JP2000501423A - アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 関節炎、癌、組織潰瘍、黄班変性症、再狭窄、歯周疾患、先天性表皮水泡症、強膜炎、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショックならびにＴＮＦの産生が関与する他の疾患から成る群から選ばれる症状の治療に有用である一般式（Ｉ）の化合物 ｛ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＱは、上記で定義した通りである｝。更に、本発明の化合物は、標準非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’Ｓ）および鎮痛薬との組み合わせ治療ならびに、癌の治療において、アドリアマイシン(adriamycin)、ダウノマイシン(daunomycin)、シスプラチナム(cis-platinum)、エトポシド(etoposide)、タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)および、ビンクリスチン(vincristine)のような他のアルカロイド類のような細胞毒性薬と組み合わせて用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 発明の背景 本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ類または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ ）の産生の阻害物質であり、それだけで、関節炎、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周 疾患、先天性表皮水泡症、強膜炎およびマトリックスメタロプロテイナーゼ活性 により特徴付けられる他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショックならびにＴ ＮＦの産生が関与する他の疾患から成る群から選ばれる症状の治療に有用である アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体に関する。更に、本発明の化合 物は、関節炎の治療のための標準非ステロイド性抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ’ Ｓ）および鎮痛薬との組み合わせ治療ならびに、癌の治療において、アドリアマ イシン(adriamycin)、ダウノマイシン(daunomycin)、シスプラチナム(cis-plati num)、エトポシド(etoposide)、タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)およ び、ビンクリスチン(vincristine)のようなアルカロイド類のような細胞毒性薬 と組み合わせて用いることができる。 また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける上記疾患の治療にこのような化合 物を用いる方法、及びそのために有用な医薬組成物に関する。 構造蛋白質の分解をもたらす、構造的に関連のあるメタロプロテイナーゼであ る多数の酵素が存在する。ゼラチナーゼ、ストロメライシンおよびコラゲナーゼ のようなマトリックス分解メタロプロテイナーゼは、組織マトリックス分解（例 えば、コラーゲン破壊）に関与しており、関節炎（例えば、変形性関節症および 慢性関節リウマチ）、組織潰瘍（例えば、角膜、表皮および胃潰瘍）、異常な創 傷治癒、歯周疾患、骨疾患（例えば、パジェット病および骨粗鬆症）、腫瘍転位 もしくは浸潤、ならびにＨＩＶ感染症のような異常な結合組織および基底膜マト リックス代謝が関与する多くの病的症状と結びついてきた(J ．Leuk．Biol.，52( 2): 244-248，1992)。 腫瘍壊死因子は、多くの感染性および自己免役疾患に関与すると考えられてい る（Ｆ．フィアーズ（W．Fiers），FEBS Letters，1991，285，199）。更に、Ｔ ＮＦは、敗血症および敗血症性ショックに見られる炎症性応答の主要なメディエ ーターであることが示されてきた（Ｃ．Ｅ．スプーナー(C．E．Spooner)等，Cli nical Immunology and Immunopathology ，1992，62 S11）。 発明の概要 本発明は、一般式 の化合物または薬学的に許容することのできるその塩に関する［ここで、 ｎは、１から６であり； Ｘは、Ｒ¹が下記で定義される通りであるＯＲ¹；アゼチジニル、ピロリジニル 、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインド リニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル または、 ｛ここで、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり；そして ｐは、０または１である｝から成る群から選ばれる架橋したジアザビシクロア ルキル環であり； ここで、各複素環式基は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ、Ｒ⁹Ｒ¹⁰ＮＳＯ₂、Ｒ⁹ Ｒ¹⁰ＮＣＯ、Ｒ⁹Ｒ¹⁰ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれる１個または２個 の基により任意に置換することができ、ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独 立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘ テロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₅−Ｃ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又は、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それ らが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ ルホリニルもしくはチオモルホリニル環；Ｒ¹²が、トリフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるＲ¹²ＳＯ₂、Ｒ¹²ＳＯ₂ＮＨ；Ｒ⁹が上記で定義され る通りであり、Ｒ¹³が、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシもしく は（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであるＲ¹³ＣＯＮＲ⁹；Ｒ¹⁴ が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリ ール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、５−インダニル、ＣＨＲ⁵ ＯＣＯＲ⁶｛ここで、Ｒ⁵は、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ⁶は 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシもしくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ ールである｝であるＲ¹⁴ＯＯＣ、Ｒ¹⁴ＯＯＣ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ⁷および Ｒ⁸が、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又はそれら が結合している窒素と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ リニルもしくはチオモルホリニル環を形成することのできるＣＨ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸ ；またはＲ¹⁵がＨ₂Ｎ（ＣＨＲ¹⁶）ＣＯ｛ここで、Ｒ¹⁶は、天然のＤ−もしくは Ｌ−アミノ酸の側鎖である｝であるＲ¹⁵Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルを形成すること ができ； Ｒ¹は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、５−インダニル、ＣＨＲ⁵ＯＣＯＲ⁶またはＣ Ｈ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸｛ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記で定義される通り である｝であり； Ｒ³およびＲ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ジフルオロメチレ ン）、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、ピペリジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルスルフィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスル フィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ）₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ¹⁷が、Ｒ¹⁴Ｏもしくは Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ｛ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ¹⁴は、上記で定義した通りである｝である Ｒ¹⁷ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＲ¹⁸が、ピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アシルピペラジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールピペラジニル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテ ロアリールピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニ ル、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールピペリジル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルピペリジルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルピペリジルであるＲ^{1 8} （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ； または、Ｒ³およびＲ⁴は、共に、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、オキサシクロ ヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環または一般 式 ｛ここで、Ｒ²¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニルである｝の基を形成す ることができ；そして Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロア リール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₅− Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₅− Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロ アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉） ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₅−Ｃ₉） ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₅ −Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アル コキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールであり、ここ で、各アリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルにより任意に置換 されるが； 但し、Ｘは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル 、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ ソキノリニル、ピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ） アルキルピペラジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールピペラジニル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘ テロアリールピペラジニルまたは架橋したジアザビシクロアルキル環として定義 される場合、置換される必要がある］。 本明細書で用いる゛アルキル゛には、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖もしくは 環式鎖部分又はその組み合わせを有する、飽和した一価の炭化水素基が含まれる 。 本明細書で用いる゛アルコキシ゛には、゛アルキル゛が上記で定義されるＯ−アル キル基が含まれる。 本明細書で用いる゛アリール゛には、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ト リフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、 トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成 る群から選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換される、フェニルまた はナフチルのような、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有 機基が含まれる。 本明細書で用いる゛ヘテロアリール゛には、特に断らない限り、フルオロ、クロ ロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ キシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル から成る群から選ばれる１個から２個の置換基により任意に置換される、ピリジ ル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミ ダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、 ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、 イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ キサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルのような、１個の水素 の除去により芳香族複素環式化合物から誘導される有機基が含まれる。 本明細書で用いる゛アシル゛には、特に断らない限り、一般式ＲＣＯの基（ここ で、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルまたはアリール アルキルオキシであり、゛アルキル゛または゛アリール゛は、上記で定義される通り である）が含まれる。 本明細書で用いる゛アシルオキシ゛には、゛アシル゛が上記で定義されるＯ−アシ ル基が含まれる。 本明細書で用いる゛Ｄ−またはＬ−アミノ酸゛には、特に断らない限り、グリシ ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラ ギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン 、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、 グルタミン酸、リシン、アルギニンまたはヒスチジンが含まれる。 一般式Ｉの化合物は、キラル中心を有することができ、従って、異なる鏡像型 で存在する。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての光学異性体および立体異性体 並びにその混合物に関する。 