JP2000506847A - ４―アミノ―ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及び製造法 - Google Patents

４―アミノ―ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及び製造法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記一般式の4-アミノ-ピリミジン誘導体： （式中、Ra、Rb、A及びBは、請求の範囲第1項において定義されたものである。）、それらの互変異性体、立体異性体及び塩、特にそれらの無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容できる塩であって、価値のある医薬特性、特にチロシンキナーゼによって媒介されたシグナル伝達の阻害作用を有するもの、それらの疾患、特に腫瘍性疾患の治療における使用、並びにそれらの製造に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 4-アミノ-ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及 び製造法 本発明は、下記一般式を有する4-アミノ-ピリミジン誘導体： それらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に様々な医薬特性を有する無機又は 有機の酸又は塩基とそれらの生理学的に許容できる塩、特にチロシンキナーゼに よって媒介されたシグナル伝達の阻害作用、疾患、特に腫瘍性疾患の治療におけ るそれらの使用、並びにそれらの製造法に関する。 前記一般式Iにおいては、化合物4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-ピペリ ジニル)-ピリド[3,4-d]-ピリミジンは、保護の範囲から除外されるという条件で 、 Raは、水素原子又はメチル基を意味し、 Rbは、R1からR3基で置換されたフェニル基、又はフェニル基がR1からR3基で置 換されたフェニルアルキル基を意味し： （ここでR1は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、アルキル、トリフ ルオロメチル、エテニル、エチニル、アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル、 トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 もしくはニトロ基を意味し、 R2は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、もしくはアルキル基を意味し、かつR3 は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。）、 A及びBは、一緒になって下記式の架橋： -N=CRc-CH=CH-、 -CH=N-CRc=CH-、 -CH=CRc-N=CH-、 -CH=CH-CRc=N-又は、 -CH=N-CRc=N-を意味し、 ここで各々の場合、これらの架橋の左端は、ピリミジン環の５位に連結し、か つこれらの架橋の右端は、ピリミジン環の６位に連結していて、 （式中Rcは、１又は２個のアルキル基で任意に置換されていてもよいモルホリ ノ基、 １又は２個のアルキル基で任意に置換されていてもよい1-ピペラジニル基、 １又は２個のアルキル基で任意に置換されていてもよい3-オキソ-1-ピペラジ ニル基、 C3-6-シクロアルキル基、3-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロピラニル 、4-テトラヒドロピラニル、3-ピロリジニル、1-アルキル-3-ピロリジニル、3- ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-アルキル-3-ピペリジニル、又は1-アルキル- 4-ピペリジニル基により、４位で置換された1-ピペラジニル基、 R4で任意に置換されていてもよい1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリ ジニル又は1-アザシクロヘプト-1-イル基を意味し： （ここでR4は、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-アルキル-アルキルカルボニル アミノ-2-オキソ-1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、アルキルオキシ カルボニルアミノ、N-アルキル-アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルス ルホニルアミノ、N-アルキル-アルキルスルホニルアミノ、C3-6-シクロアルキル 、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、1-アルキル- ピロリジニル、ピペリジニル、1-アルキル-ピペリジニル、モルホリノ、1-ピペ ラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、 アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、 1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル 、1-ピペラジニルカルボニル、4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル又は シアノ基を意味する。）、 ３位の２個の水素原子が、４〜５個の炭素原子を有する直鎖アルキレン架橋で 置換された1-アゼチジニル基であり、ここで前述のアルキレン架橋の各場合にお いて、メチレン基は、酸素原子によって、又はイミノもしくはN-アルキル-イミ ノ基によって置換され得、 炭素骨格の２個の水素原子が、直鎖のアルキレン架橋で置換された、1-ピロリ ジニル基であり、この架橋は、これらの２個の水素原子が同じ炭素原子に上に在 る場合は３〜５個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水素原子が隣接する 炭素原子上に在る場合は３又は４個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水 素原子が１個の原子によって隔てられた炭素原子上に在る場合は２又は３個の炭 素原子を含み、ここで前述のアルキレン架橋の各場合において、メチレン基が、 酸素原子によって、又はイミノもしくはN-アルキル-イミノ基によって置換され 得、 炭素骨格の２個の水素原子が、直鎖のアルキレン架橋で置換された1-ピペリジ ニル基であり、この架橋は、これらの２個の水素原子が同じ炭素原子に上に在る 場合は３〜５個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水素原子が隣接する炭 素原子上に在る場合は３又は４個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水素 原子が１個の原子によって隔てられた炭素原子上に在る場合は２又は３個の炭素 原子を、もしくはこれらの２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上 に在る場合は１又は２個の炭素原子を含み、ここで前述のアルキレン架橋の各場 合において、メチレン基が、酸素原子によって、又はイミノもしくはアルキルイ ミノ基によって置換され得ることを意味しているか、 もしくは、Rcは、(R5NR6)基を意味している： （式中R5は、水素原子又はアルキル基を意味し、及び R6は、R4で置換されたC5-7-シクロアルキル基（ここでR4は、先に定義されたも のである。））、 3-テトラヒドロフラニル基、 3-又は4-テトラヒドロピラニル基、 3-ピロリジニル又は3-もしくは4-ピペリジニル基であり、ここで前述の基の環 状窒素原子は、各場合において、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスル ホニル、アルキルオキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル、3-テトラヒドロフ ラニル、3-又は4-テトラヒドロピラニル、3-ピロリジニル、1-アルキル-3-ピロ リジニル、3-又は4-ピペリジニル、1-アルキル-3-ピペリジニル、又は1-アルキ ル-4-ピペリジニル基で置換することができ、 R4基で置換されたC2-6-アルキル基（ここでR4は、先に定義されたものである 。）、 3-又は4-キヌクリジニル基又は、 3-トロパニル又はデスメチル-3-トロパニル基を意味する。）。）、及び 特に述べない限りは、各場合において前述のアルキル基は、１〜４個の炭素原子 を含むものである。 しかしながら、前述の一般式Iの好ましい化合物においては、 Raが、水素原子又はメチル基を意味し、 Rbが、R1からR3基で置換されたフェニル基を意味し： （ここでR1が、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メチル、エチル、 トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、ニトロ又はアミノ基を意味し、 R2が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味し、 R3が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。）、 A及びBが、一緒になって、下記式の架橋： -N=CRc-CH=CH-、 -CH=N-CRc=CH-、 -CH=CRc-N=CH-、 -CH=CH-CRc=N-又は、 -CH=N-CRc=N-を意味し、 ここで各々の場合、これらの架橋の左端が、該ピリミジン環の５位に連結し、 かつこれらの架橋の右端がピリミジン環の６位に連結し、 （式中Rcが、１又は２個のメチル基で任意に置換されていてもよいモルホリノ 基、 １又は２個のメチル基で任意に置換されていてもよい1-ピペラジニル基、 4-ピペリジニル-又は1-アルキル-4-ピペリジニル基により、４位で置換された 1-ピペラジニル基、 R4により３位で置換された1-ピロリジニル基、又は、R4により３もしくは４位 で置換された1-ピペリジニル基であるか： （ここでR4は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、1-メ チルピロリジニル、ピペリジニル、1-メチルピペリジニル、モルホリノ、1-ピペ ラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、ヒドロキシル、メトキシ、カルボキシル 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、1-ピ ロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、又はモルホリノカルボニル 基を意味している。）