CZ296855B6 - Deriváty adenosinu, jejich pouzití a farmaceutická kompozice na jejich bázi - Google Patents
Deriváty adenosinu, jejich pouzití a farmaceutická kompozice na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296855B6 CZ296855B6 CZ0061499A CZ61499A CZ296855B6 CZ 296855 B6 CZ296855 B6 CZ 296855B6 CZ 0061499 A CZ0061499 A CZ 0061499A CZ 61499 A CZ61499 A CZ 61499A CZ 296855 B6 CZ296855 B6 CZ 296855B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- adenosine
- pharmaceutical composition
- stimulating
- coronary
- derivative
- Prior art date
Links
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical group O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-aminotetrahydrofuryl Chemical group 0.000 claims description 8
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000006808 Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical class O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 abstract description 6
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 7
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 7
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-amine Chemical compound NC1=CCOC=C1 YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- GDNMMEWYEWJORN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2h-pyran-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1=CCOC=C1 GDNMMEWYEWJORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine Chemical compound NC1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOVLDXJDIEEMJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCOC1 MHOVLDXJDIEEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPHRQMEIYLZFZ-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolan-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FWMUBGAYBMDTGP-NTFOPCPOSA-N (3s)-2-(7h-purin-6-yl)oxolan-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC1C1=NC=NC2=C1NC=N2 FWMUBGAYBMDTGP-NTFOPCPOSA-N 0.000 description 1
- MIPHRQMEIYLZFZ-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MHOVLDXJDIEEMJ-WCCKRBBISA-N (3s)-oxolan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCOC1 MHOVLDXJDIEEMJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical class O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMUBGAYBMDTGP-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-purin-6-yl)oxolan-3-amine Chemical compound NC1CCOC1C1=NC=NC2=C1NC=N2 FWMUBGAYBMDTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCOC=C1 MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXWRSSBCLIMRE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CCOC=C1 SOXWRSSBCLIMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002597 adenosine A2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(oxolan-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCOC1 FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940057307 dihydrate calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012727 heart conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Deriváty adenosinu obecného vzorce I kde R.sub.1.n. je heterocyklická skupina zvolená ze zbytku pyranu, tetrahydrofuranu nebo kaprolaktamu a jejich pouzití pro výrobu léciva pro stimulaci koronární aktivity savce postizeného koronární elektrickou poruchou, jez muze být lécena stimulací srdecního receptoru adenosinu A.sub.1.n., jako je supraventrikulární tachykardie, atriální fibrilace, atriální flutter a AV nodální reentry tachykardie. Farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty.
Description
(57) Anotace:
Deriváty adenosinu obecného vzorce I kde R] je heterocyklická skupina zvolená ze zbytků pyranu, tetrahydrofuranu nebo kaprolaktamu a jejich použití pro výrobu léčiva pro stimulaci koronární aktivity savce postiženého koronární elektrickou poruchou, jež může být léčena stimulací srdečního receptoru adenosinu A,, jako je supraventrikulámí tachykardie, atriální fibrilace, atriální flutter a AV nodální reentry tachykardie. Farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty.
O
Deriváty adenosinu, jejich použití a farmaceutická kompozice na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých dále definovaných derivátů adenosinu, které jsou selektivními agonisty adenosinových receptorů typu 1, jejich použití pro výrobu léčiv pro stimulaci koronární aktivity savce postiženého koronární elektrickou poruchou a farmaceutických kompozic na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Existují dva subtypy adenosinových receptorů v srdci: Ai a A2. Každý subtyp ovlivňuje různé fyziologické funkce. Stimulace adenosinového receptorů A] indukuje dvě odlišné fyziologické 15 odezvy. První je inhibice stimulačních účinků katecholaminu. Tento účinek je vyvolán přes inhi______bicí syntézy cyklické AMP, Druhý efekt, vyvolaný receptory A] je zpomalení srdeční frekvence a šíření impulsu přes uzlinu AV. Účinek je nezávislý na metabolismu cAMP a je spojován s aktivací adenosinového receptorů Ai vnitřně upraveného K+ kanálku. Tento účinek je výlučně pro receptor Ab neexistuje zde žádná úloha pro receptor A2 při modulaci funkce tohoto kanálku. 20 Stimulace adenosinového receptorů A] podle toho zkracuje dobu trvání a snižuje amplitudu akčního potenciálu buněk uzlin AV a následně prodlužuje refrakční periodu buněk. Důsledek těchto účinků spočívá v omezení počtu impulzů vedených z předsíně do komory. Toto tvoří základ klinické užitečnosti agonistů receptorů A] pro léčbu supreventrikulámích tachykardií, zahrnujících atriální fibrilaci, atriální flutter a AV modální re-entrantní tachykardii.