一般式Ｉの好ましい化合物としては、ｎが２であるものが挙げられる。 一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ³またはＲ⁴のいずれかが、水素で はないものが挙げられる。 一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ａｒが、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリール、４−フルオロフェノキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４−フルオロベ ンジルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであるものが挙げられる。 一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｘが、インドリニルまたはピペリジ ニルであるものが挙げられる。 一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、ｎが２であり；Ｒ³またはＲ⁴のいず れかが、水素ではなく；Ａｒが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４ −フルオロフェノキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４−フルオロベンジルオキシ（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；そして、Ｘが、インドリニルまたはピペリジニ ルであるものが挙げられる。 一般式Ｉの特定の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メトキシベ ンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸インダン−５−イルエステル； 酢酸１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル)−（４ −メトキシ−ベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４ −イルエステル； ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−（４−ヒドロキシピペリ ジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−（４−メトキシ−ベンゼンスルホ ニル）アミノ］アセトアミド； 安息香酸１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル） −（４−メトキシ−ベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン −４−イルエステル； Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３ −オキソプロピル］−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メ チルブチルアミド； １−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メト キシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボ ン酸； １−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メト キシベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン 酸エチルエステル； ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）−［３−（４−メチル−アミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］アミノ｝アセトアミド； ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキ ソプロピル］アミノ｝プロピオンアミド； ３−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）−［３−（４−メチル−アミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］アミノ｝プロピオンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド； ２，２−ジメチルプロピオン酸２−（４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモ イル−２−メチルプロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］ プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）エチルエステル；および 安息香酸２−（４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロ ピル）−（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペ ラジン−１−イル）−エチルエステル。 一般式Ｉの他の特定の化合物としては、以下のものが挙げられる： ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシ エチル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メトキシベン ゼンスルホニル）アミノ］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジ アザビシクロ[２．２．１]−ヘプチ−２−イル］−３−オキソプロピル｝−（４ −メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド； ２−｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３ −メチルブチルアミド； ２−シクロヘキシル−２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル ホニル）−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド； ２−｛［４−（４−ブチルフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−［３−（４− ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ｝−Ｎ−ヒ ドロキシ−３−メチルブチルアミド； １−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペ リジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］アミノ｝−シクロペンタンカルボ ン酸ヒドロキシアミド； ４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）−（４− メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペラジン−２−カ ルボン酸エチルエステル； ３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メトキシベ ンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエ ステル； ３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）−（４−メトキシベンゼンス ルホニル）アミノ］プロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル； ３−［［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１ −ヒドロキシ−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピオン 酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル；および ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ ドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸エト キシカルボニルオキシメチルエステル。 また、本発明は、次のような治療に効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学 的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含 む、ヒトを含む哺乳類における、（ａ）標準ＮＳＡＩＤ’Ｓおよび鎮痛薬と組み 合わせた、関節炎、癌、細胞毒性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍、黄班変性症、 再狭窄、歯周疾患、先天性表皮水泡症、強膜炎、およびマトリックスメタロプロ テイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショ ックならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生が関与する他の疾患から成る群から 選ばれる症状の治療または（ｂ）マトリックスメタロプロテイナーゼもしくは腫 瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害のための医薬組成物に関する。 また、本発明は、効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容すること のできるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与することを含む、この哺乳類におけ る（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼまたは（ｂ）腫瘍壊死因子(ＴＮＦ) の産生の阻害法に関する。 また、本発明は、次のような症状の治療に効果的な量の一般式Ｉの化合物また は薬学的に許容することのできるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与することを 含む、この哺乳類における、一般式Ｉの化合物を標準ＮＳＡＩＤ’Ｓおよび鎮痛 薬と組み合わせて及び細胞毒性抗癌剤と組み合わせて用いることのできる、関節 炎、癌、組織潰瘍、黄班変性症、再狭窄、歯周疾患、先天性表皮水泡症、強膜炎 、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患 、 エイズ、敗血症、敗血症性ショックならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生が関 与する他の疾患から成る群から選ばれる症状の治療法に関する。 発明の詳細な説明 以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製法を具体的に説明する。特に断ら ない限り、以下の反応模式図および考察におけるｎ、Ｒ³、Ｒ⁴、ＸおよびＡｒは 、上記の通りに定義される。 模式図１ 模式図１続き 模式図２ 模式図２（続き） 模式図１の反応１において、Ｒ¹⁶が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、アリ ルまたはｔｅｒｔ−ブチルである一般式ＶＩＩのアミノ酸化合物を、トリエチル アミンのような塩基、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、水またはアセト ニトリルのような極性溶媒、好ましくはジオキサンと水の混合物の存在下、ＶＩ Ｉと、塩化アリールスルホニルのようなアリールスルホン酸化合物の反応性機能 性誘導体とを反応させることにより一般式ＶＩの相当する化合物に変換する。反 応混合物を、室温で、約１０分から約２４時間、好ましくは約６０分間攪拌する 。 模式図１の反応２において、Ｒ¹⁶が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、アリ ルまたはｔｅｒｔ−ブチルである一般式ＶＩのアリールスルホニルアミノ化合物 を、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基、好ましくは水素化ナト リウム、およびジメチルホルムアミドのような極性溶媒の存在下、ＶＩと、Ｒ¹⁷ 保護基が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔｅｒｔ−ブチルで ある、塩化物、臭化物または沃化物誘導体、好ましくは沃化物誘導体のような一 般式のアルコールの反応性誘導体とを反応させることにより、ｎが、１、３、４、５ または６である一般式Ｖの相当する化合物に変換する。反応混合物を、室温で、 約６０分から約４８時間、好ましくは約１８時間攪拌する。Ｒ¹⁶保護基の存在下 且つそれを喪失することなく、Ｒ¹⁷保護基を選択的に除去することができるよう に、それは選ばれ、従ってＲ¹⁷は、Ｒ¹⁶と同じでは有り得ない。模式図１の反応 ３において、一般式ＩＶの相当するカルボン酸を得るための一般式Ｖの化合物か らのＲ¹⁷保護基の除去は、Ｒ¹⁶保護基に影響しない、用いられているその特定の Ｒ¹⁷保護基にとって適した条件下で行う。このような条件としては、（ａ）Ｒ¹⁷ が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ¹⁶がｔｅｒｔ−ブチルである場合、けん化、 （ｂ）Ｒ¹⁷がベンジルであり、Ｒ¹⁶がｔｅｒｔ−ブチルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルである場合、水素化分解、（ｃ）Ｒ¹⁷がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ¹⁶が 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジルもしくはアリルである場合、 トリフルオロ酢酸もしくは塩酸のような強酸での処理、または（ｄ）Ｒ¹⁷がアリ ルであり、Ｒ¹⁶が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチル である場合、触媒の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の 存在下で水素化トリブチル錫および酢酸での処理が挙げられる。 模式図１の反応４において、一般式ＩＶのカルボン酸を、Ｘが上記で定義され る通りである一般式ＨＸの化合物又はその塩と縮合させて一般式ＩＩＩの相当す るアミド化合物を得る。一級もしくは二級アミン類またはアンモニアおよびカル ボン酸類からのアミド類の形成は、カルボン酸の活性化機能性誘導体への変換、 引き続き、アミドを形成すべく一級もしくは二級アミンまたはアンモニアと反応 することにより達成される。活性化機能性誘導体は、一級もしくは二級アミンま たはアンモニアとの反応に先立って単離することができる。あるいは、カルボン 酸を、約２５℃から約８０℃、好ましくは約５０℃の温度で、ニートで、または クロロホルムのような不活性な溶媒中で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで 処理して相当する酸塩化物機能性誘導体を得ることができる。不活性な溶媒およ び残存する塩化オキサリルまたは塩化チオニルを、次いで、真空下での蒸発によ り除去する。残った酸塩化物機能性誘導体を、次いで、塩化メチレンのような不 活性な溶媒中で一級もしくは二級アミンまたはアンモニアと反応させてアミドを 形成する。一般式ＩＩＩの相当する化合物を得るための、一般式ＩＶのカルボン 酸とＸが上記で定義した通りである一般式ＨＸの化合物との縮合に好ましい方法 は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でＩＶをヘキサフルオロ燐酸（ベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムで処 理してその場でベンゾトリアゾール−１−オキシエステルを得、順次、室温で、 塩化メチレンのような不活性な溶媒中で、一般式ＨＸの化合物と反応させて一般 式ＩＩＩの化合物を得る。 模式図１の反応５において、一般式ＩＩの相当するカルボン酸を得るための一般 式ＩＩＩの化合物からのＲ¹⁶保護基の除去は、用いられている特定のＲ¹⁶保護基 にとって適した条件下で行う。このような条件としては、（ａ）Ｒ¹⁶が低級アル キルである場合、けん化、（ｂ）Ｒ¹⁶がベンジルである場合、水素化分解、（ｃ ）Ｒ¹⁶がｔｅｒｔ−ブチルである場合、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸のよ うな強酸での処理、または（ｄ）Ｒ¹⁶がアリルである場合、触媒の塩化ビス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で水素化トリブチル錫およ び酢酸での処理が挙げられる。 