、 もしくは、(R5NR6)基を意味し： （式中R5が、水素原子、もしくはメチル又はエチル基を意味し、及び R6が、R4で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり（ここでR4 は、先に定義されたものである。））、 3-ピロリジニル又は3-もしくは4-ピペリジニル基、ここで前述の基の環状窒素 原子が、各々の場合において、メチル、エチル、C1-4アルキルオキシカルボニル 、アセチル、又はメチルスルホニル基で置換することができ、 R4基で置換されたC2-4-アルキル基（ここでR4は、先に定義されたものである。 ）、 3-又は4-キヌクリジニル基又は、 3-トロパニル基を意味する。 もしくは、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。 しかしながら、前述の一般式Iの特に好ましい化合物においては、 Raが、水素原子を意味し、 Rbが、R1からR3基で置換されたフェニル基を意味し： （ここでR1が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル又はアミノ基を意味 し、 R2が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味し、 R3が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。）、 A及びBが、一緒になって、下記式の架橋： -N=CRc-CH=CH-、 -CH=N-CRc=CH-、 -CH=CRc-N=CH-、 -CH=CH-CRc=N-又は、 -CH=N-CRc=N-を意味し、 ここで各々の場合、これらの架橋の左端が、該ピリミジン環の５位に連結し、 かつこれらの架橋の右端がピリミジン環の６位に連結し、 （式中Rcが、モルホリノ基、 アミノ、ピペリジニル又は1-メチルピペリジニル基により、３又は４位で置換 された1-ピペリジニル基か、 もしくは、(R5NR6)基を意味し： （式中R5が、水素原子、又はメチル基を意味し、及び R6が、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、モルホリノカ ルボニル又はヒドロキシル基で置換された、シクロヘキシル基、 3-又は4-ピペリジニル基であり、ここで前述の環状窒素原子は、各々の場合にお いて、メチル、エチル、又はC1-4アルキルオキシカルボニル基で置換することが でき、 アミノ基で置換されたC2-4-アルキル基、 3-トロパニル又は3-キヌクリジニル基を意味する もしくは、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。 特に好ましい化合物の例を、下記に示した： （1）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル )-ピリド[4,3-d]ピリミジン、 （2）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(1-メチル-4-ピペリジニ ル)アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン、 （3）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-アミノ-1-ピペリジニル )-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 （4）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(3-キヌクリジニル)アミ ノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 (5)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-ヒドロキシ シクロヘキシル)アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 (6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)ピペリジン-1-イル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 及びそれらの塩類である。 一般式Iの化合物は、例えば下記の方法で製造することができる： 下記一般式の化合物と； （式中、RaRbは、先に定義されたものであり、A'及びB'は、一緒になって下記式 の架橋： -N=CZ1-CH=CH-、 -CH=N-CZ1=CH-、 -CH=CZ1-N=CH-、 -CH=CH-CZ1=N-又は、 -CH=N-CZ1=N-を意味し、 （式中Z1は、ハロゲン原子、もしくはフッ素、塩素又は臭素原子などで置換され たヒドロキシル、メルカプト、スルフィニル又はスルホニル基、メトキシ、エト キシ、フェノキシ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニ ル又はエチルスルホニル基のような離脱残基を意味する。）、かつ各場合におい て、これらの架橋の左端は、ピリミジン環の５位に連結し、かつこれらの架橋の 右端は、ピリミジン環の６位に連結している。）、 下記一般式の化合物とを反応させる工程； X1-H (III) （式中、X1は、前述のRcについて示された基を意味する。）。 この反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ ン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリドン- 2-オン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチ レングリコールジエチルエーテル、又はスルホランなどの溶媒中で、例えば炭酸 ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基、もしくは例えばトリエチルア ミン又はピリジンのような第３級有機塩基、後者は同時に溶媒としても作用し得 るが、これらが任意に存在する下で、並びに銅塩、対応するアミン-ハロゲン化 水素又はアルカリ金属ハロゲン化物のような反応促進剤が任意に存在する下で、 温度０から180℃の間で、しかし好ましくは温度20〜150℃の間で、適切に進行さ れる。しかし、この反応は、溶媒が存在しない、もしくは過剰量使用された一般 式(III)の化合物の中でも、行うことができる。 本発明に従って、アミノ又はイミノ基を含む一般式(I)の化合物が得られる場 合は、アルキル化又は還元的アルキル化により、一般式(I)の対応するアルキル 化合物へと転換することができ、もしくはカルボキシル又はエステル基を含む一 般式(I)の化合物は、アミド化により、対応する式(I)のアミドへと、転換するこ とができる。 その後のアルキル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ト ルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン 、又はジオキサンのような溶媒又は溶媒混合物の中で、例えばヨウ化メチル、臭 化エチル、硫酸ジメチル、又は塩化ベンジルなどの対応するハロゲン化物又はス ルホン酸エステルのようなアルキル剤と共に、任意に第３級有機塩基又は無機塩 基が存在する下で、適切には温度０〜150℃で、好ましくは温度０〜100℃で、任 意に行うことができる。 その後の還元的アルキル化は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピ オンアルデヒド又はアセトンのような対応するカルボニル化合物と、水素化ホウ 素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムのよう な金属水素化物錯体の存在下で、適切にはpH６〜７及び室温で、もしくは水素化 触媒の存在下、例えばパラジウム／チャコールの存在下での水素と共に、水素圧 １〜５×106dyn/cm2（１〜５bar）で行われる。しかしメチル化も、還元剤とし てのギ酸の存在下で、例えば温度60〜120℃のような高温で行われる。 その後のアミド化は、任意に、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼ ン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような、 溶媒又は溶媒混合物の中における、対応する反応性カルボン酸誘導体と対応する アミンとの反応によって行われ、ここで使用されたアミンは、同時に溶媒として 提供することができ、任意に第３級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下で、 もしくは脱水剤の存在下、対応するカルボン酸と共に、例えばイソブチルクロロ ギ酸エステル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、2-(1H-ベ ンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロホ ウ酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボ ジイミド／N-ヒドロキシコハク酸イミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの 存在下、並びに任意に4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾ ール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下において、適切には温度 ０〜150℃で、好ましくは温度０〜80℃で反応が行われる。 前述の反応においては、アミノ又はイミノ基もしくはカボキシル基のようない ずれかの反応基が、この反応の間、この反応後には再度はずされる通常の保護基 によって、保護され得る。 例えば、アミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロ アセチル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基であることが でき、更にアミノ基のためには、フタリル基であることができ、カルボキシル基 のための保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル又 はテトラヒドロピラニル基であることができる。 任意のその後のいずれかの使用された保護基の切断は、例えば、水、メタノー ル／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水のような水性溶 媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下、もしくは水酸化 ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、もしくは 適切には例えばヨードトリメチルシランの存在下で、温度０〜120℃、好ましく は温度10〜100℃で、加水分解的に行うことができる。 しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例 えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適当な溶媒の中 で、パラジウム／チャコールのような触媒の存在下で、任意に塩酸のような酸を 添加し、水素により、温度０〜100℃で、しかし好ましくは温度20〜60℃で、及 び水素圧１〜７×106dyn/cm2（１〜７bar）で、しかし好ましくは３〜５×106dy n/cm2（３〜５bar）で、水素化分解的に切断することができる。しかし、2,4-ジ メトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で 切断される。 好ましくはt-ブチル又はt-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又 は塩酸のような酸による処理、もしくはヨードトリメチルシランによる処理によ り、任意に塩化メチレン、ジオキサンメタノール又はジエチルエーテルのような 溶媒を使用し、切断される。 トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意に酢酸のような溶媒の存在下に おける、温度50〜120℃での塩酸などの酸による処理によって、もしくは任意に テトラヒドロフランのような溶媒の存在下における、温度０〜50℃での水酸化ナ トリウム溶液による処理によって、切断される。 フタリル基は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ト ルエン／水又はジオキサンのような溶媒中で、温度20〜50℃で、ヒドラジン、も しくはメチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンのような第１級アミンの 存在下で切断される。 更に、得られる一般式Iの化合物は、既に先に説明されているように、そのエ ナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分離することができる。従って、例 えばシス／トランス混合物を、そのシス及びトランス異性体に分離することがで き、かつ少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物を、そのエナンチオ マーに分離することができる。 従って、例えば得られたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーにより 、それらのシス及びトランス異性体に分離することができ、ラセミ化合物として 生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自身公知である方法（“立体化学トピ ックス”第６巻、Wiley Interscience、1971年の、Allinger N.L．及びEliel E. L． の論文を参照のこと）により、それらの光学的対掌体に分離することができ、か つ少なくとも２個の非対称炭素原子を有する一般式Iの化合物は、例えばクロマ トグラフィ-及び／又は分別結晶のような、それ自身公知の方法を用いて、それ らの物理化学的差異を基に、それらのジアステレオマーへと分離することができ 、もしこれらがラセミ体で生じた場合は、これらは次に、前述のようにエナンチ オマーに分離される。 エナンチオマーの分離は、好ましくは、キラル相でのカラム分離により、又は 光学活性の溶媒からの再結晶により、もしくは該ラセミ化合物と、塩又はエステ ル又はアミドのような誘導体、特にそれらの酸及び活性化された誘導体又はアル コールを生成するような光学活性物質との反応により行われ、かつこの塩又は誘 導体のジアステレオマー混合物の分離は、例えば溶解度の差異を基に得られ、こ こで遊離の対掌体は、適当な試薬の作用により、純粋なジアステレオマー性の塩 又は誘導体から放出され得る。特に一般的な光学活性のある酸とは、例えば、酒 石酸、又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トルイル酒石酸、マレイン酸、マンデル 酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-及び L-体を含む。例えば、使用することができる光学活性アルコールは、(+)-又は(- )-メントールであるが、アミド中の光学活性アシル基は、(+)-又は(-)-メンチル オキシカルボニルである。 更に、得られた一般式Iの化合物は、無機又は有機の酸により、それらの塩に 、特に医薬での使用のためのそれらの生理的に許容できる塩に、転換することが できる。この目的のために使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、メタン スルホン酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又は マレイン酸を含む。 出発原料として使用された一般式II及びIIIの化合物は、いくつかは文献にお いて公知であり、もしくは、文献からそれ自身公知の方法により得ることができ る（例えば国際特許公開第WO 95/19774号を参照のこと）。 既に先に述べたように、本発明の一般式Iの化合物及びその生理的に許容でき る塩は、価値のある医薬特性、特に例えばリガンド結合、レセプターの二量体化 又はチロシンキナーゼの阻害によりもたらされるような、上皮増殖因子レセプタ ー(EGF-R)により媒介されたシグナル伝達に対する特異的阻害作用を有する。こ れは更に、このシグナル鎖のより下流に在る成分(componennt)で、シグナル伝達 をブロックすることが可能である。 この新規化合物の生物学的特性は、下記のように調べられた： EGF-Rが媒介したシグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現している細 胞で検出することができ、かつその生存及び増殖は、EGF又はTGF-αによる刺激 によって左右される。機能的ヒトEGF-Rを発現するように遺伝的に変換された、 マウス由来のインターロイキン-3-(IL-3)-依存性細胞株が、用いられた。従って 、F/L-HERcとして公知であるこれらの細胞の増殖は、マウスのIL-3又はEGFのい ずれかによって刺激される（von Ruden,T.らの論文、EMBO J．、7:2749-2756頁 、（1988年）、及びPierce J.H．らの論文、Science、239:628-631頁（1988年） を参照のこと）。 F/L-HERc細胞のために使用された出発材料は、細胞株FDC-P1であり、その調製 法は、Dexter,T.M．らの論文、J.Exp.Med.、152:1036-1047頁（1980年）に記載 されている。しかし別法として、他の増殖因子依存性細胞を使用することもでき る（例えば、Pierce,J.H．らの論文、Science、239:628-631頁（1988年）、Shib uya,H.らの論文、Cell、70:57-67頁（1992年）、及びAlexander,W.S.らの論文、 EMBO J．、10:3683-3691頁（1991年）を参照のこと）。ヒトEGF-R cDNAを発現す るために（Ullrich,A.らの論文、Nature、309:418-425頁（1984年）を参照のこ と）、Ruden,T.らの論文、EMBO J．、7:2749-2756頁（1988年）に記載されたよ うな組換えレトルウイルスが、EGF-R cDNAの発現のためにレトロウイルスベクタ ーLXSNを使用した点（Miller,A.D．らの論文、BioTechniques、7:980-990頁（19 89年）を参照のこと）、及びパッケージング細胞として株GP＋E86を使用した点 （Markowitz,D.らの論文、J.Virol、62:1120-1124頁（1988年）を参照のこと） を変更して、使用された。 この試験は、下記のように行われた： F/L-HERc細胞は、10％ウシ胎仔血清（FCS、ベーリンガーマンハイム社）、2mM グルタミン（バイオウィッタカー社）、標準的抗生物質、及び20ng/mlヒトEGF（ プロメガ社）を補充した、RPMI/1640培地（バイオウィッタカー社）にお いて、37℃及び５％CO2で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために 、96ウェルプレートにおいて、１ウェル当たり1.5×104細胞を、前述の培地 （200μｌ）の中で、トリプリケートで培養し、同時にこれらの細胞の増殖を、E GF（20ng/ml）又はマウスのIL-3のいずれかで刺激した。このIL-3は、細胞株X63 /0mIL-3の培養上清から得た（Karasuyama,H．らの論文、Eur.J.Immunol.、18:97 -104頁（1988年）を参照のこと）。本発明の化合物は、100％ジメチルスルホキ シド(DMSO)中に溶解し、かつ様々な希釈で、前記培養物に添加したが、DMSOの最 高濃度は、１％であった。これらの培養物は、37℃で48時間、培養した。 本発明の化合物の阻害活性を測定するために、細胞の相対数を、Cell Titer （細胞力価）96（登録商標）水性非放射性細胞増殖アッセイ（プロメガ社）を用 いて、O.D.単位で測定した。細胞の相対数は、対照（阻害剤を含まないF/L-HERc 細胞）に対する百分率として算出し、かつ細胞増殖を50％阻害する活性物質の濃 度(IC50)を、これらから算出した。下記の結果を得た： 従って、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF-レセプターの実施例により示 されるように、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害し、かつその結果、 チロシンキナーゼの機能亢進に起因した病態生理学的経過の治療に有用である。 これらは、例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮を起源とする腫瘍 、血管内皮細胞の転移及び異常な増殖（新たな血管新生）である。 更に一般式Iの化合物及びその生理学的に許容できる塩は、チロシンキナーゼ の異常機能によって引き起こされた他の疾患、例えば表皮の増殖過多（乾癬）、 炎症経過、免疫系疾患、造血細胞の増殖過多などのような疾患の治療に使用する ことができる。 本発明の化合物は、その生物学的特性の観点から、それ自身で、又は他の医薬 活性化合物と組み合わせて使用することができ、例えば腫瘍治療においては、単 独で、もしくは他の抗腫瘍薬との組合わせ、例えばトポイソメラーゼ阻害薬（エ トポシドなど）、有糸分裂阻害薬（ビンブラスチンなど）、核酸と相互作用する 化合物（シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシンなど）、ホルモ ンアンタゴニスト（タモキシフェンなど）、代謝過程阻害薬（5-FUなど）、サイ トカイン類（インターフェロンなど）、抗性物質などとの組合わせにおいて使用 することができる。これらの組合わせは、同時又は順次のいずれかで投与するこ とができる。 