Klinická užitečnost agonistů Ai tak bude spočívat v léčbě akutních a chronických chorob srdečního rytmu, zejména nemocí charakterizovaných rychlou srdeční frekvencí, kde je rychlost ovlivňována v předsíni. Tyto choroby zahrnují, nikoliv však s omezením atriální fibrilaci, supra ventrikulámí tachykardii a atriální flutter. Vystavení účinkům agonistů Aj způsobuje snížení 30 v srdeční frekvenci a regulaci abnormálního rytmu, čímž obnovuje zlepšený hemodynamický průtok krve.
Agonisty Ab které mají schopnost inhibovat katecholinem způsobené zvýšení v cAMP by mohly mít uspokojivé účinky při selhání srdce, kde je zvýšený sympatetický tonus způsobující zvýšení 35 cAMP spojován se zvýšenou pravděpodobností ventrikulámí arytmie a náhlou smrtí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty adenosinu obecného vzorce I
(T) /
- 1 CZ 296855 B6 kde Rj je heterocyklická skupina zvolená ze zbytků pyranu, tetrahydrofuranu nebo kaprolaktamu.
Ve výhodném provedení je R] zbytek pyranu připojený v poloze 4, zbytek tetrahydrofuranu připojený v poloze 3 nebo zbytek kaprolaktamu připojený v poloze 1, zvláště pak zbytek tetrahydrofuranu připojený v poloze 3.
Přednostní konkrétní derivát adenosinu podle vynálezu je zvolen ze souboru sestávajícího z (±)-6-(3-aminotetrahydrofuryl)purinribosidu, který je také znám jako 7V-(3-tetrahydrofuryl)-6~ aminopurinridbosid;
(R) -6-(3-arninotetrahydrofuryl)purinribosidu, který je také znám jako 2V-(3-(7?)tetrahydrofuryl)6-aminopurinribosid a (S) -6-(3-ammotetrahydrofuryl)purinribosidu, který je také znám jako 7V-(3-(S)-tetrahydrofuryl)-6-aminopurinribosid.
Předmětem vynálezu je dále také použití terapeuticky účinného množství derivátu adenosinu obecného vzorce I definovaného výše pro výrobu léčiva pro stimulaci koronární aktivity savce postiženého koronární elektrickou poruchou, jež může být léčena stimulací srdečního receptorů adenosinu Aj. Terapeuticky účinné množství je s výhodou v rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg hmotnosti savce a nejobvyklejší koronární elektrická porucha je zvolena ze souboru sestávajícího ze supraventrikulámích tachykardií, atriální fibrilace, atriálního flutteru a AV nodální reentrantní tachykardie. Savcem je přednostně člověk.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát adenosinu obecného vzorce I definovaný výše a jeden nebo více farmaceutických excipientů. Tato farmaceutická kompozice je přednostně ve formě roztoku nebo ve formě tablet.
Přehled obrázků na výkrese
Obrázek 1 je zobrazuje účinek koncentrace sloučeniny II příkladu 2 na atriální A V nodální vodivost pro adenosinový receptor Ai (-.-) a pro adenosinový receptor A2 (-o-).
Obrázek 2 zobrazuje účinek koncentrace sloučeniny I příkladu 2 na atriální AV norální vodivosti a specificky na odezvu adenosinového receptorů A] (-.-) a odezvu adenosinového receptorů A2 (-o-).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné jako agonisty receptorů Ai pro léčbu koronálně elektrických chorob, jako jsou supreventrikulámí tachykardie, včetně atriální fibrilace, atriálního flutteru a AV nodální re-entrantní tachykardie. Sloučeniny mohou být podávány orálně, intravenózně pokožkou nebo jakýmkoliv jiným známým způsobem používaným pro podávání terapeutických činidel.
Způsob léčení zahrnuje podání účinného množství vybrané sloučeniny, výhodně dispergované ve farmaceutickém nosiči. Dávkové jednotky aktivní složky jsou obvykle vybrány z rozsahu 0,01 až 100 mg/kg, ale bude snadno určena odborníkem v závislosti na cestě podání, věku a stavu pacienta. Dávkové jednotky mohou být podávány jedenkrát až desetkrát denně při akutní nebo chronické chorobě. U sloučenin podle vynálezu se neočekávají žádné neakceptovatelné toxické účinky.
