される。以下に実施例を挙げ、本発明を説明する。実施例１：３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン１．１．２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５−ニトロベンゾフラントルエン５０ｍl中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド４．０ｇ（８．１mmol）の懸濁液を加熱還流した後、トリエチルアミン５．１ｍl（３６ mmol）および４，４，４−トリフルオロブチリルクロライド１．９ｇ（１２ mmol）を加える。得られた混合物を２時間撹拌した後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物のシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のジクロロメタン０〜３０％混液を用いる）によって、生成物１．１ｇを得た。融点：７０〜７１℃ １．２．５−アミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフランジクロロメタン９５ｍlおよび水４８ｍl中の、２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５−ニトロベンゾフラン２．４ｇ（９．２mmol）、ホウ水素化ナトリウム０．６５ｇ（１７ mmol）、アドゲン^R４６４（メチルトリアルキルアンモニウムクロライド）４５ｍｇおよび水５０％を含有する５％パラジウム−炭素０．３８ｇの混合物を５時間撹拌した後、これをシリカで濾過し、このシリカをエタノールで洗浄する。次いで濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸蒸留させる。残留物のシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％混液を用いる）によって、生成物２．０ｇを得た。融点：７４℃ １．３．５−エトキシカルボニルアミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフランテトラヒドロフランおよび水の９／１混液３０ｍl中の５−アミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン２．０ｇ（８．７ mmol）の溶液を、炭酸水素ナトリウム１．１ｇ（１３ mmol）の存在下でクロロギ酸エチル０．９２ｍl（９．６ mmol）と３０分間反応させる。次いで反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより、生成物２．５ｇを得た。融点：１０８℃ １．４．３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５ −イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンジメチルホルムアミド１６ｍl中の５−エトキシカルボニルアミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン１．２ｇ（４．０ mmol）の溶液に、炭酸カリウム５５ｍｇ（０．４０ mmol）の存在下、４（Ｓ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン７００ｍｇ（５．２ mmol）を徐々に加えて４時間反応させる。次いで得られた混合物を水へ注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた油状物質のシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％混液を用いる）ならびにジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル混液中での再結晶によって、生成物１．０５ｇを得た。融点：７９．９〜８０．０℃ [α]² _D ⁰ ＝ −３６．９° （ｃ＝１；ジクロロメタン）実施例２：３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５−イル］−５（Ｓ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン２．１．４（Ｒ）−メトキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン脱塩水４２０mlおよびペレット状の水酸化ナトリウム４２０ｇ（１０．５ mol ）を、冷却器、温度計および滴下ロートを備えた６l反応容器中へ導入する。この溶液に、ジクロロメタン２．３ｌ、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（[α]² _D ⁰ ＝ −１１° ；ｃ＝４；メタノール）３９６ｇ（３．００ mol）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド２０．５ｇ（０．０９０ mol）を２０℃で撹拌しながら加える。次いで温度を３０℃以下に保ちながら、硫酸ジメチル５６７ｇ（４．５０ mol）を５０分間かけて加える。得られた混合物を１８時間撹拌した後、水１lを加える。有機相を分離し、水０．５lで洗浄する。水相をジクロロメタン３lで再抽出した後、有機相をまとめ、濾過し、減圧下で蒸留することによって濃縮する。これにより、生成物４９６ｇを得た。２．２．３（Ｓ）−メトキシプロパン−１，２−ジオール上記工程にて得られた生成物４９６ｇの脱塩水２２０ｍl中混合物を撹拌しながら６０℃にまで加熱し、次いで３６％塩酸１．５ｍlを加える。加熱を４０分間継続した後、トリエチルアミン１９ｍlを加えることによってその混合物のｐＨを８〜９にする。溶媒を７０℃以下の温度で５．２ｋＰａの圧力下に蒸発させた後、残留物を６１℃で１３Ｐａの圧力下に蒸留する。これにより、生成物２４６ｇを得た。 [α]² _D ⁰ ＝＋５．８° （ｃ＝４；メタノール）２．３．４（Ｒ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン３（Ｓ）−メトキシプロパン−１，２−ジオール２４５ｇ（３．３１ mol）および炭酸ジエチル５６０ｍl（４．６２ mol）を滴下ロートおよび蒸留装置を備えた丸底フラスコへ導入する。この混合物を９５℃にまで加熱し、次いでメタノール１０ｍlおよびナトリウム０．５ｇ（０．０２ mol）から出発して得られたナトリウムメトキシドの溶液を加える。一連の反応で生成したエタノールを２時間蒸留し（底温度：９５〜１１２℃；カラム温度：８２〜７８℃）、次いでこの混合物を冷却し、１３Ｐａの圧力下で蒸留して、過剰の炭酸ジエチルを分離する。これにより、生成物２６７ｇを得た。 [α]² _D ⁰ ＝＋３０．３° （ｃ＝１；ジクロロメタン）２．４．３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５ −イル］−５（Ｓ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン５−エトキシカルボニルアミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン１．２ｇ（４．