JP2000506157A

JP2000506157A - （２―アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用

Info

Publication number: JP2000506157A
Application number: JP9531521A
Authority: JP
Inventors: フィリッポ，クリストフ; クウルトマンシュ，ジル; フェット，エイクマール; オル，マリー・クレール; ボヴィ，フィリップ; オコナー，スティーブン・エリック; ガルザン，アンヌ・マリー
Original assignee: サンテラボ
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 2000-05-23
Also published as: AU2030197A; US6063810A; EP0888324A1; WO1997032870A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ａは水素原子またはヒドロキシル基であり、Ｂは水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン例えば塩素、臭素またはフッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、Ｃ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基であるか、またはＲ₁とＲ₂は一緒になってＣ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール環を形成し（但し、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素である化合物は除く）、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニル基であるか、またはＲ₃とＲ₄は一緒になってＣ_2-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルケニル環例えばピペリジル、アゼチジニルまたはピロリジルを形成する］で示される、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはラセミ混合物を含むこれらの混合物の形態の化合物、並びにその薬学的に許容し得る酸の付加塩を開示する。本化合物は治療において使用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】（２−アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用本発明の主題は、（２−アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用である。これら（２−アミノエチル）ベンゾフラン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）［式中、Ａは水素原子またはヒドロキシル基のいずれかを表し、Ｂは水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基のいずれかを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン例えば塩素、臭素またはフッ素など、またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、Ｃ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁ ₄ アリール、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基を表すか、またはＲ₁とＲ₂が一緒になってＣ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール環を形成し（但し、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素である化合物は除く）、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なっており、水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニル基のいずれかを表すか、またはＲ₃とＲ₄が一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルケニル環、例えばピペリジル、アゼチジニルまたはピロリジルを形成する］で示される。本発明の好ましい化合物は、以下の意味を有する基を含む化合物である：・Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキル基、より好ましくはメチル、エチルまたはｉ−プロピル基またはＣＦ₃基を表すか、またはＲ₁とＲ₂が一緒になってＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、・Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキル基、より好ましくはメチル、エチルまたはｉ−プロピル基を表し、・Ｒ₅は水素原子を表し、・Ａはヒドロキシル基を表し、・Ｂは水素原子を表する。本発明の化合物は医薬として、平滑筋に対する収縮薬としてさらに具体的には尿失禁の処置において、または静脈収縮薬としてさらに具体的には静脈の不全もしくは静脈潰瘍の処置において使用することができる。特許ＦＲ１,５３２,２１０号は、式Ｗ［式中、Ａは、１またはそれ以上の窒素、酸素および／または硫黄原子を含んでなる、場合により置換された５、６または７員環のヘテロ環核を表する］で示されるヘテロ環化合物の非常に大きなファミリーを開示しており、そのうちの２２の化合物のみが具体的に開示されている。この特許の好ましい化合物を構成するこれら２２の化合物は、いずれもベンゾフラン環を含んでいない。これら化合物は、β−アドレナリン作動性作用をブロックするための薬剤として記載されており、冠状動脈疾患の治療的または予防的処置において使用されている。一般式（Ｉ）で示される化合物は１またはそれ以上の不斉炭素を含んでいる。したがって、この化合物はエナンチオマーかまたはジアステレオアイソマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、無機の酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸の塩、または有機の酸例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸もしくはフマル酸の塩のいずれでもよい。塩酸塩が好ましい。他の塩としては、シュウ酸の塩をあげることができる。本発明の式（Ｉ）で示される（２−アミノエチル）ベンゾフランから得られる誘導体は、様々な製造方法にしたがって製造することができる。これらの製造方法を以下に記載する。１．式（Ｉ）の化合物、具体的には、Ａがヒドロキシル基を表す化合物を、付録に記載した製造方法にしたがって製造することができる。この製造方法によれば、式（ＩＩ）のアルデヒドを、式（ＩＩＩ）の（アミノアルキル）錫酸塩誘導体と反応させる。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＢの意味は、式（Ｉ）において示した意味である。この反応は、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウムの存在下で行うことができる。式（ＩＩＩ）の化合物１molにつき、式（ＩＩ）の化合物０.２〜１.５molを通常反応させる。式（ＩＩＩ）の化合物は、Katrizky A．R.，Chang H-X．およびWu J.，Synthesi s，1994，907に記載の製造方法にしたがって当業者が製造することができる。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の臭素化された誘導体をtert−ブチルリチウムによりホルミル化することによって製造することができる。ホルミル化反応は、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれら溶媒の混合物中で行うことができる。通常、式（ＩＶ）の化合物１molあたり、tert−ブチルリチウム０.８〜１.２molを使用する。式（ＩＶ）の化合物自体は、式（Ｖ）のβ−フェノキシケトンを、酸、好ましくは無機の酸例えばポリリン酸または都合良くは硫酸と反応させて、β−フェノキシケトンから製造することができる。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物におけるＲ₁、Ｒ₂およびＲ₅の意味は、式（Ｉ）において示した意味である。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の対応するフェノールを式（ＶＩＩ）のα− ハロケトンと反応させて、式（ＶＩ）の対応するフェノールから直接得ることができる。この反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸カリウムおよびヨウ化物例えばヨウ化カリウムの存在下で行うことができる。前記 α−ハロケトンは、通常α−クロロケトンである。一般に、式（ＶＩ）の化合物１molあたり、α−ハロケトン０.２〜２molを反応させる。式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物におけるＲ₁、Ｒ₂およびＲ₅の意味は、式（Ｉ）において示した意味である。式（Ｖ）の化合物はさらに、前記で定義した式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）［Ｒ₁は式（Ｉ）において示した意味を有する］のα−ハロエステルとの反応によって製造することができる。