模式図１の反応６において、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で一般 式ＩＩのカルボン酸化合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールで処理し、続いて約１ ５分から約１時間、好ましくは約３０分後、反応混合物にヒドロキシルアミンを 添加することにより、ＩＩを一般式Ｉのヒドロキサム酸化合物に変換する。ヒド ロキシルアミンは、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、 ヒドロキシルアミン塩酸塩のような塩型からその場で得る。あるいは、水酸基が 、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリルまたはトリメチルシリルエーテルとして 保護されているヒドロキシルアミンの保護された誘導体又はその塩型を、ヘキサ フルオロ燐酸（ベンソトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−(ジメチルアミ ノ)ホスホニウムおよび、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で用いる ことができる。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基では水素化 分解またはｔｅｒｔ−ブチル保護基ではトリフルオロ酢酸のような強酸での処理 により行う。アリル保護基は、触媒の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（ＩＩ）の存在下で水素化トリブチル錫および酢酸での処理により除去す ることができる。２−トリメチルシリルエチルエーテルは、トリフルオロ酢酸の ような強酸との反応または三フッ化硼素エテラートのようなフッ化物源との反応 により除去することができる。Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）ヒドロキ シル−アミンも、保護されたヒドロキシルアミン誘導体として用いることができ 、脱保護は、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸の混合物を用いて達成さ れる。 模式図２の反応１において、Ｒ¹⁶が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジルまたは ｔｅｒｔ−ブチルである一般式ＶＩのアリールスルホニルアミノ化合物を、水素 化ナトリウムのような塩基の存在下、ＶＩと３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−１−プロパノールのハロゲン化物、好ましくは沃化物誘導体のよ うな反応性機能性誘導体とを反応させることにより、一般式ＶＩＩＩの相当す る化合物に変換する。ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、室温で、約 ２時間から約４８時間、好ましくは約１８時間、反応物を攪拌する。 模式図２の反応２において、過剰の酢酸のような酸または過剰の三フッ化硼素 エテラートのようなルイス酸でのＶＩＩＩの処理により、一般式ＶＩＩＩの化合 物を一般式ＩＸのアルコール化合物に変換する。酢酸のような酸を用いる場合、 水を加え、テトラヒドロフランのような水溶性共溶媒を加えて溶解度を増大させ ることができる。反応物を、約室温から約６０℃、好ましくは約５０℃の温度で 、約１８時間から約７２時間、好ましくは約２４時間攪拌する。三フッ化硼素エ テラートのようなルイス酸を用いる場合、反応物を、塩化メチレンのような溶媒 中で、約１０分から約６時間、好ましくは約２０分間、約−２０℃から約室温の 温度、好ましくは約室温で攪拌する。 模式図２の反応３において、一般式ＩＸのアルコール化合物を、室温で約１時 間から約２４時間、好ましくは約４時間、アセトニトリル、水および四塩化炭素 から成る溶媒混合液中で、ＩＸと過剰の過沃素酸ナトリウムおよび触媒量の三塩 化ルテニウムとを反応させることにより、ｎが２である一般式ＩＶのカルボン酸 化合物に酸化する。 ｎが２である一般式ＩＶの化合物を、模式図１の反応４、５および６に上述し た手法により更に反応させてｎが２である一般式Ｉのヒドロキサム酸化合物を得 る。 本発明の酸性化合物の薬学的に許容することのできる塩は、塩基と共に形成さ れた塩、即ち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの ようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩のようなカチオン性塩、ならびにアン モニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス− （ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。 例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタン スルホン酸、マレイン酸の類似の酸付加塩は、ピリジルのような塩基性基が、構 造の一部を構成していれば、やはり可能である。 マトリックスメタロプロテイナーゼ類または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を 阻害し、それゆえに、マトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子の 産生により特徴付けられる疾患の治療に対する有効性を示す一般式Ｉの化合物又 はそれらの薬学的に許容することのできる塩（以後、本発明の化合物とも称する ）の能力を、以下のインビトロ測定試験により示す。 生物学的測定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組み換えコラゲナーゼを、以下の比率：１００μｇのコラゲナーゼ当たり １０μｇのトリプシンを用い、トリプシンで活性化する。トリプシンおよびコラ ゲナーゼを、室温で１０分間インキュベートし、次いで、５倍過剰（５０μｇ／ １０μｇトリプシン）のダイズトリプシン阻害物質を加える。 阻害物質の１０ｍＭストック溶液を、ジメチルスルホキシド中で調製し、次い で、以下の計画を用いて希釈する： １０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ → １．２μＭ → ０．１２μＭ 。 次いで、２５マイクロリットルの各濃縮物を、９６ウェルのマイクロフルオル プレートの適当なウェルに３回重複して加える。阻害物質の最終濃度は、酵素お よび基質の添加後には１：４希釈である。陽性の対照（酵素有り、阻害物質無し ）を、ウェルＤ１−Ｄ６にセットし、ブランク（酵素無し、阻害物質無し）を、 ウェルＤ７−Ｄ１２にセットする。 コラゲナーゼを、４００ｎｇ／ｍｌに希釈し、次いで、２５μｌを、マイクロ フルオルプレートの適切なウェルに加える。測定におけるコラゲナーゼの最終濃 度は、１００ｎｇ／ｍｌである。 基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）を、ジメチルスルホキシド中に５ｍＭのストックと して調製し、次いで、測定用バッファー中に２０μＭに希釈する。１０μＭの最 終濃度になるようにマイクロフルオルプレートのウェル当たり５０μｌの基質を 添加することにより、測定を開始する。 蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を、０時間および次に２ ０分間隔で行った。測定は、室温で３時間の代表的測定時間で行う。 蛍光対時間を、次いで、ブランクおよびコラゲナーゼ含有試料の両方に関して プロットする（３重の測定から得たデータを平均する）。良好なシグナル（ブラ ンク）を提供し、且つ曲線の直線部分上にある時点（通常約１２０分）を選んで ＩＣ₅₀値を決定する。０時間を各濃度での各化合物のブランクとして用い、これ らの値を、１２０分のデータから差し引く。データを、阻害物質濃度対対照％( コラゲナーゼ単独の蛍光で割った阻害物質蛍光ｘ１００)としてプロットする。 対照の５０％であるシグナルを示す阻害物質濃度からＩＣ₅₀を決定する。 ＩＣ₅₀が、＜０．０３μＭであると報告されているなら、阻害物質は、０．３ μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で測定されている。 ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ゼラチナーゼ活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同じ条 件下でＤｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌ ｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂基質（１０μＭ）を用いて測定する。 ７２ｋＤゼラチナーゼを、１ｍＭのＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル第二水 銀）を用い４℃で１５時間活性化し、１００ｍｇ／ｍｌの測定における最終濃度 になるように希釈する。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関しては、阻 害物質を、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭの測定における最 終濃度になるように希釈する。各濃度で３回重複して行う。 蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を、０時間および次に２ ０分間隔で４時間行う。 ＩＣ₅₀を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害により決定する。ＩＣ₅₀が 、０．０３μＭ未満であると報告されているなら、阻害物質は、０．３μＭ、０ ．０３μＭおよび０．００３μＭの最終濃度で測定されている。 ストロメライシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害 ストロメライシン活性の阻害は、ウェインガルテン(Weingarten)およびフェダ ー(Feder)により述べられている(Weingarten，H．and Feder，J.，脊椎動物のコ ラゲナーゼのための分光光度測定法，Anal．Biochem．147，437-440(1985))改変 した分光光度測定法に基づく。チオペプトライド(thiopeptolide)基質［Ａｃ− Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｇｌ ｙ−ＯＣ₂Ｈ₅］の加水分解により、エルマン試薬の存在下で監視することのでき るメルカプタン断片を得る。 ヒト組み換えプロストロメライシンを、２６μｇのストロメライシン当たり１ μｌの１０ｍｇ／ｍｌのトリプシンストック液の比率を用いて、トリプシンで活 性化する。トリプシンおよびストロメライシンを、３７℃で１５分間インキュベ ートし、続いて１０μｌの１０ｍｇ／ｍｌダイズトリプシン阻害物質を加えて３ ７℃で１０分間インキュベートしてトリプシン活性を停止させる。 測定は、９６ウェルのマイクロリットルプレート中の合計容量２５０μｌの測 定用バッファー（２００ｍＭの塩化ナトリウム、５０ｍＭのＭＥＳ、および１０ ｍＭの塩化カルシウム、ｐＨ６．０）中で行う。活性化したストロメライシンを 、測定用バッファー中で２５μｇ／ｍｌに希釈する。エルマン試薬（二硫化３− カルボキシ−４−ニトロフェニル）を、ジメチルホルムアミド中に１Ｍのストッ クとして調製し、ウェル当たりの５０μｌが１ｍＭの最終濃度をもたらすように 測定用バッファー中に５ｍＭに希釈する。 阻害物質の１０ｍＭのストック溶液を、ジメチルスルホキシド中に調製し、適 切なウェルへの５０μＬの添加が、３μＭ、０．３μＭ、０．００３μＭおよび ０．０００３μＭの最終濃度をもたらすように、測定用バッファー中に連続して 希釈する。全ての条件は、３回重複して完了する。 ペプチド基質の３００ｍＭのジメチルスルホキシドストック溶液を、測定バッ ファー中で１５ｍＭに希釈し、３ｍＭの最終基質濃度になるように各ウェルに５ ０μｌ加えることにより測定を開始する。ブランクは、酵素を含むことなくペプ チド基質およびエルマン試薬から成る。生成物の形成を、モレキュラーデバイス ＵＶマックス(Molecular Devices UV max)プレートリーダーを用い４０５ｎｍで 監視した。 ＩＣ₅₀値を、コラゲナーゼの場合と同じ方法で決定した。 ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組み換えＭＭＰ−１３を、２ｍＭのＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル第 二水銀）を用い３７℃で１．５時間活性化し、測定用バッファー（５０ｍＭのト リス、ｐＨ７．５、２００ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化カルシウム、２ ０μＭの塩化亜鉛、０．０２％ブリジ（Brij））で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する 。９６ウェルのマイクロフルオルプレートのウェル当たり２５マイクロリットル の希釈した酵素を加える。次いで、酵素を、１００ｍｇ／ｍｌの測定における最 終濃度になるように、阻害物質および基質の添加により、１：４の測定比率で希 釈する。 阻害物質の１０ｍＭのストック溶液を、ジメチルスルホキシド中に調製し、次 いで、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害についての阻害物質希釈計画によ り測定用バッファーで希釈する。２５マイクロリットルの各濃縮物を、３回重複 してマイクロフルオルプレートに加える。測定における最終濃度は、３０μＭ、 ３μＭ、０．３μＭ、および０．０３μＭである。 基質（ＤｎＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ− Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関し て調製し、５０μｌを各ウェルに加えて１０μＭの最終測定濃度を得る。蛍光の 読み取り（３６０ｎＭ励起；４５０発光）を、０時間および５分毎に１時間行う 。 陽性の対照は、阻害物質を含むことなく酵素および基質から成り、ブランクは 、基質のみから成る。 ＩＣ₅₀を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害により決定する。ＩＣ₅₀が 、０．０３μＭ未満であると報告されているなら、阻害物質は、０．３μＭ、０ ．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で測定されてい る。 ＴＮＦ産生の阻害 ＴＮＦの産生を阻害し、それゆえに、ＴＮＦの産生が関与する疾患の治療に対 する有効性を示す化合物または薬学的に許容することのできるその塩の能力を、 以下のインビトロ測定により示す： ヒト単核細胞を、１工程フィコールハイパク(Ficoll-hypaque)分離技法を用い 、抗凝血化したヒト血液から分離した。（２）単核細胞を、２価のカチオンを含 有するハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡを含有 するＨＢＳＳ中に２ｘ１０⁶／ｍｌの密度になるよう再懸濁した。アボットセル ダイン(Abbott Cell Dyn)３５００アナライザーを用いて測定した分画カウント は、単球が、これらの調製物中に全細胞の１７から２４％の範囲にあることを示 した。 １８０μの細胞懸濁液を、平底の９６ウェルのプレート(Costar)に分注した。 化合物およびＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度）の添加により、２００μｌ の最終容量になった。全ての条件を３回重複して行った。保湿したＣＯ₂インキ ュベーター内で３７℃で４時間のインキュベーション後、プレートを取り出し、 遠心分離し（約２５０ｘｇで１０分）、上澄を取り、Ｒ＆ＤのＥＬＩＳＡキット を用いてＴＮＦαを測定した。 マトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻 害のためのヒトを含む哺乳類への投与には、経口的、非経口的および局所的を含 む種々の通常の経路を用いることができる。通常、本活性化合物は、１日当たり 約０．１から２５ｍｇ／治療しようとする対象者の体重、好ましくは約０．３か ら５ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的または非経口的に投与する。しかしながら、用 量におけるいくらかの変動は、治療しようとする対象者の症状に依存して必然的 に生じる。いずれにしろ、投与に責任のある人が、個々の対象者に適した用量を 決定する。 本発明の化合物は、種々の異なる剤形で投与することができ、通常、本発明の 治療上効果的な化合物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重量％ にわたる濃度水準で存在する。 