JP2000501426A

JP2000501426A - Ｎ▲上６▼ヘテロ環式置換アデノシン誘導体

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Publication number: JP2000501426A
Application number: JP10511736A
Authority: JP
Inventors: ティー．ラム、ロバート; アール．フィスター、ジャーグ; アール．ショウ、スティーヴン; エム．ウィック、マイクル; ジー．ネルスン、マレック; エフ．シュライナー、ジョージ
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 1996-08-27
Filing date: 1997-08-20
Publication date: 2000-02-08
Anticipated expiration: 2017-08-20
Also published as: NO322459B1; JP3157842B2; BR9711444A; HU226057B1; PL187635B1; NO312679B1; DK0992510T3; NO990787D0; EP0920438B1; NO990787L; EP0920438A2; EP1081155A2; IL128652A0; ES2189330T3; DE69719816T2; AU726597B2; PL331853A1; GR3036332T3; DE69719816D1; PT920438E

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）の、置換されているＮ⁶‐オキサ、チア、チオキサ及びアザシクロアルキル置換アデノシン誘導体、及びＡ₁心臓アデノシン受容体としての組成物を使用するための方法。前記式において、Ｒ₁は３〜１５個の原子を含有する単環式又は多環式ヘテロ環基であり、それらのうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、Ｐ及びＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択され、Ｒ₁はエポキシド基を含有していない。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称：Ｎ⁶ヘテロ環式置換アデノシン誘導体発明の背景発明の分野本発明は、選択的アデノシン１型受容体作動薬であり、さらにそうしたものとして心血管疾患及び中枢神経系障害を治療するために有用な可能性がある薬剤である、最適に置換されているＮ⁶−オキサ、チア、チオキサ及びアザシクロアルキル置換アデノシン誘導体を包含する。現行技術の説明心臓にはＡ₁及びＡ₂という２種のサブタイプのアデノシン受容体がある。各サブタイプは相違する生理学的機能を発揮する。Ａ₁アデノシン受容体の刺激により２種の異なる生理学的応答を惹起する。第１は、カテコールアミンによる刺激作用の阻害である。この作用はサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ：環状アデニル酸）合成の阻害を通して成立する。Ａ₁受容体によって成立される第２の作用は、心拍数及びＡＶ（房室）結節を通してのインパルス伝播の緩徐化である。この作用はｃＡＭＰ代謝とは無関係で、内方整流性Ｋ＋チャンネルによるＡ₁アデノシン受容体活性化と関連している。この作用はＡ₁受容体特有の作用である；このチャンネルの機能を調整することに関しては、Ａ₂受容体は何の役割も果たさない。従ってアデノシンＡ₁受容体の刺激は、ＡＶ結節細胞の活動電位の持続時間を短縮して振幅を減少させ、その結果として細胞の不応期を延長する。これらの作用の結果として、心房から心室へ伝導されるインパルス数が制限される。これが心房細動、心房粗動及びＡＶ結節再入性頻拍を含む上室性頻拍症の治療におけるＡ₁受容体作動薬の臨床的有用性の基礎を成している。このため、Ａ₁作動薬の臨床的有用性は、急性及び慢性の心調律障害、特に心房における異常によって速度が増加した急速な心拍数を特徴とする疾患の治療にあるであろう。これらの障害には心房細動、上室性頻拍及び心房粗動が含まれるが限定はされない。Ａ₁作動薬へ暴露されると、心拍数の減少及び異常調律の調節が惹起され、それによって改善された血行力学的血流量が回復する。Ａ₁作動薬は、ｃＡＭＰにおけるカテコールアミン誘発性上昇を阻害する能力を通して、そこではｃＡＭＰ増強を惹起した交感神経緊張増加が心室性不整脈及び突然死の可能性上昇と結び付いている、機能不全を起こしつつある心臓において有益な作用を有するはずである。発明の概要本発明の目的は、新規のヘテロ環式置換アデノシン誘導体である。本発明のもう１つの目的は、Ａ₁受容体作動薬として有用である新規のヘテロ環式置換アデノシン誘導体である。さらに本発明のもう１つの目的は、心房細動、心房粗動、及びＡＶ結節再入性頻拍を含む上室性頻拍症を治療するために有用である新規のヘテロ環式置換アデノシン誘導体である。ある実施態様では、本発明は下記の構造式を有する組成物である：式中、Ｒ₁は３〜１５個の原子を含有する単環式又は多環式ヘテロ環基であり、それらのうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐであり、さらにＲ₁はハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物類からなる群から選択された１又は２種以上の化合物と一置換又は多置換されていてよく、さらにこのときＲ₁はエポキシド基を含有していない。もう１つの実施態様では、本発明は、治療に有効な量の上記に開示した組成物を哺乳動物に投与して、Ａ₁心臓アデノシン受容体を刺激することによって治療可能な心臓の電気的障害を経験している哺乳動物において冠動脈の活動を刺激するための方法である。