本発明の化合物の医薬としての使用は、一般に恒温脊椎動物、特にヒトのため に、用量0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜15mg/kgで使用される。投与のた めには、これらは、１種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばトウ モロコシデンプン、乳糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシ ウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グ リセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレング リコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、又は固形脂肪 (hard fat)のような脂肪物質、もしくはそれらの適当な混合物と共に製剤され、 かつ素錠(plain)又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、スプ レー剤又は座剤のような、通常のガレヌス製剤が製造される。 下記の実施例は、本発明を詳細に説明することを意図するものであり、これに 限定されるものではない：実施例Ｉ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-フルオロ-ピリド[4,3-d]ピリミ ジン 7-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピリド[4,3-d]ピリミジン230mgを、オキシ塩化リン 10ml中で、3.5時間還流した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン1 00mlに溶解し、かつ飽和炭酸ナトリウム溶液25mlと共に、15分間攪拌した。有機 相を分離し、水相を、塩化メチレン100mlで、２回抽出した。これらの有機相を 一緒にし、かつ水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液に、3-ク ロロ-4-フルオロアニリン1.26g、3-クロロ-4-フルオロアニリン-塩酸塩20mg及び イソプロパノール5mlを添加した。この塩化メチレンを、真空で除去し、かつこ の反応混合物を、室温で1時間攪拌した。この混合物を、蒸発乾固し、残渣を、 石油エーテル100mlと共に２回攪拌した。石油エーテルに不溶性の残渣を、シリ カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。 収量：100mg（理論値の25％）、 融点：290-295℃（分解；ほぼ250℃で、その結晶構造が変化し始めた。）、 Rf値：0.50（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1）。 下記の化合物は、実施例Ｉと類似の方法で得た： (1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン 融点：264-266℃、 Rf値：0.58（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝1:1）。 (2)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロム-フェニル)アミノ]-6-フルオロ-ピリド[3,4-d]ピ リミジン 融点：235-237℃、 Rf値：0.50（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝1:1）。実施例１ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル- ピリ ド[4,3-d]ピリミジン 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-フルオロ-ピリド[4,3-d]ピリ ミジン100mg及び4-アミノピペリジン202mgを、イソプロパノール3ml中で、90℃ で４時間、かつ室温で18時間攪拌した。この粗混合物を、直接、シリカゲルカラ ム上で、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水(9:1:0.1)により精製した 。 収量：65mg（理論値の51％）、 融点：231-233℃、 Rf値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／アンモニア水＝4:1:0.1 ）、 質量スペクトル:M+=372/4。 下記の化合物は、実施例１と類似の方法で得た： (1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(1-メチル-4-ピペリジニル) アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン 融点：253-256℃、 Rf値:0.42（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／アンモニア水＝4:1:0.1） 、 質量スペクトル：M+=386/8。 (2)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-ピペリジニル)ピペリ ジン-1-イル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン 融点：272-275℃、 Rf値：0.32（逆相シリカゲル；メタノール／５％生理食塩水＝6:4）、 質量スペクトル：M+=440/2。 (3)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(1-t-ブチルオキシカルボニ ル-4-ピペリジニル)アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン 融点：232-235℃、 Rf値：0.41（シリカゲル；酢酸エチル）。 (4)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[[トランス-4-(メトキシカル ボニル)シクロヘキシル)]-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン 融点：253-254℃、 Rf値：0.50（シリカゲル；酢酸エチル）。 (5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-モルホリノ-ピリド[4,3-d]ピ リミジン (6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[N-メチル-N-(1-メチル-4-ピ ペリジニル)アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (7)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[[トランス-4-ヒドロキシシ クロヘキシル)]-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (8)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(2-アミノ-2-メチル-1-プロ ピル)−アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (9)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(3-キヌクリジニル)-アミノ ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (10)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-モルホリノ-ピリド[3,4-d] ピリミジン (11)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-アミノ-1-ピペリジニル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン 融点：307-309℃（分解）、 Rf値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝4:1:0. 1）。 (12)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(1-メチル-4-ピペリジニル )アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (13)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-ヒドロキシシ クロヘキシル)アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (14)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-(メトキシカ ルボニル)シクロヘキシル]アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (15)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(4-ピペリジニル)ピペリ ジン-1-イル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝2:1:0. 15） (16)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(2-アミノ-2-メチル-1-プ ロピル)アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン Rf値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝4:1:0. 1） (17)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(3-キヌクリジニル)アミノ ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン Rf値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝6:1:0. 