JP2000500459A - Ｎ−保護／ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬および医薬中間体として有用であるＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は、下記式で表わされるＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物としてより安定な形態で保存し、かつまた出荷することができる： 式中、Ｗはスルホネート塩を形成することができるカチオンを表わし；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、１個または２個以上のアリール基により置換されているアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、アロイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし；Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはアリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はヘテロシクロまたはヘテロアリール基を表わし；そしてＲ³はアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいはＲ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を形成している。これらのＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物は温和な条件下にＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物に容易に再変換することができる。本発明はまた、Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物およびそれらの製造および使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート発明の背景 かなりの医薬、例えばアスパルチルプロテアーゼインヒビターの合成は、Ｎ− 保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物からのベータ−アミノアル コール中間体の１工程または多工程製造を包含する。特に、少なくとも１個のキ ラル中心を含有する医薬はキラルＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデ ヒド化合物から製造することができる。キラルＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ− アミノアルデヒド化合物の製造例およびアスパルチルプロテアーゼインヒビター 、例えばレニンおよびＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ダイエット甘味料、ベ スタチン誘導体の製造における医薬中間体としてのそれらの使用例は、Ｃｈｅｍ ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１９２１〜１９２４，１９８２；Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．，４３：２４８０〜２４８２，１９７８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ，４７：３０１６〜３０１８，１９８２；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，２７：２３３７〜 ２３４０，１９８６；ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２０１；ＷＯ９３／２３３８８； ＷＯ９４／０４４９１；ＷＯ９４／０４４９２；ＷＯ／９４／０４４９３；ＵＳ ４，９９０，６６９；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，３０：５４２１〜５４２４，１９８９ ；Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ａ，３２６：５７３ 〜５７８，１９８８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，８９：１４９〜１６４，１９８９； およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：２３６１〜２３６４，１９８７に見出す ことができる。さらに、Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物はシステ インプロテイナーゼ阻害活性、例えばパピン（ｐａｐｉｎ）、カルパイン（ｃａ ｌｐａｉｎ）およびカテプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）阻害性を有するものとし て知られている（例えば、ＥＰ３９３４５７参照）。 Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物を使用することによ る欠点は、これらの化合物の保存、特に長期間保存に対する不安定性にある（Ｕ Ｓ ４，９９０，６６９；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，８９：１４９〜１６４，１９８ ９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：３０１６〜３０１８，１９８２；およびＪ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：２３６〜２３９，１９８７参照）。これ は、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物などの中間体を大 量に保存し、そして処理用に別の場所に出荷することが時には有利である製造過 程でＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物を使用する場合に 特に真実のこととなる。一般に、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデ ヒド化合物は製造後に直ちに使用され、長期間保存したり、あるいは出荷したり しない。Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物の配置的に安 定な誘導体を製造するためにかなりの努力がなされているが（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．，５２：２３６１〜２３６４，１９８７；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．，１０９：２３６〜２３９，１９８７参照）、これらの誘導体は常時使用 できるものではなく、例えば対応するカルボン酸への空気酸化、対応する１，３ ，５−トリオキサン化合物への三量体化などによって、そのアルデヒド基は長期 間保存に対して依然として不安定である。発明の要旨 本発明は安定形態のＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物 、特にＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物なら びにそれらの製造および使用に関する。Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノ アルデヒド化合物は、Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネ ート化合物の形態で延長された期間にわたり保存することができる。このＮ−保 護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物は容易に製造する ことができ、かつまた温和な条件下にＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノア ルデヒド化合物に変換することができる。発明の詳細な説明 本発明は、下記式を有する安定形態のＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノ アルデヒド化合物である、Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスル ホネート化合物の製造および使用に関する： 式中、Ｗは硫酸塩を形成することができるカチオンを表わす；好ましくは、Ｗ は金属カチオンまたは四級アミンカチオンを表わす；さらに好ましくは、Ｗは１ 価または２価の金属カチオンを表わす；さらに好ましくは、Ｗはリチウム、ナト リウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、 鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、スズまたは銀のカチオンを表 わす；さらに好ましくは、Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、 マグネシウム、バリウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わす；最 も好ましくは、Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わす； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、１個または２個以上のアリール基により置換さ れているアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイ ル、アロイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラル コキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わす；好まし くは、Ｒ¹は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するア ルケニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有 するアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されてお り、炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有する アルカノイル、１〜４個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハ ロアルカノイル、アロイル、１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカ ルボニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルま たは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ¹は 炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、１ 〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル 、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子 １〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル 、１〜２個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロアルカノイ ル、 アロイル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アリー ルメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは９−フェニル フルオレン−９−イル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ¹はメチル、エチル、 エテニル、プロペニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、トリチ ル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、クロロアセチル、フルオロ アセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、２−メチ ルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイ ル、２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、（ ２−メチルフェニル）メトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、（４−メ チルフェニル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボ ニル、ピリジルメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基 を表わす；最も好ましくは、Ｒ¹はメチル、エチル、ベンジル、ジフェニルメチ ル、ナフチルメチル、トリチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル、フェニルメトキシカルボニルまたは（４−メトキシフェニル）メトキ シカルボニル基を表わす； Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルケニルアルキルまたはアリール基を表わす；好ましくは、Ｒ²は水素、炭素原 子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、アリール 基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、３〜８個の環員 を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置 換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたはアリール基を表わす； さらに好ましくは、Ｒ²は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子 ２〜５個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜 ２個を有するアルキル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環 員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有す るアルキルまたはアリール基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ²はメチル、エチ ル、エテニル、プロペニル、ベンジル、シクロヘキセニルメチルまたはナフチル メチル基を表わす；最も好ましくは、Ｒ²はメチル、エチルまたはベンジル基を 表わす；あるいは −ＮＲ¹Ｒ²はヘテロシクロまたはヘテロアリール基を表わす；好ましくは、− ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシクロ、５〜６個の環員を有するヘテ ロアリール、ベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロまたはベンゾ 縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリール基を表わす；さらに好ましくは 、−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシクロまたはベンゾ縮合した５〜 ６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わす；さらに好ましくは、 −ＮＲ¹Ｒ²はピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル、２−イソインドリニル、 フタルイミジル、スクシンイミジルまたはマレイミジル基を表わす；最も好まし くは、−ＮＲ¹Ｒ²は２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジル またはマレイミジル基を表わす； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シアノアルキル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキル チオアルキル、アリールチオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わす ；好ましくは、Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子２〜８個 を有するアルケニル基、炭素原子２〜８個を有するアルキニル基、炭素原子１〜 ５個を有するハロアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するシアノアル キル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜５個 のアルキル炭素原子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシア ルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールオキシアルキル基、１ 〜５個のアルキル炭素原子および１〜３個のアルキルチオ炭素原子を有するアル キルチオアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキ ル基、アリール基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜５ 個のアルキル炭素原子および５〜６個の環員およびベンゾ縮合した５〜６個の環 員を有するヘテロアラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あ るいは１〜５個のアルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキ ルアルキル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するア ルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３ 個 のアルキル炭素原子を有するメトキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子 を有するフェノキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するメチルチ オアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキル基、 アリール基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜３個のア ルキル炭素原子および５〜６個の環員およびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有 するヘテロアラルキル基、５〜６個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは １〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員を有するシクロアルキルアル キル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ³はメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、フェノキシメチル、メチルチオエ チル、フェニルチオメチル、フェニルチオエチル、ナフチルチオメチル、ナフチ ルチオエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メ チルベンジル、４−メトキシベンジル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチル、 インドリルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表わす；最 も好ましくは、Ｒ³はメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ チル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、ナフチルチ オメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキ シベンジル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチルまたはシクロヘキシルメチル 基を表わす；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ヘテロシクロ基を形成している；好ましくは、Ｒ²とＲ³とは、これらが結合し ている窒素原子および炭素原子と一緒になって、５〜６個の環員を有するヘテロ シクロ基を形成しており、この基はヒドロキシ基により置換されていてもよい； さらに好ましくは、Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原 子と一緒になって、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキ シピロリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシ ピペリジニルまたは５−ヒドロキシピペリジニル基を形成している；最も好まし くは、Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒にな って、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している。 本明細書で使用されているものとして、「アルキル」の用語は、単独でまたは 組合わされて、好ましくは炭素原子１〜８個、さらに好ましくは炭素原子１〜５ 個、最も好ましくは炭素原子１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基 を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル 、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが包含される。「アルケニル」の用語は 、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の二重結合を含有し、かつま た好ましくは炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜８個、最も好 ましくは２〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味する。適当な アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４ −ブタジエニルなどが包含される。「アルキニル」の用語は、単独でまたは組合 わされて、１個または２個以上の三重結合を含有し、かつまた好ましくは炭素原 子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜５個を有する直鎖状または分枝鎖 状炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル（プロ パルギル）、ブチニルなどが包含される。「アルコキシ」の用語は、単独でまた は組合わされて、アルキルエーテル基を意味し、ここでアルキルの用語は上記定 義のとおりである。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、 ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブト キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。「シクロアルキル」の用語は、単 独でまたは組合わされて、飽和１環状、２環状または３環状アルキル基を意味し 、ここで各環部分は好ましくは３〜８個の炭素原子環員、さらに好ましくは３〜 ７個の炭素原子環員、最も好ましくは５〜６個の炭素原子環員を有し、この基は アリールの定義に関してここで定義されているとおりに置換されていてもよい。 このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３− ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが包含される。ここで使用され ているものとして、「２環状」および「３環状」の用語は縮合環系、例えばナフ チルおよびβ−カルボリニル、および置換環系、例えばビフェニル、フェニルピ リジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニルの両方を包含するものとする。 「シクロアルキルアルキル」の用語は、上記定義のとおりのシクロアルキル基に より置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意味する。このようなシク ロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１ −シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチ ル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルな どが包含される。「シクロアルケニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、 その環中に少なくとも１個の二重結合を含有し、かつまた非芳香族特性を有する 上記定義のとおりのシクロアルキル基を意味する。「シクロアルケニルアルキル 」の用語は、上記定義のとおりのアルキル基に結合している上記定義のとおりの シクロアルケニル基を意味する。このようなシクロアルケニルおよびシクロアル ケニルアルキル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ ニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニル、シクロプロペニルメチル、シクロ ブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ジヒドロ フェニルメチルなどが包含される。「ベンゾ」の用語は、単独でまたは組合わさ れて、ベンゼンから誘導される２価の基、Ｃ₆Ｈ₄＝を意味する。「アリール」の 用語は、単独でまたは組合わされて、フェニルまたはナフチル基を意味し、この 基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、 ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシ クロ、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、 Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミ ド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどから選択される１個または２ 個以上の置換基により置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、 ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３ −メチル-４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル 、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４− アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル− ３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メ チルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニ ル、３−メチル−３−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３− アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ− ２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルなど が包含される。「アラルキル」および「アラルコキシ」の用語は、単独でまたは 組合わされて、その分子中の少なくとも１個の水素原子が上記定義のとおりのア リール基により置き換えられている上記定義のとおりのアルキル基またはアルコ キシ基を意味し、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベ ンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニル メチル、ジフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどを包含する。 「アラルコキシカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、式アラルキ ル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表わされる基を意味し、ここで「アラルキル」は上記の意 味を有する。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニルお よび４−メトキシフェニルメトキシカルボニルがある。「アリールオキシ」の用 語は、式アリール−Ｏ−で表わされる基を意味し、ここでアリールの用語は上記 意味を有する。「アルカノイル」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルカ ンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この基の例には、アセチル、プ ロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが包含される。「シ クロアルキルカルボニル」の用語は、式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表わされ るアシル基を意味し、ここで「シクロアルキル」の用語は上記意味を有し、この 用語には例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマ ンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセ トアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ− １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイルなどがある。「アラルカノイル 」の用語は、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し 、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル） 、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナ モイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなど を包含する。「アロイル」の用語は、アリールカルボン酸から誘導されるア シル基を意味し、ここで「アリール」は上記意味を有する。このようなアロイル 基の例には、置換および未置換のベンゾイルまたはナフトイル、例えばベンゾイ ル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシ カルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ− ２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベ ンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベン ジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルなどが包含される。「ヘテロシクロ 」の用語は、単独でまたは組合わされて、少なくとも１個の、好ましくは１〜４ 個の、さらに好ましくは１〜２個の窒素、酸素またはイオウ原子環員を含有し、 かつまた好ましくは各環に３〜８の環員、さらに好ましくは各環に３〜７の環員 、最も好ましくは各環に５〜６の環員を有する飽和または部分的不飽和の１環状 、２環状または３環状ヘテロシクロ基を意味する。「ヘテロシクロ」の用語は三 級窒素環員のスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ならびにカルボシクロ縮 合環系およびベンゾ縮合環系を包含するものとする。