さらにもう１つの実施態様では、本発明は、本発明の組成物と１又は２種以上の薬剤学的賦形剤とを含有する薬剤学的組成物である。図面の説明図１は、実施例２の濃縮化合物ＩＩがＡ₁アデノシン受容体（−●−）及びＡ₂ アデノシン受容体（‐○‐）に対する心房ＡＶ結節伝導へ及ぼす作用のプロット図である。図２は、実施例２の濃縮化合物Ｉが心房ＡＶ結節伝導へ、特にＡ₁アデノシン受容体の応答（−●−）及びＡ₂アデノシン受容体の応答（‐○‐）へ及ぼす作用のプロット図である。現在の実施態様の説明本発明は、選択的アデノシン１型受容体作動薬であるアデノシン誘導体を包含している。組成物類は最適には下記に示すように置換されている。式中、Ｒ₁は、３〜１５個の原子を含有する単環式又は多環式ヘテロ環基のどちらかのシクロアルキル基であり、それらのうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択されたヘテロ原子である。引き続いてＲ₁は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ及びシアノと最適に一置換又は多置換されていてよい。しかし、Ｒ₁ はエポキシ基を含有することはできない。Ｒ₁は、好ましくは３〜１５個の原子を含有する単環基、二環基又は三環基であり、それらのうちの少なくとも１つはＯ又はＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択され、このときＲ₁はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物類から構成されたグループから選択された１又は２種以上の化合物類と一置換又は多置換されていてよい。より好ましい実施態様では、Ｒ₁は下記である：式中、Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁''''は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物からなる群から独立して選択され、ＸはＯ、又はＳ−（Ｏ）_0-2である。好ましくは、Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁''''は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、及び置換アリールからなる群から独立して選択される。「独立して選択される」とは、Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁''''が各々相違するコンポーネントであってもよく、各々が例えばハロゲンのような同一コンポーネントであってもよく、又は一部のコンポーネントが同一で一部が相違していてもよいことを意味している。最も好ましくは、Ｒ₁が上記の組成物であるときに、Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁' '''が、Ｈ、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群から独立して選択される。Ｒ₁'''及びＲ₁''''は、単一酸素原子であってもよい。また別の実施態様では、Ｒ₁は下記からなる群から選択される：式中、各Ｒは、Ｈ、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群から独立して選択され、ＸはＯ、又はＳ−（Ｏ）_0-2である。最も好ましい実施態様では、Ｒ₁は３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニル及び４−チオピラニルからなる群から選択される。本書で使用される用語には下記の定義が適用される。用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子を意味する。用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜１０個の炭素原子から構成される環状鎖、側鎖又は直鎖のアルキル基を意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（又は２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、ヘキシル等の基によって例示される。用語「置換低級アルキル」は、ヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘタリール、置換ヘタリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、及びシアノのような１又は２個以上の基を含有する上記のような低級アルキルを意味する。これらの基は低級アルキル部分のいずれかの炭素原子に付着させられてよい。用語「アルコキシ」は−ＯＲ基を意味するが、このときＲは下記で定義されている低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換シクロヘテロアルキルである。用語「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味するが、このときＲは下記で定義されている水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アミノ等である。用語「アリールオキシ」は−ＯＡｒを意味するが、このときＡｒは下記で定義されているアリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリール基である。用語「アミノ」はＮＲ₂Ｒ₂‘基を意味するが、このときＲ₂及びＲ₂‘は独立して本書で定義されている水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール又は置換ヘタリールであってよい。