この反応は、有機溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムおよびヨウ化物例えばヨウ化カリウムの存在下で行うことができる。通常、式（ＶＩ）の化合物１molあたり、α−ハロエステル０.２〜２molを反応させる。次いで、この反応の生成物を、塩基例えば水酸化ナトリウムにより鹸化して式（ＩＸ）の化合物を形成する。次いで、これを、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂ ）またはＳＯ₂Ｃｌ₂／ＮＨＣＨ₃ＯＣＨ₃混合物と、NahmおよびWeinreb、Tet．L ett.，22，3815，1981に記載の条件下で反応させることにより、その酸クロリドまたはそのWeinrebアミドに変換する。次いで、式（ＩＸ）の酸クロリドまたはそのWeinrebアミドと、式（Ｘ）［式中、Ｒ₂は式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を表する］の有機金属化合物との反応によって、式（Ｖ）で示される前記化合物を製造することができる。この有機金属化合物は、好ましくは有機マグネシウム化合物である。前記の製造方法に加えて、式（ＩＶ）の化合物、特に式中Ｒ₁がメチル基でありＲ₂が水素原子である化合物は、以下の反応式（１）にしたがって製造することができる。この製造方法によれば、前記で定義した式（ＶＩ）の化合物を、臭化プロパルジルと反応させる。この反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、炭酸カリウムおよびヨウ化物例えばヨウ化カリウムの存在下で行うことができる。通常、式（ＶＩ）の化合物１molあたり、臭化プロパルジル０.２〜２mo lを反応させる。次いで、このようにして得られた式（ＸＩ）のフェノキシプロパルジル誘導体を、フッ化セシウムの存在下でジエチルアニリンと反応させる。この反応は、Ishi H.，Ishihara T.，Takeda S.，Veki S．およびSuzuki M.，Ch em.，Pharm．Bull.，40，1992，1148に記載の条件下で行う。２．Ａがヒドロキシル基を表する本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応式（２）にしたがって製造することもできる：この製造方法によれば、式（ＸＩＶ）のエテニルベンゾフラン誘導体を酸化剤例えば過ヨウ素酸ナトリウム、四塩化オスミウムまたはメタクロロ過安息香酸と反応させ、次いで塩基性または酸性媒体中で加水分解してジオールを形成させる。次いで、このようにして得られたジオールのＢ基に関してジェミナル（gemina l）な位置にあるヒドロキシル基を、当業者に知られた方法で場合により選択的に活性化して式（ＸＶ）の化合物を得る。この化合物において、Ｗはヒドロキシル基を表すか、またはヒドロキシルが活性化されている場合、Ｗはヌクレオヒュージ（nucleofuge）の基例えばトシル基、メシル基または臭素原子を表する。次いで、本発明の式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶ）の化合物とアミンＮＨＲ₃ Ｒ₄とを反応させることによって、式（ＸＶ）の化合物から製造する。通常、このアミン１molあたり、式（ＸＶ）の化合物０.０１〜２molを反応させる。式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）の化合物それぞれおよびアミンＮＨＲ₃Ｒ₄におけるＲ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＢの意味は式（Ｉ）において示した意味である。式（ＸＩＶ）のエテニルベンゾフラン誘導体は、McKean D．R.，Parinello G. ,Renaldo A．F.，およびStille J．K.，J．0rg．Chem.，52，1987，492に記載の条件下で、Stilleパラジウムカップリングにより、前記で定義した式（ＩＶ）のベンゾフランから製造することができる。別法として、式（ＸＩＶ）のエテニルベンゾフラン誘導体は、当業者にとって慣用である条件下でWittig反応により、式（ＩＩ）のアルデヒド誘導体から製造することができる。３.Ａがヒドロキシル基である本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式（３）にしたがって製造することもできる。この製造方法によれば、式（ＸＶＩ）のオキシラン誘導体とアミンＮＨＲ₃Ｒ₄ とを反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造する。式（ＸＶＩ）の化合物およびこのアミンのＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＢの意味は、前記の式（Ｉ）において示した意味である。式（ＸＶＩ）のオキシラン誘導体は、以下の製造方法の１つによって製造することができる。＊ヨウ化トリメチルスルホニウムと前記の式（ＩＩ）のアルデヒドとの反応による方法。この反応を行うために、この式（ＩＩ）のアルデヒド１molあたり、ヨウ化トリメチワレスルホニウム１〜１０molを使用することができる。＊当業者に慣用である条件下での、過酸例えばメタクロロ過安息香酸と式（ＸＩＶ）のエテニルベンゾフラン誘導体との反応による方法。＊さらに、式（ＸＶＩＩ）のケトンからオキシランを得ることも可能である。この場合では、ケトンをα−位でハロゲン化し、ハロヒドリンに還元し、次いで塩基で処理してオキシラン（ＸＶＩ）に変換する。４．ＡおよびＲ₅がそれぞれ水素原子を表す本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の式（４）にしたがって都合よく製造することもできる。この製造方法によれば、前記で定義した式（ＩＶ）の臭素化した誘導体を、例えばtert−ブチルリチウムによりトランスメタル化した後、この生成物を式（ＸＶＩＩＩ）のオキシラン［式中、Ｂは式（Ｉ）において示した意味の１つを有する］と反応させる。通常、tert−ブチルリチウム１molあたり、式（ＩＶ）の臭素化された誘導体０.８〜１.２molおよび式（ＸＶＩＩＩ）のオキシラン１〜１０００molを使用する。反応は、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行うことができる。次いで、得られた式（ＸＩＸ）の化合物を、例えば塩化メシル（ＭｓＣｌ）により活性化した後、前記で定義したアミンＮＨＲ₃Ｒ₄と反応させることができる。通常、このアミン１molあたり式（ＸＩＸ）の化合物０.０１〜１molを使用する。５．Ａが水素原子である本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ａがヒドロキシル基である、式（Ｉ）で示される対応の化合物の水酸基除去により製造することもできる。水酸基除去反応は、当業者に知られた方法で、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸と反応させることにより行うことができる。以下の実施例の目的は、本発明を説明することである。実施例１：２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸エチル２−ブロモフェノール１３.８mL（１１９.６mmol）、２−ブロモペンタン酸エチル２５ｇ（１１９.６mmol）、炭酸カリウム１９.８ｇ（１４３.３mmol）、ヨウ化カリウム１９.８ｇ（１１９.６mmol）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２１０mLを、還流冷却器を取り付けた１Ｌ容三首フラスコに入れる。混合物を４５℃に１６時間加熱する。水６００mLを加え、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出を行う。集めた有機相を、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液２００mL、水２×２００mLおよびブライン３００mLで洗浄する。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン溶出）により精製して２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸エチル２８.５ｇ（７９％）を油状物として得る。実施例２：２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸エチル２−ブロモブタン酸エチルを用いる以外は実施例１の条件下で、２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸エチルを黄色の油状物として製造する。実施例３：２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸エチル２６.５ｇ（１８８mmol）、メタノール５０mL、水酸化ナトリウムペレット２１.１ｇ（５２８mmol）および水３mLを、還流冷却器を取り付けた２５０mL容の三首フラスコに入れる。混合物を３時間加熱還流した後、室温に冷却して濃縮する。水２００mLを加え、石油エーテル１５０mLで抽出を行う。次いで、水相を塩酸溶液を加えて酸性化にした後、クロロホルム３×２００mLで抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸２３.８ｇ（収率９９％）を得る。融点＝６３℃。実施例４：２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸エチルを用いる以外は実施例３の条件下で、２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸を製造した。融点＝１０２℃。