このようなヘテロシクロ基 は、その分子中の炭素原子の少なくとも１個、好ましくは１〜４個、さらに好ま しくは１〜２個がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アリ ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、Ｎ−アルキ ルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどによ り置換されていてもよく、そして（または）その二級窒素原子（すなわち、−Ｎ Ｈ−）がヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテ ロアラルキル、フェニルまたはフェニルアルキルにより置換されていてもよく、 そして（または）その三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）がオキシドにより置換 されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」の用語は、その分子中の少なくと も１個の水素原子が上記定義のとおりのヘテロシクロ基により置き換えられてい るアルキル基を意味し、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチ ルなどを意味する。「ヘテロアリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、 上記定義のとおりの芳香族ヘテロシクロ基を意味し、この基はアリールおよびヘ テロシクロの定義に関して上記に定義されているとおりに置換されていてもよい 。このようなヘテロシクロおよびヘテロアリール基の例には、ピロリジニル、ピ ペリジ ニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミ ド、スクシンイミド、マレイミド、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４− イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピラゾリ ル、ピリジル（例えば、２−（１−ピペリジニル）ピリジルおよび２−（４−ベ ンジル）ピペラジン−１−イル−１−ピリジニルなど）、ピラジニル、ピリミジ ニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニルおよびそ のスルホキシドおよびスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリ ル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば、２−キ ノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニルなど）、イソキノリ ニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルなど）、テトラヒドロ キノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニルなど）、 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テト ラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニルなど）、キノキサリニル、β−カルボニ リル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダ ゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イ ル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフ ラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾキサゾリル、チオフェニルなどが 包含される。「ヘテロアラルキル」の用語は、その分子中の少なくとも１個の水 素原子が上記定義のとおりのヘテロアリール基により置き換えられている上記定 義のとおりのアルキル基を意味し、例えばピロリルメチル、チエニルメチル、ピ リジルメチル、フリルメチルなどがある。「シクロアルキルアルコキシカルボニ ル」の用語は、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨで表わされるシクロア ルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここでシクロア ルキルアルキルは上記意味を有する。「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」の 用語は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨから誘導されるアシル基を意味し 、ここでヘテロシクロは上記意味を有する。「ヘテロアリールオキシカルボニル 」の用語は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨによって表わされるカルボン酸から 誘導されるアシル基を意味し、ここでヘテロアリールは上記意味を有する。「ハ ロゲン」または「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する 。 「ハロアルカノイル」の用語は、その分子中の水素原子の１個または２個以上が ハロゲン基により置き換えられている上記定義のとおりの意味を有するアルカノ イル基を意味する。このようなハロアルカノイル基の例には、クロロアセチル、 フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチルなどが包含され る。「脱離性基」（Ｌ）の用語は一般に、求核性基、例えばアミン、チオールま たはアルコール求核性基により容易に置き換えることができる基を表わす。この ような脱離性基は当技術で周知である。このような脱離性基には、これらに制限 されないものとして、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾト リアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが包含される。本明細書 に適当なものとして示されている脱離性基は好適である。「酸化剤」の用語は、 単独の試薬または酸化剤混合物を包含する。酸化剤混合物の例には、三酸化イオ ウ−ピリジン／ジメチルスルホキシド、オキザリルクロライド／ジメチルスルホ キシド、アセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、アセチル無水物／ジメチ ルスルホキシド、トリフルオロアセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、ト ルエンスルホニルクロライド／ジメチルスルホキシド、五塩化リン／ジメチルス ルホキシドおよびイソブチルクロロホーメート／ジメチルスルホキシドが包含さ れる。 硫酸塩を形成することができるカチオンは、金属カチオン、四級アミンカチオ ンなど、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモ ニウム、トリブチルオクチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウム、 メチルトリヘキシルアンモニウム、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル） アンモニウム、テトラメチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウムなど、あ るいはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、ベリリウム、カルシウム 、ストロンチュウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、鉄、鉛、ニ ッケル、コバルト、アルミニウム、セシウム、銅、亜鉛、カドミウム、スズ、銀 、ジルコニウムなどのカチオンを包含する。ＨＳＯ₃Ｗの用語は、多価カチオン 、例えば（ＨＳＯ₃）₂Ｃａ、（ＨＳＯ₃）₂Ｆｅ、（ＨＳＯ₃）₃Ｆｅなど、および 重亜硫酸の混合塩、例えば（ＨＳＯ₃）（ＯＨ）Ｃａ、（ＨＳＯ₃）（ＮＯ₃）₂Ｆ ｅなどのカチオンを包含するものとする。また、基−ＳＯ₃Ｗは、 多価カチオン、例えば（−ＳＯ₃）₂Ｃａ、（−ＳＯ₃）₂Ｆｅ、（−ＳＯ₃）₂Ｆｅ など、および重亜硫酸の混合塩、例えば（−ＳＯ₃）（ＯＨ）Ｃａ、（−ＳＯ₃） （ＮＯ₃）₂Ｆｅなどのカチオンを包含するものとする。 式Ｉで表わされる化合物の製造方法を以下に示す。特定の立体化学形態を有す る化合物の製造に関する一般的方法が示されていることに留意されるべきである 。すなわち、アミノ基に結合した炭素にかかわる絶対立体化学形態は（Ｓ）とし て示されている。しかしながら、これらの方法は一般に、反対の配置を有する化 合物、例えばアミノ基に結合した炭素にかかわる立体化学形態が（Ｒ）である化 合物にも適用することができる。さらに、（Ｓ）立体化学形態を有する化合物を 使用して、（Ｒ）立体化学形態を有する化合物を生成させることもできる。例え ば、（Ｒ）立体化学形態を有する化合物を、周知の方法、例えばエピメリ化に付 し、次いで所望のラセミ体を分離することによって、（Ｓ）立体化学形態に変換 することができる。 本発明によるＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化 合物の製造およびこれらの化合物のＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアル デヒド化合物への変換にかかわる一般経路を下記の経路Ｉに示す。 経路Ｉ Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物を、少なくとも１当 量、好ましくは約１：１〜約１：１０、さらに好ましくは約１：１〜約１：５、 最も好ましくは約１：２〜約１：５の範囲内の当量比で、重亜硫酸塩ＨＳＯ₃Ｗ と、適当な溶媒系、好ましくは水と有機溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロ フラン、イソプロピルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケト ン、アセトン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサン、メチルｔｅ ｒｔ−ブチルエーテルなどとの混合物中で反応させ、対応するＮ−保護／Ｎ−置 換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物を生成させることができる。 このアルデヒド化合物は、この塩を水性塩基（ｐＨ＞７．０）と、さらに好ま しくは約７．５〜約１０の範囲のｐＨ、最も好ましくは約８〜約９の範囲のｐＨ で反応させ、次いで適当な有機溶剤、例えば酢酸エチルなどにより抽出すること によって、容易に採取することができる。この水性塩基は、好ましくは水性炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ ニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどである。平衡交換剤（ｅｑｕｉ ｌｉｂｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ ａｇｅｎｔ）、例えばホルムアルデヒド、 アセトアルデヒド、クロロアセトアルデヒド、ベンズアルデヒドなどの添加、好 ましくは水溶性平衡交換剤、例えばホルムアルデヒドの添加は、スルホネートの 対応するアルデヒドへの変換を容易にする。 Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は、小規模または大 規模で、対応するアミノ酸化合物またはアミノアルコール化合物から経済的に、 かつまた安全に製造することができ、これらの対応するアミノ酸化合物またはア ミノアルコール化合物は市販されているか、または市販の出発物質から当技術で 周知の方法を用いて容易に製造することができる。 式ＩＩ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記のとおりである） で表わされるＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物は、式Ｉ ＩＩおよびＩＶ： で表わされる対応するアミノ酸化合物またはアミノアルコール化合物から製造す ることができる。 アミノ基はそれぞれ、適当な溶媒中で塩基の存在下に、適当なアルキル化剤、 例えばＲ²Ｌおよび（または）Ｒ¹Ｌ（式中、Ｌはハロ、トシレートなどから選択 される脱離性基であり、そしてＲ²およびＲ¹は上記定義のとおりである）を添加 することによってアルキル化することができる。置換アミン化合物の好適生成方 法は、アミノ酸に対する約３モルの、あるいはアミノアルコールに対する約２モ ルの有機ハライドの水性添加を包含する。さらに好適な方法では、このアルキル 化を水、エタノール／水または変性エタノール／水中の炭酸カリウムを用い５０ ℃〜８０℃で生じさせる。臭化ナトリウムまたはカリウム、ヨウ化ナトリウムま たはカリウムなどの添加剤は、特にベンジルクロライドを窒素アルキル化剤とし て使用した場合に、アミンアルキル化を触媒することができ、あるいはアミンア ルキル化の速度を加速させることができる。 アルキル化に使用される別種の塩基には、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化 セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは酸化カルシウム、ある いは三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、 Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシクロ ノナンが包含される。 反応は均質系または不均質系であることができる。適当な溶媒は、水およびプ ロトン溶剤あるいは水と混和性の溶剤、例えば水を添加した、または水を添加し ていない、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフ ランなどである。双極性非プロトン溶剤もまた、水を包含するプロトン溶剤を添 加して、または添加することなく、使用することができる。双極性非プロトン溶 剤の例には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、 アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、ジメチルスルホキシド 、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタンなどが包含される。反応温 度は約−２０℃〜１００℃の範囲であり、好適温度は約２５℃〜８５℃である。 この反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下に、あるいは常態または 乾燥空気中で、大気圧下または加圧下において密封反応容器内で行うことができ る。最も好適なアルキル化剤はベンジルブロマイドまたはベンジルクロライド、 あるいは１置換アラルキルハライドまたは多置換アラルキルハライドである。硫 酸またはスルホン酸エステルはまた、適当なアルキル化剤であり、これにより対 応するベンジル類縁化合物が得られる。これらの化合物は対応するベンジルアル コールから予め生成することができ、あるいは当業者に周知の方法によって生成 することができる。トリチル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズ ヒドリル基は独立して、アリルおよび置換アリル基と同様に効果的なアミン保護 基である。それらのハライド誘導体はまた、チオニルクロライドまたはブロマイ ドで処理するか、あるいは三塩化または五塩化リン、三臭化または五臭化リンま たは三ヨウ化または五ヨウ化リン、あるいは対応するホスホリルトリハライドで 処理するなどの当業者に周知の方法により、対応するアルコール化合物から製造 することができる。１，２−ビス−置換アルキレンハライドまたはスルホネート エステルおよびそのベンゾ縮合誘導体を使用して、窒素含有ヘテロアリールまた はヘテロシクロ含有化合物を生成させることもできる。相間移動触媒反応、この 場合は、アミン化合物とアルキル化剤とを溶媒混合物中で相間移動剤、触媒また は促進剤の存在下に塩基と反応させる。この混合物は、例えばトルエン、ベンゼ ン、エチレンジクロライド、シクロヘキサン、メチレンクロライドなどと水また はＴＨＦなどの水性水混和性溶剤の水性溶液からなることができる。相転移触媒 または相転移剤の例には、テトラブチルアンモニウムクロライドまたはヨウダイ ドまたはブロマイド、テトラブチルアンモニウム水酸化物、トリ−ブチルオクチ ルアンモニウムクロライド、ドデシルトリヘキシルアンモニウム水酸化物、メチ ルト リヘキシルアンモニウムクロライドなどが包含される。 別法として、このアミノ基は、アルデヒドまたはケトンにより還元的にアルキ ル化し、Ｒ¹および（または）Ｒ²基を導入することができる。一例として、Ｒ¹ およびＲ²がベンジル基を表わす場合に、還元的アミノ化条件下にベンズアルデ ヒドで処理することによって、所望のＮ，Ｎ−ジベンジルアミン中間体を得るこ とができる。同様に、Ｒ²がシクロヘキシル基である場合に、アミンを還元的ア ミノ化条件下にシクロヘキサノンで処理し、所望のＮ−シクロヘキシルアミン中 間体を得ることができる。