用語「カルボキシル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味するが、このときＲは独立して本書で定義されている水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、置換ヘタリール等であってよい。用語「アリール」若しくは「Ａｒ」は、少なくとも１つの芳香環（例、フェニル又はビフェニル）又は少なくとも１つの環が芳香環である多重縮合環（例、１、２、３、４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル）を有している芳香族炭素環基を意味する。用語「置換アリール」は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオールスルファミド等の１又は２個以上の官能基と任意に置換されているアリールを意味する。用語「ヘテロ環」は、単環（例、モルホリノ、ピリジル又はフリル）又は多重縮合環（例、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル又はベンゾ［ｂ］チエニル）を有しており、さらに、環内において置換せずに、又は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等と任意に置換してもよく、少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子を有している飽和、不飽和又は芳香族炭素環基を意味する。用語「ヘテロアリール」若しくは「ヘタル」は、少なくとも１つのヘテロ環が芳香環であるヘテロ環を意味する。用語「置換ヘテロアリール」は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等の１又は２個以上の官能基と任意で一置換又は多置換されたヘテロ環を意味する。用語「シクロアルキル」は、３〜１５個の単素原子を含有する二価環式又は多環式アルキル基を意味する。用語「置換シクロアルキル」は、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等との１又は２個以上の置換基を含有するシクロアルキル基を意味する。本発明の組成物類は、心房細動、心房粗動及びＡＶ結節再入性頻拍を含む上室性頻拍症のような心臓の電気的障害を治療するためのＡ₁受容体作動薬として有用である。これらの組成物類は、経口的、静脈内的、経皮的又は治療薬を投与するための技術において周知のその他のあらゆる手段によって投与することができる。治療方法は、好ましくは薬剤学的担体に分散して、有効量の選択された化合物を投与することを含んでいる。有効成分の用量単位は一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、患者の年齢及び状態に依存して当業者によって容易に決定されるであろう。これらの用量単位は、急性又は慢性障害に対して１日１〜１０回で投与することができる。本発明の化合物類が本発明に従って投与された場合には、容認できない毒物学的作用が発生することは全く予想されない。本発明の最終化合物がアルカリ基を含有する場合は、酸付加塩を調製することができる。化合物の酸付加塩類は、適切な溶媒中において標準方法で親化合物と例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、又はメタンスルホン酸のような過剰の酸とから調製される。塩酸塩形が特に有用である。最終化合物が酸基を含有している場合は、カチオン塩を調製することができる。典型的には、親化合物は適切なカチオンを含有している水酸化物、炭酸塩又はアルコキシドのような過剰のアルカリ試薬を用いて処理される。薬剤学的に容認できる塩類中に存在するカチオン類の例は、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺²及びＮＨ₄ ⁺のようなカチオン類である。一定の化合物類は同様に容認できる内部塩又は双性イオン類を形成する。本発明の化合物類、及び／又はそれらの誘導体を含有する薬剤学的組成物類は、非経口投与のための溶液又は凍結乾燥粉末として調製することができる。粉末類は、使用前に適切な希釈剤又はその他の薬剤学的に容認できる担体の添加によって元へ戻すことができる。液状形で使用される場合は、本発明の組成物類は、好ましくは緩衝等張水溶液内に組み込まれる。適切な希釈剤の例は、標準等張生理食塩水、標準５％デキストロース水溶液及び緩衝酢酸ナトリウム又はアンモニウム液である。そうした液状製剤類は非経口投与に適切であるが、さらに経口投与のために使用することもできる。本発明の化合物類を含む薬剤学的組成物類には、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムのような賦形剤又は当業者に周知の他の賦形剤を添加することが望ましい場合がある。或いは又、薬剤学的組成物類は、経口投与のためにカプセル充填したり錠剤化したり、乳濁液又はシロップの形に調製することもできる。組成物の効果を高め若しくは安定化させるために、又は組成物の調製を容易にするために薬剤学的に容認できる固体又は液体担体類を添加することもできる。液体担体類には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール類及び精製水が含まれる。固形担体類には、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム、二水和物、テファアルバ（ｔｅｆｆａａｌｂａ）、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天又はゼラチンが含まれる。