JP2000500800A - 粉末形のヨウ素複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヨウ素および、ビニル基が窒素含有複素環のＮ原子に結合しているモノビニル化合物（モノマーＡ）を、モノマー（Ａ）に対して０．５〜１０重量％の一般式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 粉末形のヨウ素複合体 本発明は、ヨウ素および、ビニル基が窒素含有複素環のＮ原子に結合している モノビニル化合物（モノマーＡ）を、モノマー（Ａ）に対して０．５〜１０重量 ％の一般式Ｉ ［式中、Ａは−ＣＨ−またはＮ原子であり、かつｎは２または３である］で示さ れる化合物（Ｂ）の存在で、重合させることによって得られるポリマーを乾式加 熱することにより得ることができるヨウ素およびＮ−ビニル化合物を基礎とした 架橋ポリマーからなる粉末形の複合体に関する。 更に、本発明は、このような複合体を製造する方法および下痢に対する薬を製 造するためのその使用に関する。 まさに可溶性ＰＶＰのような架橋ＰＶＰがヨウ素と複合体を形成することは公 知である。ヨウ素は、可溶性担体よりも不溶性担体とより堅固に結合している。 それにもかかわらず、遊離ヨウ素の量は、水分、例えば傷分泌物および他の体液 と接触して、微生物を殺す のに十分である（例えば国際公開番号ＷＯ９２／０４０３１参照）。 架橋ＰＶＰ−ヨウ素を製造する方法は、例えば米国特許第３１３６７５５号お よび同第３９０７７２０号明細書から公知である。しかしながら、双方の方法と も安定で均質な易流動性粉末をもたらさない。米国特許第５１５２９８７号明細 書には、確かに易流動性粉末の形の架橋ＰＶＰ−ヨウ素の製造が記載されている けれども、しかしこの場合には溶剤としてイソプロパノールが使用される。この 米国特許明細書の方法は、有機溶剤を使用することによる医学的欠点、環境的欠 点および経済的欠点を完全に除いても、ヨウ素化された副生成物をもたらす。 フランス国（ＦＲ）特許第２３５３２９７号明細書には、ＰＶＰとヨウ素の直 接反応による易流動性粉末形の架橋ＰＶＰ−ヨウ素の製造が記載されているが、 しかし、付加的な処理工程、例えば沸騰水およびエタノールでの処理および引き 続き真空内での乾燥によるポリマーの精製が必要なので、この方法は、実施のた めにはあまり適当ではない。 本発明の課題は、簡単な方法で得ることのできるヨウ素およびＮ−ビニルラク タムを基礎としたポリマーの易流動性粉末の形の複合体を提供することである。 本発明によれば、最初に定義されたヨウ素複合体、製造方法およびその使用が 見出された。 モノビニル化合物（モノマーＡ）として、環窒素原子上で、ビニル基で置換さ れている窒素複素環が適当であり、適当なモノマー（Ａ）は、殊にＮ−ビニルラ クタム、Ｎ−ビニルイミダゾールおよびＮ−ビニルカルバゾールからなる群から 選択される。Ｎ−ビニルラクタムとしては、環上にメチル置換基、エチル置換基 またはプロピル置換基を有していてよい５員、６員または７員のラクタムがこれ に該当する。好ましいＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ− ビニルカプロラクタムである。 また、本発明により使用されるポリマーは、上記のモノマーの混合物から、例 えばＮ−ビニルピロリドン５〜８０重量％およびＮ−ビニルカプロラクタム２０ 〜９５重量％の共重合によって得てもよい。 また、更に、本発明によれば、モノマー（Ａ）の他に、別のモノオレフィン系 不飽和モノマー、殊にビニルエステル、例えばビニルアセテート、ビニルプロピ オネートまたはビニルブチレートならびにアクリル酸および／またはメタクリル 酸およびそのＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル８０重量％までを含有するコポリマー も適当である。 