JP2000501731A - ４―ピリミジニルまたは４―ピラジニル―ピペラジニル―フェニル―オキサゾリジノン誘導体類、それらの調製および抗菌剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［ここにＲ₁は（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）；Ｒ₂は（ａ）水素、または（ｂ）Ｃ_1-4アルキル;Ｒ₃は（ａ）Ｃ_1-4アルキル、（ｂ）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルアミノ、または（ｅ）Ｃ_1-4ジアルキルアミノであって；Ｘは（ａ）水素、または（ｂ）フルオロ］で示される新規なオキサゾリジノン誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はさらに感染性病の予防薬および治療薬として有用な新規なオキサゾリジノン誘導体を提供する。本発明の化合物は、多耐性のスタフィロコッカス属菌(Staphy1ococci)およびストレプトコッカス属菌(Streptococci)のごときグラム陽性好気性菌ならびに、バクテロイデス(Bacteroides spp.)およびクロストリジア(Clostridia spp.)の種のごとき嫌気性生物、ならびにマイコバクテリウム・チュバーキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)およびマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)のごとき抗酸性菌を含む、多数のヒトおよび家畜の病原体に対して優れた抗微生物活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−ピリミジニルまたは４−ピラジニル−ピペラジニル−フェニル−オキサゾリ ジノン誘導体類、それらの調製および抗菌剤としてのそれらの使用 発明の分野 本発明は新規なオキサゾリジノン誘導体またはその医薬上許容される塩に関す る。特に、本発明は、２個の窒素原子を含む６員環複素芳香族環を有するオキサ ゾリジノン誘導体類に関する。 発明の背景 本発明の化合物は多耐性のスタフィロコッカス属菌（Staphylococci）および ストレプトコッカス属菌(Streptococci)のごときグラム陽性好気性菌ならびに、 バクテロイデス(Bacteroides spp.)およびクロストリジア(Clostridia spp.)の 種のごとき嫌気性生物、ならびにマイコバクテリウム・チュバーキュローシス(My cobacterium tuberculosis)およびマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacteriu m avium)のごとき抗酸性菌を含む、多数のヒトおよび家畜の病原体に対して有効 な有用抗微生物剤である。 該化合物は、ＡＩＤＳに罹ったヒトにおける感染の原因であることが知られて いる後者の生物に対して有効であるので、特に有用である。 情報の開示 国際公開番号ＷＯ９３／２３３８４には、ピペラジン部位にフェニルおよびピ リジル置換基を含有するオキサゾリジノン類および抗微生物剤としてのそれらの 使用が開示されている。 ダーウェント・アブストラクト３,０３３,１５７には、アミノ−シクロプロピ ル−オキソ−１,４−ジヒドロナフチリジン−３−カルボン酸および抗菌剤およ び成長促進剤としてのそれらの使用が開示されている。 日本国特許第０,６０１,６６５号の要約には、グラム陽性およびグラム陰性細 菌ならびにそれらの耐性株に対して有効な抗菌剤として有用な抗微生物性キノロ ン−３−カルボン酸誘導体が開示されている。 発明の概要 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は Ｒ₂は （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ_1-4アルキル; Ｒ₃は （ａ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ_1-4アルキルアミノ、または （ｅ）Ｃ_1-4ジアルキルアミノ；および Ｘは （ａ）水素、または （ｂ）フルオロ］ で示される新規なオキサゾリジノン誘導体またはその医薬上許容される塩を提供 する。 本発明は感染性病の予防薬および治療薬として有用な新規なオキサゾリジノン 誘導体を提供する。本発明の化合物は、多耐性のスタフィロコッカス属菌（Stap hylococci）およびストレプトコッカス属菌(Streptococci)のごときグラム陽性 好気性菌ならびに、バクテロイデス(Bacteroides spp.)およびクロストリジア(Cl ostridia spp.)の種のごとき嫌気性生物、ならびにマイコバクテリウム・チュバ ーキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)およびマイコバクテリウム・アビ ウム(Mycobacterium avium)のごとき抗酸性菌を含む、多数のヒトおよび家畜の 病原体に対して優れた抗微生物作用を有する。 発明の詳細な記載 本発明の目的では、種々の炭化水素を含む基の炭素含量は、当該基における炭 素原子の最小および最大数を指定する接頭辞によって示される；すなわち、接頭 辞Ｃ_i-jは、整数「ｉ」から整数「ｊ」を含めて存在する炭素原子の数を定義す る。 「Ｃ_1-4アルキル」なる語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、お よびその異性体をいう。 「Ｃ_1-4アルコキシ」なる語は、ヒドロキシ基に付いた１ないし４個の炭素原 子を有するアルキル基；例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ −ブチルオキシおよびその異性体をいう。 「Ｃ_3-6シクロアルキル」なる語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルおよびその異性体、好ましくは４ないし６個の炭素原子 を有するシクロアルキル基をいう。 「Ｃ_1-4アルキルアミノ」なる語はアミノ基に付いた１ないし４個の炭素原子 を有するアルキル基；例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ ノ、ｎ−ブチルアミノおよびその異性体を意味する。 