経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオ カデンプン）、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、な らびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆 粒化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐 酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用 いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム およびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には非常に有用である。 同様の型の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもで き、また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖ならびに 高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤およ び／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコ ール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の 甘味剤または着香剤、着色剤または染料、ならびに、そのように所望であれば、 乳化剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。動物の 場合、有利なことには、それらは、動物飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐ ｍ、好ましくは２５から５００ｐｐｍの濃度で含まれる。 非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途）には、有効成分の滅菌注 射用液剤を、通常、調製する。ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性 プロピレングリコール中の本発明の治療化合物の液剤を用いることができる。水 性液剤は、必要であれば、好ましくは８を超えるｐＨで適切に調整および緩衝化 すべきであり、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は 、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的 に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標 準製薬技法により容易に達成される。動物の場合、化合物を、１回量でまたは３ 回までに分割した量で与えられる、約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には 、０．２から１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量水準で、筋肉内又は皮下的に投与するこ とができる。 以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、その細部に制限 されるものではない。 実施例１ ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニ ル）−［３−（４−メチル−アミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピ ル］アミノ｝アセトアミド （Ａ）水（６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＤ−シク ロヘキシルグリシンベンジルエステル塩酸塩（１７．０グラム、５９．９ミリモ ル）およびトリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２６．３ミリモル）の溶液に、 塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１３．０グラム、６２．９ミリモル）を 加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、ほとんどの溶媒を真空下での 蒸発により除去した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、希塩酸溶液、水、飽和重 炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮してＮ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− Ｄ−シクロヘキシルグリシンベンジルエステルを２４．５１グラム（９９％）の 白色固形物として残した。 （Ｂ）Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシ ンベンジルエステル（１２．０グラム、２９．１６ミリモル）を、乾燥Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．７８グラム、 ３２．５ミリモル）の懸濁液に加え、２０分後、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヨー ドプロポキシ）−ジメチルシラン（９．２グラム、３０．６ミリモル）を加えた 。その結果できた混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニ ウム溶液の添加により反応停止した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、次いで 、真空下での蒸発により除去した。残分を、ジエチルエーテルに溶解し、希塩酸 溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後、ジ エチルエーテルを真空下で蒸発させて黄色油状物質を得、ヘキサン中の１０％酢 酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明 な油状物質（１３．６７グラム、７９％）の［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシラニルオキシ）プロピル］（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ ］シクロヘキシル酢酸ベンジルエステルを単離した。 （Ｃ）室温で塩化メチレン（６０ｍＬ）中の［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシラニルオキシ）プロピル］（４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ ］シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（１３．６７グラム、２３．２ミリモル ）の溶液に、三フッ化硼素エテラート（２１ｍＬ、１７１ミリモル）を加えた。 ２０分後、飽和塩化アンモニウム溶液の添加ならびに次いで酢酸エチルおよび水 の添加により反応を停止した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥した。真空下での溶媒の蒸発により油状物質を得、ヘキサン中の２ ０％酢酸エチルおよび次にヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明な油状物質（１１．２５グラム 、１００％）のシクロヘキシル［（３−ヒドロキシプロピル）（４−メトキシ− ベンゼンスルホニル）アミノ］酢酸ベンジルエステルを単離した。 （Ｄ）シクロヘキシル［（３−ヒドロキシプロピル）（４−メトキシベンゼン スルホニル）アミノ］酢酸ベンジルエステル（４５．８グラム、９６ミリモル） および過沃素酸ナトリウム（９２．６グラム、４３３ミリモル）を、アセトニト リル（３４５ｍＬ）、四塩化炭素（３４５ｍＬ）および水（４６０ｍＬ）の混合 液に溶解した。次いで、氷浴中で冷却しながら、三塩化ルテニウム一水和物（４ ．４グラム、２１ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、氷浴冷却しな がら３０分間機械的に攪拌した。浴を除き、室温で４時間攪拌を継続した。反応 混合物を、酢酸エチルで希釈し、珪藻土を介して濾過した。有機層を分離し、水 層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和食塩水で洗浄した 。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて暗色の油状物質を得、ク ロロホルムおよびクロロホルム中の１％メタノールで連続的に溶出するシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、白色泡状物質（２８．１グラム、 ６０％）の３−［（ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルメチル）−（４− メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオン酸を単離した。 （Ｅ）塩化メチレン（４５ｍＬ）中の３−［（ベンジルオキシカルボニルシク ロヘキシルメチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオ ン酸（１．５７グラム、３．２１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１． １２ｍＬ、８．０４ミリモル）、メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル（０．８９グラム、４．１５ミリモル）およびヘキサフル オロ硼酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）− ホスホニウム（１．５６グラム、３．５３ミリモル）を連続して加えた。その結 果できた混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈した。 この溶液を、０．５Ｍの塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で連 続して洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物質を得 、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー にかけて、［｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピペ リジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝（４−メトキシベンゼンスルホニル ）アミノ］シクロヘキシル酢酸ベンジルエステルを油状物質（１．８９グラム、 ８６％）として得た。 （Ｆ）エタノール（９０ｍＬ）中の［｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝（４−メ トキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（１ ． ８９グラム、２．７６ミリモル）の溶液に、活性炭に担持した１０％パラジウム （０．３２グラム）を加えた。混合物を、３気圧の水素下でパー(Parr)のシェー カーで２時間攪拌した。ナイロン（孔径０．４５μｍ）を介した濾過により触媒 を除去し、溶媒を蒸発させて［｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ チル−アミノ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝（４−メトキ シベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル酢酸を白色泡状物質（１．６５ グラム、１００％）として残した。 （Ｇ）塩化メチレン（３０ｍＬ）中の［｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝（４− メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル酢酸（１．６５グラム、 ２．７６ミリモル）の溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４ ７グラム、２．９４ミリモル）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０ミリ モル）およびヘキサフルオロ硼酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１．３６グラム、３．０７ミリモル）を連 続して加えた。その結果できた混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで、真空 で濃縮した。残分を、酢酸エチルに溶解し、０．５Ｍの塩酸溶液、水、飽和重炭 酸ナトリウム溶液および食塩水で連続して洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濃縮して油状物質を得、酢酸エチル中の４０％ヘキサンで溶出する シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、（１−｛３−［（ベンジルオキシ カルバモイルシクロヘキシルメチル）（４−メトキシベンゼン−スルホニル）ア ミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステルを透明な油状物質（１．８６グラム、９６％）として得た。 （Ｈ）メタノール（８０ｍＬ）中の（１−｛３−［（ベンジルオキシカルバモ イルシクロヘキシルメチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プ ロピオニル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス テル（１．８６グラム、２．６５ミリモル）の溶液に、硫酸バリウム担持５％パ ラジウム（０．８５グラム）を加えた。混合物を、３気圧の水素下でパーのシェ ーカーで２．５時間攪拌した。ナイロン（孔径０．４５μｍ）を介した濾過によ り触媒を除去し、溶媒を蒸発させて（１−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシ カルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオ ニル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを 白色泡状物質（１．５３グラム、９５％）として残した。 実施例２−８の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−バリンベンジルエ ステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述べたものと同様に調製し た。 実施例２ 酢酸１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４− メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−イ ルエステル 酢酸ピペリジン−４−イルエステルと結合。ＭＳ：５００（Ｍ＋１）。 実施例３ 酪酸１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）−（４ −メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− イルエステル 酪酸ピペリジン−４−イルエステルと結合。ＭＳ：５２８（Ｍ＋１）。 実施例４ 安息香酸１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル)（４ −メトキシ−ベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− イルエステル 安息香酸ピペリジン−４−イルエステルと結合。ＭＳ：５６２（Ｍ＋１）。Ｃ₂₇ Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₈Ｓ・１．７５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，６． ５４；Ｎ，７．０８。測定値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，６．１４；Ｎ，７．８５。 実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３− オキソプロピル］−（４−メトキシ−ベンゼン−スルホニル）アミノ］−３−メ チルブチルアミド ４−ヒドロキシピペリジンと結合。