担体はさらに、単独若しくはワックスと一緒に使用するグリセロールモノステアレート若しくはグリセロールジステアレートのような徐放性物質を含んでいる場合がある。固形担体の量は様々であるが、好ましくは１用量単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇの間であろう。薬剤学的用量は、錠剤形のために必要な場合は製粉、混合、顆粒化、及び圧縮、さらに硬質ゼラチンカプセル形のためには製粉、混合、及び充填のような従来型技術を用いて作製される。液状担体が使用される場合は、製剤はシロップ、エリキシル、乳濁液又は水性若しくは非水性懸濁液の形になるであろう。そうした液体製剤は直接に、又は軟質ゼラチンカプセルに充填されて投与することができる。下記に記載する実施例は本発明を例示するために役立つ。これらの実施例は決して本発明の範囲を限定することは意図されておらず、本発明の化合物の製造及び使用方法を示すために提供されている。実施例では、全ての温度は摂氏である。実施例１本発明の化合物類は、有機化学の従来型方法によって調製することができる。下記に示した反応順序は、本発明の化合物を調製するために有用な一般的方法である。本発明に従うと、オキサシクロアルキルカルボン酸がジオキサン、ジフェニルホスホリアジド及びトリエチルアミンの混合物中で１時間加熱される。この混合物にベンジルアルコールが添加され、この反応は中間化合物１を得るためにさらに一晩加熱される。化合物１をメタノール中に溶解させる。次に、濃ＨＣｌ、Ｐｄ／Ｃが添加され、混合物が１ａｔｍの水素下に置かれる。この混合物が室温で一晩攪拌され、ろ過される。残留物を再結晶化させて中間化合物２を得る。６‐クロロプリンリボシドが結合させられ、化合物２の混合物がメタノール中に溶解させられ、トリエチルアミンを用いて処理される。この反応物が８０℃へ３０分間加熱される。単離及び精製によって化合物３が得られる。実施例２実施例１の方法に従って調製された本発明の化合物類をアデノシンＡ₁受容体作動薬機能に対して特異的な２つの機能的モデルにおいて試験した。第１は、ＤＤＴ細胞におけるイソプロテレノール誘発性ｃＡＭＰ蓄積のＡ₁受容体媒介性阻害であった。各誘導体のＥＣ₅₀は表Ｉに示されている。さらに、アデノシンＡ₂ 受容体の作動薬刺激の機能であるＰＣ１２細胞におけるｃＡＭＰ生産を刺激する各誘導体の能力も表Ｉに示されている。Ａ₁受容体又はＡ₂受容体作用のいずれかへの刺激における各化合物の相対効力の比率は、Ａ₁受容体に対する各化合物の選択性と呼ばれている。表Ｉから明らかなように、各誘導体はＡ₁受容体作動薬として比較的に選択性がある。アデノシンＡ₁受容体機能に対するアッセイとしてｃＡＭＰ代謝を測定することを使用することは以前に記載されている（Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，Ｐ．，Ｂａｋｅｒ，Ｓ．，Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ．，ａｎｄＯｌｓｓｏｎ，Ｒ．，１９９４，Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１，３−ｄｉｐｒｏｐｙｌｘａｎｔｈｉｎｅｓａｓｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆＡ₁ ａｄｅｎｏｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（Ａ₁アデノシン受容体類の不可逆性拮抗薬としての置換１，３−ジプロピルキサンチン）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ３７：２７９４−２７１２，１９９４）。化合物類をさらに心房及びＡＶ結節機能に関してＡ₁受容体活性化の全臓器モデルにおいても試験した。このモデルでは、Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ，Ｌｕ，Ｊ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｄ．Ｍａｒｔｅｎｓ，Ｊ，ａｎｄＳｈｒｙｏｃｋＪ．（１９９４）；ＴｈｅｃａｒｄｉａｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｏｖｅｌＡ₁ ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｉｎｇｕｉｎｅａｐｉｇｉｓｏｌａｔｅｄｈｅａｒｔ．（モルモット単離心臓における新規のＡ₁アデノシン受容体作動薬の心臓作用）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７１：１３７１− １３８２（１９９４）に記載されているように、モルモット心臓を単離し、化合物を含有する生理食塩水を用いて灌注し、その間に心房拍動数及びＡＶ結節伝導時間を心房周期長さ及びＡＶ間隔の心電図測定によって評価する。図１に示されているように、各誘導体は、濃度に依存した方法で心房拍動数を緩徐化し、自然に拍動する心臓のＡＶ結節伝導時間を延長させることにおいて有効であり、完全な心臓におけるアデノシンＡ₁受容体作動薬としての有効性を証明した。実施例３Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノピランの調製ジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解させた４−ピラニルカルボン酸（２．２８ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリアジド（４．３１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥窒素下の１００℃での油浴中で１時間加熱した。ベンジルアルコール（２．７ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２２時間、加熱を続けた。この混合物を冷却し、白色沈殿物からろ過し、濃縮した。残留物を２ＮＨＣｌ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて２度抽出した。この抽出物を水、重炭酸ナトリウム、ブライン（塩性溶液）を用いて洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄の上を通して乾燥させ、放置すると固体化する油に濃縮した。この油をクロマトグラフィー（３０％から６０％、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけて分析したところ、１．８５ｇの白色固体（４０％）が得られた。４−アミノピランの調製。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノピラン（１．８５ｇｍ、７．８７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ及びＰｄ‐Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と一緒にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させた。この容器に１ａｔｍで水素を充填し、混合物を室温で１８時間攪拌し続けた。この混合物をセリット製パッドを通してろ過し、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて２度共蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて９８０ｍｇ（９１％）の白色針晶（ｍｐ２２８‐ ２３０℃）を入手した。６−（４−アミノピラン）−プリンリボシドの調製。メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させた６−クロロプリンリボシド（０．３１８ｇｍ、１．１ｍｍｏｌ）、４−アミノピラン−ＨＣｌ（０．２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３８５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０時間に渡って８０℃へ加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（９０：１０：１、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＰｒＮＨ₂）にかけて分析した。適切なフラクションを収集し、クロマトロン（２ｍｍプレート、９０：１０：１、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＰｒＮＨ₂）を用いて再度クロマトグラフィーにかけて分析し、白色フォーム（０．３７ｇｍ、９５％）を得た。実施例４Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノテトラヒドロフランの調製。ジオキサン（３５ｍｌ）に溶解させた３−テトラヒドロフロ酸（３．５ｇｍ、３０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６．８２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌し、その後２時間に渡り乾燥窒素下で１００℃の油浴中で加熱した。ベンジルアルコール（４．７ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間に渡って１００℃で加熱し続けた。この混合物を冷却し、白色沈殿物からろ過し、濃縮した。残留物を２ＮＨＣｌ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて２度抽出した。抽出物を水、重炭酸ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、その後放置すると固体化する油に濃縮した。この油をクロマトグラフィー（３０％から６０％、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけて分析したところ、３．４ｇの油（５１％）を入手した。３−アミノテトラヒドロフランの調製。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３‐アミノテトラヒドロフラン（３．４ｇｍ、１５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ及びＰｄ‐Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と一緒にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させた。この容器に１ａｔｍで水素を充填し、混合物を室温で１８時間攪拌しつづけた。この混合物をセリット製パッドを通してろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて２度共蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて１．９ｇの黄色固体を得た。６−（３−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドの調製。メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させた６−クロロプリンリボシド（０．５ｇｍ、１．７４ｍｍｏｌ）、３−アミノテトラヒドロフラン（０．