Jestliže konečná sloučenina obsahuje bazické skupiny, mohou se připravit kyselé adiční soli. Kyselé adiční soli se připraví obvyklým způsobem ve vhodném rozpouštědle z původní slouče
-2CZ 296855 B6 niny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Zvláště výhodná je sůl odvozená od kyseliny chlorovodíkové. Jestliže konečná sloučenina obsahuje kyselé skupiny, mohou se připravit kationtové soli. Typicky se původní sloučenina zpracuje s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kation. Jako příklady vhodných kationtů přítomné ve farmaceuticky přijatelných solích se uvádějí Na+, K+, Ca+ a NH4 +. Některé sloučeniny tvoří vnitřní soli nebo obojetné iony, které mohou být rovněž akceptovatelné.
Farmaceutické prostředky zahrnují sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich deriváty mohou být formulovány jako roztoky nebo jako lyofilizované prášky pro parenterální podání. Prášky mohou být před použitím rozředěny přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceutického nosiče. Jestliže se použijí v kapalné formě, prostředky podle vynálezu jsou výhodně včleněny do pufrových isotonických nebo vodných roztoků. Příklady vhodných ředidel jsou obvyklé isotonické ústrojné roztoky, 5% dextróza ve vodě a pufrované roztoky acetátu sodného nebo amonného. Takové kapalné formulace jsou vhodné pro parenterální podání, ale mohou se také použít pro orální podání. Může být žádoucí přidat pomocné látky, jako jsou polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, akacie, polýethylenglykol, mannitol, chlorid sodný, citrát sodný nebo jakákoliv další pomocná látka známá odborníkům ve farmacii, včetně sloučeniny podle vynálezu. Alternativně, sloučenina podle vynálezu může být opouzdřena, tabletována nebo připravena v emulzi nebi sirupu pro orální podání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány aby zlepšily nebo stabilizovaly prostředek nebo usnadnily přípravu prostředku. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, glycerin, fyziologický roztok, alkoholy a vodu. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, síran vápenatý, dihydrát, teffa alba, síran hořečnatý nebo kyselinu stearovou, talek, pektin, akacii, agar, nebo želatinu. Nosič také může zahrnovat materiál s prodlouženým účinkem, jako je glycerol monostearát, glycerol distearát, samotné nebo s vosky. Množství pevného nosiče se bude lišit, výhodně bude mezi okolo 20 mg až 1 gramem na jednotkovou dávku. Farmaceutické dávky se připraví za použití konvenčních technik, např. mletím, smícháním, granulací a lisováním, kde je to nezbytné pro přípravu tablet; nebo mletím smícháním a plněním do tvrdých želatinových kapslí. Jestliže se použije kapalný nosič, preparát bude ve formě sirupu, elixíry, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takové kapalné formulace mohou být podávány přímo nebo mohou být plněny do měkkých želatinových kapslí.
Příklady které následují, jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty jsou v příkladech uvedeny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučeniny podle vynálezu se připraví konvenčními způsoby organické chemie. Reakční sekvence uvedená dále je obecnou metodou, užitečnou pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
-3 CZ 296855 B6
Podle této metody se oxacykloalkylkarboxylová kyselina zahřívá ve směsi dioxanu, difenylfosforyazidu a triethylaminu po dobu 1 hodiny. K této směsi se přidá benzylalkohol a reakční 5 směs se dále zahřívá přes noc a získá se meziprodukt 1. Sloučenina 1 se rozpustí v methanolu.
Potom se přidá koncentrovaná HC1, Pd/C a směs se umístí pod vodík při 0,1 MPa Směs se míchá přes noc a filtruje se. Zbytek se rekrystaluje a získá se meziprodukt 2. 6-chloropurin ribosid se kombinuje a směs je sloučeninou 2 rozpuštěná v methanolu a zpracovaná triethylaminem. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 30 hodin. Izolací a čištěním se získá sloučenina 3.
Příklad 2
Sloučeniny podle vynálezu připravené metodou uvedenou v příkladu 1 se testují ve dvou funkčních modelech specifických pro agonistovou funkci adenosinového receptoru Ap První model je Ai receptorem zprostředkovaná inhibice isoproterenolem stimulované akumulace cAMP v DDT buňkách. EC50 každého derivátu je uvedena v tabulce 1. V tabulce 1 je rovněž uvedena schopnost každého derivátu stimulovat produkci cAMP v buňkách PC 12, funkce agonistové stimulace adenosinových receptorů A2. Poměr relativní síly každé sloučeniny při stimulaci účinku receptoru Ai nebo receptoru A2 je označována jako selektivita každé sloučeniny kreceptoru A]. Jak vyplývá z tabulky 1, každý derivát je relativně selektivní jako agonist receptoru Ap Použití měření metabolismu cAMP jako zkouška pro funkci adenosinového receptoru A] byla již popsána (Scammells, P., Baker, S., Belardinelli, L., a Olsson, R., 1994, Substituted 1,3-dipropylxanthines as irreversible antagonists Ai adenosine receptors. J. Med. Chem 37: 2794-2712, 1994).