特に好ましいポリマーは、モノマー（Ａ）として、Ｎ−ビニルピロリドンまた はＮ−ビニルピロリドンとＮ−ビニルカプロラクタムの混合物である。 モノマー（Ａ）は、一般式Ｉの架橋作用を有する化 合物（Ｂ）の存在で重合される。化合物（Ｂ）としては、殊に、Ｎ−ビニル基の 他に、別のビニル基を有する環状アミドがこれに該当する。適当な化合物は、例 えば環状Ｎ，Ｎ′−ジビニルアルキレン尿素、例えばＮ，Ｎ′−ジビニルエチレ ン尿素またはＮ，Ｎ′−ジビニルプロピレン尿素である。また、更に、Ｎ，Ｎ′ −ジビニル−２−イミダゾリドンまたはＮ−ビニル−３−エチリデン−２−ピロ リドンまたはＮ−ビニル−３−エチリデン−２−ピペリジノンも適当である。 ポリマーは、公知の方法に従って、有利にポプコーン重合により製造されるこ とができる。 １つの適当な方法は、例えばドイツ連邦共和国特許（ＤＥ−ＰＳ）第２０５９ ４８４号明細書に記載されており、この場合には重合は水性媒体中で、鉄、酸素 に冒されうる鉄合金、コバルト、亜鉛またはスズの存在で行われる。 また、更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第２２５５２６３ 号明細書に記載されている方法は適当であり、この場合には重合は水溶液中で８ ０℃に加熱することにより開始され、かつ水の沸騰する温度で終了する。 また、同様に、ドイツ連邦共和国特許（ＤＥ−ＰＳ）第２４３７６４０号明細 書から公知の、α−カルボン酸もしくはβ−ケトカルボン酸または相当するメチ ルエステルもしくはエチルエステルの存在で酸素の排 除下で重合する方法が適当である。 有利にポリマーは、ドイツ連邦共和国特許（ＤＥ−ＰＳ）第２４３７６２９号 明細書に記載された方法によって製造されることができ、この場合には重合は、 酸素の排除下で６未満の原子価を有する硫黄化合物０．０５〜２重量％の存在で 実施される。適当な硫黄化合物は、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、二チオン酸塩、ス ルホキシル酸塩および硫化物の群から選択され、この場合には有利に相当するナ トリウム塩が使用される。 本明細書中に記載された方法は、常用のフリーラジカル供与体の不在で水溶液 中で実施されることができる。 本発明によれば、複合体の製造に使用されるポリマーは、本質的に不溶性であ り、即ちこのポリマーは、２重量％未満の可溶性成分を含有する。好ましいポリ マーは、０．５〜５ｍ²／ｇ、殊に有利に０．７〜４ｍ²／ｇの範囲内の比表面積 （ＢＥＴ）を示す。 本発明によるヨウ素複合体を製造するためには、成分、即ち元素状ヨウ素およ びポリマーを溶剤の不在で、強く乾式混合し、かつ５０〜１５０℃、有利に７０ 〜１２０℃に加熱する。混合および加熱は、通常ダブルコーンミキサー中で行わ れるが、しかしターボミキサー、スクリューミキサーまたはエアリフトミキサー 中で実施することも可能である。加熱継続時間は、とりわけバッチの大きさおよ び所望のヨウ素含量に依存 しうるので、当業者には簡単な方法でこの時間を適当に測定することができる。 自由に入手し得るヨウ素含量は、以下の例において次の方法で測定された。 入手し得るヨウ素含量の測定： 不溶性ヨウ素複合体約２ｇを２５０ｍｌエルレンマイヤーフラスコ中で、蒸留 水１００ｍｌ中に懸濁させ、氷酢酸で酸性化し、かつ０．１Ｎチオ硫酸ナトリウ ム水溶液２５ｍｌと混合する。次に混合物を、懸濁液が完全に脱色されるまで、 約１時間振とうする。