「Ｃ_1-4ジアルキルアミノ」なる語はアミノ基に付いた１ないし４個の炭素原 子を有する２個のアルキル基；例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、 ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルア ミノ、ジブチルアミノおよびその異性体をいう。 本発明の化合物は通常の方法によってそれらの塩に変換できる。 「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物を投与するために有用な塩 をいう。これらの塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、りん酸 塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、リ ンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン 酸塩、フマール酸塩等を含む。これらの塩は水和された形態であってよい。本発 明の化合物のうちいくつかは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ シウム塩のごとき金属塩を形成することができ、それらは「医薬上許容される塩 」なる語に包含される。 本発明のＮ−フェニルオキサゾリジノン化合物の好ましい具体例において、好 ましいＲ₁は置換または非置換３−ピリダジニルである。最も好ましいＲ₁は３− （６−メチルピリダジニル）である。好ましいＲ₃はメチルである。好ましいＸ はフルオロである。 本発明において特許請求される化合物のオキサゾリジノン環のＣ−５位におけ る好ましい絶対配置は式Ｉの構造において表される。この絶対配置はカーン−イ ンゴールド−プレローグ命名システムのもとで（Ｓ）と呼ばれる。薬理学的に活 性であるのはこの（Ｓ）−エナンチオマーである。ラセミ混合物は純粋な（Ｓ） −エナンチオマーと同じ目的で同様に有用である；相違は同じ抗菌効果を得るた めには二倍量のラセミ物質が使用される必要があるということである。 一般式Ｉで表される化合物は反応図式Ｉの反応方法によって調製され得る。 反応図式Ｉに示されるように、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド 、エタノールまたはエチレングリコールのごとき適当な溶媒中、−７８℃ないし １８０℃の範囲の適当な温度にてアミン１を複素芳香族環化合物２と反応させて 、式Ｉの化合物を得る。ジイソプロピルエチルアミンのごとき適当な塩基の存在 は、ある場合には、反応収率を改良するのに有用である。アミン１の出発化合物 は、国際公開番号ＷＯ９３／２３３８４に記載される方法により調製し得る。構 造２のＹ基はフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、または− ＯＣ₆Ｈ₅のごとき当業者によく知られた適当な脱離基である。 本発明の化合物は以下のものを含む： １． （Ｓ）−Ｎ−[[３−［３−フルオロ−４−［４−（２−ピリミジニル ）−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル ］アセトアミド； ２． （Ｓ）−Ｎ−[[３−［３−フルオロ−４−［４−（４−ピリミジニル ）−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル ］アセトアミド； ３． （Ｓ）−Ｎ−[[３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ピリダジニル ）−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル ］アセトアミド；および ４． （Ｓ）−Ｎ−[[３−［３−フルオロ−４−［４−（３−（６−メチル ピリダジニル）−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジ ニル］メチル］アセトアミド； スキームＩ 本発明の医薬組成物は、標準および慣習的な技術を使用して、本発明の式Ｉの 化合物を固体または液体の医薬上許容される担体と、所望により、医薬上許容さ れるアジュバントおよび賦形剤とを組み合わせることにより調製できる。固体形 態の組成物は、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐 薬を含む。固体の担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、 結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも一つの 物質であり得る。不活性な固体の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、 セルロース系物質、低融点ワックス、カカオバター等を含む。液体形態の組成物 は溶液、懸濁液および乳剤を含む。例えば、水、水−プロピレングリコールまた は水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液が供され、所 望により通常の着色剤、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤を含有させること もできる。 医薬組成物は、常法を用いて供される。好ましくは組成物は、有効成分、すな わち本発明の式Ｉの化合物の有効量を含む単位投与形である。 有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの化合物の、医薬組成物およびその単位用 量形中の量は、個々の適用方法、個々の化合物の効力、所望の濃度に応じて広範 囲で変更または調整できる。一般的に、有効成分の量は組成物の０.５重量％〜 ９０重量％の間で変化する。 細菌感染と診断されたヒトおよび他の動物における細菌の感染を治療するため の治療上の使用において、当該化合物またはその医薬組成物は、典型的には、抗 菌的に有効な治療を受けている動物において、有効成分の濃度、すなわち量また は血中濃度を実現し、また維持する用量にて、経口的、非経口的、および／また は局所的に投与されるであろう。一般的に、有効成分の用量のそのような抗菌的 有効量は約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、より好ましくは約３.０ 〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であろう。