ＭＳ：４５８（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₇Ｓ ・Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５０．５１；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．８４。 測定値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，６．８４；Ｎ，９．１４。 実施例６ （１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−イル ）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 実施例７ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メト キシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボ ン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５１３（Ｍ＋１）。 実施例８ ( ４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペラジン−１−イル )−酢酸エチルエステル ピペラジン−１−イル酢酸エチルエステルと結合。Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₈Ｓ（Ｍ＋１） から算定したＨＲＭＳ：５２９．２３３２。測定値：５２９．２３６６。 実施例９−１０の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−ロイシンベンジ ルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述べたものと同様に調 製した。 実施例９ （１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチル）（４−メト キシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−イル） メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 ＭＳ：５８５（Ｍ＋１）。 実施例１０ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチル）−（４−メト キシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボ ン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。融点７８−８０℃。ＭＳ： ５２８（Ｍ＋１）。 実施例１１−１３の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−ノルロイシン ベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンまたはアルコールを用い、実施例１ で述べたものと同様に調製した。 実施例１１ （１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバ ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 実施例１２ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）（４−メトキシベンゼン スルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス テル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５２８（Ｍ＋１）。 実施例１３ ３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）アミノ］−プロピオン酸インダン−５−イルエステル ５−インダノールと結合。ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）。 実施例１４−１５の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−ｔｅｒｔ−ブ チルアラニンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述 べたものと同様に調製した。 実施例１４ （１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−３，３−ジメチルブチル)−（４ −メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 ＭＳ：５９９（Ｍ＋１）。実施例１５ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３，３−ジメチルブチル）（４− メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カ ルボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５４２（Ｍ＋１）。 実施例１６−１８の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−シクロヘキシ ルグリシンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンまたはアルコールを用い 、実施例１で述べたものと同様に調製した。 実施例１６ ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−（４−ヒドロキシピペリジ ン−１−イル）−３−オキソプロピル］−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル) アミノ］アセトアミド ４−ヒドロキシピペリジンと結合。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）。Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇Ｓ ・０．５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，７．１６；Ｎ，８． ２９。測定値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．２１。 実施例１７ １−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）（４−メトキシ ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エ チルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５５４（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₆Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，７ ．１６；Ｎ，７．４７。測定値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．５７ 。 実施例１８ ３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メトキシベン ゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸インダン−５−イルエステル ５−インダノールと結合。ＭＳ：５３１（Ｍ＋１）。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏ から算定した理論値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．１０。測定値： Ｃ，５９．４０；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．０６。 実施例１９−２０の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−フェニルアラ ニンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述べたもの と同様に調製した。 実施例１９ （１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチル）（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−イル ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 ＭＳ：６１９（Ｍ＋１）。 実施例２０ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチル）−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カル ボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５６１（Ｍ＋１）。 実施例２１−２２の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−４−フルオロ フェニルアラニンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１ で述べたものと同様に調製した。 実施例２１ （１−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシカルバモイル エチル］−（４−メトキシ−ベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピ ペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 実施例２２ １−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシカルバモイルエ チル］（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジ ン−４−カルボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５８０（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₇Ｈ₃₄ＦＮ₃Ｏ₈Ｓから算定した理論値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，５．９１；Ｎ， ７．２５。測定値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．０８。 実施例２３−２４の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−４−ホモフェ ニルアラニンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述 べたものと同様に調製した。 実施例２３ （１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピル）−（４ −メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。ＭＳ：６３３（Ｍ＋１）。 実施例２４ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピル）−（４− メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カ ルボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５７６（Ｍ＋１）。 実施例２５−２６の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−Ｏ−ｔｅｒｔ −ブチルセリンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で 述べたものと同様に調製した。 実施例２５ （１−｛３−［(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイルエチル) （４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン− ４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 ＭＳ：６１５（Ｍ＋１）。 実施例２６ １−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイルエチル） （４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン− ４−カルボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５５８（Ｍ＋１）。 実施例２７−２８の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−シクロヘキシ ルアラニンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述べ たものと同様に調製した。 実施例２７ （１−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシカルバモイルエチル）− （４−メトキシ−ベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン −４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 ＭＳ：６２５（Ｍ＋１）。 実施例２８ １−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシカルバモイルエチル）（４ −メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− カルボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：５６８（Ｍ＋１）。 実施例２９−３０の標記化合物を、工程Ａの出発材料としてＤ−１−ナフチル アラニンベンジルエステルおよび工程Ｅの指示アミンを用い、実施例１で述べた ものと同様に調製した。 実施例２９ （１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−ナフタレン−１−イルエチ ル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジ ン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合。 実施例３０ １−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−ナフタレン−１−イルエチル) （４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４ −カルボン酸エチルエステル ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと結合。ＭＳ：６１１（Ｍ＋１）。実施例３１ ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニ ル）−［３−（４−メチル−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］−アミノ｝アセトアミド 塩化メチレン（７０ｍＬ）中の１−{３−［（シクロヘキシルヒドロキシカル バモイルメチル）（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］−プロピオ ニル}ピペリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ ．５３グラム、２．５０ミリモル)の溶液を、塩酸ガスで２分間泡立てた。氷浴 を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、２倍のメタ ノールを残分に加え、蒸発させて２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−{( ４−メトキシベンゼンスルホニル)−［３−（４−メチルアミノピペリジン−１ −イル）−３−オキソプロピル］−アミノ}アセトアミド塩酸塩二水和物を白色 固形物（１．２２グラム、９０％）として残した。ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）。Ｃ₂₄ Ｈ₃₉ＣｌＮ₄Ｏ₆Ｓ・２Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，７． ４３；Ｎ，９．６１。測定値：Ｃ，４９．８６；Ｈ，７．２３；Ｎ，９．６９。 実施例３２−４１の標記化合物を、指示した出発材料を用い実施例３１で述べ たものと同様に調製した。 