その後、ひだ付き濾紙を通して濾過し、蒸留水約５０ｍｌ で後洗浄し、かつ０．１Ｎヨウ素−ヨウ化カリウム溶液でデンプンに対して青に 呈色するまで滴定する。 計算： 分配係数（ＶＫ）の測定： １％の入手し得るヨウ素を有する不溶性ヨウ素複合体の懸濁液１ｇを５０ｍｌ のメスフラスコ中で、ｎ−ヘプタン２５ｍｌと共に２５℃で１０分間強く振とう する。約２分放置後に相分離が生じた場合には、ヘプタン相を濾別し、かつその ヨウ素含量を光度測定により測定する。水相中のヨウ素含量を、使用されたヨウ 素含量とヘプタン相中のヨウ素含量との差から計算する。 本発明によって得ることの可能なヨウ素複合体は、貯蔵安定であり（ヨウ素損 失なし）、均質であり（濃度の変動なし）、かつ実施目的のためには副生成物不 含であり、粉末は易流動性であり、貯蔵の際に凝固する傾向がなく、０．５〜５ ｍ²／ｇ、有利に０．９〜４ｍ²／ｇの比表面積（ＢＥＴ）を有し、かつ０．５〜 １８重量％、有利に８〜１３重量％の入手し得るヨウ素含量を有する。この粉末 は、使用の際に、一方ではヨウ素が極めて堅固に結合しているので、経口投与を 甲状腺に関連する合併症を伴わずに行うことが可能であり、他方では極めて多量 のヨウ素が遊離されるので、病原生物（バクテリア）およびウイルスを確実に殺 すという、大きな利点を有する。こうして、下痢に対する経口的使用は、本発明 の一部である。この生成物は、２つの方法で作用する：一方では、膨潤状態で液 体と結合し、かつ他方では、病原菌を殺す。 例１〜１１ 次の例において、成分をダブルコーンミキサー中で混合した。 使用された略符号： ＶＰ Ｎ−ビニルピロリドン ＶＣＡＰ Ｎ−ビニルカプロラクタム 次の例において使用されたポリマーは、ドイツ連邦共和国特許出願公開（ＤＥ −ＯＳ）第２４３７６２９号明細書の実施例１に記載されたようにして製造し、 かつミルで粉砕することにより所望の比表面積（ＢＥＴ）（ＤＩＮ６６１３１〜 ６６１３２により測定）に調節した。 ポリマーＩ： 不溶性ＰＶＰ、ＢＥＴ＝１．５〜２ｍ²／ｇ ポリマーＩＩ： 不溶性ＰＶＰ、ＢＥＴ＝０．９ｍ²／ｇ ポリマーＩＩＩ： 不溶性ＰＶＰ、ＢＥＴ＝０．７〜０．９ｍ²／ｇ ポリマーＩＶ： ドイツ連邦共和国特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第２４３７６２９号明細書の実施 例１に類似のＶＰおよびＶＣＡＰを１：５の重量比で共重合させることにより得 られたポリマー、ＢＥＴ＝１．３ｍ²／ｇ ポリマーＶ： ＶＰおよびＶＣＡＰを１：１の重量比で共重合させることにより得られたポリマ ー、ＢＥＴ＝０．７ｍ²／ｇ １．ポリマーＩ ２４９ｇおよびヨウ素５１ｇを７０℃で２時間および１００℃ で２４時間混合した。 固体含量： ９７．７重量％ 入手し得るヨウ素含量： ９．９５重量％ 分配係数： １８７ ２．ポリマーＩＩ ４５１ｇおよびヨウ素８５ｇを７０℃で２時間および１００ ℃で２４時間混合した。 固体含量： ９６．９重量％ 入手し得るヨウ素含量： ９．３２重量％ 分配係数： ２２０ ３．ポリマーＩＩＩ ６０ｋｇおよびヨウ素１２．３ｋｇを室温で１時間、７０ ℃で２時間および１００℃で２０時間混合した。 固体含量： ９７．０重量％ 入手し得るヨウ素含量： １２．０重量％ 分配係数： １７３ ４．ポリマーＩＩＩ ２００ｇおよびヨウ素４１ｇを室温で１時間、７０℃で２ 時間および１００℃で１０時間混合した。 固体含量： ９７．５重量％ 入手し得るヨウ素含量： １０．３重量％ 分配係数： ２９３ ５．ポリマーＩＶ ４５１ｇおよびヨウ素８５ｇを７０℃で２時間および１００ ℃で２４時間混合した。 固体含量： ９４．９６重量％ 入手し得るヨウ素含量： ７．４重量％ 分配係数： ７７９ ６．