1） (18)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[[1-(t-ブチルオキシカルボ ニル)-4-ピペリジニル]アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (19)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[(1-メチル-4-ピペリジニ ル]アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (20)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-ヒドロキシ シクロヘキシル)アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン 融点：170℃（分解）、 Rf値：0.40（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝10:10:3） 、質量スペクトル:M+=506/508/510(2Br) (21)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[4-(4-ピペリジニル)ピペ リジン-1-イル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン Rf値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝2:1:0. 1） 質量スペクトル：M+=559/561/563(2Br) (22)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[(2-アミノ-2-メチル-1- プロピル)アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン Rf値：0.23（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝6:1: 0.1） 質量スペクトル：M+=479/481/483(2Br) (23)4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-モルホリノ-ピリド[3,2-d]ピリミジン (24)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-アミノ-1-ピペリジニル) -ピリド[3,2-d]ピリミジン (25)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[[トランス-4-(メトキシカ ルボニル)シクロヘキシル]アミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (26)4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-モルホリノ-ピリド[2,3-d]ピリミジン (27)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(1-メチル-4-ピペリジニル )アミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (28)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[[トランス-4-ヒドロキシシ クロヘキシル]アミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (29)4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-モルホリノ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (30)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[N-メチル-N-(1-メチル-4- ピペリジニル)-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (31)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(1-メチル-4-ピペリジニル )-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (32)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[トランス-4-(メトキシカル ボニル)シクロヘキシル]-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (33)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(3-トロパニル)-アミノ]- ピリド[4,3-d]ピリミジン (34)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモーフェニル)アミノ]-6-[(3-トロパニル)-アミノ ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン 融点：150℃から半融し、170℃から分解 Rf値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝6:1:0. 1） 質量スペクトル：M+=531/533/535(2Br) (35)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-アミノシクロヘキシ ル-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (36)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-メチルアミノシクロヘキ シルーアミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (37)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-ジメチルアミノシクロヘ キシル-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (38)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-アミノシクロヘキシル- アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (39)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-メチルアミノシクロヘキ シル-アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (40)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-ジメチルアミノシクロヘ キシル-アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (41)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-アミノシクロヘキシル- アミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (42)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-メチルアミノシクロヘキ シル-アミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (43)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-ジメチルアミノシクロヘ キシル-アミノ]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (44)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4--アミノシクロヘキシル- アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (45)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-メチルアミノシクロヘキ シル-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (46)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-ジメチルアミノシクロヘ キシル-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (47)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-アミノシクロヘキシル- アミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (48)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-メチルアミノシクロヘキ シル-アミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (49)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-ジメチルアミノシクロヘ キシル-アミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン。実施例２ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(4-ピペリジニル)-アミノ]-ピ リド[4,3-d]ピリミジン 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(1-t-ブチルオキシカルボニ ル-4-ピペリジニル)-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジンl86mg、塩化メチレン2ml 及びトリフルオロ酢酸2mlを、室温で１時間攪拌した。これを蒸発乾固し、水5ml に入れ、かつ1N水酸化ナトリウム液でアルカリ性にした。室温で30分間撹拌した 後、沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄し、かつ真空70℃で乾燥した。 収量：115mg（理論値の78％） 融点：265-267℃ Rf値：0.50（逆相シリカゲル；アセトニトリル／水(1:1)＋１％トリフルオロ酢 酸）。 