実施例５：２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸クロリド２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸２３.８ｇ（８７mmol）および塩化チォニル９０mLを、還流冷却器を取り付けた２５０mL容の丸底フラスコに入れる。混合物を８０℃に４時間加熱する。塩化チオニルを蒸発させ、残留物を減圧下（０.１ミリバール）で蒸留することにより精製する。２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸クロリド１９.３ｇを得る（収率７６％）；沸点＝１１４℃（０.１mb，１０Pa）。実施例６：２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸クロリド２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸を使用する以外は実施例５の条件下で、２−（２−ブロモフェノキシ）ブタン酸クロリドを製造した；沸点＝１００℃ （０.１mb，１０Pa）。実施例７：Ｎ−メチル−Ｏ−メチル−２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタノヒドロキサム酸２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタン酸クロリド５.５ｇ（１８.９mmol）、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミン２.０３ｇ（２０.８mmol）およびジクロロメタン１９０mLを５００mL容の丸底フラスコに入れる。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン５.８mL（４１.６mmol）をゆっくりと加える。溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮する。１Ｍ塩酸溶液１００mLを残留物に加え、エチルエーテル３×１００mLで抽出を行う。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してＮ−メチル−Ｏ−メチル−２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタノヒドロキサム酸６ｇを無色の油状物として得る；定量的収量。実施例８：３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ヘキサノンＮ−メチル−Ｏ−メチル−２−（２−ブロモフェノキシ）ペンタノヒドロキサム酸６ｇと無水テトラヒドロフラン１９０mLを５００mL容の丸底フラスコに入れる。溶液を−１０℃に冷却し、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液１９mLをゆっくり加える。混合物を４５分間撹拌し、１Ｍ塩酸溶液６０mLをゆっくり加える。混合物をエチルエーテル３×１００mLで抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ヘキサノン５.１３ｇを無色の油状物として得る。定量的収量。実施例９：４−（２−ブロモフェノキシ）−３−ヘキサノンおよび４−（２−ブロモフェノキシ）−３−ヘプタノンもまた、実施例８の条件下で製造した。いずれも無色の油状物として存在する。実施例１０：２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩（１）３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ブタノン：２−ブロモフェノール６０ｇ（３４７mmol）、炭酸カリウム５７.４３ｇ（４１６mmol）、ヨウ化カリウム５７ｇ（３４７mmol）、ジメチルホルムアミド６００mLおよび３−クロロ−２−ブタノン４.３４ｇ（４１６mmol）を、還流冷却器を取り付けた１Ｌ容の三首フラスコに入れる。混合物を８０℃に１６時間加熱する。水１５００mLを加えた後、酢酸エチル（３×４００mL）で抽出を行う。有機相を集め、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２×５００mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：９／１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ブタノン７５.０７ｇ（収率：８９％）を得る（黄色の油状物）。（２）２,３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン：濃硫酸２５mLを、温度計と１０mL滴加漏斗を取り付けた１００mL容三首フラスコに入れ、アセトン中の固形二酸化炭素の浴で−１５〜０℃の間に冷却する。３ −（２−ブロモフェノキシ）−２−ブタノン（５ｇ，２０.６mmol）を滴加し、５分間撹拌を続ける。混合物を砕いた氷の上に注いだ後、酢酸エチル（３×８０ mL）抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン）により精製する。２,３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン４.２４ｇ（収率９１％）を得る。融点：３３℃。（３）２,３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフラン：２,３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン１７ｇ（７５.６mmol）およびテトラヒドロフラン２５０mLを、不活性な雰囲気下で１Ｌ容丸底フラスコに入れる。アセトン中の固形二酸化炭素の浴で混合物を−７８℃に冷却する。tert−ブチルリチウム６０mL（ペンタン中１.４Ｍ）を滴加し、混合物を１０分間撹拌する。次いで、ジメチルホルムアミド１７.５mL（２２７mmol）を滴加し、反応混合物を室温に戻す。水１００mLを加えた後、酢酸エチルで抽出する（３×８０mL）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：９／１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。２,３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフラン１１.９７ｇ（収率９１％）を得る。融点:５６〜５８℃。（４）２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン：１−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）メチルトリブチル錫８.６４ｇ（２３mmol)(A ．R．Katritzkyら，Synthesis，1994，907の製造方法にしたがって製造する）およびテトラヒドロフラン３５mLを、１０mL滴加漏斗を取り付けた２５０mL容三首フラスコに入れる。アセトン中の固形二酸化炭素の浴で−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴加し、３０分間撹拌を続ける。次いで、テトラヒドロフラン（３５mL）中の２，３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフラン（４.０ｇ，２３mmol）の溶液を滴加する。−７８℃で１時間撹拌を続けた後、反応混合物を室温に戻す。水１００mLを加えた後、酢酸エチルで抽出する（３×１００mL）。有機相を集め、１Ｍ塩酸溶液で抽出する（３×１００mL ）。水相を集め、水酸化ナトリウム溶液（３０％，５mL）を加えて塩基性にし、エチルエーテルで抽出する（３×１００mL）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。２,３−ジメチル−７− （２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２.８ｇを得る。融点：６５℃。（５）２，３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩：工程（４）で得られた２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランに、シュウ酸１／２当量をメタノール中の２Ｍ溶液として加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩を得る。融点：１６０℃。実施例１１：適当な出発物質を用いて、実施例１０の方法を反復することにより、本発明の式（Ｉ）で示される他の化合物を製造した。これらの化合物は、後述の表のＮo. ３〜３０の化合物である。但し、化合物１２と１３は、化合物８と９の合成の中間体から得られたものである。これらの合成の中間体は、適当に酸化されたものである。実施例１２：２,３−ジメチル−６−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノ−１ −ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（１）（３−ヒドロキシフェノキジ）アセトン３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ブタノンの製造に関する実施例１の工程（１）に記載の方法にしたがって、この化合物を３−ヒドロキシフェノールから得る。（３−ヒドロキシフェノキシ）アセトンを油状物として得る（収率６５％）。（２）３−メチル−６−ヒドロキシベンゾフラン（３−ヒドロキシフェノキシ）アセトン３ｇ（１８mmol）および０.１Ｍ水酸化カリウム溶液４００mLを、還流冷却器を取り付けた１Ｌ容三首フラスコに入れる。還流温度に６時間加熱する。