ポリマーＶ ４５１ｇおよびヨウ素８５ｇを７０℃で２時間および１００℃ で２４時間混合した。 固体含量： ９１．５重量％ 入手し得るヨウ素含量： １０．９重量％ 分配係数： ２４９．８ ７．ポリマーＶ ４５１ｇおよびヨウ素８５ｇを７０℃で２時間および１２０℃ で１６時間混合した。 固体含量： ９０．５重量％ 入手し得るヨウ素含量： １０．５重量％ 分配係数： ２００．８ ８．ポリマーＩＩ ３００ｋｇおよびヨウ素６０ｋｇを室温で１時間、７０℃で ２時間および９５℃で３０時間混合した。 固体含量： ９７．１重量％ 入手し得るヨウ素含量： １１．０２重量％ 分配係数： ２２０ ９．ポリマーＩＩＩ ６０ｋｇおよびヨウ素１２．３ｋｇを室温で１時間、７０ ℃で２時間および１０５℃で１０時間混合した。 固体含量： ９７．０重量％ 入手し得るヨウ素含量： １１．６重量％ 分配係数： １７１ １０．ポリマーＩＩＩ ６０ｋｇおよびヨウ素１２．３ｋｇを室温で１時間、７ ０℃で２時間および１０５℃で２０時間混合した。 固体含量： ９７．０重量％ 入手し得るヨウ素含量： １１．３重量％ 分配係数： ３１１ １１．ポリマーＩＩＩ ６０ｋｇおよびヨウ素１２．３ｋｇを室温で１時間、７ ０℃で２時間および１１５ ℃で２０時間混合した。 固体含量： ９７．０重量％ 入手し得るヨウ素含量： １３．３重量％ 分配係数： ２９０ 下瀉薬の処方 例１２ 例１による複合体 ５０ｍｇ 微結晶性セルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 例１３ 例２による複合体 ２００ｍｇ 不溶性ＰＶＰ １８００ｍｇ 微結晶性セルロース １００ｍｇ ケイ酸 １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 例１２および例１３による処方は、直接錠剤成形に適している。 例１４ 例２による複合体２００ｍｇおよび不溶性ＰＶＰ１８００ｍｇからの混合物を ポビドンＫ９０ ２０ｍｇおよびエタノール９．１ｇで湿式造粒した。粒状物が 乾燥した後に、ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇを添加した。この処方は、常 用の条件下で錠剤成形することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｆ 2/44 Ｃ０８Ｆ 2/44 Ａ Ｃ０８Ｋ 3/02 Ｃ０８Ｋ 3/02 Ｃ０８Ｌ 39/04 Ｃ０８Ｌ 39/04 (72)発明者 ヴァルター デンツィンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ―67346 シュパイ アー ヴォルムザー ラントシュトラーセ 65 (72)発明者 ジークフリート ラング ドイツ連邦共和国 Ｄ―67071 ルートヴ ィッヒスハーフェン トーマス―マン―シ ュトラーセ 22

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヨウ素およびＮ−ビニル化合物を基礎とした架橋ポリマーの粉末形の複合体 において、 ヨウ素および、ビニル基が窒素含有複素環のＮ原子に結合しているモノビニル 化合物（モノマーＡ）を、モノマー（Ａ）に対して０．５〜１０重量％の一般式 Ｉ ［式中、Ａは−ＣＨ−またはＮ原子であり、かつｎは２または３である］で示 される化合物（Ｂ）の存在で、重合させることによって得られるポリマーを乾式 加熱することにより得ることができることを特徴とする、ヨウ素およびＮ−ビニ ル化合物を基礎とした架橋ポリマーの粉末形からなる複合体。 ２．下瀉薬を製造するための、請求項１記載の複合体の使用。