JPH053853B2

JPH053853B2 -

Info

Publication number: JPH053853B2
Application number: JP29436786A
Authority: JP
Inventors: Shoji Saito; Taro Matsumoto; Yukiko Tokunaga
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-12-10
Filing date: 1986-12-10
Publication date: 1993-01-18
Also published as: JPS63145231A

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」この発明は、下記一般式（）で示されるステ
ロイド化合物またはその塩類を含有する医薬とし
て有用な新規な脳機能賦活剤に関するものであ
る。

「従来の技術」この発明で使用されるステロイド化合物（）
は公知化合物であり、そのうち例えば次の式：で表わされるシミシフゲノール（７−デヒドロシ
クロアルテノール）は、しようま根から初めて単
離され、薬学雑誌第90巻第68−72頁（1970年）等
に記載されている。また次の式：で表わされる25，26，27−トリスノル−24−カル
ボキシシクロアルタノール（3β−ヒドロキシ−
25，26，27−トリスノルシクロアルタン−24−オ
イツクアシツド）は、ケミカル・アンド・フア
ーマシユーテイカル・ブレチン（Chemical and
Pharmaceutical Bulletin）第８巻第５−13頁
（1960年）等に記載されているが、これらステロ
イド化合物（）の薬理作用については、全く知
られていない。

一方、米ぬか油中に含有されるトリテルペンア
ルコールが本願発明のステロイド化合物（）と
同様の作用を有することは、日大医学雑誌第44巻
第12号第1165−1178頁（1985年）に記載されてい
る。

「発明が解決しようとする問題点」老人性痴呆患者、アルツハイマー症痴呆患者、
スロー・ウイルス（Slow virus）によるクロイ
ツフエルトヤコブ病患者等における記憶障害、情
緒言語障害、知的機能障害、徘徊症状、脳動脈硬
化により起こる症状、ホルモン産生欠落症状、進
行性麻痺症状、正常圧水頭症状、若年性粗暴症状
等の脳機能欠陥から生じる疾患ならびに症状を治
療または改善する薬剤として、従来から種々の認
識賦活剤（Cognition activator）またはヌート
ロピツクス（Nootropics）と呼ばれる向知性薬
が研究・開発されているが、これらの従来の薬剤
はその効力、副作用等の面で必ずしも満足できる
ものではなく、この発明の発明者らはさらに優れ
た脳機能賦活剤を得る目的で研究を行なつた。

「問題点を解決するための手段」この発明の発明者らは、鋭意研究の結果、次の
一般式：［式中、R¹，R²，R³，R⁴および⁵はそれぞれ低
級アルキル基、R⁶が低級アルケニル基で〓が二
重結合を意味するか、またはR⁶がカルボキシ
（低級）アルキル基で〓が単結合を意味する］で
示されるステロイド化合物またはその塩類が、脳
機能賦活作用を有することを見い出し、この発明
を完成した。

ここにおける脳機能賦活作用としては、脳覚醒
作用、特に脳上位中枢覚醒作用（その中でも特に
海馬、扁桃体、視床下部から皮質に及ぶ大脳辺縁
系に対する覚醒作用）、意欲的行動賦活作用等の
脳機能賦活作用、特に脳上位中枢機能賦活作用、
認識賦活作用などが挙げられる。

したがつて、この発明の目的は、脳、特に脳上
位中枢（その中でも特に大脳辺縁系）の覚醒なら
びに意欲的行動の賦活に用いられるステロイド化
合物（）またはその塩類を含有する新規な脳機
能賦活剤を提供することにある。

この発明のステロイド化合物（）またはその
塩類は、前記したような脳疾患の治療および脳機
能賦活、特に認識賦活に有用である。

ステロイド化合物（）の各定義ならびにその
好適な例について以下に説明する。

ここで用いる「低級」なる語句は、別段の定め
がない限り、炭素数１〜６の基を意味する。

R¹，R²，R³，R⁴および⁵の「低級アルキル基」
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素数
１−２の低級アルキル、さらに好ましくはメチル
が挙げられる。

