JP2000506372A - 水性媒質からのリン酸塩に対する吸着剤、その製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水性媒質からのリン酸塩、特に体液または栄養物からの無機または栄養物‐結合したリン酸塩に対する吸着剤が提案される。この吸着剤は、炭水化物および（または）フミン酸によって安定化された多核性ベータ−鉄水酸化物を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 水性媒質からのリン酸塩に対する吸着剤、 その製造および使用 本発明は、水性媒質からの、例えば水溶液からのリン酸塩（Phosphate）に対 する吸着剤に関するものである。それは特に、無機リン酸塩および食品に結合し たリン酸塩に対する吸着剤として、とりわけ高リン酸血症状態の予防および治療 に経口的に適用する製剤として適している。 慢性腎不全の患者において、病理学的に増加した血清リン酸塩レベルは、糸球 体濾過率の減少によって起こる。それによって起こる二次的な副甲状腺機能亢進 症は、腎性オステオパシーの発症の原因の一つとしてみなさなければならない。 普通、透析によってまたは胃腸管における食品リン酸塩の吸収を抑制する経口的 リン酸塩吸着剤の投与によってまたはこれらの両方法の組み合わせによって、リ ン酸塩バランスを平衡に維持する試みがなされている。しかしながら、現在の技 術の状態においては、これは十分に有効でなく、経済的でなく、または副作用に 悩まされる。 すなわち、透析脳障害症候群のほかに、経口的リン酸塩吸着剤として使用され るアルミニウム(III)塩は、腎性オステオパシーおよび小球性貧血を起こす。カ ルシウム塩を使用する場合は、しばしば、血管および内部器官の石灰化および胃 腸病と組み合わされた高カルシウム血症が起こる〔Dialysis Journal 37，1-40( 1991)〕。 さらに、多核性金属オキシドヒドロキシドで変性した吸着物質の使用が、DE 4 2 39 442 A1において提案されているが、その中に記載されている水溶性鉄デキ ストランおよびデキストリンの使用は、これらが吸収性であるという不利点を有 している。小量の鉄のみを放出する複合体は、交叉結合した多糖類担体の使用に よって製造することができる。アルファー鉄水酸 化物を基にしたこれらの複合体の不利点は、第一に使用される交叉結合した多糖 類担体の費用が高いことでありそして第二に改善を必要とするリン酸塩吸着能力 である。 それ故に、本発明の目的は、水性媒質からの、特に水溶液からのリン酸塩に対 する吸着剤を提供することである。特に、吸着剤は体液、びじゅくおよび食品か らの無機リン酸塩および食品に結合したリン酸塩に適しているものでなければな らず、吸着剤は改善されたリン酸塩吸着能力を示さなければならずそして吸着剤 は、簡単に且つ経済的に製造することのできるものでなければならない。 この目的は、炭水化物によっておよび（または）フミン酸によって安定化され た多核性ベータ−鉄水酸化物を含有する、本発明が第一に関係する水性媒質から のリン酸塩に対する吸着剤によって達成することができるということが示された 。これらの吸着剤は、特に例えば無機リン酸塩および食品に結合したリン酸塩を 吸着するための水溶液からのリン酸塩の吸着に適している。 本発明の範囲内において、多核性ベータ−鉄水酸化物は、すぐれたリン酸塩吸 着能力を有しているということが示された。しかしながら、多核性ベータ−鉄水 酸化物は時間の経過につれて構造が変化するので、それはこれまでこの目的に使 用することができなかった。本発明の範囲内において、安定化は、適当な化合物 、特に炭水化物およびフミン酸によって行うことができるということが見出され た。しかしながら、何れかの一つの理論に拘束されることなく、炭水化物との複 合体形成は起こらないものと考えられる。 さらに本発明は、無機リン酸塩および食品に結合したリン酸塩に対する吸着剤 としてまたは吸着剤中に使用することのできる、炭水化物によって および（または）フミン酸によって安定化された多核性ベータ−鉄水酸化物を製 造する方法に関するものである。