JPH09501435A

JPH09501435A - フィブリノーゲン受容体拮抗剤

Info

Publication number: JPH09501435A
Application number: JP7506538A
Authority: JP
Inventors: ハートマン，ジヨージ・デイー; プルフ，ジヨン・デイー; ハルチエンコ，ワシル; エグバートソン，メリツサ; イール，ナサン
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-08-09
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1997-02-10
Also published as: US5397791A; EP0714295A4; DE69426452T2; EP0714295B1; AU683294B2; CA2168581A1; AU7521194A; WO1995004531A1; DE69426452D1; ES2152328T3; EP0714295A1; ATE198202T1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：例えば、式（ａ）

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノーゲン受容体拮抗剤発明の背景本発明は、一般に、細胞接着の調節、およびフィブリノーゲンおよび他の蛋白質の血小板への結合の阻害、ならびに血小板の凝集の阻害に関する。フィブリノーゲンは血小板の凝集およびフィブリン形成の役をなす、血漿に存在する糖蛋白質である。血小板はやはり血液凝固の役をなす、すべての哺乳動物の血液で見い出される細胞様の無核断片である。フィブリノーゲンとIIｂ／IIIａ受容体部位との相互反応は正常な血小板機能に必須であることが知られている。血管が負傷または他の原因によって損傷した場合、血小板が破壊された内皮下表面に接着する。接着した血小板は引き続いて生理活性成分を放出し、凝集する。凝集はトロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰのごとき作動剤の特異的血小板膜受容体への結合によって開始される。作動剤による刺激の結果、血小板表面の潜在的フィブリノーゲン受容体が暴露され、フィブリノーゲンが糖蛋白質IIｂ／ IIIａ受容体複合体に結合する。接着および血小板凝集の機構を決定するために天然製品または合成ペプチドを用いようとする試みがなされてきた。例えば、ＲｏｕｓｌａｈｔｉおよびＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒはＳｃｉｅｎｃｅ，２３８，４９１−４９７（１９８７）において、細胞外マトリックスおよび血液に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲンおよびｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子のごとき接着性蛋白質を記載している。該蛋白質はトリペプチド配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）を糖蛋白質IIｂ／IIIａ認識部位として含有する。これらのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸を含有する蛋白質は２つの膜貫通サブユニットを持つヘテロダイマー蛋白質である、構造的に関連する受容体、インテグリン類のファミリーのうちの少なくとも１のメンバーによって認識される。著者らは、個々の蛋白質におけるトリペプチド配列の立体配置が認識特異性の鍵であろうと述べている。Ｃｈｅｒｅｓｈは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４，６４７１−６４７５（１９８７）において、血小板上のIIｂ／IIIａ複合体に構造的に似ているが抗原的かつ機能的に区別されるヒト内皮細胞によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐに向けられた接着受容体を記載している。この受容体は内皮細胞のフィブリノーゲン、ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子およびビトロネクチンへの付着に直接関与する。ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉは、Ｊ．ｏｆＢｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２（３６），１７２９４−１７２９８（１９８７）において、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列は単独でも受容体の認識および結合のための十分なシグナルであり、従って、トリペプチド配列の立体配置は決定的であろうと推定している。種々の合成ペプチドが生産され、著者らは、エナンチオマー置換またはこの配列への付加によって影響されたＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学配置は受容体−リガンド相互作用にかなり影響したと結論している。さらに、著者らは、非末端残基ＰｅｎおよびＣｙｓの間にジスルフィド架橋を形成することによるデカペプチドの環化は該ペプチドをフィブロネクチンへの付着の阻害効率をかなり低くすることを示している。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１，５９８５− ５９８８（１９８４）において、同著者らは、付着促進活性を保持するフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異体を記載している。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは米国特許第４，５８９，８８１号および第４，６１４，５１７号に記載されている。フィブロネクチンの細胞結合ドメインにおける多数の大きなポリペプチド断片は細胞−付着活性を有する。例えば、米国特許第４，５１７，６８６号、第４，６６１，１１１号および米国特許第４，５７８，０７９号参照。Ｒｕｇｇｅｒｉら［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８３，５７０８−５７１２（１９８６）］は、ＲＧＤおよびフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害するＲＧＤのアスパラギン酸残基に付着したバリンを含有する、１６残基の長さの設計した一連の合成ペプチドを開発している。Ｋｏｃｚｅｗｉａｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３，１７６７−１７７４（１９８４）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（７），３９３１−３９３６（１９８５）；およびＨａｖｅｒｓｔｉｃｋら，Ｂｌｏｏｄ６６（４），９４６−９５２（１９８５）も参照。他の阻害剤は欧州特許出願第２７５，７４８号および第２９８，８２０号に開示されている。多数の低分子量ポリペプチド因子がヘビ毒から単離されている。これらの因子は明らかにｇｐIIｂ／IIIａ複合体に対して高親和性を有する。例えば、Ｈｕａｎｇら［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２，１６１５７−１６１６３（１９８７）；Ｈｕａｎｇら［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８，６６１−６６６（１９８９）］は、ＲＧＤサブユニットを含有する７２アミノ酸ポリペプチドである毒物トリグラミンの一次構造を記載している。エキスタチンはｇｐIIｂ／IIIａ複合体に対して高親和性を有するもう１つの毒物である。このポリペプチドは４９アミノ酸を含有し、ＲＧＤサブユニットおよび種々のジスルフィド架橋を有する（Ｇａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６３，１９８２７− １９８３２（１９８８））。また、Ｄｅｎｎｉｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，２４７１−２４７５（１９８９）参照。しかしながら、これらのヘビ毒因子もビトロネクチンおよびフィブロネクチン受容体を含めた接着性蛋白質受容体ファミリーの他のメンバーに対して高親和性を有し、従って、ｇｐIIｂ／IIIａ複合体に対して選択的でない。トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐはフィブロネクチンおよびビトロネクチンの細胞付着促進効果を複製または阻害できるある種のポリペプチドに存在することが知られているが、該トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは低い活性を有する。現在、この配列にカップリングした他のアミノ酸が結合特異性にいかに影響するかはほとんど理解されていない。本出願人の米国特許第５，０２３，２３３号は配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含有し、有用な血小板凝集阻害剤である小さな環状ヘキサペプチドを開示している。米国特許第５，０３７，８０８号はフィブリノーゲンおよび／または細胞外マトリックス蛋白質と血小板ｇｐIIｂ／IIIａ受容体との間の相互作用に拮抗することによって作用するとされている、インドリル血小板凝集阻害剤の使用を開示している。米国特許第５，０３７，８０８号は血小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保持したグアノジノペプチド模倣化合物を開示している。出願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０２７４６は、当該ペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＤＧ）配列を含有する抗体−ポリペプチド複合体の使用を記載している。出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／００５６４は、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基に挟まれたＲＧＤを含有する大きな環状ペプチドの使用を開示している。出願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３７８８は、環中にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐおよびチオエーテル結合を含有する合成環状ペンタペプチドである小さな環状血小板凝集阻害剤を開示している。また、１９９１年５月２日に公開された出願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０５３６７は哺乳動物血液中で血小板凝集および血栓形成を阻害するＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンのごときペプチドおよび偽似ペプチドの使用を開示している。欧州特許出願第９１１０３４６２．７号は内部ピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を包含できる線状化合物を開示している。１９９１年７月１７日に公開された本出願人の欧州特許出願第９１３００１７９．８号は線状ポリペプチドフィブリノーゲン受容体拮抗剤を開示している。欧州特許出願第９０１０１４０４．３号はＲ¹がグアニジノまたはアミジノ基であってＡおよびＢが特定のモノ置換アリールまたは複素環基から選択されるＲ¹−Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b−（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲの化合物を開示している。本発明は、血餅形成の予防に有用である、有意な血小板凝集阻害活性を有する新規フィブリノーゲン受容体拮抗剤を提供する。多数の非常に重篤な病気および障害が、血管内血栓および塞栓に至る過剰血栓合併症に関係する。