R⁶の「低級アルニケル基」としては、炭素数
２−６のビニル、アリル、２−プロペニル、３−
ブテニル、３−ペンテニル、４−ヘキセニル、４
−メチル−３−ペンテニル等が挙げられ、好まし
くは炭素数４−６の低級アルケニル、さらに好ま
しくは４−メチル−３−ペンテニルが挙げられ
る。

R⁶の「カルボキシ（低級）アルキル基」とし
ては、前記の「低級アルキル基」にカルボキシ基
が置換した基、例えばカルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、３−
カルボキシブチル、４−カルボキシペンチル、５
−カルボキシヘキシル等が挙げられ、好ましくは
炭素数１〜２の低級アルキル基にカルボキシ基が
置換した基、さらに好ましくは２−カルボキシエ
チルが挙げられる。

ステロイド化合物（）の塩類としては、慣用
の無毒性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩等が挙げられる。

この発明のステロイド化合物（）の最も好ま
しい化合物としては、シミシフゲノールおよび
25，26，27−トリスノル−24−カルボキシシクロ
アルタノールが挙げられる。

この発明の脳機能賦活剤は、ヒトを含む哺乳動
物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、
顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射
剤、シロツプ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口
または非経口投与することができる。

この発明の脳機能賦活剤は、例えばスクロー
ス、でん粉、マンニツト、ソルビツト、ラクトー
ス、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ス
クロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
でん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン
酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味
剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリ
ウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保
存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢
酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等
の懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例え
ばカカオバター、白色ワセリン、ポリエチレング
リコール等の基材ワツクスのような製剤化に慣用
の有機または無機の各種担体を用い、常法によつ
て製造することができる。

ステロイド化合物（）またはその塩類の投与
量は、患者の体重および／または年齢ならびに／
または疾病の程度さらには投与経路のような種々
の要因によつて変化するが、通常は、１日当り
0.5−1000mg、好ましくは１−500mgを投与する。
有効な１回投与量は、患者の体重１Kgあたり１−
10mgの範囲、好ましくは１−５mgの範囲で選択さ
れる。

「発明の効果」この発明の脳機能賦活剤に使用されるステロイ
ド化合物（）またはその塩類の有用性を示すた
めに、この化合物の薬理試験データを以下に示
す。

試験（ネコ自発脳波に対する化合物（）の作
用）試験方法：動物は体重2.5−3.5Kgのネコを用いた。慢性電
極植え込み動物の作製にあたつては、ペントバル
ビタールナトリウム25mg／Kg麻酔下にホースレ
イ・クラーク（Horsley−Clarke）の改良型脳定
位固定装置に固定し、モニア（Monnier）らの脳
図譜に従い、運動野、視覚野、体性感覚野および
連合野にドリルで小孔をあけ、長さ２mm、直径１
mmの真鍮ネジ電極を硬膜に接する程度にねじ込ん
で表面電極とした。また深部脳波を記録するため
にソーヤ（Sawyer）らの脳図譜に従つて、双極
同心円電極を扁桃体（Ａ：１、Ｌ：6.5、Ｈ：−
５）、海馬（Ａ：３、Ｌ：５、Ｈ：５）および後
部視床下部（Ａ：−１、Ｌ：1.5、Ｈ：3.5）へ刺
入した。各電極は頭蓋骨に歯科用セメントで固定
した後、コネクターソケツトにハンダ付けし、ソ
ケツトそのものもセメントで固定した。手術終了
後、手術部位にはマーキユロクロムを塗布し、ま
た手術後３日間は毎日１回プロカインペニシリン
G10万単位を筋注した。電極植え込み手術後２週
間以上経過して手術創が完全に治癒し、安定した
脳波が記録できるようになつた後、本実験を行つ
た。

動物を無麻酔の状態で動物飼育用ケージに入
れ、試験中ケージを設置した部屋はうす暗くし、
保温に注意を払つた。

脳波は９チヤンネル脳波計（EEG4109型、日
本光電製）を用いて双極誘導で記録した。

また大腿動脈圧、心電図を継続的にモニター
し、動物が生理的な状態であることを確かめた。
なお、対照として溶媒を投与し、本試験と比較し
た。

試験化合物：シミシフゲノールおよび25，26，27
−トリスノル−24−カルボキシシクロアルタ
ノールを用いた。ともに水に不溶なので、溶
媒としてHCO−60（商標：日光ケミカルズ株
式会社製）（界面活性剤）5g、コーン油0.5g
およびブドウ糖8.5gを蒸留水に溶解して
100mlとしたものを用いた。そしてこの溶媒
を、対照として用いた。