反応混合物を５℃に冷却し、pHを約５にするために１Ｍ塩酸溶液を加え、エチルエーテルで抽出する（３×１５０mL）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：８／２シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。３−メチル−６−ヒドロキシベンゾフラン１.６１ｇを得る。融点：９２℃。（３）２,３−ジメチル−６−メトキシベンゾフラン３−メチル−６−ヒドロキシベンゾフラン０.７ｇ（４.３mmol）およびテトラヒドロフラン３５mLを５０mL容三首フラスコに入れる。−７８℃に冷却し、アセトン中の固形二酸化炭素の浴で冷却する。ジイソプロピルアミドリチウム２.６m L（テトラヒドロフラン／ヘプタン中２.０Ｍ）を滴加し、２０分間撹拌を続ける。次いで、ヨウ化メチル０.５３５mLを滴加する。反応混合物を室温に戻す。水５０mLを加えた後、酢酸エチルで抽出する（３×５０mL）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物を同じ処理に２回付する。２,３−ジメチル−６−メトキシベンゾフラン０.６９.１ｇを油状物として得る（４）２,３−ジメチル−６−メトキシ−７−ホルミルベンゾフラン２,３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフランの製造について記載された方法にしたがって、この化合物を対応する出発物質から得る。２,３−ジメチル−６−メトキシ−７−ホルミルベンゾフランを得る。融点：８８℃（収率７３％）。（５）２,３−ジメチル−６−メトキシ−７−（２−ジエチノレアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２−メチル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチルベンゾフランの製造について記載された方法にしたがって、この化合物を対応する出発物質から得る。２,３−ジメチル−６−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランを油状物として得る（収率：７０％）。（６）シュウ酸１／２当量をメタノール中の２Ｍ溶液として加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥する。２,３−ジメチル−６−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩を得る。融点：５５℃。実施例１３：２−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（１）２−ブロモ−１−（プロパルジルオキシ）ベンゼン２−ブロモフェノール１０mL（８６.７mmol）、炭酸カリウム１４.３７ｇ（１０９mmol）、ジメチルホルムアミド２００mLおよびヘキサン中の臭化プロパルジルの８０％溶液１１.５８mL（１０９mmol）を、還流冷却器を取り付けた５００m L容三首フラスコに入れる。混合物を８０℃に１６時間加熱する。水６００mLを加えた後、酢酸エチルで抽出する（３×２００mL）。有機相を集め、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２×１５０mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：８／２シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。２−ブロモ−１−（プロパルジルオキシ）ベンゼン２０ｇ（収率：９９％）を得る（黄色の油状物）。（２）２−メチル−７−ブロモベンゾフラン２−ブロモ−１−（プロパルジルオキシ）ベンゼン２０ｇ（８６.７mmol）、フッ化セシウム１８.４３ｇ（１２１mmol）およびジエチルアニリン１６０mLを、還流冷却器を取り付けた１Ｌ容三首フラスコに入れる。混合物を１時間加熱還流する。エチルエーテル４００mLを、室温に冷却しておいた混合物に加え、濾過を行う。有機相を集め、５％塩酸溶液で洗浄し（２×１５０mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製する。２−メチル−７−ブロモベンゾフラン５.８ｇ（収率：３２％）を油状物として得る。（３）２−メチル−７−ホルミルベンゾフラン２−メチル−７−ブロモベンゾフランを出発物質として用い、実施例１の工程（３）に記載の方法により、この化合物を得る。２−メチル−７−ホルミルベンゾフランを油状物として得る（収率：８２％）。（４）２−メチル−７−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２−メチル−７−ホルミルベンゾフランを出発物質として用い、実施例１の工程（４）に記載の方法により、この化合物を得る。２−メチル−７−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（化合物３１）をろう状の形態で得る（収率：３０％）。（５）２−メチル−７−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩実施例１の工程（５）に記載の方法により、この化合物（化合物３２）を得る。融点:１７２〜１７４℃（収率：６６％）。実施例１４：７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（１）７−ホルミル−２,３−ジヒドロベンゾフランヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液１０８mLおよびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）２６.７ｇ（２３０mmol）を１Ｌ容丸底フラスコに入れる。混合物を室温で１５分間撹拌し、２,３−ジヒドロベンゾフラン２.３ｇ（１９０mmol）を加える。混合物を３５℃で４時間撹拌し、−７８℃に冷却してジメチルホルムアミド１３.９ｇ（１９０mmol）を加える。温度を２０℃に戻し、水５００mLを加えて酢酸エチル（３×２００mL）で抽出する。有機相を集め、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製する。７−ホルミル−２,３−ジヒドロベンゾフラン９.８５ｇ（収率：３５％）を得る。融点：５５℃。（２）７−ホルミルベンゾフラン７−ホルミル−２,３−ジヒドロベンゾフラン０.９５０ｇ（６.４mmol）、２, ３−ジクロロ−５,６−ジシアノシクロヘキサ−２,５−ジエン−１,４−ジオン（ＤＤＱ）１.８２ｇ（８mmol）およびジオキサン３０mLを、還流冷却器を取り付けた１００mL容三首フラスコに入れる。２４時間加熱還流する。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００mLを加え、エチルエーテルで抽出する（３×８０mL）。有機相を集め、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製する。７−ホルミルベンゾフラン２１５mgを黄色の油状物として得る（収率：２３％）。（３）７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン７−ホルミルベンゾフランを出発物質として用い、実施例１の工程（４）に記載の方法を反復することによって、７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランをろう状の形態で得る（収率：４３％）。実施例２に記載の方法を反復することにより、７−（２−ジエチルアミノ−１ −ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩を得る。融点：１１６℃（収率：７０％）。実施例１５：（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１（ｓ） −ヒドロキシエチル）ベンゾフランの不斉合成（１）２,３−ジメチル−７−エテニルベンゾフラン２,３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン３２ｇ（１４２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３.３ｇ（２.８４mmol）、トルエン３００mLおよびトリブチルビニル錫５０ｇ（１５６.２mmol）を、還流冷却器を取り付けた１Ｌ容三首フラスコに入れる。混合物を３時間加熱還流し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１ｇを加え、加熱を２時間続ける。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチル５００mLおよび水酸化ナトリウム水溶液５００mLを加える。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物を０.０３mmHgの真空下で蒸留する。６０〜７８℃の間の留分を集め、次いで、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン中の１％酢酸エチル）により精製する。２,３−ジメチル−７−エテニルベンゾフラン１３.５ｇを無色の油状物として得る。（２）（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフランＡＤ−ミックス−α（Ｋ₂ＯｓＯ₂（ＯＨ）₄、Ｆｅ（ＣＮ）₆、およびリガンドとしてヒドロキニン１,４−フタルアジネジルジエーテルをベースとする複合体）１００ｇ（７１.４３mmol）、水３５８mL、およびtert−ブタノール３５８mL を温度計を取り付けた２Ｌ容三首フラスコに入れる。均一にするために、混合物を室温で１５分間撹拌した後、０℃に冷却する。２,３−ジメチル−７−エテニルベンゾフラン１２.３ｇ（７１.５mmol）を加え、反応混合物を０℃で６時間撹拌する。水２００mLおよび亜硫酸ナトリウム７２ｇを加え、室温で１時間撹拌して、酢酸エチルで抽出する（２×６００mL）。