心筋梗塞、卒中、静脈炎および多数の他の重篤な疾患の故に、新規かつ有効なフィブリノーゲン受容体拮抗剤が求められている。発明の概要本発明は、式：例えば、で示されるフィブリノーゲン受容体拮抗剤である。発明の詳細な記載本発明は、一般式Ｉ：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴で置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環芳香族または非芳香族環系、ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ またはＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、またはヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して２〜５から選択される整数；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル（Ｃ_4-10シクロアルキル）、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣＲ³＝ＣＲ⁴（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣ≡（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_m、および（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_n から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択され；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルオキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、およびハロゲンから選択され；Ｍはここに、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、ここに、これらの基はＲ¹およびＲ²から選択される１以上の置換基で置換されていても、または置換されていなくてもよく；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、またはアミド結合によって連結されたＬ−またはＤ−アミノ酸から選択され、ここに、該アミノ酸のカルボン酸部位は遊離酸であるかまたはＣ_1-6アルキルによってエステル化されている］で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＬまたはＭが定義Ｃ₀ を含む場合（例えば、アリールＣ₀アルキル）、Ｃ₀によって修飾された基は置換基中には存在しない。「アリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ¹で置換されたまたは置換されていない５−および６− 員の芳香族環からなる単環または多環系を意味する。「アルキル」は直鎖または分岐鎖のアルカン、アルケンまたはアルキンを意味する。「ハロゲン」はフッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含む。「オキソ」は＝Ｏを意味する。「チオ」は＝Ｓを意味する。本発明の好ましい具体例は一般式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；れる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴ で置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環芳香族または非芳香族環系、ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルから選択され；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル；ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、および（ＣＨ₂）_m から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明のより好ましい具体例は、一般式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、４−ないし８− 員の非芳香族環系、ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルよりなる群から選択され；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル；ＺおよびＬは独立してから選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-6アルキルオキシから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。もう１つの好ましい具体例において、本発明の化合物は、一般式Ｉ：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ²またはＲ³で置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環芳香族または非芳香族環系、ここに、Ｒ²およびＲ³は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、またはヒドロキシＣ_0-6アルキルから選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して２〜５から選択される整数；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル（Ｃ_4-10シクロアルキル）、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣＲ³＝ＣＲ²（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣ≡（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_m、および（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_n から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルオキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、およびハロゲンから選択され；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、ここに、これらの基はＲ²およびＲ³から選択される１以上の置換基で置換されていても、または置換されていなくてもよく；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、またはアミド結合によって連結されたＬ−またはＤ−アミノ酸から選択され、ここに、該アミノ酸のカルボン酸部位は遊離酸であるかまたはＣ_1-6アルキルによってエステル化されている］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。より好ましくは、これらの化合物、およびその医薬上許容される塩は、式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルで置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル−；Ｒ³は水素、Ｃ_1-10アルキルまたはアリールＣ_0-8アルキルから選択され；ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、および（ＣＨ₂）_m から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシから選択される］を有する。さらにより好ましくは、これらの化合物およびその医薬上許容される塩は、式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、ＮおよびＯから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する４−ないし８−員の非芳香族環系；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル；Ｒ³は水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキル；ＺおよびＬは独立してから選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-6アルキルオキシから選択される］を有する。以下の実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、以下の調製方法の条件およびプロセスの公知の変形を用いてこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。すべての温度は特に断りのない限り摂氏度である。２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタノール（１−２）０℃にて、４−ピペリジンエタノール８（オルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１８．７ｇ、０．１４モル）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の撹拌溶液に無水Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（３１ｇ、０．１４モル）を添加した。１時間後、冷却浴を取り除き、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、次いで、水（２×）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して１−２を無色油として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２５（４０％酢酸エチル／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．０９（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１０（ｍ，７Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ヨウ化２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル（１−３）室温にて、１−２（１８．０ｇ、７７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２２．２ｇ、８５ミリモル）、イミダゾール（７．９ｇ、１１５ミリモル）およびベンゼン（８００ｍＬ）の撹拌溶液にヨウ素（２２．０ｇ、８５ミリモル）を添加した。５分後、不均質な反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により１−３を油として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．９５（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．１１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドエチレングリコールアセタール（１−５） −７８°まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドエチレングリコールアセタール（１−４）（Ｊ．Ｄ．Ｐｒｕｇｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１８０５−１８１８）（０．２１２ｇ、１．０ミリモル）の溶液を撹拌しつつｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．