下記の化合物は、実施例２と類似の方法で得た： (1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-ピペリジニル)-アミノ]- ピリド[3,4-d]ピリミジン (2)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-ピペラジニル)-1-ピペ リジニル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (3)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-ピペリジニル)-1-ピペ ラジニル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (4)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-ピペラジニル)-1-ピペ リジニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(4-ピペリジニル)-1-ピペ ラジニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-ピペラジニル)-1-ピペ リジニル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (7)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-ピペリジニル)-1-ピペ ラジニル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (8)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-ピペラジニル)-1-ピペ リジニル]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (9)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-ピペリジニル)-1-ピペ ラジニル]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (10)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-ピペラジニル)-1-ピ ペリジニル]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (11)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(4-ピペリジニル)-1-ピ ペラジニル]-ピリド[3,2-d］ピリミジン。実施例３ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(トランス-4-カルボキシシクロ ヘキシル)-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン メタノール2mlを溶媒とする4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[[ トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリ ミジン210mgを、1N水酸化ナトリウム液2mlと混合し、室温で２時間攪拌した。1N 塩酸2.1mlを添加し、かつメタノールを真空除去した。水5mlを添加した後、この 混合物を、氷浴中で30分間攪拌し、沈殿を吸引ろ過し、氷水で洗浄し、かつ乾燥 した。 収量：170mg（理論値の84％） 融点：306-310℃ Rf値：0.10（シリカゲル；酢酸エチル）。 下記の化合物は、実施例３と類似の方法で得た： (1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-カルボキシシ クロヘキシル)-アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (2)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-カルボキシシ クロヘキシル)-アミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (3)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[(トランス-4-カルボキシシ クロヘキシル)-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン。実施例４ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[[トランス-4-(モオルホリノカ ルボニル)シクロヘキシル]-アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン ジメチルホルムアミド1mlを溶媒とする4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニ ル)アミノ]-7-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)-アミノ]-ピリド[4,3-d ]ピリミジン140mg溶液に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラ メチルウロニウム-テトラフルオロホウ酸塩135mg、トリエチルアミン0.19ml及び モルホリン0.06mlを添加し、かつこの混合物を、室温で1.5時間攪拌した。水10m lを添加し、この混合物を20分間攪拌した。沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄し、か つ真空60℃で乾燥した。 収量：130mg（理論値の82％） 融点：278-283℃ Rf値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝6:1）。 下記の化合物は、実施例４と類似の方法で得た： (1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[[トランス-4-(モオルホリノ カルボニル)シクロヘキシル]-アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (2)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[[トランス-4-(モオルホリノ カルボニル)シクロヘキシル]-アミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (3)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[[トランス-4-(モオルホリノ カルボニル)シクロヘキシル]-アミノ]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン。実施例５ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-メチル-4-ピペリジニル) ピペリジン-1-イル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン メタノール30mlを溶媒とする4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[ 4-(4-ピペリジニル)ピペリジン-1-イル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン365mgの懸濁 液に、37％ホルマリン溶液0.07ml及び水素化シアノホウ素(cyanoborohidride)57 mgを添加した。室温で30分間攪拌した後、塩化メチレン10mlを添加し、かつこの 混合物を、３時間攪拌した。その後蒸発乾固し、水15mlを添加し、この混合物を 30分間攪拌した。残渣を吸引ろ過し、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア 水(9:1:0.1)を用いて、シリカゲルカラム上で、クロマトグラフィーにより精製 した。 収量：196mg（理論値の52％） 融点：291-292℃ Rf値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝6:1:0. 1）。 下記の化合物は、実施例５と類似の方法で得た： (1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)ピペリジン-1-イル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン 融点：180-185℃（分解、半融は168℃から） Rf値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝6:1:0. 1） (2)4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-メチル-4-ピペリジ ニル)ピペリジン-1-イル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン 融点：220-222℃ Rf値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝10:1:0 .1） 質量スペクトル：M+＝573/575/577(2Br) (3)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-メチル-1-ピペラジニ ル)-1-ピペリジニル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (4)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)-1-ピペラジニル]-ピリド[4,3-d]ピリミジン (5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(4-メチル-1-ピペラジニ ル)-1-ピペリジニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)-1-ピペラジニル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン (7)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-メチル-1-ピペラジニ ル)-1-ピペリジニル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (8)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)-1-ピペラジニル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン (9)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(4-メチル-1-ピペラジニ ル)-1-ピペリジニル]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (10)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(1-メチル-4-ピペリ ジニル)-1-ピペラジニル]-ピリミド[4,5-d]ピリミジン (11)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(4-メチル-1-ピペラジニ ル)-1-ピペリジニル]-ピリド[3,2-d]ピリミジン (12)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)-1-ピペラジニル]-ピリド[3,2-d]ピリミジン実施例６ 有効成分75mgを含むコーティング錠 錠剤１錠のコアは、下記を含有する： 有効成分 75.0mg リン酸カルシウム 93.0mg トウモロコシデンプン 35.5mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mgステアリン酸マグネシウム 1.5mg 230.0mg方法 ： この有効成分を、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロ リドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウム の指示された量の半分と混合する。