３２５ｇｍ、２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃へ４０時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮した。残留物を９０／１０／１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＰｒＮＨ₂）を用いて溶離させるシリカゲルの短いカラムを通してろ過し、生成物を含有しているフラクションを、併せて濃縮した。残留物をクロマトトロン（２ｍｍプレート、９２．５／７．５／１、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＰｒＮＨ₂）を用いてクロマトグラフィーにかけて分析した。結果として生じた白色固体をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させたところ、０．２７ｇｍの白色結晶が得られた（ｍｐ１２８−１３０℃）。実施例５３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩の溶解ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解させた３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（０．５ｇｍ、４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホニルクロライド（１．１ｇｍ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、０．５ＮＨＣｌ、重炭酸ナトリウム及びブラインを用いて洗浄した。ＭｇＳＯ₄の上方を通して有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮して１．１７ｇの褐色油（９７％）を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィー（２５％から７０％、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけて分析した。その結果得られた白色固体をアセトンから繰り返し再結晶化させ、１ＨＮＭＲによって９０％を超える増強が達成されるまで結晶及び上清を利用した。３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩の調製。スルホンアミド（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（各２ｍＬ）中に溶解させ、室温で２０時間に渡って攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を用いて３度洗浄し、乾燥するまで濃縮して７５ｍｇ（定量的）の白色固体を得た。６−（３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドの調製。メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた６−クロロプリンリボシド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間に渡って８０℃で加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、９５／５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）を用いてクロマトグラフィーにかけて分析し、８ｍｇ（２４％）の白色固体を得た。

【手続補正書】【提出日】１９９９年２月２６日（１９９９．２．２６）【補正内容】請求の範囲１．下記の構造式を有する組成物：式中、Ｒ₁は、未置換又は３〜１５個の原子を含有する単環式ヘテロ環基であり、それらのうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、Ｐ及びＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択され、このときＲ₁は単環ラクタム又はイミドではなく、また、Ｒ₁はエポキシド基を含有していない。２．Ｒ₁がハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物からなる群から選択された１又は２種以上の化合物と一置換又は多置換されている、請求項１に記載の組成物。３．Ｒ₁は３〜１５個の原子を含有する単環式、二環式又は三環式シクロアルキル基であり、それらのうちの少なくとも１つがＯ又はＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。４．Ｒ₁がハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物からなる群から選択された１又は２種以上の化合物と一置換又は多置換されている、請求項３に記載の組成物。５．Ｒ₁が下記を含む群から選択される、請求項１に記載の組成物：式中、各Ｒは、Ｈ、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から独立して選択され、このときＸはＯ、又はＳ−（Ｏ）_0-2である。６．Ｒ₁が３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニル及び４−チオピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。７．請求項１の組成物を含んでいるアデノシン１型受容体作動薬。８．治療的有効量の請求項１の組成物を哺乳動物に投与することを含んでいる、哺乳動物における細胞増殖に関係しているＡ₁心臓アデノシン受容体を刺激することによって治療することのできる冠動脈の電気的障害を経験している哺乳動物において冠動脈の活動を刺激するための方法。