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製する。（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１４ｇを無色の油状物として得る。（３）（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−パラ−メチルフェニルスルホニル −１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１４ｇ（６７.９６mmol）およびピリジン２５０mLを５００m L容三首フラスコに入れる。混合物を０℃に冷却し、塩化トシル１１.６２ｇ（６１.１６mmol）、次いでジメチルアミノピリジン０.５ｇを加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、塩化トシル０.６４５ｇを加え、撹拌を１６時間続ける。混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル３００mL、次いで塩酸溶液（４Ｍ）２５０ mLを加える。酢酸エチルで抽出する（２×４００mL）。有機相を集め、塩酸溶液（４Ｍ）２×２５０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン中の２５％酢酸エチル）により精製する。（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−パラ−メチルフェニルスルホニル−１(Ｓ )−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１５ｇを白色固形の形態で得る。融点：９０℃。（４）（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−パラーメチルフェニルスルホニル−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１５ｇ（４１.６５mmol）およびジエチルアミン２１０mL（２.０３mol）を、スターラーと還流冷却器を取り付けた５００mL容三首フラスコに入れる。溶液を１６時間還流温度にて撹拌し、溶液を濃縮する。残留物を逐次的カラムクロマトグラフィー操作（溶出溶媒：９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製し、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ− １（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン５７.４ｇをろう状の形態で得る。［α］²⁰ _D＝＋９４.７°（ｃ＝１，メタノール）。エナンチオマー過剰率は９８.５％である。無水塩酸で飽和したエタノール溶液の過剰量を加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。（＋）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩を得る。［α］²⁰ _D＝＋８４°（ｃ＝１，メタノール）。融点:１４３℃。実施例１６：（−）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１（Ｒ） −ヒドロキシエチル）ベンゾフラン実施例１５の工程１〜４を反復する。但し、工程２のＡＤ−ミックス−αの代わりにＡＤ−ミックス−β（Ｋ₂ＯｓＯ₂（ＯＨ）₄、Ｆｅ（ＣＮ）₆、およびリガンドとしてヒドロキニジン１,４−フタルアジネジルジエーテルをベースとする複合体）を用いる。次いで以下の化合物が得られる：＊工程（２）：無色の油状の形態の（−）−２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン、＊工程（３）：白色固形の形態の（−）−２,３−ジメチル−７−（２−パラ− メチルフェニルスルホニル−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン、融点９０℃、＊工程（４）：ｉ）ろう状の形態の（−）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン、［α］²⁰ _D＝−８９ °（ｃ＝１，メタノール）。エナンチオマー過剰率：９７.６％、ｉｉ）（−）−２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩、［α］²⁰ _D＝−８５.３°（ｃ＝１，メタノール）。融点:１３８〜１４２℃。実施例１７：（１）２,３−ジメチル−７−オキシラニルベンゾフランヨウ化トリメチルスルホニウム１６.９３ｇ（８３mmol）、水酸化カリウムペレット９.３ｇ（１６６mmol）、水０.３７mLおよびアセトニトリル２００mLを、スターラーと還流冷却器を取り付けた５００mL容丸底フラスコに入れる。混合物を６０℃に１０分間加熱した後、アセトニトリル５０mL中の２,３−ジメチル− ７−ホルミルベンゾフラン６.２ｇ（３５mmol）の溶液を加える。加熱を３時間続け、混合物を室温に戻す。エーテル２００mLを反応混合物に加え、濾過する。エーテルを真空留去し、ペンタンで抽出する（３×１５０mL）。ペンタン画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。２,３−ジメチル−７−オキシラニルベンゾフラン５.２ｇ（収率：９４％）を得る（無色の油状物）。（２）２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２,３−ジメチル−７−オキシラニルベンゾフラン５.３３ｇ（２８.２mmol）およびジエチルアミン２０mL（２２０mmol）をスターラーと還流冷却器を取り付けた１００mL容丸底フラスコに入れる。溶掖を還流温度で１６時間撹拌し、溶液を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：９０／９ジクロロメタン／メタノール）により精製し、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２,３−ジメチル−７−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１.４１ｇを得る。融点６５℃。このようにして得られた化合物に、シュウ酸１／２当量をメタノール中の２Ｍ溶液として加える。得られた塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥する。２,３−ジメチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩を得る。融点：１６０℃。実施例１８：工程２の適当なアミンを使用して実施例１７と本質的に同じ方法を用いることにより、本発明の式（Ｉ）で示される他の化合物を製造した。これらの化合物は後述の表のNo．４１〜５２の化合物である。実施例１９：２,３−ジメチル−７−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２，３−ジメチル−７−（２−アリルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１ｇ（４mmol）、Wi1kinson触媒（トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ））８５mg（０.０９２mmol）およびアセトニトリル／水（８４／１６）混合物２５mLを蒸留システムと５０mL滴加漏斗を取り付けた１００mL容三首フラスコに入れる。同じアセトニトリル／水（８４／１６）混合物３０mLを滴加漏斗に入れる。溶液を、アセトニトリル／水（８４／１６）混合物の少量を定期的に加えて蒸発した溶媒と置き換えながら、窒素気流下で還流温度にて１時間３０分間撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２,３−ジメチル−７−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン３５４mgを得る。融点：７３℃。シュウ酸１／２当量を、メタノール中の２Ｍ溶液として加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２,３−ジメチル−７−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランシュウ酸塩を得る。融点：１８１℃。実施例２０：２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン（１）２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−ブロモベンゾフランこの化合物は、Boehme W．R.，Organic Synthesis，Coll.Vol．IV，590の手順にしたがって、２−ブロモフェノールから製造する。（２）２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−エテニルベンゾフランこの化合物は、２,３−ジメチル−７−エテニルベンゾフランの製造に関する実施例６に記載の方法にしたがい、２−エチルオキシカルボニル−３−メチル− ７−ブロモベンゾフランを出発物質として用いることにより得る。（３）２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−オキシラニルベンゾフラン２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−エテニルベンゾフラン６１０ mg（２.６５mmol）およびクロロホルム５mLを２５mL容三首フラスコに入れる。混合物を０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）４８０mg（２. ８mmol）を少しずつ加える。