-4CZ 296855 B6
Tabulka 1
| Sloučenina | r,-nh2 | EC50(nM) DDT buňky | EC50 (nM) PC 12 buňky | a,/a2 | A2/Aj |
| I | 4-aminopyran | 12 | 970 | 0,012 | 80,0 |
| Π | (±)-3-aminotetrahydrofuran | 13 | 1400 | 0,0093 | 107,6 |
| m | (R)-3-aminotetrahydrofuran | 1,08 | 448 | 0,0024 | 414 |
| IV | (1 )-kaprolaktam | 161 | 181 | 0,889 | 1,12 |
| v | (S)-3-aminotetrahydrofuran | 3,40 | 7680 | 0,00044 | 2258 |
Sloučeniny byly rovněž testovány jako orgánový model aktivace receptoru A! s ohledem na atriální a AV nodální funkci. V tomto modelu se izolují srdce morčat a pokropí se fyziologickým roztokem obsahujícím sloučeninu, přičemž atriální rychlost s AV nodální doba vedení jsou zkoušeny elektrografickým měřením délky atriálního cyklu zkoušeny elektrografickým měřením _____délkyatriálníhocyklu aintervalůAV,jakjepodrobněuvedenO-vBelardinelli,L, Lu,J.Dennis, ío D. Martem, J, a Shryock J. (1994); The cardiac effects of novel A, -adenosine receptor agonist inguinea pig isolated heart. J. Pharm. Exp. Therap. 271:1371-1382 (1994). Jak je uvedeno v obr. 1, každý derivát je účinný ve snížení atriální rychlosti a prodloužení AV nodální doby vedení spontánně tlukoucích srdcí způsobem závislým na koncentraci, což demonstruje účinnost jako adenosinové antagonisty receptoru A! v intaktním srdci.
Příklad 3
Příprava V-benzyloxykarbonyl-4-aminopyranu
Směs 4—pyranylkarboxylové kyseliny (2,28 g, 20 mmol) difenylfosforylazidu (4,31 ml, 20 mmol), triethylaminu (2,78 ml, 20 mmol) vdioxanu (40 ml) se zahřívá ve 100 °C olejové lázni pod dusíkem po dobu jedné hodiny. Přidá se benzylalkohol (2,7 ml, 26 mmol) a zahřívání pokračuje při teplotě 100 °C po dobu 22 hodin. Směs se ochladí, filtruje se od bílé sraženiny 25 a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v 2N HC1 a extrahuje se dvakrát EtOAc. Extrakty se promyjí vodou, hydrogenuhličitanem sodným, solankou a suší se nad MgSO4 a koncentrují se na olej, který stáním tuhne. Olej se chromatografuje (30 až 60% EtOAc/Hex) a získá se 1,85 g bílé pevné látky (40 %).
Příprava 4-aminopyranu
V-benzyloxykarbonyl^l-aminopyran (1,85 g, 7,87 mmol) se rozpustí v MeOH (50 ml) s koncentrovanou HC1 a Pd-C (10%, 300 mg). Zařízení se naplní vodíkem při 0,1 MPa a směs se nechá míchat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celitový polštářek akoncen35 truje se. Zbytek se dvakrát odpaří s MeOH/EtOAc a rekrystalizuje se z MeOH/EtOAc a získá se 980 mg (91 %) bílý jehliček (teplota tání 228 až 230 °C).
Příprava 6-(4-aminopyran)purin ribosidu
Směs 6-chlorpurin ribosidu (0,318 g, 1,1 mmol), 4—aminopyran-HCl (0,220 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (0,385 ml, 2,5 mmol) v methanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 30 hodin. Směs se ochladí, koncentruje a zbytek se chromatografuje (90:10:1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2).
Příslušné frakce se seberou a znovu se chromatografují za použití chromatotronu (2 mm destičky, 90:10:1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2) a získá se ne zcela bílá pěna (0,37 g, 95 %).