１ミリモル）で２時間処理した。次いで、ＴＨＦ２ｍｌ中の１−３（０．３３９ｇ）の溶液を添加し、得られた溶液を１６時間にわたってゆっくりと室温まで加温した。溶媒を除去し、残渣をエーテル／Ｈ₂Ｏで停止し、有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣を１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な１−５を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０（５Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｔ），４．０８（８Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１−６）アセトン（２０ｍｌ）中の１−５（０．４５８ｇ、１．０８ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸２．２ｇで５分間処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で手早く希釈した。これを飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）、Ｈ₂Ｏで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して１−６を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），４．１０（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１−７）室温にて、ｔ−ブタノール（３ｍｌ）中の１−６（０．０４６ｇ、０．１ミリモル）の溶液を１ｍｌのＨ₂Ｏおよび１ｍｌの２−メチル−２−ブテン中のＮａＣｌＯ₂（０．１ｇ、１．１ミリモル）およびＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（０．１０ｇ、０．７２ミリモル）で撹拌しつつ１６時間処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および３ｍｌの１ＮＮａＨＳＯ₄間に分配した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、溶媒を除去した。残渣をヘキサンで摩砕して純粋な１−７を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｂｄ，），７．００（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］カルボキシアミド（１−８）室温にて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−７（０．２ｇ、０．５ミリモル）、２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル（２−５）（合成は反応図式２に記載）（０．１４ｇ、０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０７ｇ、０．５５ミリモル）、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．１５ｇ、１．５ミリモル）で処理し、得られた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１ＮＫＨＳＯ₄溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、ブラインで洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し、残渣を５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な１−８を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９０（３Ｈ，ｔ），１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７２（５Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｂｓ），６．００（１Ｈ，ｂｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ｎ−ブチル−スルホニルアミノ）プロピオン酸］カルボキシアミド（１−１０）室温にて、ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−８（０．２８ｇ）の溶液をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（過剰）で撹拌しつつ４時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を１ＮＫＨＳＯ₄溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して所望の酸１− ９を得た。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、−３０℃に冷却し、ＨＣｌ（ガス）をこの溶液に１時間通気した。これを撹拌しつつ２時間で室温まで加温した。次いで、溶媒を除去し、残渣を収集して純粋な１−１０を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８６（３Ｈ，ｔ），１．３０（６Ｈ，ｍ），１．７２（５Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍ），３．００（６Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］カルボキシアミド（１−１１）１−８について記載したごとくに１−７を２−７で処理して１−１１を得た。５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］カルボキシアミド（１−１２）１−１０について記載したごとくに１−１１をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌガスで処理して純粋な１−１２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４２（３Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍ），２．９８（７Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ベンジルウレイド）プロピオン酸メチル］カルボキシアミド（１−１３）１−９について記載したごとくに１−７を２−９で処理して純粋な１−１３を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｄ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ベンジルウレイド）プロピオン酸］カルボキシアミド（１−１４）１−１０について記載したごとくに１−１３をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌガスで処理して純粋な１−１４を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４１（２Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．１６（６Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）２（Ｓ），３−ジアミノプロピオン酸メチル塩酸塩（２−２）メタノール（４００ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化チオニル（２１７ｍＬ、３．０モル、２０当量）をアルゴン下で滴下した。添加完了後、溶液を２０分間で室温まで加温した。２（Ｓ），３−ジアミノプロピオン酸（２０ｇ、０．１４３モル）（ＳｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌＣｈｅｍｉｃａｌｓ）を微粉末にし、溶液に添加した。反応物を４８時間加熱還流し、その時点でＴＬＣは少量の残存する出発物質を示した。さらなる分のメタノール（１００ｍＬ）および塩化チオニル（７２ｍＬ）を前記したごとくに準備し、室温で反応物に添加し：次いで、反応物を室温で一昼夜撹拌した。反応物を真空中、４０℃で溶媒を除去することにより後処理して２−２をフォームとして得た。Ｒ_f０．７２（９：１：１ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ：ＮＨ₄ＯＨ）¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）２（Ｓ）−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチル（２−３）２−２（６．０ｇ、３１．５ミリモル）を微粉末にし、１ＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、アルゴン下で−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（１７．５ｍＬ、０．１２６モル、４当量）を滴下すると、溶液は徐々に均質になった。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６．１８ｇ、２．８３ミリモル、０．９当量）を５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液に滴下した。添加完了後、反応物を氷浴に入れ、１^1/2時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、３×５０ｍＬの１０％ＫＨＳＯ₄溶液で抽出した。水性層を３×１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃および３ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に塩基性化し、１０×１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、蒸発させて淡黄色油を得た。２．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物４．２２ｇ（６８％）を油として得た。Ｒ_f０．３９（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．０（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）［２（Ｓ）−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）］プロピオン酸メチル（２−４）２−３（２．５ｇ、１１．４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ｎ−ブチルスルホニル（各々１．６２ｍＬ、１２．５ミリモル、１．１当量）およびピリジン（各々１．０ｍＬ、１２．５ミリモル、１．１当量）を３時間にわたり３回に分けて添加した。反応物を一昼夜撹拌し、その元の容量の１／４まで濃縮し、次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄ （５×２０ｍＬ）で洗浄し、ブラインおよびＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、蒸発させた。２０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を油として得た。Ｒ_f０．６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．４８（ｂｄ，１Ｈ），４．９（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）［２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−アミノ］プロピオン酸メチル（２−５）２−４（２．