混合物を３時間撹拌し、ｍ−ＣＰＢＡ４８０mg（２ .８mmol）を再び加え、撹拌を１時間続ける。ジクロロメタン３０mLを加え、混合物を濾過する。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０mL）および水（２×１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：石油エーテル中の８０％酢酸エチル）により精製する。２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−オキシラニルベンゾフラン３３０mgをろう状の形態で得る（収率：５１％）。（４）２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ− １−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン実施例１７の工程（２）にしたがい、２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−オキシラニルベンゾフランを用いて製造する。２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランがろう状の形態で得られる。無水塩酸で飽和したエタノール溶液の過剰量を加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩を得る。融点：１９０℃。実施例２１：２,３−ジメチル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフラン（１）２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２,３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン１０ｇ（４４.２mmol）およびテトラヒドロフラン１００mLを、不活性な雰囲気下で、固形二酸化炭素を含む還流冷却器を取り付けた５００mL容丸底フラスコに入れる。混合物を、アセトン中の固形二酸化炭素の浴で−７８℃に冷却する。tert-ブチルリチウム（ペンタン中１. ７Ｍ）２９mLを滴加し混合物を１０分間撹拌する。次いで、エチレンオキシド約１５０mLを滴加し、反応混合物を室温に戻す。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン５.１８ｇ（収率：６１％）を油状物として得る。（２）２,３−ジメチル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフラン２,３−ジメチル−７−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン５.１ｇ（２６．５mmol）、トリエチルアミン５.９１mL（４２.５mmol）、および無水エチルエーテル５００mLを、不活性な雰囲気下で１Ｌ容丸底フラスコに入れる。混合物を−３０℃に冷却し、塩化メシル３.３mL（４２.５mmol）を滴加する。反応混合物を１時間３０分間撹拌しながら０℃に戻す。水２００mLを加え、エチルエーテルで抽出する。有機相を集め、減圧濃縮する。２,３−ジメチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンゾフラン７.４８ｇを油状物として得る。２,３ −ジメチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンゾフラン７.１８ｇ（２６mmol）およびジエチルアミン２００mLを還流冷却器を取り付けた５００mL 容丸底フラスコに入れる。反応混合物を還流温度に１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：９／１ジクロロメタン／メタノール）により精製する。２,３−ジメチル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフラン６.７ｇをろう状の形態で得る。シュウ酸１／２当量を、メタノール中の２Ｍ溶液として加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２,３−ジメチル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフランヘミシュウ酸塩を得る。融点:１５８〜１６０℃。無水塩酸で飽和したエタノール溶液の過剰量を加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２,３−ジメチル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフラン塩酸塩を得る。融点：１９２℃。実施例２２：２−エチル−３−フェニル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフランの合成２−エチル−３−フェニル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン１８０mg（０.５３mmol）、トリエチルシラン１mLおよびトリフルオロ酢酸１mLを還流冷却器を取り付けた２５mL容三首フラスコに入れる。混合物を室温で２時間撹拌した後、トリエチルシラン２mLおよびトリフルオロ酢酸１mLを加える。混合物を７０℃に４８時間加熱する。炭酸カリウムおよびエチルエーテル（３０mL）を加え、混合物を濾過する。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製する。２−エチル−３−フェニル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフランをろう状の形態で得る。無水塩酸で飽和したエタノール溶液の過剰量を加え、塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。２−エチル−３−フェニル−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゾフラン塩酸塩をこのようにして得る。融点：１６８〜１６９℃。実施例２３：２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩の合成（１）２−ヒドロキシメチル−３−メチル−７−ブロモベンゾフラントルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１.５Ｍ溶液５１.８２mLを、アセトン中の二酸化炭素の浴で−７８℃に冷却した、トルエン１００mL中の２−エチルオキシカルボニル−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン１０ｇ（３５.３mmol）の溶液に滴加する。溶液を室温に戻し、水５０mLおよびRochelle塩の飽和溶液１００mLを徐々に加える。酢酸エチル（３×８０mL）で抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製する。２−ヒドロキシメチル−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン６.３ｇ（収率：７４％）を得る。融点:１０３℃。（２）２−ホルミル−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン二酸化マンガン０.７ｇ（７.９２mmol）を、ジクロロメタン１０mL中の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン０.３８ｇ（１.５８mmol ）の溶液に加える。溶液を室温で１６時間撹拌し、二酸化マンガン０.７ｇ(７. ９２mmol)をさらに加える。室温で２４時間撹拌した後、マンガンの沈殿を濾過により除き、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製する。２−ホルミル−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン０.２５ｇ（収率：６６％）を黄色のろう状の形態で得る。（３）２−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシェチル）−３−メチル− ７−ブロモベンゾフランフッ化テトラブチルアンモニウム１４mgおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン１.２２mLを、氷浴で０℃に冷却した、ＴＨＦ６０mL中の２−ホルミル− ３−メチル−７−ブロモベンゾフラン１.５８ｇ（６.６mmol）の溶液に滴加する。溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ６mLと塩酸（３Ｍ）３mLの溶液を加える。室温で２時間撹拌を続け、水１００mLを加え、酢酸エチルで抽出する（３×６０mL）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。２−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル− ７−ブロモベンゾフラン１９８ｇ（収率：９７％）を得る。融点：９３℃。（４）２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン二酸化マンガン５.６ｇ（６４mmol）を、ジオキサン６０mL中の２−（２,２, ２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン１.９８ｇ（６.４mmol）の溶液に加える。溶液を２４時間加熱還流し、二酸化マンガン５.６ｇ（６４mmol）をさらに加える。２４時間撹拌した後、マンガンの沈殿を濾過により除き、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）により精製する。