JP2000502094A - 鎮痙性鎮痛薬としてのα，α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）エステルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 腹部体腔領域における疼痛性筋肉痙攣状態の処置のための、または腹部体腔領域における疼痛性筋肉痙攣状態の処置用薬剤の製造のための、α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル)エステルの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痙性鎮痛薬としてのα,α−ジフェニル酢酸−４− （Ｎ−メチル−ピペリジル）エステルの使用 本発明の基底にある目的は、腹部体腔の領域、特に腹腔における平滑筋系の疼 痛性痙縮およびジスキネジア、たとえば胆石疝痛、胃腸痙縮、剌激結腸および幽 門痙攣、ならびに後腹腔における同種状態たとえば腎疝痛および尿道結石疝痛の 処置に適当な物質を例証することにある。 以下「エステル」とも称するα,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペ リジル)エステルの薬理学的作用に関する従来の知識は、1943年〔J．Am．Chem． Soc.，65（1943）262-267〕以来知られているそのコリン遮断活性に実質的に関 連するものである。さらに、1988年から1990年の刊行物には、様々な臓器の末梢 性および中枢性ムスカリン受容体に関連するα,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ− メチル−ピペリジル)エステルの高い活性が確証されている〔Eu．J．Pharmakol. ，151（1988）83-96；Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmakol.，339(1989)145 -151；Br.J.Pharmakol.100（1990）395-397〕。ドイツ特許出願明細書 42 05 84 3 C2には、α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル)エステルが 、解剖学的におよび生理学的に骨盤内容の一部を形成する膀胱筋肉に対して、い かに強力な向神経性-鎮痙作用、すなわちコリン遮断（cholinolytic）作用を有 し、またさらに軽微な中枢性コリン遮断活性を発揮するかが記載されている。 α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル)エステルの更なる薬 力学的検討により、驚くべきことに、また全く予期されなかったことに、腹部体 腔（腹部）臓器に対する著明な向筋肉性−鎮痙作用、ならびにこの化合物のかな りの鎮痛作用が明らかにされたのである。 本発明は、したがって、α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジ ル)エステルまたはその生理学的に適合性の有機または無機酸の塩の疼痛性の筋 肉痙攣状態の治療のための使用、ならびに腹部体腔領域における疼痛性の筋肉痙 攣状態とくに腹腔領域における疼痛性の筋肉痙攣状態、たとえば幽門痙攣、胆石 疝痛、胃腸痙縮および剌激結腸、および後腹腔における同種状態、たとえば腎疝 痛および尿道結石疝痛の治療用薬剤の製造に関する。この使用はヒトおよび動物 の医療に適用できる。 塩の使用のために採用できる生理学的に適合性の酸の例には、薬理学において 慣用的に用いられる有機および無機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはカル ボン酸およびジカルボン酸が包含される。適当な有機酸の例には酢酸、脂肪酸た とえばステアリン酸、ラウリン酸、オレイン酸またはパルミチン酸、グリコール 酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸 、桂皮酸、サリチル酸およびマンデル酸がある。スルホン酸、たとえばメタンス ルホン酸、エタンスルホン酸およびヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホ ン酸も適当である。塩は常法により形成することができる。 図１には、モルモットから単離された Taenia coli に対するエステルの向筋 肉性−鎮痙作用を、パパベリンの作用と比較して例示する。浴濃度0.2mg/ml の 塩化バリウムを痙攣物質として使用した。用量作用相関は相対的鎮痙性の関数と して例示する。 エステルのED₅₀値は12.6μg／mlであって、パパベリンの作用強度を達成して いた。 α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル)エステルの作用がま た、強力な鎮痛成分からなるという事実は特に予期に反し、驚くべ きことであった。図２には、エステルの鎮痛作用を、対照物質トラマドールの場 合と比較して例示する。エステルの鎮痛活性は通常の熱板法を用いて測定した。 マウス（体重20〜25ｇ）に皮下投与した場合、エステルは用量依存性鎮痛作用を 発揮し、その有効性のレベルはトラマドールに匹敵した。 α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル)エステルのこの驚く べき予期されなかった薬力学的作用は、この物質が筋肉痙攣状態によって特徴づ けられる腹部体腔領域における疾患状態（胆石疝痛、胃腸痙縮、剌激結腸、幽門 痙攣、腎疝痛および尿道結石疝痛、ならびに腹部および後腹部における放射線療 法による疼痛性テネスムス）の効果的な処置を可能にする鎮痙性鎮痛薬であるこ とを示している。 図２は、マウスの皮下に適用したのちの熱板試験におけるエステルの鎮痛作用 をトラマドールの場合と比較して例示する。 エステルの有利な点は、ここに証明された物質が固有的に、質的に有効な鎮痛 作用を、向筋肉性作用を有する質的に有効な鎮痙作用と合わせもつという事実で ある。 本発明によって用いられるエステルは様々な方法で、たとえば経口的または非 経口的に投与することができる。それは散剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしく は坐剤、または水性もしくは油性の懸濁液の形態で投与することができる。製剤 の一部の例を以下に示す。 本発明に使用されるエステルは他の治療有効物質、たとえば抗生物質および鎮 静剤（トランキライザー）とともに使用することができる。 実施例 １．２００mg錠 α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル) エステル ２０mg 微結晶セルロース １５９mg 架橋ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン） ２０mg ステアリン酸マグネシウム １mg ２．３００mgカプセル剤 α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル) エステル ２０mg 黄蜜蝋 １０mg 大豆油 １０mg 植物油 １６０mg カプセル殻 １００mg ３．注射用アンプル α,α−ジフェニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル) エステル ２０mg 生理食塩溶液添加 ２mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 リター，ヘルムート ドイツ連邦共和国デー−42111 ヴツパー タール．ロートドルンヴエーク37 (72)発明者 ラーヴエン，ラインハルト ドイツ連邦共和国デー−38259 ザルツギ ター．リンデンシユトラーセ10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．腹部体腔領域における疼痛性筋肉痙攣状態の処置のための、または腹部体腔 領域における疼痛性筋肉痙攣状態の処置用薬剤の製造のための、α,α−ジフェ ニル酢酸−４−(Ｎ−メチル−ピペリジル)エステルの使用。 ２．胃腸痙縮および剌激結腸の処置用薬剤の製造のための請求項１記載の使用。 ３．少なくとも１種の他の治療的に有効な物質を一緒に用いる請求項１または２ 記載の使用。 ４．他の治療的に有効な物質は抗生物質またはトランキライザーである請求項３ 記載の使用。