JP2000504681A

JP2000504681A - 薬物乱用の処置を目的とする薬剤の製造へのピロリジン誘導体の利用

Info

Publication number: JP2000504681A
Application number: JP9528214A
Authority: JP
Inventors: ボーム，アンドレー; デユブローク，マリー―クリステイーヌ; フラツタ，ワルター; ギヨン，クロード; インペラート，アスンタ; マンフル，フランコ
Original assignee: ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1996-02-07
Filing date: 1997-02-03
Publication date: 2000-04-18
Also published as: AR013559A1; ZA97872B; EP0879054A1; FR2744361B1; DE69738320T2; WO1997028798A1; EP0879054B1; DE69738320D1; FR2744361A1; DK0879054T3; AU1727297A; US6150387A; TW514528B; ES2297850T3; PT879054E

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）を有するピロリジン誘導体、それらが１個もしくは複数の不斉中心を含む場合にはそれらのラセミ化合物及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類の、アルコール乱用以外の、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造への利用。

Description

【発明の詳細な説明】薬物乱用の処置を目的とする薬剤の製造へのピロリジン誘導体の利用今日、薬物依存、薬物狂及びより一般的には、合法的または禁止された物質の乱用は社会の重大な問題であり、これらの行動様式を軽減するかまたは終わらせることができる生成物が必要になっている。薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用を軽減するかまたは終わらせることができる化合物、すなわち、これらの生成物の摂取を減少するかまたは終わらせる化合物が、今回、見いだされ、そしてこれが本出願の主題をなす。これらの薬物及び薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の中には、ニコチン、ベンゾジアゼピン、カフェイン、アンフェタミン、コカイン、カンナビノイド、モルヒネ及び誘導体並びにオピオイドのような麻薬、ＬＳＤ、エクスタシー、メスカリン及びサイロシビンのような幻覚薬並びに一般的には、乱用が公衆衛生の問題を有する全ての化合物を挙げることができる。本発明は、式の誘導体、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合にはそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置のための使用に関する。また、本発明は、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用にも関する。式（Ｉ）において、 - Ｒはメチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＣＨＯＨ基または硫黄原子を表し、Ｒ₁は場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいフリル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいチエニル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいキノリル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいナフチル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいインドリル基、または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてＲ₅は水素原子を表すか、 - あるいは、Ｒはメチレン基を表し、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₅はフェニル基を表すか、 - あるいは、ＲはＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は各々水素原子を表し、 - Ｒ₂はアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルもしくは−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基または場合によりアルキル、アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₃はフェニル（場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ナフチル、インドリルもしくはキノリル基またはフェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ− ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ及び−ＣＯ−ＣＯＯＸ基、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ基並びに−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ− ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ及び２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３− ジオキサン−５−イル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆はフェニル基を表し、 - Ｒ₇は水素原子またはアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₈はアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ₇及びＲ₈はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし９個の炭素原子及び１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み且つ場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい飽和または不飽和の単または多環式複素環を形成し、 - Ｒ₉は水素原子またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ₉及びＲ₁₀はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし９個の炭素原子及び１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み且つ場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい飽和または不飽和の単または多環式複素環を形成し、 - Ｘは水素原子またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルキレン基を表す。前述の定義及び以下に記述するものにおいて、別に記載しない限り、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基並びにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は非分枝鎖または分枝鎖中に１ないし４個の炭素原子を含み、アシル基または部分は２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は３ないし６個の炭素原子を含む。Ｒ₇及びＲ₈がこれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成する場合には、後者は、好ましくは場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいピペリジノ環または１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環系である。Ｒ₉及びＲ₁₀がこれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成する場合には、後者は、好ましくはピペリジノ、ペルヒドロ−１−アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１− キノリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、チオモルホリノまたは１−インドリル環系であり、これらの環系は場合により少なくとも１個のアルキル基で置換されていることが可能である。１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物は異性体を有する。これらの化合物のラセミ体及び鏡像異性体も本発明の一部である。式（Ｉ）の化合物は、適切な場合、無機または有機酸との付加塩の形態で存在することができる。カルボキシル、スルホまたはａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ基を含む式（Ｉ）の化合物は、製薬学的に許容されうる金属塩または窒素塩基との付加塩の形態でも存在することできる。製薬学的に許容されうる塩の例としては、無機または有機酸との付加塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸塩）、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）との塩、アンモニウム塩及び窒素塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン）の塩を挙げることができる。