用量は患者の要求、治療されるべき細菌 感染の重症度、用いるべき個々の化合物に応じて変化し得ることが理解されるべ きである。また、投与すべき初回用量を上方レベルを超えて増加させて、急速に 望む血中レベルを達成でき、あるいは初回用量を最適値より少なくでき、また個 々の状況に応じて一連の治療の間に日用量を漸次増加させ得ることが理解される べきである。望むなら、日用量は複数投与用量に、例えば一日あたり２〜４回に 分割することもできる。 これらの化合物は非経口、経口、または局所投与のいずれかによってヒトおよ び他の温血動物における微生物感染の治療に有用である。一般的には、好ましい 投与形態は経口である。非経口投与用の医薬組成物は、一般的に、例えば、注射 用水および約３.５〜６のｐＨを有する適当な緩衝化等張溶液のごとき医薬上許 容される液体担体に溶解した可溶性塩(酸付加塩または塩基の塩)としての式Ｉの 化合物の医薬上許容される量を含むであろう。適当な緩衝剤は、名称を少し挙げ ると、例えばオルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ(＋)−リジンおよびＬ(＋)−アルギニンを含む。 式Ｉの化合物は、一般的に、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ溶液の範囲の 、 医薬上許容される注射可能な濃度を供給するのに十分な量の担体中に溶解される であろう。得られた液体の医薬組成物は、上述の抗菌的に有効な用量の量を得る ように投与されるであろう。本発明の式Ｉの化合物は、有利には、固体および液 体の投与形態で経口的に投与される。 本発明の化合物は多耐性のスタフィロコッカス属菌(staphylococcus)およびス トレプトコッカス属菌(streptococci)ならびにバクテロイデス(Bacteroidesspp. )およびクロストリジア(clostridia spp.)の種のごとき嫌気性生物、ならびにマ イコバクテリウム・チュバーキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)および マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)のごとき抗酸性微生物を 含む、種々のヒトおよび家畜の病原体に対し有用である。そのような病原体に感 染したヒトまたは動物は通常の技量の医者または獣医によって容易に診断される 。 抗微生物活性はネズミの分析方法を用いインビボで試験される。雌マウス群( 各１８〜２０グラムの体重の６匹のマウス)に、使用直前に溶解させ、４％の醸 造用酵母を含む脳心臓の浸出液中（スタフィロコッカス・アウレウス(Staphyloc occus aureus))あるいは脳心臓の浸出液中(ストレプトコッカス種(Streptococcu s species))に懸濁した細菌を腹膜組織内に注射する。薬剤につき６つの用量の レベルにおける抗生物質処理は、経口挿管法あるいは皮下経路のいずれかにより 、感染後１時間および５時間後に投与する。生存は６日間毎日観察する。死亡率 の比に基づくＥＤ₅₀値はプロビット分析を用いて計算する。本発明化合物を対照 としての薬剤Ｕ−１００５９２と比較する。コンパラトール薬剤Ｕ−１００５９ ２はバンコマイシンに対してこの動物モデルにおいて徹底的に評価され、バンコ マイシンと同じ効力であることがルーチン的に示されている。Ｕ−１００５９２ の構造およびインビボ効力評価についての詳細な情報は、１９９５年９月１７− ２０日のサンフランシスコにての第３５回インターサイエンス・コンファランス ・オン・アンチマイクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモテラピー(Inter science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)にて示された アップジョン・オキサゾリジノン抗菌剤(Upjohn Oxazolidinone Antibacterial Agents)のポスターに要約されている。データを表１に示す。 本発明の性質およびそれを実施するための方法をより十分に例示するために、 以下の実験例を示すが、それらは限定的と解されるべきではない。 実施例１ （Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（２−ピリミジニル）−１−ピ ペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ ドの調製 ３首丸底フラスコに２０ｇの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ−４ −（１−ピペラジニル）］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メ チル］−アセトアミド塩酸塩を入れる。ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）を添 加し、機械的に撹拌した懸濁液を直ちに２０.６ｍＬのジイソプロピルメチルア ミンで処理する。混合物を次いで窒素雰囲気下にて２５℃にて２４時間撹拌する 。反応混合物の温度を４５℃にまで上げ、混合物をさらに４８時間撹拌する。混 合物を２５℃にまで冷却し、次いで２００ｍＬの蒸留水の滴下により希釈する。 得られた懸濁液を濾過し、収集した固体を２００ｍｌの蒸留水で洗浄する。該固 体を窒素気流中で乾燥させ、次いでジクロロメタンおよび無水エタノールの９： １（ｖ／ｖ）混合液１１００ｍＬに溶解する。この溶液を２５０グラムのシリカ ゲルと５分間撹拌し、次いで混合物を濾過する。シリカゲルをジクロロメタンお よび無水エタノールの９：１（ｖ／ｖ）混合液１５００ｍＬで溶出する。濾液お よび溶出液を合し、溶媒を減圧下にて留去する。残渣固体を９００ｍＬの還流イ ソプロパノールに溶解し、得られた溶液を少量の不溶性物質からデカントする。 溶液の容積を大気圧にての蒸留により３００ｍＬにまで減少させ、得られた溶液 を２５℃にて１５時間保存する。沈澱を濾過により収集し、３０ｍｌのイソプロ パノール２回分で洗浄する。窒素気流中で乾燥した後、固体を１００ｍＬの蒸留 水に懸濁し、２５ｍＬの３Ｎ 塩酸を添加しつつ激しく撹拌する。混合物を透明 な溶液が形成されるまで撹拌する。この溶液を２回の１００ｍＬの酢酸エチルで 洗浄する。水層を次いで１００ｍＬの蒸留水で希釈し、激しく撹拌しながら７５ ｍＬの２Ｎ リン酸水素二カリウムで処理する。得られた沈澱を濾過により収集 し、次いでそれを２回の連続する３００ｍＬの蒸留水で洗浄する。それを窒素気 流中で乾燥し、乳鉢および乳棒で細かい粉になるまで粉砕する。