０ｇ、５．９ミリモル）を３０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、−４０℃に冷却した。ＨＣｌガスを飽和するまで溶液に通し、次いで、反応物を０℃ まで加温し、１時間撹拌した。過剰のＨＣｌを室温にて減圧下で除去し、反応物を３５℃で濃縮して純粋な生成物をフォームとして得た。Ｒ_f０．６（９：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１（ｂｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｓ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）［２（Ｓ）−（フェニルスルホニルアミノ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）］プロピオン酸メチル（２−６）ＣＨＣｌ₃（１０ｍｌ）中の２−３（０．５８ｇ、２．６７ミリモル）を２− ４について記載したごとくにＰｈＳＯ₂Ｃｌ（９．１５ミリモル）で処理して２ −６が得られ、続いて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製した（Ｒ_f０．４）。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｄ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ）［２（Ｓ）−（フェニルスルホニルアミノ）−３−アミノ］プロピオン酸メチル塩酸塩（２−７）２−６（０．８ｇ、２．２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、２ −５について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して純粋な２−７を得た。Ｒ_f０．４［シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（飽和ＮＨ₄ＯＨ）］¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｍ）［２（Ｓ）−（ベンジルウレイド）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）］プロピオン酸メチル（２−８）室温にてＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２−３（１．２９ｇ、５．９１ミリモル）を撹拌しつつイソシアン酸ベンジル（６．５ミリモル）で１６時間処理した。次いで、溶媒を除去し、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な２−８を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３４（３Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ），７．２６（５Ｈ，ｍ）２（Ｓ）−（ベンジルウレイド）−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（２ −９）２−８（１．１９ｇ）をＥｔＯＡｃに溶解し、１−１０について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して純粋な２−９を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｍ）塩化２−エトキシエタンスルホニル（２−１１）ＨＯＡｃ（２５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２− メルカプトエチルエチルエーテル（２−１０）（４．５ｍｌ、４７ミリモル）で処理した。次いで、塩素の気流をこの溶液に２分間通すと、無色から鮮やかな黄色に変化した。この溶液を０℃で３．５時間撹拌し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、５％ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去して２−１１を透明油として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２２（３Ｈ，ｔ），３．７８（２Ｈ，ｑ），３．９８（４Ｈ，ｍ）［２（Ｓ）−（２−エトキシエタンスルホニルアミノ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）］プロピオン酸メチル（２−１２）２−３を２−４について記載したごとくに２−１１で処理して２−１２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ）［２（Ｓ）−（２−エトキシエタンスルホニルアミノ）−３−アミノ）］プロピオン酸メチル（２−１３）２−１２を２−５について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して純粋な２− １３を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１９（３Ｈ，ｔ），３．６５− ３．７６（６Ｈ，ｍ），３．８９（５Ｈ，ｍ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−２（Ｓ）−（２−エトキシエタンスルホニルアミノ）プロピオン酸カルボキシアミド（２−１４）３−４を２−１３で処理し、この中間体を１−１０について記載したごとくに脱保護して純粋な２−１４を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．０３（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｂｄ），２．６０（２Ｈ，ｂｓ），２．７３（２Ｈ，ｂｔ），３．３４（６Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ）塩化３−ピリジルスルホニル（２−１５）３−ピリジルスルホン酸（３０ｇ、０．１８８モル）をＰＣｌ₅（４６．８ｇ、０．２２５モル）に添加し、１５０ｍＬのトルエンに懸濁し、一夜加熱還流した。懸濁液を冷却し、濃縮すると黄色油が得られ、これをベンゼンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して２−１５の３０．７ｇ（９２％）を黄色油として得、これを精製することなく次の工程で用いた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２７（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ）［２（Ｓ）−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸メチル（２−１６）塩化メチレン３３０ｍＬに溶解した２（Ｓ）−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチル２−３（１６．８ｇ、０．０７７モル）を塩化スルホニル２−１５（２０．６ｇ、０．１１６モル）およびピリジン（１２．５ｍＬ、０．１５４モル）で処理し、反応物を２１時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカに吸収させ、３０％→７０％アセトン／ヘキサンの勾配にてのクロマトグラフィーに付すと粗製２−１６が得られ、これを熱ＥｔＯＡｃで摩砕し、冷却し、濾過して２−１６が淡黄色固体として得た。Ｒ_f０．２９（３０％アセトン／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．０（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．３（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｍ），４．１（３Ｈ，ｓ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），１．４（９Ｈ，ｓ）［２（Ｓ）−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−３−アミノ］プロピオン酸メチル（２−１７）２（Ｓ）−（３−ピリジルスルホニル）アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチル２−１６（１７．５ｇ、０．０４９モル）を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁し、−７８℃に冷却した。ＨＣｌガスを１０分間溶液に通し、次いで溶液を氷浴に入れた。０℃で４０分間撹拌した後、出発物質はＴＬＣによって検出されなかった。溶液をまず室温で、次いで４０℃で濃縮して２−１７を灰色がかった白色固体として得た。Ｒ_f０．３４（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ９．３（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｄｄ），８．９（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｄｄ），４．６（１Ｈ，ｄｄ），３．６（３Ｈ，ｓ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），３．３（１Ｈ，ｄｄ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−（３−ピリジルスルホニルアミノ）プロピオン酸カルボキシアミド（２−１８）３−４を２−１７で処理し、得られた中間体を１−１０について記載したごとくに脱保護して２−１８を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ０．８５（２Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），１．３４（４Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｂｄ），３．０６（１Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ）［２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸メチル（２−２０）室温にて、ＣＨ₃ＣＮ（１５ｍｌ）中の２−３（１．７６ｇ、５ミリモル）の溶液をピリジン（６ミリモル）および塩化２−チオフェンスルホニル（１．０ｇ、５．５ミリモル）（オルドリッチ（Aldrich））で処理し、これを４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に採り、有機相を１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、脱水した。溶媒を除去して残渣が得られ、これをヘキサン（７）−ＥｔＯＡｃ（３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な２−２０を得た。Ｒ_f０．２５［シリカ、ヘキサン（７）−ＥｔＯＡｃ（３）］［２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３−アミノ］プロピオン酸メチル（２−２１）２−２０をＥｔＯＡｃに溶解し、２−１７について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して純粋な２−２１を得た。５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］カルボキシアミド（２−２２）１−７を１−８について記載したごとくに２−２１で処理し、この中間体を１ −１０について記載したごとくに順次ＬｉＯＨおよびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで脱保護して２−２２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．２４（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドエチレングリコールアセタール（３−２）３−１（Ｊ．