錠剤機において、直径約13mmの半完成品を製 造し、かつこれらを1.5mmメッシュの篩を通し、残りのステアリン酸マグネシウ ムと混合する。この造粒された混合物を、錠剤機で圧縮し、所望の形状の錠剤を 製造する。 コア重量：230mg ウス：9mm、凸面 こうしてこの錠剤のコアは、実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースか らなるフィルムによって被覆される。最終的フィルムコーティング錠は、ビーズ ワックスで艶出しされる。 コーティング錠の重量：245mg 実施例７ 有効成分100mgを含む錠剤 組成： 錠剤１錠は、下記を含有する： 有効成分 100.0mg 乳糖 80.0mg トウモロコシデンプン 34.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mgステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg製造法 ： 有効成分、乳糖及びデンプンを混合し、かつポリビニルピロリドン水溶液で、 均一に湿らせる。この湿性組成物を篩（2.0mmメッシュ）にかけた後、50℃のラ ック式乾燥機の中で乾燥し、再度篩（メッシュの寸法1.5mm）にかけ、かつ滑沢 剤を添加する。圧縮の用意ができたこの混合物は、錠剤にする。 錠剤重量：220mg 直径：10mm、二層(biplaner)、両側が平面で、一方の面に分割のための割れ目が はいっている。 実施例８有効成分150mgを含む錠剤 組成： 錠剤１錠は、下記を含有する： 有効成分 150.0mg 粉末乳糖 89.0mg トウモロコシデンプン 40.0mg コロイド状シリカ 10.0mg ポリビニルピロリドン 10.0mgステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg 製造法 ： 乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した有効成分を、20％ポリビニ ルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmメッシュの篩を通す。 この45℃で乾燥した顆粒状の材料を、再度同じ篩を通し、指示された量のステ アリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から、錠剤を圧縮する。 錠剤重量：300mg ウス：10mm、平面実施例９ 有効成分を150mgを含有する硬ゼラチンカプセル カプセル剤1錠は、下記を含有する： 有効成分 150.0mg 乾燥トウモロコシデンプン 約180.0mg 粉末乳糖 約87.0mgステアリン酸マグネシウム 3.0mg 約420.0mg方法 ： 有効成分を、前述の賦形剤と混合し、メッシュ寸法が0.75mmの篩を通し、かつ 適当な用具で均一に混合する。この最終混合物を、１号の硬ゼラチンカプセルに 充填する。 カプセル充填：約320mg カプセル殻：１号硬ゼラチンカプセル実施例10 有効成分150mgを含有する座剤 座剤1錠は、下記を含有する： 有効成分 150.0mg ポリエチレングリコール1500 550.0mg ポリエチレングリコール6000 460.0mgポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg 2000.0mg 方法 ： 座剤基剤(mass)を融解した後、その中に有効成分を均一に分散し、この融解物 を冷やした型に注ぐ。実施例11 有効成分50mgを含有する懸濁液 懸濁液100mlは、下記を含有する： 有効成分 1.00g カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g メチルp-ヒドロキシ安息香酸エステル 0.05g プロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル 0.01g ブドウ糖 10.0g グリセロール 5.00g 70％ソルビトール液 20.0g 香料 0.30g 蒸留水 ad 100ml方法 ： 蒸留水を、70℃に加熱する。その中に、メチル及びプロピルp-ヒドロキシ安息 香酸エステル、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を、 溶解する。この溶液を室温まで冷まし、かつ有効成分を添加し、その中に均一に 分散するように攪拌する。糖、ソルビトール液及び香料を添加し、かつ溶解した 後、この懸濁液を真空中に置き、脱気する。 懸濁液5mlは、有効成分50mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ 31/5377 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４８ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４８ 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＫＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フォン リューデン トーマス オーストリア アー2500 バーデン エー トケルヴェーク 12 (72)発明者 メッツ トーマス オーストリア アー1010 ウィーン ラー トハウスシュトラーセ 19―２―25

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 下記一般式の4-アミノ−ピリミジン誘導体又はそれらの互変異性体、立体異 性体又は塩： （式中、 Raは、水素原子又はメチル基を意味し、 Rbは、R1からR3基で置換されたフェニル基、又はフェニル基がR1からR3基で置 換されたフェニルアルキル基を意味し： （ここでR1は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、アルキル、トリフ ルオロメチル、エテニル、エチニル、アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル、 トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 もしくはニトロ基を意味し、 R2は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、もしくはアルキル基を意味し、かつ R3は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。）、 A及びBは、一緒になって下記式の架橋： -N=CRc-CH=CH-、 -CH=N-CRc=CH-、 -CH=CRc-N=CH-、 -CH=CH-CRc=N-又は、 -CH=N-CRc=N-を意味し、 ここで各々の場合、これらの架橋の左端は、ピリミジン環の５位に連結し、か つこれらの架橋の右端は、ピリミジン環の６位に連結し、 （式中Rcは、１又は２個のアルキル基で任意に置換されていてもよいモル ホリノ基、 １又は２個のアルキル基で任意に置換されていてもよい1-ピペラジニル基、 １又は２個のアルキル基で任意に置換されていてもよい3-オキソ-1-ピペラジ ニル基、 C3-6-シクロアルキル基、3-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロピラニル 、4-テトラヒドロピラニル、3-ピロリジニル、1-アルキル-3-ピロリジニル、3- ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-アルキル-3-ピペリジニル、又は1-アルキル- 4-ピペリジニル基により、４位で置換された1-ピペラジニル基、 R4で任意に置換されていてもよい1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリ ジニル又は1-アザシクロヘプト-1-イル基を意味し： （ここでR4は、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-アルキル-アルキルカルボニル アミノ、2-オキソ-1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、アルキルオキシ カルボニルアミノ、N-アルキル-アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルス ルホニルアミノ、N-アルキル-アルキルスルホニルアミノ、C3-6-シクロアルキル 、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、1-アルキル- ピロリジニル、ピペリジニル、1-アルキル-ピペリジニル、モルホリノ、1-ピペ ラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、 アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、 1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル 、1-ピペラジニルカルボニル、4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル又はシア ノ基を意味する。）、 ３位の２個の水素原子が、４〜５個の炭素原子を有する直鎖アルキレン架橋で 置換された1-アゼチジニル基であり、ここで前述のアルキレン架橋の各場合にお いて、メチレン基は、酸素原子によって、又はイミノもしくはN-アルキル-イミ ノ基によって置換され得、 炭素骨格の２個の水素原子が、直鎖のアルキレン架橋で置換された1-ピロリジ ニル基であり、この架橋は、これらの２個の水素原子が同じ炭素原子に上に 在る場合は３〜５個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水素原子が隣接す る炭素原子上に在る場合は３又は４個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の 水素原子が１個の原子によって隔てられた炭素原子上に在る場合は２又は３個の 炭素原子を含み、ここで前述のアルキレン架橋の各場合において、メチレン基が 、酸素原子によって、又はイミノもしくはN-アルキル-イミノ基によって置換さ れ得、 炭素骨格の２個の水素原子が、直鎖のアルキレン架橋で置換された1-ピペリジ ニル基であり、この架橋は、これらの２個の水素原子が同じ炭素原子に上に在る 場合は３〜５個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水素原子が隣接する炭 素原子上に在る場合は３又は４個の炭素原子を、もしくは、これらの２個の水素 原子が１個の原子によって隔てられた炭素原子上に在る場合は２又は３個の炭素 原子を、もしくはこれらの２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上 に在る場合は１又は２個の炭素原子を含み、ここで前述のアルキレン架橋の各場 合において、メチレン基が、酸素原子によって、又はイミノもしくはアルキルイ ミノ基によって置換され得ることを意味するか、 もしくは、Rcは、(R5NR6)基を意味し： （式中R5は、水素原子又はアルキル基を意味し、及び R6は、R4で置換されたC5-7-シクロアルキル基を意味し（ここでR4は、先に定義 されたものである。））