０ mmol）を、実施例１の工程４に記載の条件下、４（Ｒ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンで処理する；これにより、生成物０．９８ｇを得た。融点：８０．２〜８０．３℃ [α]² _D ⁰ ＝＋３６．５° （ｃ＝１；ジクロロメタン）実施例３：３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液２．５ｍl（２．５ mmol）を、ジクロロメタン２ｍl中の３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン０．５０ｇ（１．５mmol）の溶液へ−５℃で滴加する。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでｐＨが塩基性になるまでアンモニアを加えることによってこれを加水分解する。次いで生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物のシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の酢酸エチル３０％混液を用いる）および残留物をジエチルエーテル中へトリチュレートすることによって、生成物０．２３ｇを得た。融点：１５０．７〜１５０．８℃ [α]² _D ⁰ ＝ −３９．２° （ｃ＝１；ジメチルスルホキシド）実施例４：３−［２−プロピルベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン４．１．５−ニトロ−２−プロピルベンゾフラントルエン５０ｍl中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド４．０ｇ（８．１ mmol）の懸濁液を加熱還流した後、トリエチルアミン３．４ｍl（２４ mmol）および塩化ブチリル０．８４ｍl （８．１ mmol）を加える。得られた混合物を３時間撹拌し、次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物のシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のジクロロメタン０〜５０％混液を用いる）によって、生成物０．６ｇを油状物質として得た。４．２．５−アミノ−２−プロピルベンゾフラン５−ニトロ−２−プロピルベンゾフラン１．４ｇ（６．８ mmol）を、実施例１の工程２と同様の条件下で処理する。これにより、生成物０．９ｇを油状物質として得た。４．３．５−エトキシカルボニルアミノ−２−プロピルベンゾフラン５−アミノ−２−プロピルベンゾフラン０．９０ｇ（５．１ mmol）を、実施例１の工程３と同様の条件下で処理する。これにより、生成物１．１ｇを得た。融点：６９〜７０℃ ４．４．３−［２−プロピルベンゾフラン−５−イル］−５−（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン５−エトキシカルボニルアミノ−２−プロピルベンゾフラン１．１ｇ（４．５ mmol）を、実施例１の工程４と同様の条件下、４（Ｓ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンで処理する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶した後に、生成物０．７４ｇを得た。融点：５５．９℃ [α]² _D ⁰ ＝ −４３．１° （ｃ＝１；ジクロロメタン）実施例５：３−［２−フェニルメチルベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン５．１．２−フェニルメチル−５−ニトロベンゾフラン（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド４０ｇ（８１ mmol）およびフェニルアセチルクロライド２１．４ｇ（１６２mmol）を、実施例１の工程１に記載の条件下で処理する。これにより、生成物１２ｇを得た。融点：１００℃ ５．２．５−アミノ−２−フェニルメチルベンゾフラン２−フェニルメチル−５−ニトロベンゾフラン１０．８ｇ（４２ mmol）を、実施例１の工程２に記載の条件下で処理する。これにより、生成物９．１ｇを得た。融点：＜５０℃ ５．３．５−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルメチルベンゾフラン５−アミノ−２−フェニルメチルベンゾフラン９．１ｇ(４１ mmol)を、実施例１の工程３に記載の条件下で処理する。これにより、生成物１１ｇを得た。融点：９５℃ ５．４．３−［２−フェニルメチルベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン５−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルメチルベンゾフラン２．９５ｇ（１０．０ mmol）を、実施例１の工程４に記載の条件下、４（Ｓ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンで処理する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶した後に、生成物２．０ｇを得た。融点：９９．４〜９９．７℃ [α]² _D ⁰ ＝ −３９．１° （ｃ＝１；ジクロロメタン）実施例６：３−［２−フェニルベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン６．１．５−ニトロ−２−フェニルベンゾフラン（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド３９ｇ（７８ mmol）および塩化ベンゾイル１８ｍl（１５６ mmol）を実施例１の工程１と同様の条件下で処理する。これにより、生成物１５ｇを得た。融点：１５９℃ ６．２．５−アミノ−２−フェニルベンゾフラン５−ニトロ−２−フェニルベンゾフラン１５ｇ（６３ mmol）を実施例１の工程２と同様の条件下で処理する。これにより、生成物１２．４ｇを得た。融点：１５６℃ ６．３．５−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルベンゾフラン５−アミノ−２−フェニルベンゾフラン１２ｇ（５８ mmol）を実施例１の工程３と同様の条件下で処理する。これにより、生成物１６ｇを得た。融点：１６４℃ ６．４．３−［２−フェニルベンゾフラン−５−イル］−５（Ｒ）−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン５−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルベンゾフラン３．１ｇ（１１ m mol）を、実施例１の工程４に記載の条件下、４（Ｓ）−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンで処理する。これにより、生成物２．５ｇを得た。融点：１７８．５〜１７９．３℃ [α]² _D ⁰ ＝ −５１．４° （ｃ＝１；ジメチルホルムアミド）本発明の化合物をその物理的性質と共に以下の表にまとめる。本発明の化合物を、モノアミンオキシダーゼＡおよびモノアミンオキシダーゼＢに対するその阻害力を求める薬理試験に付した。インビトロにおけるＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の測定を、C．FowlerおよびM．Strolin-Benedettiら、J．Neurochem.，40，1534-1541(1983)に記載の方法にしたがって、ラット脳のホモジネートを酵素源として用いて行った。標準的な測定は、ラット脳を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）２０容量中でホモジナイズし、そしてホモジネート１００μl（組織５ｍｇ）を、種々の濃度の試験阻害物質の不存在または存在下、３７℃で２０分間前もってインキュベーションすることからなる。ＭＡＯ−Ａ活性の測定に関しては［¹⁴Ｃ］セロトニン（［¹⁴Ｃ］５ＨＴ、最終濃度１２５μＭ）を、またはＭＡＯ−Ｂ活性の測定に関しては［¹⁴Ｃ］フェニルエチルアミン（［¹⁴Ｃ］ＰＥＡ、最終濃度８μＭ）を最終容量５００μlで加えることによって、反応を開始させる。［¹⁴Ｃ］５ＨＴに対して５分間のインキュベーションおよび［¹⁴Ｃ］ＰＥＡに対して１分間のインキュベーションを行った後、４Ｎ塩酸２００μlを加えることによって反応を停止させる。次いで、この酸化的脱アミノ化反応によって得られた放射性代謝物質を、有機相へ抽出することによって変化しなかった基質から分離し、放射活性をカウントすることによって定量する。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに関する阻害活性をそれぞれ阻害定数Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）およびＫｉ（ＭＡＯ−Ｂ）によって表す。本発明の化合物に対し、Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）は１．２ｎＭから１０００ｎＭを越える値までの間で変化し、Ｋｉ（ＭＡＯ−Ｂ）は２２ｎＭから１０００ｎＭを越える値までの間で変化した。本発明のある化合物はＭＡＯ−Ａの選択的阻害物質であり、Ｋｉ（ＭＡＯ−Ｂ）／Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）比が２００より大きくなることがある。その他はＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの混合阻害物質であり、Ｋｉ（ＭＡＯ− Ｂ）／Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）比は０．１から１０までの間となる。得られた結果は、本発明の化合物が、ＭＡＯ−Ａの選択的阻害物質またはＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの混合阻害物質である薬剤の製造に用いることができることを示しており、これらの薬剤が治療上、特に、すべてのタイプの鬱病状態、老年の鬱病精神異常、意欲減退、恐怖症、特に社会恐怖症、気性障害、年齢、痴呆または大脳血管に関係する認識欠陥、またはトラウマ事故の処置において、全体的大脳機能の改善において、神経退化疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、およびすべての記憶障害、不安、アルコール、煙草および／または麻酔剤の摂取に関係する依存症および禁断症状の処置におけるパニック発作、および食欲減退の予防および処置において有用であることが見いだされた。本発明の化合物は少なくとも１つの賦形剤と共に、特に経口、非経口または直腸ルートによって投与する目的で処方される医薬組成物の剤型、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤または座薬の剤型とすることができる。経口、非経口および直腸ルートによる１日当たり服用の活性成分の用量は１〜１００ｍｇ／ｋｇとすることができ、これを１回またはそれ以上に分けて投与すればよい。付属シート反応式１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｐ 25/28 ６２６ＮＡ６１Ｋ 31/422 31/42 ６０２ (72)発明者ビュルニエ，フィリップフランス、エフ−78600メーゾン−ラフィット、アレ・デュ・ベル−エール８番 (72)発明者ベルトン，ダニエルフランス、エフ−78750マレーユ−マルリー、リュ・デ・ヴィオレート10番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）［式中：Ｒ₁はフェニル基、フェニルメチル基、３〜６の炭素原子を含むアルキル基または１〜６の炭素原子を含むフルオロアルキル基を表し、Ｒ₂は水素原子またはメチル基を表す］で示される３−（ベンゾフラン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン誘導化合物。２．Ｒ₂がメチル基である、請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁がフェニル基、フェニルメチル基、プロピル基または３，３，３− トリフルオロプロピル基である、請求項１または２記載の化合物。４．３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾフラン−５− イル］−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンおよびその光学異性体。５．３−（２−プロピルベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンおよびその光学異性体。６．３−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンおよびその光学異性体。７．式（IV）［式中、Ｒ₁は請求項１における定義と同意義である］で示される化合物を４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンと反応させて、Ｒ₂がメチル基である式（Ｉ）の化合物を製造し、次いで要すれば、このＲ₂がメチル基である式（Ｉ）の化合物を三臭化ホウ素で処理し、Ｒ₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の製造方法。８．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物で構成される薬剤。９．少なくとも１つの適当な賦形剤と共に請求項１〜６のいずれかに記載の化合物によって形成される医薬組成物。１０．すべてのタイプの鬱病状態、老年の鬱病精神異常、意欲減退、恐怖症、特に社会恐怖症、気性障害、年齢、痴呆または大脳血管に関係する認識欠陥、またはトラウマ事故の処置、全体的大脳機能の改善、神経退化疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、およびすべての記憶障害、不安、アルコール、煙草および／または麻酔剤の摂取に関係する依存症および禁断症状の処置におけるパニック発作、および食欲減退を予防および処置するための薬剤または医薬組成物の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の用途。