Ｄ．Ｐｒｕｇｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１８０５−１８１８）（０．２１２ｇ、１．０ミリモル）を１−５について記載したごとくにｎ−ＢｕＬｉ（１．０ミリモル）、続いて１−３（０．３４ｇ、１．０ミリモル）で処理して粗製３−２を得た。これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な３−２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｔ），４．１０（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３−３）１−６について記載したごとくに室温にて３−２（２．３６ｇ、５．５７ミリモル）をアセトン（６０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（６．６ｍｌ）で処理して３−３を油として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｂｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−４）３−３（２．０ｇ、５．２７ミリモル）を１−７について記載したごとくにＮａＣｌＯ₂（５．２７ｇ、５８．３ミリモル）で処理して３−４を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｂｄ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］カルボキシアミド（３−５）３−４（０．２０ｇ、０．５ミリモル）を１−８について記載したごとくにＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−５（０．１４ｇ、０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０７ｇ、０．５５ミリモル）、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ミリモル）およびＮＭＭ（０．１５ｇ、１．５ミリモル）で処理して、５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ_f０．３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に３−５を得た。５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］カルボキシアミド（３−６）３−５を１−８について記載されているごとくにＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理して所望の酸を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、１−１０について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して純粋な３−６を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８５（３Ｈ，ｔ），１．４８（４Ｈ，ｍ），１．７２（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｂｄ），３．００（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］カルボキシアミド（３−７）３−４（０．２ｇ、０．５ミリモル）を１−８について記載したごとくに２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル（２−７）（０．１５ｇ、０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０７４ｇ、０．５５ミリモル）、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ミリモル）およびＮＭＭ（０．１５ミリモル）で処理して粗製３−７を得た。これを５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な３−７を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６９（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］カルボキシアミド（３−８）３−７を１−８について記載したごとくにＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ中のＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏで処理して誘導された酸を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、１０℃に冷却し、１−１０について記載したごとくにＨＣｌ（ガス）で処理して、水で摩砕し純粋な３−８を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ），２．８０（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７９（３Ｈ，ｍ），８．６１（２Ｈ，ｍ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（プロピオン酸ｔ−ブチル）］カルボキシアミド（３−９）３−４（０．１ｇ、０．２５ミリモル）を１−８について記載したごとくにＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔ−ブチルβ−アラニン（０．０４５ｇ、０．２５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０３７ｇ、０．２７５ミリモル）、ＥＤＣ（０．０５６ｇ、０．２９ミリモル）およびＮＭＭ（０．０７６ｇ、０．７５ミリモル）で処理して粗製３−９を得た。これを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な３−９を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６７（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｑ），４．１０（２Ｈ，ｂｄ），６．７２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−プロピオン酸］カルボキシアミド（３−１０）３−９を１−１０について記載したごとくにＥｔＯＡｃ中のＨＣｌガスで処理して純粋な３−１０を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９２（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｄ），３．６０（２Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−２（Ｓ）−ベンジルウレイド）プロピオン酸メチル］カルボキシアミド（３−１１）３−４を１−８について記載したごとくに２−９で処理して純粋な３−１１を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｂｄ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２２（５Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ベンジルウレイド）プロピオン酸］カルボキシアミド（３−１２）３−１１を１−１０について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して純粋な３ −１２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｄ），３．７１（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１８（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ）２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒド（４−２）ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中のチエノ［２，３−ｂ］フランオタール（４−１）（Ｇ．Ｄ．Ｈａｒｔｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３０２７）（３．９２ｇ、２０ミリモル）を−７５℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ミリモル）で処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、これを撹拌しつつ−７０℃ にて３時間、次いで室温で一夜ＨＭＰＡ（３．５ミリモル）、続いて１−３（６．７９ｇ、２０ミリモル）で処理した。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ₄で停止し、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏに採り、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。この油をヘキサン（８８％）−ＥｔＯＡｃ（１２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して油が得られ、これをヘキサン（９）−ＥｔＯＡｃ（１）で摩砕して純粋な４− ２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０６−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｄｔ），２．７５−２．８３（２Ｈ，ｔ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｂｄ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン−５−カルボン酸（４−３）ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）中の４−２（２．５ｇ、６．９ミリモル）の溶液をＨ₂Ｏ（７０ｍｌ）中のＮａＣｌＯ₂（７．００ｇ、７７．４ミリモル）およびＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（７．０ｇ、５０．７ミリモル）、続いて３０ｍｌの２− メチル−２−ブテンで処理した。この２相混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで摩砕して４−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０６−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．８（５Ｈ，ｍ），２．６−２．７５（２Ｈ，ｂｔ），２．７５− ２．８３（２Ｈ，ｔ），４．０１−４．２０（２Ｈ，ｂｄ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｖｂ）２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン−５−Ｎ−（３−プロピオン酸ｔ−ブチル）カルボキシアミド（４−４）４−３を１−８について記載したごとくにβ−アラニンメチルエステルで処理して、ヘキサン（７）−ＥｔＯＡｃ（３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に純粋な４−４を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．４７−１．７５（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｔ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｂｔ），２．