別種のアルデヒド化合物およびケトン化合物を使用し て、種々のＲ¹およびＲ²基を導入することができる。還元的アミノ化は、当業者 に周知の種々の反応条件下に行うことができる。例えば、アミンのアルデヒドに よる還元的アミノ化は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの適 当な溶媒中でナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムボロハイドラ イドなどの還元剤を用いて行うことができる。別法として、この還元的アミノ化 は、パラジウムまたはプラチナ、カーボン上パラジウムまたはカーボン上プラチ ナ、あるいは当業者にとって公知の各種のその他の金属触媒を用いて、メタノー ル、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどの適当な溶媒 中で水素を用いて行うこともできる。 別法として、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物および 酸化合物は、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基、カルビノールアミンまたはエナミ ンの還元によって、あるいはアシル化アミン誘導体の還元によって製造すること もできる。還元剤は、水素気体または水素転移分子、例えばシクロヘキセンまた はシクロヘキサジエンまたは水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウ ム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ジイソブチル水素化ア ルミニウムまたはリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムなどの ハイドライド剤と金属［プラチナ、パラジウム、水酸化パラジウム、カーボン上 パラジウム、酸化プラチナ、ロジウムなど］を包含する。 Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物は次いで、式： で表わされる対応するＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノ酸化合物あるいは そのエステルまたはアミドの還元によって製造することができる。この方法は、 分子中にヒドロキシ基が存在する場合に特に適している。このヒドロキシ基は、 Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物を生成させる前に、周 知のヒドロキシ保護基を用いて選択的に保護することができ、これによりアルコ ール基をアルデヒド基に選択的に酸化することができる。アルデヒドの生成後に 、このヒドロキシ保護基を次いで、分離する。この還元は種々の還元剤および条 件を用いて行うことができる。還元剤は、水素気体または水素転移分子、例えば シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンまたは水素化リチウムアルミニウム、 ジボラン・テトラヒドロフラン、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、 シアノホウ水素化ナトリウム、ジイソブチル水素化アルミニウムまたはリチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムなどのハイドライド剤と金属［プ ラチナ、パラジウム、水酸化パラジウム、カーボン上パラジウム、酸化プラチナ 、ロジウムなど］を包含する。好適還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、ホ ウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ボラン、リチウムトリ−ｔｅｒｔ− ブトキシアルミニウムハイドライドおよびジボラン・テトラヒドロフランを包含 する。最も好ましくは、この還元剤はトルエン中の水素化リチウムアルミニウム 、ジボラン・テトラヒドロフランまたはジイソブチルアルミニウムハイドライド （ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。 上記Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物の製造方法は、 光学異性体の混合物およびまた分割化合物に適用することができる。特定の光学 異性体が望まれる場合、出発物質の選択により、例えばＬ−フェニルアラニン、 Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール 、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなどの選択により選択することができ 、あるいは分割を中間段階または最終段階で行うこともできる。１当量または２ 当 量のカンファースルホン酸、クエン酸、樟脳酸、２−メトキシフェニル酢酸など のキラル助剤を使用して、本発明の出発物質の塩、エステルまたはアミド生成す ることができる。これらの化合物または誘導体は結晶化させることができ、ある いは当業者に周知のキラルまたは非キラルカラムを用いるクロマトクラフイによ り分離することができる。 Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物はクロマトクラフイ により精製することができる。好適精製方法において、このアルファ−アミノア ルコール化合物は反応を、例えば塩酸により酸急冷（ａｃｉｄ ｑｕｅｎｃｈ） によって精製することができ、生成する塩は固体として濾別することができ、そ してこのアミノアルコール化合物は酸／塩基抽出によるなどして遊離させること ができる。 Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物を酸化して、式：で表わされるキラルアミノアルデヒドを生成させる。許容される酸化剤には、例 えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体とＤＭＳＯ、オキザリルクロライドとＤＭＳ Ｏ、アセチルクロライドまたは無水酢酸とＤＭＳＯ、トリフルオロアセチルクロ ライドまたは無水トリフルオロ酢酸とＤＭＳＯあるいはテトラヒドロチアフェン −Ｓ−オキシド、トルエンスルホニルブロマイドとＤＭＳＯ、無水トリフルオロ メタンスルホニル（無水トリフリル酸）とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジ メチルホスホリルクロライドとＤＭＳＯおよびイソブチルクロロホーメートとＤ ＭＳＯが包含される。この酸化条件は、オキザリルクロライドとＤＭＳＯを使用 して、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．，９９：１１８６，１９８７（Ａｎｇｅｗ Ｃｈ ｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．英国、２６：１１４１，１９８７）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃ ｈｅｍ．，４３：２４８０〜２４８２，１９７８に記載されており、そしてまた メチレンクロライドまたはＤＭＳＯ中でＳＯ₃／ピリジン錯体およびトリエチル アミンを使用して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９：５５０５，１９６ ７，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１９２１〜１９２４，１９８２ およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：３０１６〜３０１８，１９８２に記載さ れている。好適酸化方法は室温においてトリエチルアミンおよびＤＭＳＯ中で三 酸化イオウピリジン錯体を使用する方法である。この酸化反応は、窒素またはア ルゴンなどの不活性雰囲気下に、あるいは常態または乾燥空気中で、大気圧下ま たは加圧下に密封反応容器中で行うことができる。窒素雰囲気が好適である。別 種のアミン塩基は、例えばトリブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メ チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピル エチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノピリジン、あるいはこれらの塩基の混合物を包含する。トリエチルアミンは 好適塩基である。溶媒として、純粋ＤＭＳＯの代用溶媒としては、ＤＭＳＯと非 プロトンまたはハロゲン化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トル エン、キシレン、ジクロロメタン、エチレンジクロライドなどとの混合物が包含 される。双極性非プロトン補助溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド 、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁 体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどを包含する。 窒素保護アルデヒド化合物を得るための２つの追加の方法は、対応するアルコ ールを触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシフリーラジ カルの存在下における漂白剤による酸化を包含する。第二の方法では、触媒量の テトラプロピルアンモニウムペルルテネートによりＮ−メチルモルホリン−Ｎ− オキサイドの存在下に、アルコール化合物のアルデヒド化合物への酸化を行う。 別法として、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は、対 応するＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノ酸、エステルまたはアミドから、 エタノール中でＨＣｌとともにナトリウムアマルガムを用いるか、あるいはアン モニア中でリチウムまたはナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムを用いる ハイドライド還元によって直接に製造することができる。この反応温度は、約− ２０℃〜４５℃、好ましくは約５℃〜約２５℃であることができる。ハイドライ ド転移法はアルデヒド縮合が回避される条件下におけるアルデヒドのもう一つの 合成方法である［すなわちオッペンナウアー（Ｏｐｐｅｎａｕｎｅｒ）酸化法］ 。 別法として、酸クロライドなどの酸ハライド誘導体を水素および触媒、例えば炭 酸バリウムまたは硫酸バリウム上のＰｄにより、追加の触媒調整剤、例えばイオ ウまたはチオールを用いて、または用いることなく、還元することができる［ロ ーゼンムンド（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）還元］。このような方法は、ヒドロキシ基 が分子中に存在する場合に好適である。この方法は、アルコール基の保護および 脱保護の必要性を一般に回避させる。 経路ＩＩは２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナ ルのもう一つの製造方法を例示するものである。 経路 ＩＩ この合成はＬ−フェニルアラニンから出発する。アルデヒド化合物はＬ−フェ ニルアラニンまたはＬ−フェニルアラニノールから３工程で製造される。Ｌ−フ ェニルアラニンを、水性条件下に、ベンジルブロマイドを用いてＮ，Ｎ−ジベン ジルアミノ酸ベンジルエステルに変換する。このベンジルエステルの還元は、ト ルエン中でジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて 行う。クロマトグラフイによる精製の代わりに、生成物は、当該反応の酸急冷（ 塩酸）によって精製し、この塩酸塩を白色固形物として濾別し、次いで酸／塩基 抽出により遊離させることもできる。１回の再結晶の後に、化学的に、かつまた 光学的に純粋なアルコール生成物が得られる。別法として、また好ましい方法 として、このアルコール化合物は、水性条件下にベンジルブロマイドを用いてＬ −フェニルアラニノールをベンジル化することによって１工程で８８％の収率を もって得ることができる。このアルコールのアルデヒドへの酸化はまた、規模拡 大時の操作をより簡単にするために修正することができる。オキザリルクロライ ドおよびＤＭＳＯをメチレンクロライド中で低温において使用する標準的スバー ン（Ｓｗｅｒｎ）法の代わりに、三酸化イオウ−ピリジン／ＤＭＳＯが使用され た（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９：５５０５，１９６７）。この方法は 室温において容易に実施でき、精製が不必要な高い化学的および光学的純度を有 する所望のアルデヒドを優れた収率で得ることができる。 経路ＩＩＩはＬ−フェニルアラニノールからの２Ｓ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルの製造方法 を例示するものであり、ここでＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、 そしてＢｎはベンジルである。 経路 ＩＩＩ 経路ＩＶは、Ｒ²およびＲ³が、これらが結合している窒素原子および酸素原子 と一緒になって、ヘテロシクロ基を形成している（ｎ＝０〜１）、本発明による Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物の製造を例 示するものである。 経路 ＩＶ 上記化学反応は本発明による化合物の製造方法に対するそれらの最も広い適用 範囲の観点で一般的記載されている。場合により、これらの反応は開示範囲内に 包含される各化合物に対しては、記載されているとおりに適用することができな いこともある。このような場合が生じる化合物は当業者が容易に認識することが できるものと見做される。このような場合はいずれも、当業者に知られている慣 用の修正によって、例えば干渉性基を適当に保護することによって、別の慣用の 反応剤に変更することによって、反応条件を慣例に従い修正することによって、 これらの反応を都合よく行うことができ、あるいは本明細書に記載されている別 の反応または別段では慣用の方法を本発明による対応する化合物の製造に適用す ることができる。全部の製造方法において、出発物質はいずれも、公知であるか 、または公知出発物質から容易に製造することができる。 追加の労力を要することなく、当業者は前記説明を用いて、本発明をその最大 範囲まで利用することができるものと信じる。従って、下記の好適な特定の態様 は単に例示するものであって、記載の残りの部分を如何なる方法でも制限しよう とするものではない。 反応剤はいずれも、精製することなく入手したままで使用した。全部のプロト ンおよびカーボンＮＭＲスペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）−３００または ＶＸＲ−４００核磁気共鳴分光計で得た。 下記の例は本発明によるインヒビター化合物および本発明によるインヒビター 化合物の製造に有用な中間体の製造を例示するものである。 例１ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール 方法 １： 工程１：Ｌ−フェニルアラニンのベンジル化 水（５００ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ，０．３０２ｍｏｌ ）水酸化ナトリウム（２４．２ｇ，０．６０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８ ３．６ｇ，０．６０５ｍｏｌ）の溶液を９７℃に加熱した。次いで、ベンジルブ ロマイド（１０８．５ｍｌ，０．６０５ｍｏｌ）をゆっくり添加した（添加時間 ：２５分）。この混合物を窒素雰囲気下に９７℃で３０分間撹拌した。この溶液 を室温まで冷却させ、次いでトルエン（２×２５０ｍｌ）により抽出した。集め た有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、次いで油状物に濃縮した。この生成物の特徴は下記のとおりに確認された。分 析ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）はＲＦ値＝０．３２の主 要成分が所望のトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）− Ｌ−フェニルアラニン−フェニルメチルエステルであることを示した。この化合 物はカラムクロマトグラフイにより精製することができる（シリカゲル、１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）。通常、この生成物は、さらに精製することなく後続の 工程で直接使用するのに充分に純粋である。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは公開刊行 物と一致した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）∂，３．