本発明による方法においては、塩基の水溶液を 、クロライドイオンを含有する鉄(III)塩の水溶液と混合して３より高いpH、例 えば３〜10のpHを有する褐色のベータ−鉄水酸化物の懸濁液を形成させる。次に 、この懸濁液をよどませる。実際には、懸濁液を例えば１〜５時間放置すること ができる。それをこの段階において適宜軽く撹拌することができる。例えば、そ れを10分の間隔で軽く(例えば１０分)撹拌することができる。得られたベータ− 鉄水酸化物を水で洗浄する。これは例えば、傾瀉分離、濾過および（または）遠 心分離によって行うことができる。洗浄は妨害する陰イオン、例えばクロライド イオンが除去されるまで実施する。湿った生成物が得られる。この湿った生成物 は乾燥していない。この湿った生成物を、水中でスラリー化する。水の量は重要 でない。使用される操作は、好ましくは得られた懸濁液の鉄含有量（Feとして計 算した）が６重量％まで、最も好ましくは２〜６重量％であるように行われる。 例えば、水溶液中の炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを、アルカリ金属 の炭酸塩またはアルカリ金属の重炭酸塩の溶液として使用することができる。 例えば、無機酸または有機酸の水溶性塩を、鉄(III)塩として使用することが できる。塩化鉄(III)が好ましい。 β‐鉄水酸化物（アカガナイト）の製造は、原則的に従来の技術において既知 でありそして文献、例えばU．SchwertmannおよびR.M．Cornell,“Iron 0xides i n the Laboratory”，VCH Verlagsgesellschaft mbH，1991,95-100に記載されて いる。経済的理由によって、β‐鉄水酸化物を含有する吸着剤を工業的に製造す るために、高いpH値において定量的に鉄を沈澱 させることが必要である。上述した文献の100頁に記載されているように、フエ リハイドライトもまた同時に沈澱する。これらのようなβ‐鉄水酸化物およびク エリハイドライトの混合物もまた、本発明による吸着剤として使用することもで きそしてそれ故に、本発明はまたこれらの化合物に関するものである。 １種または２種以上の炭水化物および（または）フミン酸を、上述したように して得られた懸濁液に加える。好ましくは、水溶性化合物が使用される。炭水化 物および（または）フミン酸は、固体の形態において添加することができる。こ の場合において、これらの物質は存在する水に溶解することができる。しかしな がら、炭水化物の水溶液を添加することもできる。 炭水化物またはフミン酸の量は、好ましくは鉄（Feとして計算）１ｇ当たり炭 水化物またはフミン酸少なくとも0.5ｇを加えるように選択される。最大の鉄含 有量は、40重量％でなければならない。炭水化物および（または）フミン酸の最 大の含有量については何ら制限はなくそして主に経済的理由によって決定される 。 特に種々の糖、例えばアガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラ ン誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、サッカロース、マルトース、ラ クトースまたはマンニトールのような可溶性炭水化物を、炭水化物として使用す ることができる。 本発明によって製造される不溶性の安定化された多核性のベータ−鉄水酸化物 を含有する吸着物質は、高いリン酸塩結合能力のほかに、これらの物質が鉄を殆 ど放出することなく安く製造されるという利点を有している。 １種または２種以上のカルシウム塩を、本発明による吸着剤に加えるこ とが有利でありそして好ましい。適当なカルシウム塩の例は、無機酸または有機 酸の塩、特に酢酸カルシウムを包含する。リン酸塩結合能力は、特に高いpH値に おいて、カルシウム塩の添加によって増加される。カルシウム塩を有するこれら の吸着剤のような吸着剤は、十分なリン酸塩結合能力が高いpHでもなお保持され るので、特に５より高いpH値において有利に使用することができる。 