７５−２．８１（２Ｈ，ｔ），３．６１−３．７１（２Ｈ，ｑ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｂｄ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｂｔ），７．２９（１Ｈ，ｓ）２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン− ５−Ｎ−（３−プロピオン酸）カルボキシアミド（４−５）４−４を１−１０について記載したごとくにＥｔＯＡｃ中のＨＣｌガスで処理して４−５を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｂｄ），２．５８−２．６５（２Ｈ，ｔ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｔ），２．８８−３．１３（２Ｈ，ｄｔ），３．３２−３．４５（２Ｈ，ｂｄ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．４８（＜１Ｈ，ｂｔ）２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン− ５−Ｎ−［３−（２Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸］カルボキシアミド（４−６）４−６を４−５と同様の手法で４−３および２−６から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｂｄ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｔ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｄｔ），３．３３−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８７（２Ｈ，ｄ），８．３８−８．４６（＞１Ｈ，ｂｔ）２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン− ５−Ｎ−［３−２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸］カルボキシアミド（４−７）４−７を４−５と同様の方法で４−３および２−５から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８２−０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（２Ｈ，ｂｄ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｔ），２．８８−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（２Ｈ，ｂｄ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．４６−８．５３（＞１Ｈ，ｂｔ）２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］フラン− ５−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−３−ピリジルスルホニルアミノプロピオン酸］カルボキシアミド（４−８）４−８を４−５と同様の方法にて４−３および２−１から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３１−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（２Ｈ，ｂｄ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｔ），２．９０−３．０３（２Ｈ，ｄｔ），３．３３−３．４３（２Ｈ，ｂｄ），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｄｄ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｄｄ），４．３５−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．９８（１Ｈ，ｂｔ），８．６８−８．７８（１Ｈ，ｂｄ），８．７８−８．８５（１Ｈ，ｄ），９．１９（１Ｈ，ｂｄ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−４）ＴＨＦ（７ｍｌ）中の５−１（０．１８４ｇ、１ミリモル）（Ｊ．Ｄ．Ｐｒｕｇｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１８０５− １８）の溶液をＨＭＰＡ（０，７２ｇ、４ミリモル）で処理し、０．５時間で− ７８℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−３（０．３４ｇ、１．０ミリモル）の溶液で処理した。得られた溶液を−７０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮＫＨＳＯ₄溶液間に分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕して３−４を得た。５−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸メチル］カルボキシアミド（６−２） −１５℃にて、３−４（８０ｍｇ、０．２０ミリモル）、６−１（調製については、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（７−８），１５５３，１９９３参照）（３８ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＮＭＭ（７７μＬ、０．７０ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液を、ＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２５ミリモル）で一度に処理し、続いて冷却浴を取り除いた。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により６−２を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１４（ｍ，２Ｈ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．７４（５Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｂｔ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸）］カルボキシアミド（６−３）ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中の６−２（７８ｍｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に１ＮＬｉＯＨ（０．４ｍｌ、０．４ミリモル）を添加した。２．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、順次１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、次いで濃縮した。得られた白色固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（０．８ｍｌ）に溶解し、次いでＴＦＡ（０．８ｍｌ）で処理した。１時間後、反応物を濃縮し、残存するＴＦＡをトルエンで除去した。得られた油を１０：１：１エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏで摩砕して、濾過の後に６−３を無色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．７３（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）５−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［４（Ｓ）−フラノン］カルボキシアミド（７−２）３−４を６−２に変換する方法を用い、３−４（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）を７−１（調製については、Ｈｖｉｄｔ，Ｔ．ら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６６（４），７７９，１９８８参照；４１ｍｇ、０．３０ミリモル）にカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に７−２（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．７０（５Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［４（Ｓ）−フラノン］カルボキシアミド（７−３）７−２（１１９ｍｇ、０．２５ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶解させ、２−１７について記載したごとくにＨＣｌガスで処理して７−３（９３ｍｇ）を無色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−Ｎ−［３（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピオン酸ナトリウム］カルボキシアミド（７−４）７−３（２１ｍｇ、４５μモル）を５０ｍＭＮａＯＨ（４．５５ｍｌ）に溶解した。１時間後、溶液を濃縮乾固して、７−４を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１３（１Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ）「医薬上許容される塩」なる語は本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは一般に遊離塩基を適当な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩は以下の塩：アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロマイド、カルシウムエデテート、カムシレート、カルボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、ジハイドロクロライド、エデテート、エディシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オギザレート、パモエート、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシレート、トリチオダイド、バレレートを包含する。「医薬上有効量」なる語は、研究者または臨床医によって求められる組織、系または動物の生物学的または医学的応答を誘導する薬物または薬剤の量をいう。「抗凝固剤」なる語は、ヘパリンおよびワルファリンを包含する。「血栓溶解剤」なる語はストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲンのごとき剤を包含する。「血小板抗凝集剤」なる語はアスピリンおよびジピリダモールのごときを包含する。「アルキル」なる語は直鎖または分岐鎖のアルカン、アルケンまたはアルキンを意味する。「アルコキシ」なる語はアルキルが前記定義に同じであるアルキル部分を包含する。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」なる語はアルキルが前記定義に同じであるアルキル部分を包含し、アリールが前記定義に同じであるアリール部分を包含する。ｎが１−１０または２−１０の整数であり得るＣ_0-nまたはＣ_1-n表示は、各々、アリールアルキルまたはアルキルアリール単位のアルキル成分をいう。「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、ヨウ素および臭素を包含する。