-5CZ 296855 B6
Příklad 4
Příprava V-benzyloxykarbonyl-3-aminotetrahydrofuranu
Směs tetrahydrofuroové kyseliny (3,5 g, 30 mmol), difenylfosforylazidu (6,82 ml, 32 mmol), triethylaminu (5 ml, 36 mmol) v dioxanu (35 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a potom se zahřívá ve 100 °C olejové lázni pod suchým dusíkem po dobu 2 hodin. Přidá se benzylalkohol (4,7 ml, 45 mmol) a zahřívání pokračuje při teplotě 100 °C po dobu 22 hodin. Směs se ochladí, bílá sraženina se odfiltruje a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v 2N HC1 a extrahuje se ío dvakrát za použití EtOAc. Extrakty se promyjí vodou, hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad MgSO4 a potom se koncentrují na olej, který stáním tuhne. Olej se chromatografuje (30 % až 60 % EtOAc/Hex) a získá se 3,4 g oleje (51%).
Příprava 3-aminotetrahydrofuranu _____V-benzyloxykarbonyl-3-aminotetrahydrofuran (3,4 g, 15 mmol) se rozpustí vMeOH (50 ml) s koncentrovanou HC1 a Pd-C (10%, 300 mg). Zařízení se naplní vodíkem při 0,1 MPa a směs se nechá míchat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celitový polštářek a koncentruje se. Zbytek se dvakrát odpaří s MeOH/EtOAc a rekrystalizuje se z MeOH/EtOAc 20 a získá se 1,9 g žluté pevné látky.
Příprava 6-(3-aminotetrahydrofuranyl)purin ribosidu
Směs 6-chlorpurm ribosidu (0,5 g, 1,74 mmol), 3-aminotetrahydrofuranu (0,325 g, 2,6 mmol) 25 a triethylaminu (0,73 ml, 5,22 mmol) v methanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu hodin. Směs se ochladí, koncentruje a zbytek se filtruje přes krátkou silikagelovou kolonu eluováním 90/10/1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2), frakce obsahují produkt se spojí a koncentrují. Zbytek se chromatografuje Za použití chromatotronu (2 mm destičky, 92,5/7,5/1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2). Vzniklá bílá pevná látka se rekrystaluje z MeOH, EtOAc a získá se 0,27 g bílých 30 krystalů (teplota tání 120 až 130 °C).
Příklad 5
Rozštěpení hydrochloridu 3-aminotetrahydrofuranu
Směs hydrochloridu 3-aminotetrahydrofuranu (0,5 g, 4 mmol) a (0)-(+)-10-kafřsulfonylchloridu (1,1 g, 4,4 mmol) v pyridinu (10 ml) se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se 0,5Ň HC1, hydrogenuhličitanem sodným 40 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje a získá se 1,17 g hnědého oleje (97 %), který se chromatografuje na silikagelu (25 % až 70 % EtOAc/Hex). Získaná bílá pevná látka se opakovaně rekrystaluje z acetonu a krystaly a supematant se spojí dokud se nedosáhne zlepšení větší než 90 %, 1H NMr.
Příprava hydrochloridu 3-(5)-aminotetrahydrofuranu
Sulfonamid (170 mg, 0,56 mmol) se rozpustí v konc. HCl/AcOH (každá 2 ml), míchá se 20 hodin při teplotě místnosti, promyje se třikrát CH2C12 (10 ml) a koncentruje se do sucha a získá se 75 mg (kvant.) bílé pevné látky.
Příprava 6-(3-(5)-aminotetrahydrofuranyl)purin ribosidu
Směs 6-chlorpurin ribosidu (30 mg, 0,10 mmol), hydrochloridu 3-(<S)-aminotetrahydrofuranu (19 mg, 0,15 mmol) a triethylaminu (45 ml, 0,32 mmol) v methanolu (0,5 ml) se zahřívá na tep-6CZ 296855 B6 lotu 80 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, koncentruje a chromatografuje s 95/5 (CH2Cl2/MeOH) a získá se 8 mg (24 %) bílé pevné látky.
Claims (11)
1. Deriváty adenosinu obecného vzorce I kde R, je heterocyklická skupina zvolená ze zbytků pyranu, tetrahydrofuranu nebo kaprolaktamu.
2. Deriváty adenosinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri je zbytek pyranu připojený v poloze 4, zbytek tetrahydrofuranu připojený v poloze 3 nebo zbytek kaprolaktamu připojený v poloze 1.
3. Derivát adenosinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ri je zbytek tetrahydrofuranu připojený v poloze 3.
4. Derivát adenosinu zvolený ze souboru sestávajícího z (±)-6-(3-aminotetrahydrofuryl)purinribosidu, který je také znám jako V-(3-tetrahydrofuryl)-6aminopurinribosid;
(R)-6-(3-aminotetrahydrofuryl)purinribosidu, který je také znám jako 7V-(3-(R)-tetrahydrofuryl)-6-aminopurinribosid a (5)-6-(3-ammotetrahydrofuryl)purinribosidu, který je také znám jako V-(3-(5)-tetrahydrofuryl)-6-aminopurinribosid.