鉄１ｇ当たりカルシウム塩、特に酢酸カルシウム400mg〜２ｇ、例えば約１ｇ の添加が、特に有利であるということが示された。 本発明による吸着剤は、例えば経口的適用のために処方することができる。こ れらの吸着剤は、それ自体でまたは慣用の薬剤添加剤、例えば慣用の担体または 補助物質と一緒に処方することができる。例えば医薬分野において使用されてい る慣用の媒質を被包媒質として使用して被包を行うことができる。また吸着剤を 場合によっては、補助物質および添加剤と一緒に、顆粒、錠剤、糖剤として提供 するかまたはサッシェ剤中に含ませることもできる。本発明による吸着剤の一日 当たりの用量は、例えば鉄１〜３ｇ、好ましくは1.5ｇである。 本発明による吸着剤はまた、食品に結合したリン酸塩の吸着に使用するのに適 している。この目的のために、例えば吸着剤を食品と混合する。この目的に対す る処方は、例えば薬剤について上述したようにして製造することができる。 本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。 実施例 １ 塩化鉄(III)溶液（d²⁰＝1.098ｇ／ml）275ｇを、30分にわたって撹拌（ブレー ド撹拌器）しながら、ソーダ溶液（d²⁰＝1.185ｇ／ml）241.5ｇに滴加した。懸 濁液を２時間放置した。この時間の間、それを10分ずつ６ 回撹拌した。それから得られた懸濁液を撹拌しながら、水300mlで処理し、１時 間放置し、上澄液を傾瀉分離によって除去した。この操作を５回反復した。 4.8％の鉄含有量（錯滴定的に測定）を有する懸濁液208.3ｇを得た。 サッカロース15ｇおよび澱粉15ｇを、上記懸濁液208.3ｇに加えた。それから 懸濁液を、回転蒸発器中において50℃で濃縮しそして高真空下40℃で乾燥した。 21.2％の鉄含有量（錯滴定的に測定）を有する粉末47.2ｇを得た。 実施例 ２ リン酸塩水溶液からの無機リン酸塩に対する実施例１により製造された物質の 結合能力の測定 リン酸ナトリウム溶液（Na₃PO₄×12H₂O 13.68ｇ／Ｌ）10mlを、実施例１によ って製造された物質236mg（鉄0.9ミリモルに相当する）に加えた（Fe：Ｐモル比 ＝１：0.4）。pHを3.0、5.5または8.0に調節した後に、懸濁液を37℃で２時間反 応させた。その後、懸濁液を遠心分離しそして上澄液を傾瀉分離によって除去し た。試料を蒸溜水で25mlとしそしてそのリン含有量をリン‐モリブデン試験によ って測光的に測定した。 実施例 ３ Na₃PO₄×12H₂O 27.36ｇ／Ｌを含有するリン酸ナトリウム溶液10mlを上 述した物質236mgに添加する（Fe：Ｐモル比＝１：0.8）以外は、実施例２と同様 にして、リン酸塩水溶液からの無機リン酸塩に対する実施例１によって製造され た物質の結合能力の測定を行った。 実施例 ４ リン酸塩水溶液からの有機リン酸塩に対する実施例１によって製造された物質 の結合能力の測定 グリセロリン酸塩溶液（グリセロリン酸ジナトリウム塩五水和物11.02ｇ／Ｌ ）10mlを、実施例１によって製造された物質236mg（鉄0.9ミリモルに相当する） に加えた（Fe：Ｐモル比＝１：0.4）。pHを3.0、5.5または8.0に調節した後、懸 濁液を37℃で２時間反応させた。その後、懸濁液を遠心分離しそして上澄液を傾 瀉分離によって除去した。試料を蒸溜水で25mlにしそしてローレンツ試薬によっ て有機的に結合したリン酸塩を、消化させそして無機リン酸塩を沈澱させた後に リン含有量を重量分析的に測定した。 実施例 ５ リン酸塩水溶液からの有機リン酸塩に対する実施例１によって製造された物質 の結合能力の測定 フイチン酸溶液（フイチン酸23.4ｇ／Ｌ）10mlを、実施例１によって製造され た物質236mg（鉄0.9ミリモルに相当する）に加えた（Fe：Ｐモル比＝１：0.4） 。pHを3.0、5.5または8.0に調節した後、懸濁液を37℃で２時間反応させた。そ の後、懸濁液を遠心分離しそして上澄液を傾瀉によって除去した。