「オキシ」なる語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」なる語は硫黄（Ｓ）原子を意味する。本開示全体で用いる標準命名法下では、表示する側鎖の末端部分をまず記載し、続いて結合点に向けての隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ_1-6アルキルは、と同等である。反応図式および以下の実施例において、種々の試薬の表示は以下の意味を有する：ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＰｄ−Ｃ：活性炭上のパラジウム触媒ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＣＢＺ：カルボベンジルオキシＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＥｔＯＨ：エタノールＭｅＯＨ：メタノールＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＨＯＡｃ：酢酸ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドオキソン：ペルオキシモノ硫酸カリウムＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（その各々は徐放製剤または適時放出処方を含む）、丸剤、散剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のごとき経口剤型で投与できる。同様に、それらは静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤型にて投与でき、製薬技術分野の当業者によく知られた剤型すべてが用いられる。有効であるが非毒性量の所望の化合物を抗−凝集剤として使用できる。本発明の化合物は、血小板膜糖蛋白質複合体IIｂ／IIIａ受容体へのフィブリノーゲンの結合を阻害することによる血栓の予防が望まれる患者に投与できる。それらは、動脈および器官の操作および／または血小板と動脈表面との相互作用が血小板の凝集および消費に導く末梢動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切除術）および心血管手術で有用である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を形成し得る。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して血栓および血栓塞栓の形成を防止できる。血液に酸素付与するための心血管手術では、体外循環が恒常的に使用されている。血小板は体外回路の表面に接着する。接着は血小板膜上のｇｐIIｂ／IIIａと該回路の表面に吸着されたフィブリノーゲンの間の相互作用に依存する（Ｇｌｕｓｚｋｏら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５２（Ｈ），６１５−６２１（１９８７））。動脈表面から放出された血小板はヘモスタチック機能が損なわれている。本発明の化合物を投与して接着を防止することができる。これらの化合物の他の適用は血栓溶解療法の間および後における血小板血栓、血栓塞栓および再閉塞の防止ならびに血管形成術または冠動脈バイパス手法の後における血小板血栓、血栓塞栓および再閉塞を含む。また、それらは心筋梗塞を防止するのに使用することもできる。本発明の化合物を用いる投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき疾患の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および使用する個々の化合物またはその塩を含めた多数の因子に応じて選択される。通常の技量の医者または獣医ならば、疾患の進行を予防し、逆行させ、または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し処方できる。示した効果を得るに用いる場合、本発明の経口用量は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間に約１ないし約１００μｇ／ｋｇ／分の範囲となろう。有利には、本発明の化合物は毎日２、３または４回の分割量にて投与できる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻孔内ベヒクルの局所使用を介する鼻孔内形態にて、または当業者によく知られた経皮パッチの形態を用いる経皮経路を介して投与できる。経皮送達システムの形態にて投与する場合、用量の投与は、勿論、投与期間全体を通じ、間欠的でなく連続的なものとなろう。本発明の方法においては、本明細書で詳説した化合物は有効成分を形成でき、意図する投与の形態、すなわち、経口投与、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して適当に選択された、かつ通常の製薬慣行に適合した適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では集合的に「担体」物質という）と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性な薬物成分を、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のごとき経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体と混合でき；液状形態での経口投与では、経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等のごときいずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望ならばまたは要すれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に配合できる。適当な結合剤はスターチ、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースのごとき天然糖、トウモロコシ−甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのごとき天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの投与形態における滑沢剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定するものではないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。本発明の化合物は、小さな一層小胞、大きな一層小胞および多層小胞のごときリポソーム送達システムの形態で投与できる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのごとき種々のリン脂質から形成できる。本発明の化合物は、化合物分子がカップリングされる個別担体としてモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。また、本発明の化合物は標的化薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングできる。かかるポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル −メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド− フェノールまたはパルミトイル残基置換のポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含できる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーのクラスにカップリングさせることができる。また、本発明の化合物はプラスミノーゲンアクチベーターまたはストレプトキナーゼのごとき適当な抗凝固剤または血栓溶解剤と共投与して種々の血管病理の治療で相乗効果を達成できる。また、それらはヘパリン、アスピリンまたはワルファリンと組み合わせることもできる。本発明の好ましい化合物は以下の群から選択できる。血小板凝集はＣｈｒｏｎｏｌｏｇ血小板凝集計にて３７℃で測定する。反応混合物はゲル濾過したヒト血小板（１ｍｌ当たり２×１０⁸）、フィブリノーゲン（１ｍｌ当たり１００マイクログラム（μｇ／ｍｌ））、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）、およびテストすべき化合物を含有する。凝集は、他の成分を添加した１分後に１０ｍＭＡＤＰを添加することによって開始される。次いで、反応を少なくとも２分間進行させる。凝集の阻害の程度は、阻害剤の不存在下で観察された凝集の速度のパーセントとして表される。ＩＣ₅₀は化合物を欠く対照に対して５０％だけ凝集を阻害する特定の化合物の用量である。本発明の新規化合物は以下の実施例の手法に従って調製した。本発明の最も好ましい化合物はこれらの実施例に特に記載したいずれかまたはすべてである。しかしながら、これらの化合物のみが本発明と考えられる属を形成するものと解釈されるべきではなく、該化合物またはその部位の組合せ自体が属を形成し得る。以下の調製手法に加えて、本発明の範囲内にある化合物のｉｎ−ｖｉｔｒｏ生物活性のいくつかの例を示す。説明のために、フィブリノーゲン受容体拮抗剤活性を評価するのに用いる１つのテストはＡＤＰ−刺激血小板凝集の阻害の評価に基づくものである。凝集は、フィブリノーゲンが血小板フィブリノーゲン受容体部位に結合しまたはそれを占めることが必要である。本発明で特許請求する化合物に関連する阻害を測定するためのＡＤＰ−刺激血小板凝集アッセイにおいては、ヒト血小板を新鮮な血液から単離し、分別遠心、続いての２％ウシ血清アルブミンを含有する無二価イオンタイロード緩衝液（ｐＨ７．４）にてのＳｅｐｈａｒｏｓｅ２Ｂ上のゲル濾過によってクエン酸／デキストロースに集める。治療的処置本発明の化合物は細胞付着活性に関連するインテグリン蛋白質−複合体機能を阻害するのに使用できる。それらを、ヒトまたは哺乳動物血小板凝集または接着の阻害が望まれる患者に投与できる。本発明の化合物は、動脈および器官の操作、および／または血小板と動脈表面との相互作用が血小板の凝集および血栓塞栓に導く末梢動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切除）および心血管手術にその用途を見い出すことができる。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を形成し得る。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して形成および血栓塞栓の形成を防止できる。以下の表は本発明の範囲内にあるさらなる化合物を例示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/44 31/445 9454−4Ｃ 31/445 31/47 9454−4Ｃ 31/47 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/505 9454−4Ｃ 31/505 31/535 9454−4Ｃ 31/535 Ｃ０７Ｄ 491/048 9271−4ＣＣ０７Ｄ 491/048 495/04 １０１ 8415−4Ｃ 495/04 １０１１０３ 8415−4Ｃ１０３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ハルチエンコ，ワシルアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランスドール、サニー・エア・ウエイ・ 1308 (72)発明者エグバートソン，メリツサアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19002、アンブラー、ロイス・ロード・1232 (72)発明者イール，ナサンアメリカ合衆国、ペンシルバニア・18994、パーカシー、リカート・ロード・2416