試験結果 (1) シミシフゲノールの10mg／Kg、20mg／Kgおよ
び50mg／Kgをそれぞれネコの静脈内に注射して
自発脳波への影響を調べた。

(a) 10mg／Kg i.v. 静脈内投与後から低振幅速波化成分の多い覚醒
波のパターンが約25分持続したが、投与後25分頃
から55分頃まで安静波パターンが持続し、次いで
55分頃から覚醒波パターンとなり、このパターン
は120−200分に亙つて持続した。

この波形は脳賦活作用を示しており、独特の二
相性の波形は従来の薬剤にはほとんどみられない
特徴ある波形である。

(b) 20mg／Kg i.v. 20mg／Kgに増量すると、覚醒波パターンの出現
が減じ、注射後90分前後に現れるに過ぎなかつ
た。

(c) 50mg／Kg i.v. この量になると覚醒波パターンは出現せず、む
しろ注射後90分から200分まで続く紡錘波の出現
が著明となつた。

上記から明らかなようにシミシフゲノールは10
mg／Kgの少量では覚醒波を出現させるが、20mgお
よび50mg／Kgの量では紡錘波を生じ、むしろ安静
パターンを示した。

(2) 25，26，27−トリスノル−24−カルボキシシ
クロアルタノールの10mg／Kgおよび50mg／Kg静
注による自発脳波の変化を調べた。

(a) 10mg／Kg i.v. この投与量では著明な覚醒波パターンの出現は
認められなかつたが、この物質投与後200分に亙
り低振幅速波化傾向がみられた。

(b) 50mg／Kg i.v. 注射後25分から50分に亙り覚醒波のパターンが
出現し、注射後110分から200分に及ぶ比較的弱い
覚醒波の出現を見た。

この物質は、覚醒波パターンの出現がやゝ弱か
つたが、60分以後は速波成分の優位性が認められ
た。つまり、この物質の低振幅速波化傾向が両投
与量で見られたことは、この物質の中枢性効果に
よるものであると考えられる。

「実施例」以下、実施例に従つてこの発明を説明する。

実施例１シミシフゲノール 2g メチルセルロース 50mg ポリビニルピロリドン５mg パラオキシ安息香酸メチル 10mg HCO−60 10mg 塩酸リドカイン 50mg 蒸留水適量上記成分を混合し、総容積10mlの懸濁注射剤
とする。

実施例２ 25，26，27−トリスノル−24−カルボキシシク
ロアルタノール 500mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチン
カプセルに充填してカプセル剤とする。

実施例３シミシフゲノール 10g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50g ラクトース 687g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 150g ステアリン酸マグネシウム 3g シミシフゲノールおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの無水エタノール（500ml）中懸
濁液に、ラクトースおよび低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースを加え、得られた混合物を攪拌
し、次いで、有機溶媒を減圧下に除去して固形分
散組成物を得る。この組成物を常法により顆粒剤
としたのち、ステアリン酸マグネシウムを加え常
法により錠剤とする。この錠剤は１錠中に２mgの
シミシフゲノールを含有する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹，R²，R³，R⁴および⁵はそれぞれ低
級アルキル基、R⁶が低級アルケニル基で〓が二
重結合を意味するか、またはR⁶がカルボキシ
（低級）アルキル基で〓が単結合を意味する］で
示されるステロイド化合物またはその塩類を含有
する脳機能賦活剤。２ R¹，R²，R³，R⁴および⁵がそれぞれメチル、
R⁶が４−メチル−３−ペンテニルで〓が二重結
合を意味し、またはR⁶が２−カルボキシエチル
で〓が単結合を意味する特許請求の範囲第１項記
載の脳機能賦活剤。３ステロイド化合物がシミシフゲノールである
特許請求の範囲第２項記載の脳機能賦活剤。４ステロイド化合物が25，26，27−トリスノル
−24−カルボキシシクロアルタノールである特許
請求の範囲第２項記載の脳機能賦活剤。