実施例３２ Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）［３−（４−メ チルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−３−メチ ルブチルアミド塩酸塩 出発材料：メチル−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い た（１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４− メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−イ ル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）。 実施例３３ ２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペ リジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミノ｝−４−メチルペンタン 酸ヒドロキシアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチル） （４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４ −イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。融点１７０−１７３℃ 。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）。実施例３４ ２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペ リジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］アミノ｝ヘキサン酸ヒドロキシア ミド塩酸塩 出発材料：（１−{３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル}ピペリジン−４−イル ）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・ＨＣｌ・４Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，４３．５；Ｈ， ７．４８；Ｎ，９．６７。測定値：Ｃ，４３．６５；Ｈ，７．０３；Ｎ，９．７ ９。 実施例３５ ２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペ リジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］アミノ｝−４，４−ジメチルペン タン酸ヒドロキシアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［（１−ヒドロキシ−カルバモイル−３，３−ジメチル ブチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリ ジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ：４９９ （Ｍ＋１）。 実施例３６ Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メ チルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−３−フェ ニルプロピオンアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチル) （４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン −４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ：５１９（Ｍ ＋１）。 実施例３７ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキ ソ−プロピル］アミノ｝プロピオンアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシカ ルバモイルエチル］−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオ ニル｝−ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （実施例２１）。ＭＳ：５３７（Ｍ＋１）。Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＦＮ₄Ｏ₆Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏから算定した理論値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，６．２９；Ｎ，９．２０。測定 値：Ｃ，４９．１４；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．２４。 実施例３８ Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メ チルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−４−フェ ニルブチルアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピ ル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン −４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。融点１６０−１７ ０℃。ＭＳ：５３３（Ｍ＋１）。Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏから 算定した理論値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．４０。測定値：Ｃ， ５２．２５；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．００。 実施例３９ ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスル ホニル）−［３−（４−メチル−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ プロピル］−アミノ｝プロピオンアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモ イルエチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピ ペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ：５ １５（Ｍ＋１）。 実施例４０ ３−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニ ル）−［３−（４−メチル−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］アミノ｝プロピオンアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシカルバモイル エチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペ リジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ：５２ ５（Ｍ＋１）。 実施例４１ Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メ チルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−３−ナフ タレン−１−イルプロピオンアミド塩酸塩 出発材料：（１−｛３−［（１−ヒドロキシ−カルバモイル−２−ナフタレン− １−イルエチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニ ル｝−ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。 ＭＳ：５６９（Ｍ＋１）。 実施例４２ １−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メトキ シベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン 酸 エタノール（４５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−｛３−［（シクロヘキシ ルヒドロキシカルバモイルメチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミ ノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６２グラ ム、１．１６ミリモル）（実施例１７）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０ ．２４グラム、５．７２ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌後、エタノール で洗浄したアンバーライト（Amberlite）ＩＲ−１２０陽イオン交換樹脂（６グ ラム）を加えた。１５分間攪拌を続け、次いで、混合物を濾過した。濾液を真空 で濃縮して１−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（ ４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝−ピペリジン−４ −カルボン酸一水和物を白色固形物（０．５２グラム、８８％）として得た。Ｍ Ｓ：５２６（Ｍ＋１）。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₈Ｓ・Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５ ３．０３；Ｈ，６．８６；Ｎ，７．７３。測定値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，７．１ ５；Ｎ，７．７０。 実施例４３−５３の標記化合物を、指示した出発材料を用い実施例４２で述べ たものと同様に調製した。 実施例４３ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メト キシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン 酸 出発材料：１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル） （４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４ −カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：４８６（Ｍ＋１）。 実施例４４ （４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メ トキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペラジン−１−イル） 酢酸 出発材料：（４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル ）（４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペラジン −１−イル）酢酸エチルエステル（実施例８）。ＭＳ：５００（Ｍ＋１）。 実施例４５ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチル）−（４−メト キシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボ ン酸 出発材料：１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチル)（４ −メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− ルボン酸エチルエステル。融点１１８−１２０℃。ＭＳ：５００（Ｍ＋１）。 実施例４６ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）（４−メトキシベンゼン スルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン酸 出発材料：１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）（４−メトキ シベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル。ＭＳ：５００（Ｍ＋１）。 実施例４７ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３，３−ジメチルブチル）（４− メトキシ−ベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− カルボン酸 出発材料：１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３，３−ジメチルブチ ル）（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジ ン−４−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：５１４（Ｍ＋１）。 実施例４８ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチル）−（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カル ボン酸 出発材料：１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニル−エチル) （４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン− ４−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：５３４（Ｍ＋１）。 実施例４９ １−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシカルバモイルエ チル］（４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジ ン−４−カルボン酸 出発材料：１−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシカル バモイルエチル］（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル ｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）。Ｃ₂₅ Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₈Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５３．５６；Ｈ，５． ５７；Ｎ，７．５０。測定値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，５．３９；Ｎ，７．２８。 実施例５０ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピル）（４−メ トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝ピペリジン−４−カル ボン酸 出発材料：１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニル−プロピ ル）−（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリ ジン−４−カルボン酸エチルエステル。融点８５−９２℃。ＭＳ：５９８（Ｍ＋ １）。 実施例５１ １−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイルエチル） （４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン− ４−カルボン酸 出発材料：１−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイ ルエチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピ ペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：５２９（Ｍ＋１）。 