２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン０.８２ｇ（収率：５２％）をろう状の形態で得る（未反応の２−（２,２,２ −トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン０.３７ｇを回収する）。（５）２−ペンタフルオロエチル−３−メチル-７−ブロモベンゾフランＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）０.７６mL（５.７mmol）を、グライム１３mL中の２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−３−メチル−７−ブロモベンゾフラン０.８０ｇ（２.６mmol）の溶液に加える。溶液を７０℃に１６時間加熱し、ＤＡＳＴ0.４mLを加える。７０℃に６時間撹拌した後、溶液を砕いた氷の上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０mLを加え、酢酸エチルで抽出する（３×６０mL）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製する。２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７ −ブロモベンゾフラン０.５ｇ（収率：６５％）を得る。融点：６５℃。（６）２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−ホルミルベンゾフラン２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−ブロモベンゾフランを出発物質として用い、実施例１０の工程（３）に記載の方法を反復することにより、２− ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−ホルミルベンゾフランを黄色の固形物として得る（収率：６４％）。融点７８℃。（７）２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１ −ヒドロキシエチル）ベンゾフラン２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−ホルミルベンゾフランを出発物質として用い、実施例１０の工程（４）に記載の方法を反復することにより、２ −ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランをろう状の形態で得る（収率：５２％）。（８）２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１ −ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩２−ペンタフルオロエチル−３−メチル−７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランを出発物質として用い、実施例１０の工程（５）に記載の方法を反復することにより、２−ペンタフルオロエチル−３−メチル− ７−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩を白色の固形物として得る（収率：８５％）。融点：１１１℃。本発明にしたがって使用することができる化合物の構造を以下の表に示す。表中、・oxalはヘミシュウ酸塩を表する。・ＨClは塩酸塩を表する。・“−”は遊離型の化合物を表する。・ｎＣ₃Ｈ₇は直鎖プロピル基を表する。・ｉＣ₃Ｈ₇はｉ−プロピル基を表する。・ｎＣ₆Ｈ₁₃は直鎖ヘキシル基を表する。さらに、“⁺”がついている番号の化合物は（＋）型の化合物であり、“^-”がついている番号の化合物は（−）型の化合物である。表中のそれ以外の化合物はすべてラセミ体である。表に記載した塩酸塩は、以下のようにして製造した：無水塩酸で飽和したエタノール溶液の過剰量を、塩基の形態の本発明の化合物に加える。次いで、得られた塩を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶した後、真空のデシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。本発明の化合物を、平滑筋に対するそれらの選択的収縮活性を証明することを目的とした生物学的試験に付した。１．本発明の化合物のイン・ビトロ活性を、尿道平滑筋と動脈平滑筋について試験した。これら試験は、体重３〜３.５kgの雌性のニュージーランドラビットで行った。動物を脊椎脱臼により殺した後、腸間膜動脈および尿道から環状の組織を取り出した。これらの環状の組織を、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂の混合物により酸素化した修飾Krebs溶液中に浸漬した。それぞれの組織試料に１ｇの張力を与えた後、フェニレフリンを蓄積用量で導入し、用量/応答曲線を作成した。試料をリンスした後、試験化合物を蓄積用量で導入して用量／応答曲線を作成した。それぞれの化合物の収縮効果をｐＤ₂（最大収縮の５０％をもたらすアゴニスト濃度の負の対数）の計算とフェニレフリンにより得られた最大収縮のパーセンテージを示す最大効果（％Ｅ_max）によって評価した。得られた結果は、本発明の化合物が、・尿道のｐＤ₂が２.５を越え、一般に４〜８の間、より一般的には５〜８の間であり、・動脈のｐＤ₂が３未満であり、・尿道の％Ｅ_maxが３０を越え、一般に４０〜９０の間であり・動脈の％Ｅ_maxが０に等しいことを示している。２．血圧および尿道圧に対する本発明の化合物のイン・ビボ活性を、以下のプロトコルにしたがって無脊髄ラット及びラビットにおいて試験した。・脊髄破壊ラット Wisterラットを麻酔し、脊髄を破壊する（Gillespie，MacLaren A．及びPoloc k D.，Amethod of stimulating different segments of the autonomic outflow from the signal column to various organs in the pithed cat and rat；Br. J．Pharmacol.，1970，40:257-267に従う）。カテーテルを大動脈および頚静脈から導入する。膀胱に作成した切り目から別のカテーテルを尿道に導入する。静脈注入により、試験化合物の用量を増加させて投与する。結果は、尿道圧を１０cm水（ＵＰ₁₀）、または動脈圧を１０mmHg（ＡＰ₁₀）もしくは５０mmHg（ＡＰ₅₀）だけ増加させるに必要な用量（μg／kg）で示す。このように試験した本発明の化合物から・ＵＰ₁₀に対する用量は１００μg／kg未満、一般に２０〜５０μg／kgの間であり、・ＡＰ₁₀に対する用量は１１０μg/kgを越え、一般に１３０〜２５０μg／kgの間であり、・ＡＰ₅₀は達成できなかったという結果が得られた。・意識のあるラビット実験は、ペントバルビタールで麻酔した体重３〜４kgの雌性のニュージーランドラビットで行う。カテーテルを大動脈の下行部分を経由して大腿動脈、頚動脈を経由して尿道（膀胱頚部の１.５cm下）に導入する。手術後５〜１５日後に試験化合物を、静脈内（ｉ.ｖ.）投与かまたはｏｓ（ｐ.ｏ.）により投与する。化合物をｉ.ｖ.経路で５分間１回の投与で投与する（１００μg／kg）。化合物を経口で３mg/kgの用量で強制投与する。この場合、尿道圧（ＵＰ）および動脈圧（ＡＰ）の増加を、尿道の基底圧および動脈の基底圧に対してそれぞれ測定した。得られた結果は、投与５分後での、投与前の値に対するパーセンテージで示す。このように試験した本発明の化合物は、７０％を越える、一般には９０〜２５％のＵＰの増加をもたらすことが可能であった。ＡＰにおける増加は、常に１０％未満であり、一般に０％であった。上記の結果を組み合わせると、本発明の化合物は、強い尿道作用と弱い動脈作用を有することが示された。本発明の化合物はα−アドレナリン受容体のリガンドであるがβ−アドレナリン受容体のリガンドではないということを決定することができよう。本化合物は医薬として、特に平滑筋を収縮させるための薬剤として、さらに特に尿失禁、特に緊張性尿失禁の処置において使用できる。この適応症において、本発明の化合物は非常に効果的であり、一般に、このような処置に使用されている慣用の医薬に比べ、特に動脈に及ぼす副作用に関して副作用が少ない。本発明の化合物を、それらの静脈収縮作用（venoconstrictive activity）を証明することを目的とした生物学的試験に付した。１．本発明のイン・ビトロ活性をYucatanミニチュアピッグの伏在静脈において試験した。組織を螺旋状に切り、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂で酸素化した修飾Kreb s溶液中３７℃に設定された隔離された器官タンクに据え付ける。血管を１ｇの基底張力下でイソメトリックセンサーに接続し、張力の変化を記録できるポリグラフに接続する。それぞれの調製物のバイアビリティーを、３μMノルアドレナリンで前刺激することにより試験する。リンスした後、試験すべき化合物を導入し、最大応答が得られるまで濃度／応答曲線を累積的に作成する。それぞれの化合物の収縮効果をＥＣ₅₀（最大応答の５０％をもたらす濃度）の計算によって評価する。本発明の化合物は、ＥＣ₅₀値が一般に１μM〜１０μMの間である静脈収縮活性が得ることができた。本発明の化合物は、静脈の不全および静脈潰瘍の処置において使用することができる。本発明の化合物は、さらに片頭痛または胃腸疾患の処置において、及び鼻粘膜の静脈収縮薬として使用することができる。本発明の化合物は、経口投与および局所適用、適当であれば少なくとも１つの薬学的な添加剤と組み合わせて様々な医薬形態で提供することができる。適当な医薬形態は、例えば、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、糖衣錠、経口で服用するための液剤、注射用液剤、シロップまたは坐剤である。これらの医薬形態は、０.１μg／kg〜５０mg/kgの日用量を可能にする用量を含有することができる。付録