００および３．１４（ＡＢＸ −系，２Ｈ，Ｊ_AB＝１４．１Ｈｚ，Ｊ_AX＝７．３ＨｚおよびＪ_BX＝５．９Ｈｚ） ，３．５４および３．９２（ＡＢ−系，４Ｈ，Ｊ_AB＝１３．９Ｈｚ），３．７１ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１１および５．２３（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ_AB ＝１２．３Ｈｚ），および７．１８（ｍ，２０Ｈ）．ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ ４３ ４（Ｍ−１）． 工程２：２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール 上記反応からのＮ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニン フェニルメチルエステル（０．３０２ｍｏｌ）をトルエン（７５０ｍｌ）に溶解 し、次いで−５５℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４ ３．９ｍｌ，０．６６６ｍｏｌ）を、温度が−５５〜−５０℃に維持される速度 で添加した（添加時間：１時間）。この混合物を窒素雰囲気下に２０分間撹拌し 、次いでメタノール（３７ｍｌ）をゆっくり添加することによって−５５℃で急 冷した。この冷たい溶液を次いで、冷たい（５℃）１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（１． ８リットル）中に注ぎ入れた。沈殿した固形物（約１３８ｇ）を濾別し、トルエ ンで洗浄した。この固形物質をトルエン（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との 混合物中に懸濁した。この混合物を５℃に冷却し、次いで２．５Ｎ ＮａＯＨ（ １８６ｍｌ）で処理し、次いで固形物が溶解するまで室温で撹拌した。このトル エン層を水性層から分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過し、次いで７５ｍｌ（８９ｇ）の容積にまで濃縮した。この残留 物に酢酸エチル（２５ｍｌ）およびヘキサン（２５ｍｌ）を添加すると、所望の アルコール生成物が結晶化を始めた。３０分後に、追加のヘキサン５０ｍｌを添 加して、結晶化をさらに促進させた。この固形物を濾別し、次いでヘキサン５０ ｍｌで洗浄し、一次収穫生成物３４．９ｇを得た。二次収穫生成物（５．６ｇ） が母液の再濾過によって分離された。これら２つの収穫生成物を集め、次いで酢 酸エチル（２０ｍｌ）およびヘキサン（３０ｍｌ）から再結晶させ、２Ｓ−［ビ ス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール４０ｇ（Ｌ−フェニ ルアラニンからの収率４０％）を得た。追加の７ｇ（７％）の生成物を濃縮した 母液の再結晶化によって得ることができる。生成物のＴＬＣ：ＲＦ＝０．２３（ １０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）∂，２ ．４４（ｍ，１Ｈ，），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４ ８および３．９２（ＡＢ−系，４Ｈ，Ｊ_AB＝１３．３Ｈｚ），３．５２（ｍ，１ Ｈ）および７．２３（ｍ，１５Ｈ）；［ａ］_D２５＋４２．４（ｃ １．４５， ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ＤＳＣ ７７．６７℃； 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．３４；Ｈ，７．６０；Ｎ， ４．２３。実測値：Ｃ，８３．４３；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．２２。キラル固定 相におけるＨＰＬＣ：シクロボンド（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ）Ｉ ＳＰカラム（２ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相：メタノール／トリエチルアンモニウム アセテート緩衝剤ｐＨ４．２（５８：４２，ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／分、 ０℃の温度および２３０ｎｍで検出器により検出。保有時間：１１．２５分、所 望の生成物エナンチオマーの保有時間：１２．５分。 方法 ２： ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノールの製造 Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ，１．１６８ｍｏｌ）を、水７１０ ｍｌ中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ，３．５０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し た。この混合物を窒素雰囲気下に６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍ ｌ）中のベンジルブロマイド（４００ｇ，２．３３９ｍｏｌ）の溶液を、温度が ６０〜６８℃に維持されるような速度で添加した。この２相溶液を６５℃で５５ 分間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら１０℃に冷却させた。この油状生成物は 小型粒子に固化した。この生成物を水道水２．０リットルで稀釈し、次いで５分 間撹拌して、無機副生成物を溶解させた。この生成物を減圧濾過により分離し、 次いでｐＨが７になるまで水で洗浄した。得られた粗製生成物を一夜にわたり空 気乾燥させ、半−乾燥固形物（４０７ｇ）を得た。この生成物を酢酸エチル／ヘ プタン（１：１０容量比）１．１リットルから再結晶させた。この生成物を濾過 により分離し（−８℃において）、冷たい（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（ １：１０容量比）１．６リットルで洗浄し、次いで空気乾燥させ、２Ｓ−［ビス （フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール３３９ｇ（収率：８８ ％）を得た；融点：７１．５〜７３．０℃。必要に応じて、追加の生成物を母液 から得ることができる。その他の分析学的特徴は方法１に記載のとおりに製造さ れた化合物と同一であった。 例２ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルの製造 方法 １： ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール（２０ ０ｇ，０．６０４ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３００ｍｌ，２．１５ｍｏｌ ）中に溶解した。この混合物を１２℃に冷却し、次いでＤＭＳＯ（１．６リット ル）中の三酸化イオウ／ピリジン錯体（３８０ｇ，２．３９ｍｏｌ）の溶液を、 温度が８〜１７℃に維持される速度で添加した（添加時間：１．０時間）。この 溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間撹拌した。この期間中に、反応はＴＬＣ 分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により完了した。この反応混 合物を冷水で冷却し、次いで冷水（１０〜１５℃）１．６リットルにより４５分 間かけて急冷した。生成した溶液を酢酸エチル（２．０リットル）により抽出し 、５％クエン酸（２．０リットル）およびブライン（２．２リットル）で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄（２８０ｇ）上で乾燥させ、次いで濾過した。溶剤を回転蒸発器上 で３５〜４０℃において除去し、次いで減圧下に乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェ ニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナル１９８．８ｇを淡黄色油状物と して得た（９９．９％）。得られた粗製生成物は、精製することなく後続の工程 で 直接使用するのに充分に純粋であった。この化合物の分析データは公開刊行物と 一致した。［ａ］_D２５＝−９２．９°（ｃ １．８７，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）∂，２．９４および３．１５（ＡＢＸ−系， ２Ｈ，Ｊ_AB＝１３．９Ｈｚ，Ｊ_AX＝７．３ＨｚおよびＪ_BX＝６．２Ｈｚ），３． ５６（ｔ，１Ｈ，７．１Ｈｚ），３．６９および３．８２（ＡＢ−系，４Ｈ，Ｊ_AB ＝１３．７Ｈｚ），７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９．７２（ｓ，１Ｈ）；Ｈ ＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＯＮに対する計算値（Ｍ＋１）：３３０．４５０、実測値：３ ３０．１８３６。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．８６；Ｈ ，７．０４；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４． １９。キラル固定相におけるＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）ピルクル−ウエルク（Ｐｉｒ ｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ）−０１カラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相 ：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／v）、流速：１．５ｍ ｌ／分、２３０ｎｍでＵＶ検出器により検出。所望のＳ−異性体の保有時間：８ ．７５分、Ｒ−エナンチオマーの保有時間：１０．６２分。 方法 ２： ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中のオキザリルクロライド（８．４ｍｌ，０． ０９６ｍｏｌ）の溶液を−７４℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍ ｌ）中のＤＭＳＯ（１２．０ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）の溶液を、温度が−７４ ℃に維持される速度でゆっくり添加した（添加時間：〜１．２５時間）。この混 合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタン１００ｍｌ中の２Ｓ−［ビス（フェ ニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール（０．０７４ｍｏｌ）の溶液 を添加した（添加時間：〜２０分間、温度：−７５℃〜−６８℃）。この溶液を 窒素雰囲気下に−７８℃で３５分間撹拌した。トリエチルアミン（４１．２ｍｌ ，０．２９５ｍｏｌ）を次いで、１０分間かけて添加した（温度：−７８℃〜− ６８℃）。これによりアンモニウム塩が沈殿した。この冷たい混合物を３０分間 撹拌し、次いで水（２２５ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン層を水性相から分 離し、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、 次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで稀釈し、次いで濾過 して、アンモニウム塩をさらに分離した。この濾液を濃縮し、２Ｓ−［ビス （フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを得た。このアルデヒド 生成物は一般に、さらに精製することなく使用される。 方法 ３： ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール１．０ ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．５３１ｇ（４．５３ｍｍｏｌ ）、分子篩（４Ａ）２．２７ｇおよびアセトニトリル９．１ｍｌの混合物に、テ トラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）５３ｍｇ（０．１５ｍｍ ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し た。この残留物を酢酸エチル１５ｍｌ中に懸濁し、次いでシリカゲルのパッドに 通して濾過した。この濾液を減圧下に濃縮し、約５０％の２Ｓ−［ビス（フェニ ルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを含有する生成物を淡黄色油状物 として得た。 方法 ４： トルエン９．０ｍｌ中の２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェ ニルプロパノール１．０ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テ トラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）４．６９ ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムブロマイド０．３２ｇ（３．１１ｍｍｏ ｌ）、酢酸エチル９．０ｍｌおよび水１．５ｍｌを添加した。この混合物を０℃ に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム０．７３５ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）および水 ８．５３ｍｌを含有する５％家庭用漂白剤２．８７ｍｌの水溶液を２５分間かけ てゆっくり添加した。この混合物を０℃で６０分間撹拌した。さらに２回、漂白 剤（各回１．４４ｍｌ）を添加し、次いで１０分間撹拌した。この２相混合物を 分離させた。この水性層を酢酸エチル２０ｍｌにより２回抽出した。集めた有機 層をカリウムヨウダイド２５ｍｇおよび水（４．０ｍｌ）を含有する溶液４．０ ｍｌ、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍｌ、次いでブライン溶液で洗浄 した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に 濃縮し、少量の２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパ ナルを含有する粗製油状物１．３４ｇを得た。 方法 ５： 方法１に記載の方法と同一の方法に従うが、３．０当量の三酸化イオウ−ピリ ジン錯体を使用し、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプ ロパナルを匹敵する収率で分離した。 例３ Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造 方法 １： Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ，０．５９２ｍｏｌ）を、不活性雰 囲気下にメタノール３７５ｍｌ中に溶解し、氷酢酸３５．５２ｇ（０．５９２ｍ ｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを添加し、次いでメタノール１００ｍｌ中のベ ンズアルデヒド６２．８３ｇ（０．５９２ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合 物を約１５℃に冷却し、次いでメタノール７００ｍｌ中のシアノホウ水素化ナト リウム１３４．６ｇ（２．１４ｍｏｌ）の溶液を、温度を１５〜２５℃に維持し ながら約４０分間で添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合 物を減圧下に濃縮し、次いで２Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルとエーテル ２リットルとに分配した。このエーテル層を１Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リッ トルで、次いで水５００ｍｌで２回、次いでブライン５００ｍｌで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で１時間乾燥させた。このエーテル層を濾別し、減圧下に濃縮し 、粗製固形生成物を酢酸エチル１１０ｍｌおよびヘキサン１．