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類を国際出願ＷＯ第９３／０１１６７号に記述された条件下で調製することができる。国際出願ＷＯ第９３／０１１６７号によると、式（Ｉ）の化合物は有益な薬理学的特性を示す。これらの化合物は、コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンレセプターに対する強い親和性を有し、それ故、神経系及び胃腸系に関してＣＣＫ及びガストリンに関連する疾患の処置及び予防において有用である。従って、国際出願ＰＣＴＷＯ第９３／０１１６７号によると、精神病、不安疾患、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、過敏性腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸運動の疾患及びある種のＣＣＫ感受性腫瘍の処置または予防のために、そして食欲調節剤として、これらの化合物を用いることができる。麻酔性及び非麻酔性の医薬品の鎮痛活性を高める作用も有するこれらの化合物は、これら自身の鎮痛作用を有する可能性がある。さらに、ＣＣＫレセプターに対する強い親和性を有する化合物は、記憶する能力を修正し、記憶疾患において有効である可能性がある。薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置に対する式（Ｉ）の化合物の効果は、モルヒネ及びコカインに対してＡ．Ｋｕｚｍｉｎｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，４１，４９７−５００（１９９２）により記述されたプロトコルに従ってマウスにおける薬物の自己投与試験で評価された。この試験では、１００ｍｇ／ｋｇに等しいまたはそれ未満の服用量の式（Ｉ）の化合物により、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質（アンフェタミン、コカイン、モルヒネ、ジアゼパム、メスカリン）の自己投与（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が阻止される。特に重要なものは、Ｒがメチレン基、硫黄原子またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ₂がフェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が水素原子を表し、そしてＲ₃がフェニル環がカルボキシル、ａｌｋ−ＣＯＯＨ、Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈまたはヒドロキシイミノアルキル基で置換されているフェニルアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類である。より特に有益であるものは、Ｒ₁及びＲ₂が相互にシス位置にある式（Ｉ）の生成物である。特に重要なものは、以下の化合物である： - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（（ＲＳ） −１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝メタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５ −フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 - シス−３−｛３−［２−（２，５−ジフェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）− ５−フェニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（１ＲＳ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル−１−オキシド）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２，３−ジフルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−｛３−［（Ｅ）−３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイド｝アセチル｝−５−フェニルプロリネート、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類。本発明の薬剤は、遊離形態または酸との製薬学的に許容されうる付加塩の形態の、純粋な状態、または不活性もしくは生理学的に活性であってもよい他の任意の製薬学的に適合しうる生成物と組み合わせられた組成物の形態の式（Ｉ）の化合物からなる。本発明の薬剤を経口的、非経口的、直腸投与的または局所的に用いることができる。経口投与のための固形組成物としては、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤、ウエファーカプセル剤）または顆粒剤を用いることができる。これらの組成物において本発明の有効成分は、アルゴンの気流下で、澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトースまたはシリカのような１種またはそれ以上の不活性希釈剤と混合される。また、これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の滑沢剤、着色剤、被覆剤（ｃｏａｔｉｎｇ）（ドラジェ）またはニス剤（ｖａｒｎｉｓｈ）を含んでなることもできる。経口投与のための液状組成物としては、製薬学的に許容されうる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができ、これらは水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含有することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料または安定化剤を含んでなることができる。非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは液剤、水性または非水性の、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を用いることができる。また、これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤も含有することができる。滅菌をいくつかの方法、例えば無菌濾過により、組成物中に滅菌剤を混和することにより、照射によりまたは加熱により実施することができる。また、使用時に滅菌水またはあらゆる他の滅菌した注入可能な媒質に溶解することができる滅菌固形組成物の形態にもこれらを製造してもよい。直腸投与のための組成物は、有効生成物以外に、ココアバター、半合成のグリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する座薬または直腸投与カプセル剤である。局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、口内洗浄剤、点鼻剤またはエアゾール剤であることができる。ヒトの治療において、本発明の医薬品は、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置において特に有用である。服用量は、求める効果、処置期間及び用いる投与経路により決まり、通例、１０ｍｇから５００ｍｇまでの範囲の有効物質の単一服用量で、成人に対して経口経路により毎日０．０５ｇ及び１ｇの間である。一般的に言えば、年齢、体重及び治療される患者に固有のあらゆる他の因子により医師が適切な服用量を決定する。以下の実施例は、本発明のいくつかの医薬品を具体的に例示する。実施例Ａ５０ｍｇの服用量の有効生成物を含み、且つ以下の組成を有する硬質ゼラチンカプセル剤を通常の技術により製造する。 - 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ - セルロース・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ - コロイドケイ酸・・・・・・・・・・・・・１ｍｇ - カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・１０ｍｇ - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・１ｍｇ実施例Ｂ５０ｍｇの服用量の有効生成物を含み、且つ以下の組成を有する錠剤を通常の技術により製造する。 - 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・５０ｍｇ - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ - セルロース・・・・・・・・・・・・・・４０ｍｇ - ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・２２ｍｇ - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・２ｍｇ - コロイドケイ酸・・・・・・・・・・・・２ｍｇ - ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール及び酸化チタンの混合物（７２：３．５：２４．５）１個の完成したフィルム被覆錠剤の重量が、２４５ｍｇとなるのに十分な量。実施例Ｃ１０ｍｇの有効生成物を含み、且つ以下の組成を有する注射薬を製造する。 - 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - 安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ - ベンジルアルコール・・・・・・・・・・０．０６ｃｍ³ - 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・８０ｍｇ - エタノール、９５％・・・・・・・・・・０．４ｃｍ³ - 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・２４ｍｇ - プロピレングリコール・・・・・・・・・１．６ｃｍ³ - 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ³にするのに十分な量