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴で置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系、ここに、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、またはヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して２〜５から選択される整数；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル（Ｃ_4-10シクロアルキル）、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣＲ³＝ＣＲ⁴（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ²）_mＣ≡（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_m、および（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_n から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルオキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、およびハロゲンから選択され；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、ここに、これらの基はＲ¹およびＲ²から選択される１以上の置換基で置換されていても、または置換されていなくてもよく；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、またはアミド結合によって連結されたＬ−またはＤ−アミノ酸から選択され、ここに、該アミノ酸のカルボン酸部位は遊離酸であるかまたはＣ_1-6アルキルによってエステル化されている］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；れる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴ で置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系、ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルから選択され；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、または（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6；ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、および（ＣＨ₂）_m から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシから選択される］を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。３．式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する４−ないし８−員の非芳香族環系、ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルよりなる群から選択され；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル；ＺおよびＬは独立してから選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-6アルキルオキシから選択される］を有する請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。４．一般式Ｉ：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；ＸはまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ²またはＲ³で置換されまたは置換されていない、４−ないし１０− 員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系、ここに、Ｒ²およびＲ³は独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-8アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、またはヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して２〜５から選択される整数；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル（Ｃ_4-10シクロアルキル）、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキル−、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣＲ³＝ＣＲ²（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_m、および（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_n から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルオキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、およびハロゲンから選択され；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、ここに、これらの基はＲ²およびＲ³から選択される１以上の置換基で置換されていても、または置換されていなくてもよく；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、またはアミド結合によって連結されたＬ−またはＤ−アミノ酸から選択され、ここに、該アミノ酸のカルボン酸部位は遊離酸であるかまたはＣ_1-6アルキルによってエステル化されている］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。５．式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルで置換されまたは置換されていない、４−ないし１０−員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル−、または（ＣＨ₂）_0-6−アリール、（ＣＨ₂）_0-6；Ｒ³は水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキルから選択され；ＺおよびＬは独立して（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、および（ＣＨ₂）_m から選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシから選択される］を有する請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。６．式：［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは、ＮおよびＯから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する４−ないし８−員の非芳香族環系；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル；Ｒ³は水素、Ｃ_1-10アルキル、またはアリールＣ_0-8アルキル；ＺおよびＬは独立してから選択され、ここに、ｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数；Ｍは、ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、およびアリールＣ_0-6アルキルオキシから選択される］を有する請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。７．よりなる群から選択される請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。８．哺乳動物において、フィブリノーゲンの血小板への結合の阻害、血小板の凝集の阻害、血栓形成または塞栓形成の治療、あるいは血栓または塞栓の形成の予防で用いる請求項１記載の化合物。９．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害するための組成物。１０．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物において血小板の凝集を阻害するための組成物。１１．血栓溶解剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血小板の凝集を阻害するための組成物。１２．抗凝固剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血小板の凝集を阻害するための組成物。１３．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を予防するための組成物。１４．血栓溶解剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を予防するための組成物。１５．抗凝固剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を予防するための組成物。１６．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を治療するための組成物。１７．血栓溶解剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を治療するための組成物。１８．抗凝固剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を治療するための組成物。１９．抗凝固剤および医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を治療するための組成物。２０．血栓溶解剤、抗凝固剤、および抗血小板剤から選択される２以上の剤ならびに医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血小板の凝集を阻害するための組成物。２１．血栓溶解剤、抗凝固剤、および抗血小板剤から選択される２以上の剤ならびに医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を予防または治療するための組成物。２２．哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合の阻害、血小板の凝集の阻害、血栓形成または塞栓形成の治療、または血栓または塞栓の形成の予防で用いる請求項７記載の化合物。２３．請求項７記載の化合物および医薬上許容される担体よりなるフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害するための組成物。２４．請求項７記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物において血小板の凝集を阻害するための組成物。２５．請求項７記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を阻害するための組成物。２６．請求項７記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を治療するための組成物。２７．血栓溶解剤、抗凝固剤、および抗血小板剤から選択される２以上の剤ならびに医薬上許容される担体と組み合わせた請求項７記載の化合物よりなる哺乳動物において血小板の凝集を阻害するための組成物。２８．血栓溶解剤、抗凝固剤、および抗血小板剤から選択される２以上の剤ならびに医薬上許容される担体と組み合わせた請求項７記載の化合物よりなる哺乳動物において血栓または塞栓の形成を予防または治療するための組成物。