実施例５２ １−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシカルバモイルエチル）（４ −メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４− カルボン酸 出発材料：１−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシカルバモイルエ チル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジ ン−４−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）。 実施例５３ １−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−ナフタレン−１−イルエチル) （４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４ −カルボン酸 出発材料：１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−ナフタレン−１− イルエチル）（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピ ペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ：５８４（Ｍ＋１）。 実施例５４ Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１ −イル］−３−オキソプロピル｝−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ］ −３−メチルブチルアミド （Ａ）塩化メチレン（４５ｍＬ）中の２−[（２−カルボキシエチル）−(４− メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−３−メチル酪酸ベンジルエステル(実施 例１の工程ＡからＤの手法によりＤ−バリンベンジルエステルから出発して 調製)（１．３５グラム、３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０． ２ｍＬ、６．９ミリモル）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（０．４３グ ラム、３．３ミリモル）およびヘキサフルオロ硼酸（ベンゾトリアゾール−１− イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（１．５３グラム、３ ．４５ミリモル）を連続して加えた。その結果できた混合物を室温で１６時間攪 拌し、次いで、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナト リウム溶液および食塩水で洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃 縮して油状物質を得、クロロホルム中の５％メタノールで溶出するシリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけて２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ ペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステルを油状物質（１．４０グラム 、８３％）として得た。次に、冷（０℃）塩化メチレン中の無水塩酸を用いて塩 酸塩への変換を行った。 （Ｂ）エタノール（８０ｍＬ）中の２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチ ル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メトキシ−ベンゼ ンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル塩酸塩（１．４９グ ラム、２．４９ミリモル）の溶液に、活性炭に担持した１０％パラジウム（０． １１グラム）を加えた。混合物を、パーのシェーカーで３気圧の水素下で１６時 間攪拌した。ナイロン（孔径０．４５μｍ）を介した濾過により触媒を除去し、 溶媒を蒸発させて２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１ −イル］−３−オキソ−プロピル｝（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ ］−３−メチル酪酸塩酸塩を白色固形物（１．１６グラム、９２％）として残し た。 （Ｃ）塩化メチレン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０． ５ｍＬ）中の２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ ル］−３−オキソ−プロピル｝（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］ −３−メチル酪酸塩酸塩（１．１０グラム、２．１７ミリモル）の溶液に、Ｏ− ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１グラム、２．６０ミリモル）、ト リエチルアミン(０．９１ｍＬ、６．５ミリモル)およびヘキサフルオロ硼酸（ベ ンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウ ム（１．２０グラム、２．７１ミリモル）を連続して加えた。その結果できた混 合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチルに 溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。溶液 を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物質を得、クロロホルム中の３ ％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてＮ−ベンジ ルオキシ−２−［{３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル ］−３−オキソプロピル}（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３− メチルブチルアミドを透明な油状物質（０．８５グラム、６８％）として得た。 次に、冷（０℃）塩化メチレン中の無水塩酸を用いて塩酸塩への変換を行った。 （Ｄ）メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシ−２−［{３−［４− （２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル}−（ ４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド塩酸塩（ ０．３９グラム、０．６３ミリモル）の溶液に、硫酸バリウムに担持した５％パ ラジウム（０．１９グラム）を加えた。混合物を、パーのシェーカーで３気圧の 水素下で２．２５時間攪拌した。ナイロン（孔径０．４５μｍ）を介した濾過に より触媒を除去し、黄褐色泡状物質になるまで溶媒を蒸発させ、０．５％水酸化 アンモニウムを含有するクロロホルム中の１５％メタノールで溶出するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を有する清澄な画分を、飽和 重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。その結果できた混合物を酢酸エチルで数回抽 出し、合わせた抽出液を濃縮してＮ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（２−ヒ ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メト キシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル−ブチルアミドを油状物質とし て得た。冷（０℃）メタノール中の無水塩酸を用いて塩酸塩（０．２０グラム、 ６１％）を形成させた。ＭＳ：４８７（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₇Ｓ・ＨＣｌ・ ０．５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０． ５３。測定値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．９１。 実施例５５−５７の標記化合物を、工程Ａで指示したアミンを用い実施例５８ で述べたものと同様に調製した。 実施例５５ ２−［［３−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピ ル］（４−メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メ チルブチルアミド ジメチルピペリジン−４−イルアミンと結合。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）。 実施例５６ Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン− １−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）ア ミノ］−３−メチルブチルアミド ３−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オールと結合。ＭＳ：５００(Ｍ＋１) 。 実施例５７ ２−［（３−［１，４´］ビピペリジニル−１´−イル−３−オキソプロピル） −（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチ ルブチルアミド ［１，４´］ビピペリジニルと結合。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）。Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₄ Ｏ₆Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５１．０５；Ｈ，７．５ ４；Ｎ，９．５２。測定値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，７．４５；Ｎ，９．３６。 実施例５８ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）−（４−フ ェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル］ピペリジン−４−カルボ ン酸エチルエステル 工程Ａの出発材料としてＤ−バリンベンジルエステルおよび塩化４−フェノキ シベンゼンスルホニルならびに工程Ｅでピペリジン−４−カルボン酸エチルエス テルを用い、実施例１で述べたものと同様に標記化合物を調製した。Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₈Ｓ．０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂から算定した理論値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．４２ ；Ｎ，７．１９。測定値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．４１；Ｎ，７．１１。 実施例５９ １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）−（４−フ ェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル］ピペリジン−４−カルボ ン酸 出発材料として１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロ ピル）−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル］ピペリ ジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例５８）を用い、実施例４２で述べ たものと同様に標記化合物を調製した。ＭＳ：５４８（Ｍ＋１）。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₈Ｓ．０．５Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，６．１６；Ｎ， ７．７５。測定値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．４３。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ 31/18 ６３１Ｍ 35/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/216 31/215 ６０１ 31/445 31/445 31/45 ６０６ 31/4965 31/495 ６０２ Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 211/58 211/58 211/62 211/62 295/18 295/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩 ［ここで、 ｎは、１から６であり； Ｘは、Ｒ¹が下記で定義される通りであるＯＲ¹；アゼチジニル、ピロリジニル 、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインド リニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル または、 ｛ここで、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり；そして ｐは、０または１である｝から成る群から選ばれる架橋したジアザビシクロア ルキル環であり； ここで、各複素環式基は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（ Ｃ₁−Ｃ₆₎アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリールチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ、Ｒ⁹Ｒ¹⁰ＮＳＯ₂、Ｒ⁹Ｒ¹⁰ ＮＣＯ、Ｒ⁹Ｒ¹⁰ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれる１個または２個の 基により任意に置換することができ、ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立 に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテ ロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₅−Ｃ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又は、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それ らが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ ルホリニルもしくはチオモルホリニル環；Ｒ¹²が、トリフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるＲ¹²ＳＯ₂、Ｒ¹²ＳＯ₂ＮＨ；Ｒ⁹が上記で定義され る通りであり、Ｒ¹³が、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシもしく は(Ｃ₅−Ｃ₉)ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであるＲ¹³ＣＯＮＲ⁹；Ｒ¹⁴が 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリー ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、５−インダニル、ＣＨＲ⁵Ｏ ＣＯＲ⁶｛ここで、Ｒ⁵は、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ⁶は、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシもしくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ルである｝であるＲ¹⁴ＯＯＣ、Ｒ¹⁴ＯＯＣ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ⁷およびＲ⁸ が、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又はそれらが結 合している窒素と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ ルもしくはチオモルホリニル環を形成することのできるＣＨ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ま