３リットルから再 結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール１１５ｇ（収率：８１％） を白色固形物として得た。 方法 ２： Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド３ ．５９ｇ（３３．８３ｍｍｏｌ）を、パール（Ｐａｒｒ）振盪器において不活性 雰囲気下に３Ａエタノール５５ｍｌ中に溶解し、この混合物を６０℃に２．７時 間 温めた。この混合物を約２５℃に冷却し、次いでカーボン上５％プラチナ０．９ ９ｇを添加し、この混合物を６０ｐｓｉの水素および４０℃で１０時間水素添加 した。触媒を濾別し、生成物を減圧下に濃縮し、この粗製固形生成物をヘプタン １５０ｍｌから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール３．８３ ｇ（収率：４８％）を白色固形物として得た。 例４ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニ ノールの製造 Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、ト リエチルアミン３ｍｌおよびメタノール２７ｍｌ中に溶解し、次いで二炭酸ジ− ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．２５ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混 合物を３５分間６０℃に温め、次いで減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチ ル１５０ｍｌに溶解し、次いで冷たい（０〜５℃）稀塩酸（ｐＨ２．５〜３）１ ０ｍｌで２回、水１５ｍｌ、ブライン１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。この粗製油状生成物をシリカゲル クロマトグラフイ（溶離溶剤として、酢酸エチル：ヘキサン、１２：３）により 精製し、無職油状物３．９８ｇ（収率：９７％）を得た。 例５ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナルの 製造 方法 １： トルエン２．８ｍｌ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジ ル−Ｌ−フェニルアラニノール０．３２ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２， ２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭ ＰＯ）２．４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムブロマイド０．１ｇ（０ ．９７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２．８ｍｌおよび水０．３４ｍｌを添加した。こ の混合物を０℃に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム０．２３ｇ（３．０ｍｌ，２ ．７３８ｍｍｏｌ）を含有する５％家庭用漂白剤４．２ｍｌの水性溶液を３０分 間かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに３回 、追加の漂白剤の添加（各回０．４ｍｌ）を行い、各添加の後に１０分間撹拌し て、出発物質の全部を消費させた。この２相混合物を分離させた。この水性層は トルエン８ｍｌにより２回抽出した。集めた有機層をカリウムアイオダイド（０ ．０７５ｇ）、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ｍｌ）を含 有する溶液１．２５ｍｌ、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液１．２５ｍｌ、ｐ Ｈ７リン酸塩緩衝液１．２５ｍｌおよびブライン溶液１．５ｍｌで洗浄した。こ の有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル０． ３２ｇ（収率：１００％）を得た。 方法 ２： トリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール２．３８ｇ（６． ９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃において、ジメチルスルホキシド１７ｍｌ中の 三酸化イオウ−ピリジン錯体４．３３ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した 。この混合物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。水（１６ｍｌ）を添加し 、この混合物を酢酸エチル２０ｍｌにより抽出した。この有機層を５％クエン酸 ２０ｍｌ、水２０ｍｌ、ブライン２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、次いで濾過した。この濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニ ル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル２．３７ｇ（収率：１００％）を 得た。 例６ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプ ロピルスルホン酸、ナトリウム塩の製造 −８０℃で保存されていた２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フ ェニルプロパナルを−８０℃からシロップ状になるまで温めた。この５０グラム （０．１５１８ｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に酢酸エチル２００ｍｌに溶解し た。このアルデヒド溶液に、水２００ｍｌ中の重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ₃ ）４９．８ｇ（０．４５４４ｍｏｌ）を緩やかな流として添加した。この添加 および反応期間中、激しい撹拌を維持した。約１時間後に、酢酸エチル層を分離 し、その溶媒を回転蒸発器で減圧下に部分的に除去し、結晶固形物を得た。この 酢酸エチル溶液を重亜硫酸ナトリウムと再び組合わせ、次いで酢酸エチルを減圧 で除去した。この残留物に、各回２５ｍｌの酢酸エチルを総量７５ｍｌまで添加 し、これにより得られた白色固形物を濾過により分離した。この固形物を酢酸エ チルで洗浄し、次いで窒素雰囲気下に減圧で乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェニル メチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリ ウム塩１６グラムを白色固形物として得た。推定構造は、カリウムブロマイドペ レットとして燃焼分析および赤外線（ＩＲ）スペクトル分析によって確認した。 燃焼分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₄ＳＮａ（４３３．５０）に対する計算値：Ｃ＝６３． ７３％、Ｈ＝５．５８％、Ｎ＝３．２３％、Ｓ＝７．４０％。実測値：Ｃ＝６５ ．９４％、６５．７３％、Ｈ＝６．２７％、６．２８％、Ｎ＝３．３５％、３． ２６％、Ｓ＝８．０４％。ＩＲスペクトル中にアルデヒドカルボニル基は存在し なかった。 例７ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプ ロピルスルホン酸、ナトリウム塩からの２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ ］−３−フェニルプロパナルの製造 ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプ ロピルスルホン酸、ナトリウム塩（５グラム）を、室温で水５ｍｌ中の炭酸カリ ウム５グラムの水溶液とともに撹拌して処理した。この水性溶液を酢酸エチル５ ０ｍｌにより１回抽出した。この有機溶剤溶液を集め、減圧で除去した。この残 留物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、コットンフィルタープラグに通 して濾過し、次いで溶剤を減圧で除去した。この残留物を再度、ＴＨＦに溶解し 、次いで溶剤を減圧で除去し、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３− フェニルプロパナル４．１グラムを無色油状物として得た。この生成物の同定は 、室温において４．６ｍｍ ｉ．ｄ．で長さ２５ｃｍのホワットマン パーティ シル（Ｗｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ）５カラムを用いる高速液体クロマト グラフイ（ＨＰＬＣ）によって確認した。検出は２１５ナノメーターでＵＶ検出 器を用い、かつまた９５％ヘキサンおよび５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル からなる移動相を１．０ｍｌ／分の流速で用いた。試料は９０％ヘキサン、５％ イソプロパノールおよび５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで稀釈して、カラ ムに入れた。 例８ 前記例の方法に従い、表１〜１３に記載の化合物を製造することができる。 例９ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルおよび２ Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ ルスルホン酸、ナトリウム塩の安定性の測定 ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプ ロピルスルホン酸、ナトリウム塩を、栓をした褐色ガラス瓶内で室温において保 存し（「塩試料」）、定期的に、この塩の試料を例７の方法によって２Ｓ−［ビ ス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルに変換した。この実験 は０日目（ｔ＝０）、３日目（ｔ＝３）、６日目（ｔ＝６）、１８日目（ｔ＝１ ８）および６１日目（ｔ＝６１）に純度測定を行いながら６１日間延長した。こ の塩の試料を水性炭酸カリウムで処理し、次いで０日目に酢酸エチルにより抽出 した。酢酸エチルを減圧下に除去し、アルデヒドを得た。このアルデヒドの試料 を本安定性測定のｔ＝０（１日目）対照標準（「アルデヒド試料」）として使用 した。このアルデヒドのｔ＝０試料を次いで、塩の保存試料と並列して、栓をし た褐色ガラス瓶内で室温で保存した。この塩の純度を次いで、３日目（ｔ＝３） 、８日目（ｔ＝８）、１５日目（ｔ＝１５）および２１日目（ｔ＝２１）に測定 した。全試料の同定および純度は例７の方法によってＨＰＬＣにより評価した。 これらの実験の結果を表１４に示す。 前記記載は本発明を単に説明するものであって、本発明を記載の化合物に制限 しようとするものではない。当業者にとって自明である変更および変化は添付請 求の範囲に定義されている本発明の範囲および本質内にあるものとする。前記記 載から、当業者は本発明の基本的特徴を容易に想到でき、かつまたその精神およ び範囲から逸脱することなく、各種用途および条件に適合するように、本発明の 種々の変更および修正をなすことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 303/02 Ｃ０７Ｃ 303/02 309/15 309/15 309/24 309/24 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08 207/08 207/333 207/333 207/40 207/40 209/44 209/44 211/24 211/24 213/34 213/34 213/38 213/38 233/64 １０５ 233/64 １０５ 295/08 295/08 Ｚ 307/20 307/20 333/16 333/16 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ ２０９ ２０９ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ ２０９ ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で表される化合物： 式中、Ｗは硫酸塩を形成することができるカチオンを表わし； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、１個または２個以上のアリール基により置換さ れているアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイ ル、アロイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラル コキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルケニルアルキルまたはアリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はヘテロシク ロまたはヘテロアリール基を表わし；そして Ｒ³はアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチ オアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シク ロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ヘテロシクロ基を形成している。 ２．Ｗは硫酸塩を形成することができる金属カチオンまたは四級アミンカチオ ンを表わし； Ｒ¹は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケ ニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有する アルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、 炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアル カノイル、１〜４個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロア ルカノイル、アロイル、１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは ９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有する アルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアル キル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロ アルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは アリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシク ロ、５〜６個の環員を有するヘテロアリール、ベンゾ縮合した５〜６個の環員を 有するヘテロシクロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリー ル基を表わし；そして Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子１〜５個を有するハロ アルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するシアノアルキル基、１〜５個 のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原 子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜５ 個のアルキル炭素原子を有するアリールオキシアルキル基、１〜５個のアルキル 炭素原子および１〜３個のアルキルチオ炭素原子を有するアルキルチオアルキル 基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基 、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜５個のアルキル炭素 原子および５〜６個の環員およびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロ アラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜５個の アルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表 わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基またはベンゾ縮合した５〜６個の環員 を有するヘテロシクロ基を形成している； 請求項１に記載の化合物。 ３．Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシ ウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、ス ズまたは銀のカチオンを表わし； Ｒ¹は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケ ニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有する アルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、 炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアル カノイル、１〜２個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロア ルカノイル、アロイル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは ９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有する アルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアル キル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロ アルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキルまたは アリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシク ロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わし；そし て Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を 有するヒドロキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するメトキシア ルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するフェノキシアルキル基、１〜３ 個のアルキル炭素原子を有するメチルチオアルキル基、１〜３個のアルキル炭素 原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基、１〜３個のアルキル炭素原 子を有するアラルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子および５〜６個の環員お よびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアラルキル基、５〜６個の環 員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜 ６個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を形成しており、この基はヒドロキシ 基により置換されていてもよい； 請求項２に記載の化合物。 ４．Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリ ウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わし； Ｒ¹はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ジフェニルメチル 、ナフチルメチル、トリチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、 クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチ ル、ベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４ ，６−トリメチルベンゾイル、２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル、メト キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニ ルメトキシカルボニル、（２−メチルフェニル）メトキシカルボニル、（４−メ チルフェニル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボ ニル、ピリジルメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基 を表わし； Ｒ²は水素、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルメチ ル、ベンジルまたはナフチルメチル基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジ ニル、ピペリジニル、ピロリル、２−イソインドリニル、フタルイミジル、スク シンイミジルまたはマレイミジル基を表わし；そして Ｒ³はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキ シエチル、フェノキシメチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、フェニ ルチオエチル、ナフチルチオメチル、ナフチルチオエチル、フェニル、ナフチル 、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジ ル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、シクロヘキシル またはシクロヘキシルメチル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、 ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニルまた は５−ヒドロキシピペリジニル基を形成している； 請求項３に記載の化合物。 ５．Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わし； Ｒ¹はメチル、エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、トリ チル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキ シカルボニルまたは（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基を表わし； Ｒ²は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし；あるいは −ＮＲ¹Ｒ²は２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたは マレイミジル基を表わし；そして Ｒ³はメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル、ベ ンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、 ナフチルメチル、イミダゾリルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし； あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している； 請求項４に記載の化合物。 ６．２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニ ルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物。 ７．式： 式中、Ｗは硫酸塩を形成することができるカチオンを表わし； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、１個または２個以上のアリール基により置換さ れているアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイ ル、アロイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラル コキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルケニルアルキルまたはアリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はヘテロシク ロまたはヘテロアリール基を表わし；そして Ｒ³はアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチ オアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シク ロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ヘテロシクロ基を形成している； で表される化合物の製造方法であって、 式： 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである、 で表されるアルデヒド化合物を、有機溶媒中でＨＳＯ₃Ｗ（式中、Ｗは上記定義 のとおりである）の水性溶液で処理することからなる製造方法。 ８．Ｗは硫酸塩を形成することができる金属カチオンまたは四級アミンカチオ ンを表わし； Ｒ¹は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケ ニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有する アルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、 炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアル カノイル、１〜４個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロア ルカノイル、アロイル、１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは ９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有する アルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアル キル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロ アルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは アリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシ クロ、５〜６個の環員を有するヘテロアリール、ベンゾ縮合した５〜６個の環員 を有するヘテロシクロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリ ール基を表わし；そして Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子１〜５個を有するハロ アルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するシアノアルキル基、１〜５個 のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原 子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜５ 個のアルキル炭素原子を有するアリールオキシアルキル基、１〜５個のアルキル 炭素原子および１〜３個のアルキルチオ炭素原子を有するアルキルチオアルキル 基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基 、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜５個のアルキル炭素 原子および５〜６個の環員およびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロ アラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜５個の アルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表 わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基またはベンゾ縮合した５〜６個の環員 を有するヘテロシクロ基を形成している； 請求項７に記載の方法。 ９．Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシ ウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、ス ズまたは銀のカチオンを表わし； Ｒ¹は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケ ニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有する アルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、 炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアル カノイル、１〜２個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロア ルカノイル、アロイル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは ９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有する アルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアル キル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロ アルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキルまたは アリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシク ロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わし；そし て Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を 有するヒドロキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するメトキシア ルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するフェノキシアルキル基、１〜３ 個のアルキル炭素原子を有するメチルチオアルキル基、１〜３個のアルキル炭素 原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基、１〜３個のアルキル炭素原 子を有するアラルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子および５〜６個の環員お よびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアラルキル基、５〜６個の環 員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜 ６個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を形成しており、この基はヒドロキシ 基により置換されていてもよい； 請求項８に記載の方法。 １０．Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バ リウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わし； Ｒ¹はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ジフェニルメチル 、ナフチルメチル、トリチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、 クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチ ル、ベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４ ，６−トリメチルベンゾイル、２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル、メト キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニ ルメ トキシカルボニル、（２−メチルフェニル）メトキシカルボニル、（４−メチル フェニル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル 、ピリジルメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表 わし； Ｒ²は水素、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルメチ ル、ベンジルまたはナフチルメチル基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジ ニル、ピペリジニル、ピロリル、２−イソインドリニル、フタルイミジル、スク シンイミジルまたはマレイミジル基を表わし；そして Ｒ³はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキ シエチル、フェノキシメチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、フェニ ルチオエチル、ナフチルチオメチル、ナフチルチオエチル、フェニル、ナフチル 、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジ ル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、シクロヘキシル またはシクロヘキシルメチル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、 ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニルまた は５−ヒドロキシピペリジニル基を形成している； 請求項９に記載の方法。 １１．Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わし； Ｒ¹はメチル、エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、トリ チル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキ シカルボニルまたは（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基を表わし； Ｒ²は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし；あるいは −ＮＲ¹Ｒ²は２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたは マレイミジル基を表わし；そして Ｒ³はメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル、ベ ンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、 ナフチルメチル、イミダゾリルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし； あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している； 請求項１０に記載の方法。 １２．２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩を２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミ ノ］−３−フェニルプロパナルから製造する、請求項１１に記載の方法。 １３．上記有機溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、イソプロピルアセ テート、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、ジメトキシ エタン、ジメトキシメタン、ジオキサンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル である、請求項７に記載の方法。 １４．アルデヒド化合物に対する重亜硫酸塩ＨＳＯ₃Ｗの当量比が約１：１〜 約１：１０の範囲内にある、請求項７に記載の方法。 １５．アルデヒド化合物に対する重亜硫酸塩ＨＳＯ₃Ｗの当量比が約１：１〜 約１：５の範囲内にある、請求項７に記載の方法。 １６．アルデヒド化合物に対する重亜硫酸塩ＨＳＯ₃Ｗの当量比が約１：１〜 約１：２の範囲内にある、請求項７に記載の方法。 １７．式： 式中、Ｒ¹はアルキル、アルケニル、１個または２個以上のアリール基により 置換されているアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルカノイル、ハロアル カノイル、アロイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロ アラルコキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロア ルケニルアルキルまたはアリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はヘテロシク ロまたはヘテロアリール基を表わし；そして Ｒ³はアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチ オアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シク ロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ヘテロシクロ基を形成している； で表される化合物の製造方法であって、 式： 式中、Ｗは硫酸塩を形成することができるカチオンを表わし；そしてＲ¹、Ｒ² およびＲ³は上記定義のとおりである、 で表される化合物を、水性塩基溶液で処理することからなる製造方法。 １８．Ｗは硫酸塩を形成することができる金属カチオンまたは四級アミンカチ オンを表わし； Ｒ¹は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケ ニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有する アルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、 炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアル カノイル、１〜４個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロア ルカノイル、アロイル、１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは ９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有する アルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアル キル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロ アルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは アリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシク ロ、５〜６個の環員を有するヘテロアリール、ベンゾ縮合した５〜６個の環員を 有するヘテロシクロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリー ル基を表わし；そして Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子１〜５個を有するハロ アルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するシアノアルキル基、１〜５個 のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原 子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜５ 個のアルキル炭素原子を有するアリールオキシアルキル基、１〜５個のアルキル 炭素原子および１〜３個のアルキルチオ炭素原子を有するアルキルチオアルキル 基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基 、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜５個のアルキル炭素 原子および５〜６個の環員を有するヘテロアラルキル基、３〜８個の環員を有す るシクロアルキル基、あるいは１〜５個のアルキル炭素原子および３〜８個の環 員を有するシクロアルキルアルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基またはベンゾ縮合した５〜６個の環員 を有するヘテロシクロ基を形成している； 請求項１７に記載の方法。 １９．Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネ シウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、 スズまたは銀のカチオンを表わし； Ｒ¹は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケ ニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有する アルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、 炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアル カノイル、１〜２個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロア ルカノイル、アロイル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは ９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わし； Ｒ²は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有する アルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアル キル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロ アルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキルまたは アリール基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²は５〜６個の環員を有するヘテロシク ロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わし；そし て Ｒ³は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を 有するヒドロキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するメトキシア ルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するフェノキシアルキル基、１〜３ 個のアルキル炭素原子を有するメチルチオアルキル基、１〜３個のアルキル炭素 原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基、１〜３個のアルキル炭素原 子を有するアラルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子および５〜６個の環員を 有するヘテロアラルキル基、５〜６個の環員を有するシクロアルキル基、あるい は１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員を有するシクロアルキルア ルキル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を形成しており、この基はヒドロキシ 基により置換されていてもよい； 請求項１８に記載の方法。 ２０．Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バ リウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わし； Ｒ¹はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ジフェニルメチル 、ナフチルメチル、トリチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、 クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチ ル、ベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４ ，６ −トリメチルベンゾイル、２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメ トキシカルボニル、（２−メチルフェニル）メトキシカルボニル、（４−メチル フェニル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル 、ピリジルメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表 わし； Ｒ²は水素、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルメチ ル、ベンジル、またはナフチルメチル基を表わし；あるいは−ＮＲ¹Ｒ²はピロリ ジニル、ピペリジニル、ピロリル、２−イソインドリニル、フタルイミジル、ス クシンイミジルまたはマレイミジル基を表わし；そして Ｒ³はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキ シエチル、フェノキシメチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、フェニ ルチオエチル、ナフチルチオメチル、ナフチルチオエチル、フェニル、ナフチル 、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジ ル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシ ルメチル基を表わし；あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、 ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニルまた は５−ヒドロキシピペリジニル基を形成している； 請求項１９に記載の方法。 ２１．Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わし； Ｒ¹はメチル、エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、トリ チル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキ シカルボニルまたは（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基を表わし； Ｒ²は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし；あるいは −ＮＲ¹Ｒ²は２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたは マレイミジル基を表わし；そして Ｒ³はメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル、ベ ンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、 ナフチルメチル、イミダゾリルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし； あるいは Ｒ²とＲ³とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって 、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している； 請求項２０に記載の方法。 ２２．２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを 、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプ ロピルスルホン酸、ナトリウム塩から製造する、請求項２１に記載の方法。 ２３．上記水性塩基溶液が、水性炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウムまたは酸化カ ルシウムである、請求項１７に記載の方法。 ２４．上記水性塩基溶液が、平衡交換剤（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｅｘｃｈ ａｎｇｅ ａｇｅｎｔ）をさらに含有する、請求項１７に記載の方法。