、 3-テトラヒドロフラニル基、 3-又は4-テトラヒドロピラニル基、 3-ピロリジニル又は3-もしくは4-ピペリジニル基であり、ここで前述の基の環 状窒素原子は、各場合において、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスル ホニル、アルキルオキシカルボニル、C3-6-シクロアルキル、3-テトラヒドロフ ラニル、3-又は4-テトラヒドロピラニル、3-ピロリジニル、1-アルキル-3-ピロ リジニル、3-又は4-ピペリジニル、1-アルキル-3-ピペリジニル、又は1-アルキ ル-4-ピペリジニル基で置換することができ、 R4基で置換されたC2-6-アルキル基（ここでR4は、先に定義されたものである 。）、 3-又は4-キヌクリジニル基又は、 3-トロパニル又はデスメチル-3-トロパニル基を意味する。）。）、及び特 に述べない限りは、各場合において前述のアルキル基は、１〜４個の炭素原子を 含むものである。 但し、化合物4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-ピペリジニル)-ピリド［ 3,4-d］ピリミジンは除く）。 2. Raが、水素原子又はメチル基を意味し、 Rbが、R1からR3基で置換されたフェニル基を意味し： （ここでR1が、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メチル、エチル 、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、シ アノ、ニトロ又はアミノ基を意味し、 R2が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味し、 R3が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。）、 A及びBが、一緒になって下記式の架橋: -N=CRc-CH=CH-、 -CH=N-CRc=CH-、 -CH=CRc-N=CH-、 -CH=CH-CRc=N-又は、 -CH=N-CRc=N-を意味し、 ここで各々の場合、これらの架橋の左端が、ピリミジン環の５位に連結し、 かつこれらの架橋の右端がピリミジン環の６位に連結し、 （式中Rcが、１又は２個のメチル基で任意に置換されていてもよいモルホリ ノ基、 １又は２個のメチル基で任意に置換されていてもよい1-ピペラジニル基、 4-ピペリジニル-又は1-アルキル-4-ピペリジニル基により、４位で置換され た1-ピペラジニル基、 R4により、３位で置換された1-ピロリジニル基、又は、R4により、３もしく は４位で置換された1-ピペリジニル基を意味し： （ここでR4は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、1- メチルピロリジニル、ピペリジニル、1-メチルピペリジニル、モルホリノ、1-ピ ペラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、ヒドロキシル、メトキシ、カルボキシ ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、1- ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、又はモルホリノカルボニ ル基を意味している。）、 もしくは、(R5NR6)基を意味する： （式中R5が、水素原子、又はメチルもしくはエチル基を意味し、及び R6が、R4で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味し（ここ でR4は、先に定義されたものである。））、 3-ピロリジニル又は3-もしくは4-ピペリジニル基、ここで前述の基の環状窒 素原子が、各々の場合において、メチル、エチル、C1-4アルキルオキシカルボニ ル、アセチル、又はメチルスルホニル基で置換することができ、 R4基で置換されたC2-4-アルキル基(ここでR4は、先に定義されたものである。 )、 3-又は4-キヌクリジニル基又は、 3-トロパニル基を意味する： 但し、化合物4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-ピペリジニル)-ピリド［ 3,4-d］ピリミジンを除く： 請求の範囲第１項記載の一般式Iの4-アミノ-ピリミジン誘導体又はそれらの 互変異性体、立体異性体又は塩。 3. Raが、水素原子を意味し、 Rbが、R1からR3基で置換されたフェニル基を意味し： （ここでR1が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル又はアミノ基を意味 し、 R2が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味し、 R3が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。）、 A及びBが、一緒になって下記式の架橋： -N=CRc-CH=CH-、 -CH=N-CRc=CH-、 -CH=CRc-N=CH-、 -CH=CH-CRc=N-又は、 -CH=N-CRc=N-を意味し、 ここで各々の場合、これらの架橋の左端が、ピリミジン環の５位に連結し、か つこれらの架橋の右端がピリミジン環の６位に連結し、 （式中Rcが、モルホリノ基、 アミノ、ピペリジニル又は1-メチルピペリジニル基により、３又は４位で置 換された1-ピペリジニル基か、 もしくは、(R5NR6)基を意味し： （式中R5が、水素原子、又はメチル基を意味し、及び R6が、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、モルホリ ノカルボニル又はヒドロキシル基で置換された、シクロヘキシル基、 3-又は4-ピペリジニル基であり、ここで前述の環状窒素原子が、各々の場合 において、メチル、エチル、又はC1-4アルキルオキシカルボニル基で置換するこ とができ、 アミノ基で置換されたC2-4-アルキル基、 3-トロパニル又は3-キヌクリジニル基を意味する。）。 但し、化合物4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-ピペリジニル)-ピリド［ 3,4-d］ピリミジンを除く。） 請求の範囲第１項記載の一般式Iの4-アミノ-ピリミジン誘導体又はそれらの 互変異性体、立体異性体又は塩。 4. 請求の範囲第１項記載の一般式Iの下記の4-アミノ-ピリミジン誘導体又はそ れらの塩： （１）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(4-アミノ-1-ピペリジニ ル)-ピリド[4,3-d]ピリミジン、 （２）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[1-メチル-4-ピペリジニ ル)アミノ]-ピリド[4,3-d]ピリミジン、 （３）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-アミノ-1-ピペリジニ ル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 （４）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(3-キヌクリジニル) アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 （５）4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)アミノ]-6-[(トランス-4-ヒドロキ シシクロヘキシル)アミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 (６)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)ピペリジン-1-イル]-ピリド[3,4-d]ピリミジン、 5. 請求の範囲第１〜４項の少なくとも１項記載の化合物と、無機又は有機の酸 又は塩基との、生理学的に許容できる塩。 6. 請求の範囲第１〜４項の少なくとも１項記載の化合物、又は請求の範囲第５ 項記載の生理学的に許容できる塩を、任意に１種以上の不活性担体及び／又は希 釈剤と共に含有する医薬組成物。 7. 良性又は悪性の腫瘍、特に上皮及び神経上皮に起源のある腫瘍、血管内皮細 胞の転移及び異常な増殖（新たな血管新生）の治療に適している医薬組成物を製 造するための、請求の範囲第１〜５項の少なくとも１項記載の化合物の使用。 8. 請求の範囲第１〜５項の少なくとも１項に記載の化合物を、１種以上の不活 性担体及び／又は希釈剤に、非化学的方法で混合することを特徴とする、請求の 範囲第６項記載の医薬組成物の製造法。 9. 下記の工程を特徴とする、請求の範囲第１〜５項に記載の一般式Iの化合物 の製造法であって a)下記一般式の化合物と： （式中、Ra及びRbは、請求の範囲第１〜４項で定義されたものであり、 A'及びB'は、一緒になって下記式の架橋： -N=CZ1-CH=CH-、 -CH=N-CZ1=CH-、 -CH=CZ1-N=CH-、 -CH=CH-CZ1=N-又は、 -CH=N-CZ1=N-を意味し、 （式中Z1は、離脱基を意味し、各々の場合、これらの架橋の左端は、ピリミジ ン環の５位に連結し、かつこれらの架橋の右端は、ピリミジン環の６位に連結し ている。）） 下記一般式の化合物とを反応させる工程； X1-H (III) （式中、X1は、請求の範囲第１〜４項においてRcについて述べた基の一つを意味 する。）、並びに、 続いて、所望により、こうして得られたアミノ又はイミノ基を含有する一般式 Iの化合物を、アルキル化又は還元的アルキル化によって、対応する一般式Iのア ルキル化合物に転換し、及び／又は こうして得られたカルボキシ又はエステル基を含有する一般式Iの化合物を、 アミド化によって、対応する一般式Iのアミド化合物に転換し、及び／又は、 必要であるならば、先に示された反応において使用された保護基を、再度切断 し、及び／又は 所望により、こうして得られた一般式Iの化合物を、それらの立体異性体に分 離し、及び／又は こうして得られた式Iの化合物を、それらの塩へと、特に医薬的使用のための それらの生理学的に許容できる塩へと、転換する前記方法。
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