5. Použití terapeuticky účinného množství derivátu adenosinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro stimulaci koronární aktivity savce postiženého koronární elektrickou poruchou, jež může být léčena stimulací srdečního receptoru adenosinu Aj.
6. Použití podle nároku 5, kde terapeuticky účinné množství je v rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg hmotnosti savce.
7. Použití podle nároku 5, kde koronární elektrická porucha savce je zvolena ze souboru sestávajícího ze supraventrikulámích tachykardií, atriální fíbrilace, atriálního flutteru a AV nodální reentrantní tachykardie.
8. Použití podle nároku 7, kde savcem je člověk.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát adenosinu 5 obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 a jeden nebo více farmaceutických excipientů.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vy z n a č uj í c í se tím, že je ve formě roztoku.
ío
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že je ve formě tablet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08702234 US5789416B1 (en) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ61499A3 CZ61499A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ296855B6 true CZ296855B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=24820367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0061499A CZ296855B6 (cs) | 1996-08-27 | 1997-08-20 | Deriváty adenosinu, jejich pouzití a farmaceutická kompozice na jejich bázi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5789416B1 (cs) |
| EP (3) | EP0920438B1 (cs) |
| JP (1) | JP3157842B2 (cs) |
| KR (1) | KR100331775B1 (cs) |
| CN (1) | CN100363377C (cs) |
| AT (2) | ATE234323T1 (cs) |
| AU (1) | AU726597B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711444A (cs) |
| CA (1) | CA2264155C (cs) |
| CZ (1) | CZ296855B6 (cs) |
| DE (2) | DE69719816T2 (cs) |
| DK (2) | DK0992510T3 (cs) |
| ES (2) | ES2189330T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20012419B (cs) |
| GR (1) | GR3036332T3 (cs) |
| HU (1) | HU226057B1 (cs) |
| IL (2) | IL128652A0 (cs) |
| NO (3) | NO312679B1 (cs) |
| NZ (3) | NZ334095A (cs) |
| PL (1) | PL187635B1 (cs) |
| PT (1) | PT920438E (cs) |
| TR (2) | TR199900377T2 (cs) |
| UA (1) | UA62936C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998008855A2 (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6790839B2 (en) | 1999-01-07 | 2004-09-14 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Pharmaceutical administration of adenosine agonists |
| IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
| US6576619B2 (en) * | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| EP1181291A2 (en) * | 1999-05-25 | 2002-02-27 | The Penn State Research Foundation | Dna methyltransferase inhibitors |
| EP1420021A1 (en) * | 1999-05-25 | 2004-05-19 | The Penn State Research Foundation | DNA Methyltransferase inhibitors |
| US6180615B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US6576620B2 (en) * | 1999-12-03 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial adenosine A1 receptor agonists |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| US6258793B1 (en) | 1999-12-03 | 2001-07-10 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives |
| US6605597B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-08-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives |
| US6537974B2 (en) * | 2000-09-08 | 2003-03-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of treating arrhythmias |
| GB0100623D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds IV |
| EP1241176A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
| US20050227933A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-10-13 | Benkovic Stephen J | Treatment of bacterial induced diseases using DNA methyl transferase inhibitors |
| JP4138662B2 (ja) * | 2002-01-10 | 2008-08-27 | ザ・ペンシルバニア・ステイト・リサーチ・フアウンデイシヨン | アルキルジアリールボリネートおよび錯化ジアリールボロン酸を調製するための方法。 |
| WO2003070739A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists of a1 adenosine receptors |
| ATE418991T1 (de) * | 2002-04-18 | 2009-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Methode zur behandlung von herzrhythmusstörungen mit einem a1 adenosin agonist zusammen mit einem beta blocker |
| DE60306918T2 (de) | 2002-05-17 | 2007-03-01 | Neurogen Corp., Branford | Substituierte, ringkondensierte imidazolderivate: gabaa-rezeptorliganden |
| KR20050097971A (ko) * | 2003-02-03 | 2005-10-10 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | Ａ₁아데노신 수용체의 부분 및 전 작용제 |
| WO2004092173A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| MXPA05011428A (es) * | 2003-04-24 | 2006-05-31 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Metodo de tratamiento de fibrilacion atrial o trepidacion auricular. |
| US20050118262A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-06-02 | Jack Aurora | Controlled release formulation |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| US6881851B1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-04-19 | Eastman Chemical Company | Preparation of tetrahydro-3-furoic acid |
| CN103087133B (zh) * | 2004-05-26 | 2016-09-14 | 伊诺泰克制药公司 | 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法 |