該固体を１００ ０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液を濾過する。濾液を０.５ ｍＬのアンモニウム飽和メタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させ、固体残渣を３ ００ｍＬの蒸留水で洗浄する。固体を濾過により収集し、窒素気流中で乾燥する 。それを５５℃にて部分的に減圧しながら５時間さらに乾燥して、所望の化合物 を１１.９ｇの固体として得る。マススペクトル分析は、ｍ／ｅ＝４１４にて分 子イオンを与える。 実施例２ (Ｓ)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−(４−ピリミジニル)−１−ピペラ ジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの 調製工程１．(Ｓ)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−(４−(２−クロロピリミジ ニル)−１−ピペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチ ル]アセトアミドの調製 ５ｍＬのジメチルホルムアミド中の０.５０ｇの（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４− ［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）］フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル−アセトアミド塩酸塩および０.３７１ｍＬのトリエチ ルアミンを溶解することにより調製した溶液を、０.２０ｇの２,４−ジクロロピ リミジンで処理する。混合物を２５℃にて１６時間撹拌する。混合物を３７ｍＬ の酢酸エチルおよび３７ｍＬの蒸留水で希釈し、ほとんど全固体が溶解するまで それを撹拌する。混合物をガラスウールのプラグを通して濾過し、次いで層分離 する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を濾過 し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を２５ｍＬのトルエンに懸濁し、混合物を ２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を１０ｍＬのトルエンで洗浄する。この 固体を乾燥させて、０.４９９ｇの白色粉末を得る。マススペクトル分析はｍ／ ｅ ４４８にて分子イオンを与える。 工程２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（４−ピリミジニル ）−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル ］アセトアミドの調製 ２：１ 無水エタノール／酢酸エチル中の工程１の生成物、実施例２（０．１ ５ｇ）の懸濁液を振蓋し、０.３ｍＬの３．０Ｎ 塩酸で処理する。得られた溶 液 に、触媒量の炭素上の５％パラジウムを添加し、混合物を５０ｐｓｉ水素ガス雰 囲気下にて３日間振蘯する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下にて蒸発させる。残渣 を酢酸エチルおよび１.０モル濃度のリン酸水素二カリウム溶液の間に分配する 。水層を２回のさらなる酢酸エチルで洗浄し、合した有機抽出物をブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を濾過し、溶媒を減圧下にて蒸留す る。残渣を９３：７（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／無水エタノールで溶出するシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付す。かく得られた固体を少量のヘキサンで洗 浄し、乾燥（６０℃／２０ｔｏｒｒ／１２時間）して５２ｍｇの標題化合物を得 る。マススペクトル分析はｍ／ｅ＝４１４にて分子イオンを与える。 実施例３ （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ピリダジニル）−１ −ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセ トアミドの調製 工程１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（３−（６−クロロ ピリダジニル））−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］アセトアミドの調製 トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）を（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フル オロ−４−（１−ピペラジニル）］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジ ニル］メチル］−アセトアミド塩酸塩（１．０２３ｇ）および３,６−ジクロロ ピリダジン（０．４３５ｇ）の溶液に添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に置 き、一晩撹拌する。温度を次いで徐々に上昇させて７０℃とし、混合物をこの温 度に て７日間撹拌する。混合物を２５℃にまで冷却し、次いで水（１００ｍＬ）およ び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加する。この混合物を濾過する。層分離し、有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させて０.５４３ｇの粗生成物を得る。この物 質を中圧シリカカラム（２.５×２８ｃｍ、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で充填し 溶出する）上のクロマトグラフィーに付して、０.２７９ｇの部分的に精製した 生成物を得る。これをさらに第二の中圧シリカカラム（２．５×２８ｃｍ）５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で充填し、１Ｌの５％および５００ｍＬの１０％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出）で精製し、０．