試料を蒸溜水 で25mlにしそしてローレンツ試薬によって有機的に結合したリン酸塩を消化させ そして無機リン酸塩を沈澱させた後にそのリン含有量を重量分析的に測定した。 実施例 ６ サッカロース30.0ｇを、実施例１によって製造された懸濁液208.3ｇに加えた 。それから、懸濁液を回転蒸発器中において50℃で濃縮しそして高真空下40℃で 乾燥した。得られた物質のリン酸塩結合能力を実施例２と同様に測定した。 実施例 ７ アミロペクチン30.0ｇを、実施例１によって製造された懸濁液208.3ｇに加え た。それから懸濁液を、回転蒸発器中において50℃で濃縮しそして高真空下40℃ で乾燥した。得られた物質のリン酸塩結合能力を、実施例２と同様に測定した。実施例 ８ 白色デキストリン（アミルム、Blattmannにより供給された）30.0ｇを、実施 例１によって製造された懸濁液208.3ｇに加えた。それから懸濁液を、回転蒸発 器中において50℃で濃縮しそして高真空下40℃で乾燥した。得られた物質のリン 酸塩結合能力を、実施例２と同様に測定した。 実施例 ９ フミン酸（Fluka，Item No．53860）30.0ｇを、実施例１によって製造された 懸濁液208.3ｇに加えた。それから懸濁液を、回転蒸発器中において50℃で濃縮 しそして高真空下40℃で乾燥した。得られた物質のリン酸塩結合能力を、実施例 ２と同様に測定した。実施例 10 リン酸塩水溶液からの無機リン酸塩に対する商業的に入手できる酸化鉄(III) の結合能力の測定 リン酸ナトリウム溶液（Na₃PO₄×12H₂O 13.68ｇ／Ｌ）10mlを、鉄50mg（鉄0.9 ミリモルに相当する）に相当する酸化鉄(III)の量に加えた（Fe：Ｐモル比＝１ ：0.4）。pHを3.0、5.5または8.0に調節した後に、懸濁液を37℃で２時間反応さ せた。その後、懸濁液を遠心分離しそして上澄液を傾瀉分離によって除去した。 試料を蒸溜水で25mlとしそしてそのリン含有量をリン‐モリブデン試験によって 測光的に測定した。 実施例 11 リン酸塩水溶液からの無機リン酸塩に対するα‐、β‐およびγ‐鉄オキシ水 酸化物の結合能力の測定。リン酸塩結合能力は、実施例10と同様に測定した。 実施例 12 リン酸塩水溶液からの無機リン酸塩に対する安定化されたα‐、β‐およびγ ‐鉄オキシ水酸化物の結合能力の測定。１：1.5：1.5の重量比のFe：サッカロー ス：澱粉において、サッカロースおよび澱粉を実施例11からのオキシ水酸化鉄に 加えた。 リン酸塩結合能力を実施例10と同様に測定した。 実施例 13 リン酸塩水溶液からの無機リン酸塩に対する酢酸カルシウムと、実施例１によ って製造された物質との混合物の結合能力の測定 酢酸カルシウム（含有量93.5〜94.5％）0.96ｇを、20.4％の鉄含有量を有する 実施例１によって製造された物質５ｇに加えそして十分に混合した。得られた物 質のリン酸塩結合能力を実施例２と同様に測定した。 実施例 15 実施例６によって製造された物質を、水で懸濁液とし、30分撹拌し、遠心分離 しそして上部相を傾瀉分離によって除去した。糖が水性相においてもはや検出さ れなくなるまでこれを反復する。この方法において、洗浄操作後、使用されたサ ッカロースの1.8％が調製品中においてなお検出することができる。これは洗浄 した物質において15：１のFe：サッカロースに相当する。これは糖が複合体とし て結合されていないということを示す。 実施例 16 0.8％の全リン含有量を有する標準ラットかいばを製造するために、乾燥した 粉末の分離した成分を、激しく十分に混合した後にシリンダーに入れそして圧縮 してペレットを得た。Weender分析によるかいばの組成は、以下の表に示した値 に相当する。全体のリン含有量は、0.75％の有機的に結合したリン酸塩および0. 05％無機リン酸塩として分配した。 この製造と平行して、同じ出発物質の第二のバッチを同じ処方によって製造し た。このバッチはさらに追加的に、実施例１により製造された物質 ３w／w％を含有する。 製造の完了後および約２ケ月の貯蔵期間の後に、有効なリン酸塩に対する分析 を、両方の食品のバッチについて遂行した。