９．治療的有効量の範囲が哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇである、請求項８に記載の方法。１０．上室性頻拍、心房細動、心房粗動及びＡＶ結節再入性頻拍を含む群から選択される冠動脈の電気的障害を経験している哺乳動物に前記組成物が投与される、請求項８に記載の方法。１１．哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の方法。１２．請求項１の組成物と１又は２種以上の前記薬剤学的賦形剤とを含有している薬剤学的組成物。１３．前記薬剤学的組成物が溶液の形である、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。１４．前記薬剤学的組成物が錠剤の形である、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フィスター、ジャーグアール. アメリカ合衆国 94024 カリフォルニア州ロスアルトスオークストリート 1500 (72)発明者ショウ、スティーヴンアール. アメリカ合衆国 94065 カリフォルニア州レッドウッドシティメンドスィーノウェイ 204 (72)発明者ウィック、マイクルエム. アメリカ合衆国 02146 マサチューセッツ州チェスナットヒルベレスフォードロード 16 (72)発明者ネルスン、マレックジー. アメリカ合衆国 95051 カリフォルニア州スノールパークウェイ 2690 (72)発明者シュライナー、ジョージエフ. アメリカ合衆国 94022 カリフォルニア州ロスアルトスヒルズレンダードライブ 12774

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の構造式を有する組成物：式中、Ｒ₁は３〜１５個の原子を含有する単環式又は多環式ヘテロ環基であり、それらのうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、Ｐ及びＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択され、このときＲ₁はエポキシド基を含有していない。２．Ｒ₁がハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物からなる群から選択された１又は２種以上の化合物と一置換又は多置換されている、請求項１に記載の組成物。３．Ｒ₁は３〜１５個の原子を含有する単環式、二環式又は三環式シクロアルキル基であり、それらのうちの少なくとも１つがＯ又はＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。４．Ｒ₁がハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物からなる群から選択された１又は２種以上の化合物と一置換又は多置換されている、請求項３に記載の組成物。５．Ｒ₁が下記である請求項３に記載の組成物：式中、Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁''''は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ及びそれらの混合物からなる群から独立して選択され、ＸはＯ、又はＳ−（Ｏ）_0-2である。６．Ｒ₁'''及びＲ₁''''が単一酸素原子である、請求項５に記載の組成物。７．Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁''''が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール及び置換アリールからなる群から独立して選択される、請求項５に記載の組成物。８．Ｒ₁'、Ｒ₁''、Ｒ₁'''及びＲ₁''''が、Ｈ、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群から独立して選択される、請求項５に記載の組成物。９．Ｒ₁が下記を含む群から選択される、請求項１に記載の組成物：式中、各Ｒは、Ｈ、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から独立して選択され、このときＸはＯ、又はＳ−（Ｏ）_0-2である。１０．Ｒ₁が３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４− ピラニル及び４−チオピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。１１．請求項１の組成物を含んでいるアデノシン１型受容体作動薬。１２．治療的有効量の請求項１の組成物を哺乳動物に投与することを含んでいる、哺乳動物における細胞増殖に関係しているＡ₁心臓アデノシン受容体を刺激することによって治療することのできる冠動脈の電気的障害を経験している哺乳動物において冠動脈の活動を刺激するための方法。１３．治療的有効量の範囲が哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。１４．上室性頻拍、心房細動、心房粗動及びＡＶ結節再入性頻拍を含む群から選択される冠動脈の電気的障害を経験している哺乳動物に前記組成物が投与される、請求項１２に記載の方法。１５．哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。１６．請求項１の組成物と１又は２種以上の前記薬剤学的賦形剤とを含有している薬剤学的組成物。１７．前記薬剤学的組成物が溶液の形である、請求項１６に記載の薬剤学的組成物。１８．前記薬剤学的組成物が錠剤の形である、請求項１６に記載の薬剤学的組成物。