たはＲ¹⁵がＨ₂Ｎ（ＣＨＲ¹⁶）ＣＯ｛ここで、Ｒ¹⁶は、天然のＤ−もしくはＬ− アミノ酸の側鎖である｝であるＲ¹⁵Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルを形成することがで き； Ｒ¹は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、５−インダニル、ＣＨＲ⁵ＯＣＯＲ⁶またはＣ Ｈ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸｛ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記で定義される通り である｝であり； Ｒ³およびＲ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ジフルオロメチレ ン）、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、ピペリジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルスルフィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスル フィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ）₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ¹⁷が、Ｒ¹⁴Ｏもしくは Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ｛ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ¹⁴は、上記で定義した通りである｝である Ｒ¹⁷ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＲ¹⁸が、ピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アシルピペラジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールピペラジニル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテ ロアリールピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペラジニル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニ ル、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールピペリジル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルピペリジル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルピペリジルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルピペリジルであるＲ^{1 8} （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ； または、Ｒ³およびＲ⁴は、共に、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、オキサシクロ ヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環または一般 式 ｛ここで、Ｒ²¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニルである｝の基を形成す ることができ；そして Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロア リール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₅− Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₅− Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロ アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₉） ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₅−Ｃ₉） ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₅ −Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アル コキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールであり、ここ で、各アリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルにより任意に置換 されるが； 但し、Ｘは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル 、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ ソキノリニル、ピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルピペラジニル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ） アルキルピペラジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールピペラジニル、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘ テロアリールピペラジニルまたは架橋したジアザビシクロアルキル環として定義 される場合、置換される必要がある］。 ２． ｎが２である、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ³またはＲ⁴のいずれかが、水素ではない、請求項１に記載の化合物。 ４． Ｑが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、フェノキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリール、４−フルオロフェノキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４−フルオロ ベンジルオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである、請求項１に記載の化合物。 ５． Ｘが、インドリニルまたはピペリジニルである、請求項１に記載の化合 物。 ６． ｎが２であり；Ｒ³またはＲ⁴のいずれかが、水素ではなく；Ｑが、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４−フルオロフェノキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア リール、フェノキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４−フルオロベンジルオキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；そして、Ｘが、インドリニルまたはピペリジニル である、請求項１に記載の化合物。 ７． 当該化合物が、以下のものから成る群から選ばれる、請求項１に記載の 化合物： ３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メトキシベ ンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸インダン−５−イルエステル； 酢酸１−｛３−［(１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル)−（４ −メトキシ−ベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４ −イルエステル； ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−（４−ヒドロキシピペリ ジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−（４−メトキシ−ベンゼンスルホ ニル）アミノ］アセトアミド； 安息香酸１−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル） −（４−メトキシ−ベンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン −４−イルエステル； Ｎ−ヒドロキシ−２−［［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３ −オキソプロピル］−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メ チルブチルアミド； １−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メト キシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボ ン酸； １−｛３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メト キシベンゼンスルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カルボン 酸エチルエステル； ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）−［３−（４−メチル−アミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］アミノ｝アセトアミド； ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼ ンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキ ソプロピル］アミノ｝プロピオンアミド； ３−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシベンゼンスルホ ニル）−［３−（４−メチル−アミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］アミノ｝プロピオンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド； ２，２−ジメチルプロピオン酸２−（４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモ イル−２−メチルプロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］ プロピオニル｝ピペラジン−１−イル）エチルエステル； 安息香酸２−（４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロ ピル）−（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］プロピオニル｝ピペ ラジン−１−イル）−エチルエステル； ２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−［｛３−［４−（２−ヒドロキシ エチル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−（４−メトキシベン ゼンスルホニル）アミノ］アセトアミド； ２−ヒドロキシ−２−［｛３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジ アザビシクロ[２．２．１]−ヘプチ−２−イル］−３−オキソプロピル｝−（４ −メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド； ２−｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３ −メチルブチルアミド； ２−シクロヘキシル−２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル ホニル）−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロ ピル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド； ２−｛［４−（４−ブチルフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−［３−（４− ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ｝−Ｎ−ヒ ドロキシ−３−メチルブチルアミド； １−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルアミノピペ リジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］アミノ｝−シクロペンタンカルボ ン酸ヒドロキシアミド； ４−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）−（４− メトキシベンゼン−スルホニル）アミノ］−プロピオニル｝ピペラジン−２−カ ルボン酸エチルエステル； ３−［（シクロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４−メトキシベ ンゼン−スルホニル）アミノ］プロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエ ステル； ３−［（１−ヒドロキシカルバモイルペンチル）−（４−メトキシベンゼンス ルホニル）アミノ］プロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル； １−｛３−［（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）−（４− フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−カル ボン酸； ３−［［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１ −ヒドロキシ−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピオン 酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル；および ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ ドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸エト キシカルボニルオキシメチルエステル。 ８． ヒトを含む哺乳類における、（ａ）標準ＮＳＡＩＤ’Ｓおよび鎮痛薬と 組み合わせて、並びに細胞毒性抗癌剤と組み合わせて、関節炎、癌、組織潰瘍、 黄班変性症、再狭窄、歯周疾患、先天性表皮水泡症、強膜炎、およびマトリック スメタロプロテイナーゼ活性により特徴付けられる他の疾患、エイズ、敗血症、 敗血症性ショックならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生が関与する他の疾患か ら成る群から選ばれる症状の治療または（ｂ）マトリックスメタロプロテイナー ゼもしくは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害のための医薬組成物であって、 このような治療に効果的な量の請求項１の化合物および薬学的に許容することの できる担体を含む、前記医薬組成物。 ９． ヒトを含む哺乳類における（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼま たは（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害法であって、効果的な量の請求 項１の化合物を当該哺乳類に投与することを含む、前記方法。 １０． ヒトを含む哺乳類における、一般式Ｉの化合物を標準ＮＳＡＩＤ’Ｓ および鎮痛薬と組み合わせて、並びに細胞毒性抗癌剤と組み合わせて用いること のできる、関節炎、癌、組織潰瘍、黄班変性症、再狭窄、歯周疾患、先天性表皮 水泡症、強膜炎、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ活性により特徴付け られる他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショックならびに腫瘍壊死因子(Ｔ ＮＦ)の産生が関与する他の疾患から成る群から選ばれる症状の治療法であって 、このような症状の治療に効果的な量の請求項１の化合物を当該哺乳類に投与す ることを含む、前記方法。