リン酸塩吸着剤を含有していない製 剤からなる比較対照においては、使用した量の84.5％に相当する0.68％のリン酸 塩含有量が見出された。試験製剤においては、使用した量の62.6％に相当する0. 50％のリン酸塩含有量が見出された。 かいば１ｇ当たりＰ1.75mgに相当する21.9％の差は、３％の吸着剤含有量にお ける吸着剤１ｇ当たりＰ1.9ミリモルの結合能力に相当する。 吸着剤を含有していない比較対照製剤に対するWeender食品分析の結果： 粗製タンパク質 19.7％ 粗製脂肪 3.2％ 粗製繊維 5.4％ 粗製灰分 6.5％ 水 10.9％ 自由に抽出できるＮ 54.3％ Ca含量 1.2％ Ｐ含量 0.8％ Kahlペレット硬度 17.3

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．炭水化物によっておよび（または）フミン酸によって安定化された多核性ベ ータ−鉄水酸化物を含有する水性媒質からのリン酸塩に対する吸着剤。 ２．塩基の水溶液をクロライドイオンを含有する鉄(III)塩の水溶液と混合して ３〜10のpHを有する懸濁液を形成させ、この懸濁液をよどませ、得られた沈澱を 水で洗浄し、まだ湿っている沈澱を水中で懸濁して６重量％までの鉄含有量を有 する懸濁液を形成させそして１種または２種以上の炭水化物および（または）フ ミン酸を、得られた固体が鉄の最大40重量％を含有するような量で加えることを 特徴とする、請求項１記載の吸着剤を製造する方法。 ３．アルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属の重炭酸塩の水溶液をクロライド イオンを含有する鉄(III)塩の水溶液と混合して６より高いpHを有する懸濁液を 形成させ、この懸濁液をよどませ、得られた沈澱を水で洗浄して存在するクロラ イドイオンを除去し、まだ湿っている沈澱を水中で懸濁して６重量％までの鉄含 有量を有する懸濁液を形成させそして１種または２種以上の炭水化物および（ま たは）フミン酸を、得られた固体が鉄の最大40重量％を含有するような量で加え ることを特徴とする、請求項２記載の ４．塩化鉄(III)を鉄(III)塩として使用することを特徴とする請求項２または３ 記載の方法および吸着剤。 ５．炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ 金属重炭酸塩および（または）塩基として使用することを特徴とする請求項２、 ３または４記載の方法および吸着剤。 ６．安定化された多核性のベータ−鉄水酸化物が請求項２、３、４または ５記載の方法によって得ることのできるものであることを特徴とする請求項１記 載の吸着剤。 ７．サッカロース、デキストリンまたはこれらの混合物を炭水化物として使用す ることを特徴とする前記の何れかの請求項記載の方法および吸着剤。 ８．カルシウム塩を添加することを特徴とする前記の何れかの請求項記載の方法 または吸着剤。 ９．水性媒質、特に水溶液からリン酸塩を吸着するための請求項１および４〜８ の何れかの項記載の吸着剤の使用。 10．体液から無機リン酸塩および食品に結合したリン酸塩を吸着するための請求 項１および４〜８の何れかの項記載の吸着剤の使用。 11.胃腸管の内容物から無機リン酸塩および食品に結合したリン酸塩を吸着する ための請求項１および４〜８の何れかの項記載の吸着剤の使用。 12．体液からの、特に食品の摂取と同時的に胃腸管の内容物からの無機リン酸塩 および食品に結合したリン酸塩に対する吸着剤を製造するための請求項１〜８の 何れかの項において定義されたような炭水化物によっておよび（または）フミン 酸によって安定化された多核性ベータ−鉄水酸化物の使用。 13．食品から無機リン酸塩および食品に結合したリン酸塩を吸着するための請求 項１および４〜８の何れかの項記載の吸着剤の使用。 14．食品と混合する吸着剤を製造するための請求項１〜８の何れかの項において 定義されたような炭水化物によっておよび（または）フミン酸によって安定化さ れた多核性ベータ−鉄水酸化物の使用。