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１２月２２日（１９９７．１２．２２）【補正内容】 --------薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質（アンフェタミン、コカイン、モルヒネ、ジアゼパム、メスカリン）の自己投与（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が阻止される。特に重要なものは、Ｒがメチレン基、硫黄原子またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ₂がフェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が水素原子を表し、そしてＲ₃がフェニル環がカルボキシル、ａｌｋ−ＣＯＯＨ、Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈまたはヒドロキシイミノアルキル基で置換されているフェニルアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類である。より特に有益であるものは、Ｒ₁及びＲ₂が相互にシス位置にある式（Ｉ）の生成物である。特に重要なものは、以下の化合物である： - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（（ＲＳ） −１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝メタンスルホン酸カリウム、３．Ｒ₁及びＲ₂が相互にシス位置にある請求の範囲第１または２項記載の式（Ｉ）の化合物の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造のための使用。４． - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝メタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 -------- から選択される請求の範囲第1項記載の式（Ｉ）の化合物、--------の使用。９．式式中、 - Ｒはメチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＣＨＯＨ基または硫黄原子を表し、Ｒ₁は場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいフリル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいチエニル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいキノリル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいナフチル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいインドリル基、または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてＲ₅は水素原子を表すか、 −あるいは、Ｒはメチレン基を表し、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₅はフェニル基を表すか、 - あるいは、ＲはＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は各々水素原子を表し、 - Ｒ₂はアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、クロアルキルアルキルオキシカルボニルもしくは−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基または場合によりアルキル、アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₃はフェニル（場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ナフチル、インドリルもしくはキノリル基またはフェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ− ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ及び−ＣＯ−ＣＯＯＸ基、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ基並びに−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ− ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ及び２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３− ジオキサン−５−イル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆はフェニル基を表し、 - Ｒ₇は水素原子またはアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₈はアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ₇及びＲ₈はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし９個の炭素原子及び１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み、且つ場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の単または多環式複素環を形成し、 - Ｒ₉は水素原子またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ₉及びＲ₁₀はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし９個の炭素原子及び１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み、且つ場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の単または多環式複素環を形成し、 - Ｘは水素原子またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルキレン基を表す、の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合にはそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類、ここで、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基並びにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は非分枝鎖または分枝鎖中に１ないし４個の炭素原子を含み、アシル基及び部分は２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は３ないし６個の炭素原子を含むものとし、並びにそれらの塩類及び少なくとも１個の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体の、アルコール乱用以外の、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の患者による自己投与を防ぐ薬剤の製造への応用。１０．Ｒがメチレン基、硫黄原子またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ₂がフェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が水素原子を表し、そしてＲ₃がフェニル環がカルボキシル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、 −ａｌｋ’−ＣＯＯＨまたは−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ基で置換されているフェニルアミノ基を表す請求の範囲第９項記載の式（Ｉ）の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類の、アルコール乱用以外の、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の患者による自己投与を防ぐ薬剤の製造への応用。１１．Ｒ₁及びＲ₂が相互にシス位置にある請求の範囲第９または１０項記載の式（Ｉ）の化合物の、アルコール乱用以外の、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の患者による自己投与を防ぐ薬剤の製造への応用。１２． - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３− （（ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル） −２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝メタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 - シス−３−｛３−［２−（２，５−ジフェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（１ＲＳ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル− １−オキシド）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−｛３−［（Ｅ） −３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイド｝アセチル｝−５− フェニルプロリネート、から選択される請求の範囲第９項記載の式（Ｉ）の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類の、アルコール乱用以外の、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の患者による自己投与を防ぐ薬剤の製造への応用。１３．ラセミ形態または鏡像異性体の形態の２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸及びその塩類の、アルコール乱用以外の、薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の患者による自己投与を防ぐ薬剤の製造への応用。１４．薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質が、ニコチン、カフェイン、ベンゾジアゼピン、麻薬または幻覚薬である請求の範囲第９ないし１３項のいずれかに記載の応用。１５．麻薬がアンフェタミン、コカイン、カンナビノイド、モルヒネもしくはその誘導体の一つ、またはオピオイドである請求の範囲第１４項記載の応用。１６．幻覚薬がＬＳＤ、エクスタシー、メスカリンまたはサイロシビンである請求の範囲第１４項記載の応用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 277/06 277/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者フラツタ，ワルターイタリア・アイ―09124カグリアリ・セラルジウス・ビアラマルフア１／エイ (72)発明者ギヨン，クロードフランス・エフ―94100サン―モール―デ ―フオース・アベニユーアンリ―マルタン 17ビス (72)発明者インペラート，アスンタフランス・エフ―75014パリ・リユレイモンド―ロセラン195ビス (72)発明者マンフル，フランコフランス・エフ―94450リメイユ―ブレバンヌ・プラスシヤトーブリヤン３