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年２月１３日（１９９８．２．１３）【補正内容】明細書（２−アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用本発明の主題は、（２−アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用である。特許出願ＷＯ９４２０４７２は、不斉中間体：２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミンおよび２−［［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを開示している。特許ＦＲ１,５３２,２１０は、式：で示されるヘテロ環化合物、特に１−（ジベンゾフラン−２−イル）−２−イソプロピルアミノエタノールを開示している。特許出願ＥＰ３０６,２２６は、式：で示されるベンゾフランを開示している。特許出願ＥＰ２７０,３４２は、式：で示されるベンゾフランを開示している。最後に、特許出願ＥＰ５５８,２４５は、ベンゾフラン化合物：７−｛３−［４ −（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルカルバモイル｝−２ −フェニルベンゾ［ｂ］フランを開示している。本発明の（２−アミノエチル）ベンゾフラン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）［式中、Ａは水素原子またはヒドロキシル基のいずれかを表し、Ｂは水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基のいずれかを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン例えば塩素、臭素またはフッ素など、またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、Ｃ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁ ₄ アリール、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基を表すか、またはＲ₁とＲ₂が一緒になってＣ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール環を形成し（但し、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素である化合物と１−（ジベンゾフラン−２−イル） −２−イソプロピルアミノエタノールは除く）、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なっており、水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニル基のいずれかを表すか、またはＲ₃とＲ₄が一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルケニル環、例えばピペリジル、アゼチジニルまたはピロリ請求の範囲１．式（Ｉ）［式中、Ａは水素原子またはヒドロキシル基のいずれかを表し、Ｂは水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基のいずれかを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン例えば塩素、臭素またはフッ素、またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、Ｃ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基を表すか、またはＲ₁とＲ₂は一緒になってＣ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール環を形成し（但し、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素である化合物と１−（ジベンゾフラン−２−イル）− ２−イソプロピルアミノエタノールは除く）、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なっており、水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニル基を表すか、またはＲ₃とＲ₄は一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルケニル環例えばピペリジル、アゼチジニルまたはピロリジルを形成する］で示される、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはラセミ混合物を含むこれら種々の形態の混合物の形態の化合物、およびその薬学的に許容し得る酸との付加塩。２．式（ＩＩ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ 31/397 31/395 ６０２ 31/4453 31/445 ６０１Ｃ０７Ｄ 307/85 Ｃ０７Ｄ 307/85 307/91 307/91 405/06 405/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者フェット，エイクマールフランス、エフ―91190ジフ―スール―イヴェット、リュ・ドゥ・ラゴナン８番 (72)発明者オル，マリー・クレールフランス、エフ―92500リュエーユ−マルメーゾン、リュ・クラマイユ67番 (72)発明者ボヴィ，フィリップフランス、エフ―78750マレイユ―マルリー、リュ・４―セプタンブル13番 (72)発明者オコナー，スティーブン・エリックフランス、エフ―91190ジフ―スール―イヴェット、シュヴリー２、アレ・デュ・シャン―トルテュ17番 (72)発明者ガルザン，アンヌ・マリーフランス、エフ―75013パリ、リュ・アミラル―ムーシュ49番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）［式中、Ａは水素原子またはヒドロキシル基のいずれかを表し、Ｂは水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基のいずれかを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン例えば塩素、臭素またはフッ素、またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル、Ｃ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8フルオロアルキルまたはＣ_1-8ペルフルオロアルキル基を表すか、またはＲ₁とＲ₂は一緒になってＣ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニルまたはＣ₆、Ｃ₁₀もしくはＣ₁₄アリール環を形成し（但し、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素である化合物は除く）、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なっており、水素原子またはＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルケニル基を表すか、またはＲ₃とＲ₄は一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルケニル環例えばピペリジル、アゼチジニルまたはピロリジルを形成する］で示される、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはラセミ混合物を含むこれら種々の形態の混合物の形態の化合物、およびその薬学的に許容し得る酸との付加塩。２．式（ＩＩ）で示されるアルデヒドを、式（ＩＩＩ）［式（ＩＩ）で示されるアルデヒドおよび式（ＩＩＩ）で示される（アミノアルキル）錫酸塩誘導体のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＢの意味は請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同意義である］で示される（アミノアルキル）錫酸塩誘導体と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。３．式（ＸＶＩ）で示されるオキシラン誘導体を、アミンＮＨＲ₃Ｒ₄ ［式（ＸＶＩ）で示されるオキシラン誘導体のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＢ、および前記アミンのＲ₃およびＲ₄の意味は請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同意義である］と反応させることを特徴とする、Ａがヒドロキシル基である請求項１に記載の化合物の製造方法。４．式（ＸＩＸ）で示される化合物を、ヒドロキシル基の活性化の後にアミンＮＨＲ₃Ｒ₄ ［式（ＸＩＸ）で示される化合物および前記アミンのＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＢの意味は請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同意義である］と反応させることを特徴とする、ＡおよびＲ₅がそれぞれ水素原子を表する請求項１に記載の化合物の製造方法。５．請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする医薬。６．請求項１に記載の化合物と１またはそれ以上の適当な添加剤を含んでなることを特徴とする医薬組成物。