| CN101437526A (zh) * | 2004-09-20 | 2009-05-20 | 伊诺泰克制药公司 | 嘌呤衍生物及其用法 |
| CN100451010C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-01-14 | 厦门大学 | 一种合成(r)-3-氨基四氢呋喃的方法 |
| US7381714B2 (en) * | 2005-05-19 | 2008-06-03 | Cv Therapeutics, Inc. | A1 adenosine receptor agonists |
| WO2007056457A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| CN100344768C (zh) * | 2005-11-24 | 2007-10-24 | 东华大学 | 一种3－(s)－氨基四氢呋喃的酶法合成方法 |
| EA015683B1 (ru) * | 2005-11-30 | 2011-10-31 | Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн | Производные пурина и способы их применения |
| US10131904B2 (en) | 2008-02-11 | 2018-11-20 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Modified RNAi polynucleotides and uses thereof |
| US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
| CA2746527A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna interference in skin indications |
| WO2010059226A2 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of map4k4 through rnai |
| US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
| US9745574B2 (en) | 2009-02-04 | 2017-08-29 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
| LT2523669T (lt) | 2010-01-11 | 2017-04-25 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Akispūdžio mažinimo būdas, derinys ir rinkinys |
| US9080171B2 (en) | 2010-03-24 | 2015-07-14 | RXi Parmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering RNAi compounds |
| BR112012024049A2 (pt) | 2010-03-24 | 2017-03-01 | Rxi Pharmaceuticals Corp | interferência de rna em indicações dérmicas e fibróticas |
| CN106074591B (zh) | 2010-03-24 | 2020-01-14 | 菲奥医药公司 | 眼部症候中的rna干扰 |
| PH12012501906A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-01-14 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof |
| DE102011005232A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| PT2807178T (pt) | 2012-01-26 | 2017-08-08 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Polimorfos anidros de nitrato de (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)}metilo e seus processos de preparação |
| NZ630759A (en) | 2013-03-15 | 2017-07-28 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Ophthalmic formulations comprising an a1 agonist |
| WO2015084897A2 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Mirimmune, Llc | Immunotherapy of cancer |
| EP3077050B1 (en) | 2013-12-04 | 2020-10-21 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treatment of wound healing utilizing chemically modified oligonucleotides |
| US11279934B2 (en) | 2014-04-28 | 2022-03-22 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating cancer using nucleic acids targeting MDM2 or MYCN |
| WO2015168605A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treatment of disorders in the front of the eye utilizing nucleic acid molecules |
| KR102506169B1 (ko) | 2014-09-05 | 2023-03-08 | 피오 파마슈티칼스 코프. | Tyr 또는 mmp1을 표적화하는 핵산을 사용한 노화 및 피부 장애의 치료 방법 |
| US10808247B2 (en) | 2015-07-06 | 2020-10-20 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
| CN108135923B (zh) | 2015-07-06 | 2021-03-02 | 菲奥医药公司 | 靶向超氧化物歧化酶1（sod1）的核酸分子 |
| WO2017070151A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna |
| CN105218490B (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-03 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种（r）‑3‑氨基四氢呋喃的制备方法 |
| WO2018195355A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Topical delivery of nucleic acid compounds |
| CN115135765A (zh) | 2019-11-08 | 2022-09-30 | 菲奥医药公司 | 用于免疫治疗的靶向含布罗莫结构域之蛋白4(brd4)的经化学修饰的寡核苷酸 |
| WO2021138537A1 (en) | 2019-12-31 | 2021-07-08 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides with improved systemic delivery |
| JP2024529025A (ja) | 2021-08-04 | 2024-08-01 | フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 化学修飾されたオリゴヌクレオチド |
| WO2023015264A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Immunotherapy of cancer utilizing natural killer cells treated with chemically modified oligonucleotides |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181109A2 (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-14 | Warner-Lambert Company | N6-benzopyrano- and benzothiopyrano-adenosines |
| WO1988003148A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenoside |
| EP0402752A1 (en) * | 1989-06-09 | 1990-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-heteroaryl-purin-6-amines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460929A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
| US4364922A (en) * | 1980-10-14 | 1982-12-21 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine antagonists in the treatment and diagnosis of A-V node conduction disturbances |
| JPS57171998A (en) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same |
| DE3138397A1 (de) * | 1981-09-26 | 1983-04-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen" |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US4980379A (en) * | 1988-06-30 | 1990-12-25 | The University Of Virginia | Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and hemodynamic depression associated with cardiopulmonary resucitation and/or cardiovascular collapse |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| AU626983B2 (en) * | 1989-01-31 | 1992-08-13 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines |
| US5155098A (en) * | 1989-06-09 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-purin-6-amines, and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| DE4205306B4 (de) * | 1992-02-21 | 2005-11-24 | Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| WO1994016702A1 (fr) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'elimination irreguliere des matieres fecales |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| EP0704215A3 (en) * | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of vascular permeability enhancer |
-
1996
- 1996-08-27 US US08702234 patent/US5789416B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-20 ES ES99119389T patent/ES2189330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 ES ES97938502T patent/ES2157593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 DK DK99119389T patent/DK0992510T3/da active
- 1997-08-20 PL PL97331853A patent/PL187635B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 KR KR1019997001563A patent/KR100331775B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 EP EP97938502A patent/EP0920438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 CZ CZ0061499A patent/CZ296855B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 PT PT97938502T patent/PT920438E/pt unknown
- 1997-08-20 TR TR1999/00377T patent/TR199900377T2/xx unknown
- 1997-08-20 CA CA002264155A patent/CA2264155C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 GE GEAP19974728A patent/GEP20012419B/en unknown
- 1997-08-20 AT AT99119389T patent/ATE234323T1/de active
- 1997-08-20 HU HU0001640A patent/HU226057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 DK DK97938502T patent/DK0920438T3/da active
- 1997-08-20 JP JP51173698A patent/JP3157842B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 WO PCT/US1997/014724 patent/WO1998008855A2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 NZ NZ334095A patent/NZ334095A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 TR TR2002/02287T patent/TR200202287T2/xx unknown
- 1997-08-20 UA UA99021148A patent/UA62936C2/uk unknown
- 1997-08-20 AT AT97938502T patent/ATE202361T1/de active
- 1997-08-20 IL IL12865297A patent/IL128652A0/xx active IP Right Grant
- 1997-08-20 EP EP99119389A patent/EP0992510B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 AU AU40809/97A patent/AU726597B2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 NZ NZ505428A patent/NZ505428A/en unknown
- 1997-08-20 DE DE69719816T patent/DE69719816T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 CN CNB971991790A patent/CN100363377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 EP EP00123879A patent/EP1081155A3/en not_active Withdrawn
- 1997-08-20 BR BR9711444-8A patent/BR9711444A/pt active Search and Examination
- 1997-08-20 DE DE69705312T patent/DE69705312T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990787A patent/NO312679B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 IL IL128652A patent/IL128652A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-08 NZ NZ512242A patent/NZ512242A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 GR GR20010401184T patent/GR3036332T3/el unknown
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020758A patent/NO322459B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 NO NO20020759A patent/NO20020759D0/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181109A2 (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-14 | Warner-Lambert Company | N6-benzopyrano- and benzothiopyrano-adenosines |
| WO1988003148A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenoside |
| EP0402752A1 (en) * | 1989-06-09 | 1990-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-heteroaryl-purin-6-amines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Med.Chem., vol. 12(1969), str. 1056-61, slouc. VI * |
| Knutsen Lars J.S., Lau J. a d.: "The Synthesis and Biochemical Evaluation of New A1 Selective Adenosine Receptor Agonists Containing 6-Hydrazinopurine Moieties" Biiorg.Med. Chem. Lett. 3(1993), 2661-2666, slouc. 8 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296855B6 (cs) | Deriváty adenosinu, jejich pouzití a farmaceutická kompozice na jejich bázi | |
| US6294522B1 (en) | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives | |
| MXPA01013350A (es) | Agonistas del receptor c-pirazol a2a. | |
| JP5778663B2 (ja) | ヒトの眼圧を低下させるための医薬組成物 | |
| CZ20013705A3 (cs) | N6-Heterocyklické 5´-thiosubstituované deriváty adenosinu jako parciální nebo plné agonisty A1 | |
| JPH11507390A (ja) | 経口活性なアデノシンキナーゼインヒビター | |
| PT86660B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de adenosina-5'-carboxamida | |
| US6576620B2 (en) | Method of identifying partial adenosine A1 receptor agonists | |
| JPH0269496A (ja) | イミダゾ〔４，５―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| IE912833A1 (en) | Aica riboside analogs | |
| JP4596913B2 (ja) | Ａ１アデノシン受容体の部分および完全アゴニスト | |
| RU2172320C2 (ru) | Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего | |
| MXPA99001509A (en) | N6 | |
| HK1020967B (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110820 |