１１４ｇ（９％）の標題の化合物を黄 色固体として得た。この物質のマススペクトル分析はｍ／ｅ ４４８にて分子イ オンピークを与えた。 工程２．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ピリダジニル ）−１−ピペラジニル］フェニル-２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル ］アセトアミドの調製 工程１の生成物、実施例５（０．２２８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および 酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を含むフラスコを、交互に、排気し、窒素を３回充 填する。パラジウム黒（０．０９１ｇ）を次いで添加する。該フラスコを排気し 、窒素をさらに２回充填する。それを次いで排気し、水素を３回充填し、混合物 を水素雰囲気下にて２０時間撹拌する。水素をフラスコから除去し、混合物を窒 素雰囲気下に置く。溶液を珪藻土のプラグを通して濾過し、これをより多量の溶 媒で注意深く洗浄する。濾液を合し、溶媒を減圧下にて蒸発させる。この粗生成 物を分取用ＴＬＣプレート（１０００μ、４％、次いで８％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃl₂で溶出）上精製して、０．１１４ｇの標題の化合物を白色固体として得る。 融点２０７−２０８℃ 実施例４ （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（３−（６−メチルピリダ ジニル））−１−ピペラジニル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル ］メチル］アセトアミドの調製 トリエチルアミン（０.６ｍＬ）を（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオ ロ−４−（１−ピペラジニル）］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル］−アセトアミド塩酸塩（０.５４６ｇ）および３−クロロ−６−メ チルピリダジン（０.２５４ｇ）のジメチルプロピル尿素（３ｍＬ）溶液に添加 する。反応混合物を、窒素下にて、１日間室温にて撹拌し、５０℃にて６時間撹 拌し、９０℃にて２日間撹拌する。溶媒をバルブ−トゥ−バルブ(bulb-to-bulb) 蒸留にて除去し、粗物質を中圧シリカカラム上（２.３×２６ｃｍ、３％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で充填し溶出する）で精製し、０.１８１ｇのわずかに不純な 生成物を得る。この物質をさらに分取用ＴＬＣプレート（１０００μ、４％ Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂で３回溶出する）で精製して、０.０６０ｇの標題化合物を固 体として得る。融点２３７−２３８℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ウラノウィッチ，デブラ・エイ アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、ウエスト・メイプル・ストリート1320 番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は Ｒ₂は （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ_1-4アルキル; Ｒ₃は （ａ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ_1-4アルキルアミノ、または （ｅ）Ｃ_1-4ジアルキルアミノであり；かつ Ｘは （ａ）水素、または （ｂ）フルオロ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が３−ピリダジニルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₂がメチルである請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ₃がメチルである請求項１記載の化合物。 ５．Ｘがフルオロである請求項１記載の化合物。 ６．オキサゾリジノン環のＣ５においてＳ−立体配置を有する光学的に純粋な エナンチオマーである請求項１記載の化合物。 ７． （ａ）(Ｓ)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−(２−ピリミジニル)−１−ピ ペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ ド; （ｂ）(Ｓ)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−(４−ピリミジニル)−１−ピ ペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ ド; （ｃ）(Ｓ)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−(３−ピリダジニル)−１−ピ ペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ ド；または （ｄ）(Ｓ)−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−(３−(６−メチルピリダジニ ル))−１−ピペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル ］アセトアミド； である請求項１記載の化合物。 ８．それを必要とする患者に請求項１に示される式Ｉの該化合物を投与するこ とを特徴とする患者における微生物感染を治療する方法。 ９．式Ｉの該化合物が経口、非経口または局所投与される請求項８記載の方法 。 １０．式Ｉの該化合物が医薬組成物中にて経口的に投与される請求項８記載の 方法。 １１．該化合物が約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与され る請求項８記載の方法。 １２．請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。