Claims

【特許請求の範囲】１．式式中、 - Ｒはメチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＣＨＯＨ基または硫黄原子を表し、Ｒ₁は場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいフリル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいチエニル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいキノリル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいナフチル基、場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいインドリル基、または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてＲ₅は水素原子を表すか、 − あるいは、Ｒはメチレン基を表し、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₅はフェニル基を表すか、 - あるいは、ＲはＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は各々水素原子を表し、 - Ｒ₂はアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルもしくは−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基または場合によりアルキル、アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₃はフェニル（場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ナフチル、インドリルもしくはキノリル基またはフェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ− ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ及び−ＣＯ−ＣＯＯＸ基、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ基並びに−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ− ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ及び２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３− ジオキサン−５−イル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆はフェニル基を表し、 - Ｒ₇は水素原子またはアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 −Ｒ₈はアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ₇及びＲ₈はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし９個の炭素原子及び１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み且つ場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい飽和または不飽和の単または多環式複素環を形成し、 - Ｒ₉は水素原子またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルもしくはフェニルアルキル基または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ₉及びＲ₁₀はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし９個の炭素原子及び１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み且つ場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい飽和または不飽和の単または多環式複素環を形成し、 - Ｘは水素原子またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルキレン基を表す、の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合にはそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類、ここで、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基並びにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は非分枝鎖または分枝鎖中に１ないし４個の炭素原子を含み、アシル基及び部分は２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は３ないし６個の炭素原子を含むものとし、並びにそれらの塩類及び少なくとも１個の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造のための使用。２．Ｒがメチレン基、硫黄原子またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ₂がフェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が水素原子を表し、そしてＲ₃がフェニル環がカルボキシル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、− ａｌｋ’−ＣＯＯＨまたは−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ基で置換されているフェニルアミノ基を表す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造のための使用。３．Ｒ₁及びＲ₂が相互にシス位置にある請求の範囲第１または２項記載の式（Ｉ）の化合物の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造のための使用。４． - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３− （（ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル） −２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝メタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 - シス−３−｛３−［２−（２，５−ジフェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（１ＲＳ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル− １−オキシド）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−｛３ −［（Ｅ）−３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイド｝アセチル｝−５−フェニルプロリネート、から選択される請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心を含む場合のそれらのラセミ体及び鏡像異性体、並びにそれらの塩類の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造のための使用。５．ラセミ形態または鏡像異性体の形態の２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル） −３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸及びその塩類の、アルコール乱用以外の、薬物乱用または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質の乱用の処置を目的とする薬剤の製造のための使用。６．薬物または薬物狂もしくは過剰使用を生じさせる物質が、ニコチン、カフェィン、ベンゾジアゼピン、麻薬または幻覚薬である請求の範囲第１ないし５項のいずれかに記載の使用。７．麻薬がアンフェタミン、コカイン、カンナビノイド、モルヒネもしくはその誘導体の一つ、またはオピオイドである請求の範囲第６項記載の使用。８．幻覚薬がＬＳＤ、エクスタシー、メスカリンまたはサイロシビンである請求の範囲第６項記載の使用。