JP2000507607A - エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 チエニル−、フリル−及びピロリル−スルホンアミド、それらの薬学的に許容し得る塩の処方並びにエンドセリンファミリーのペプチドの活性を調節もしくは変更するための方法が提供される。特には、Ｎ−（イソキサゾリル）チエニルスルホンアミド、Ｎ−（イソキサゾリル）フリルスルホンアミド及びＮ−（イソキサゾリル）ピロリルスルホンアミド、それらの処方、並びにこれらのスルホンアミドを用いて、エンドセリン受容体へのエンドセリンペプチドの結合を、その受容体をスルホンアミドと接触させることにより阻害するための方法が提供される。これらのスルホンアミドもしくはエンドセリンの活性を阻害するそれらのプロドラッグの１種以上の有効量を投与することによる、エンドセリン介在障害の治療方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体 関連出願 国際的には、本出願は１９９６年９月２７日出願の“ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥ Ｓ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬ ＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題するＣ ｈａｎらの米国出願連続番号０８／７２１，１８３号に対する優先権の利益を請 求する。米国に対しては、本出願は米国特許出願番号０８／７２１，１８３号の 一部継続である。 本出願はまた、１９９６年４月４日出願の“ＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ− ，ＰＹＲＲＯＬＹＬ− ＡＮＤ ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴ Ｅ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題する国際Ｐ ＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／０４７５９号にも関連し；１９９５年６月６日出願 の“ＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹ Ｌ− ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲ ＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ Ａ ＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題する米国出願連続番号０８ ／４７７，２２３号、現在の米国特許第５，５９４，０２１号にも関連し；１９ ９５年４月４日出願の“ＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬ ＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲ ＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮ ＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題する、現在は放棄されている米国出願連続番号０８／４ １７，０７５号にも関連し；１９９４年５月２０日出願の“ＳＵＬＦＯＮＡＭＩ ＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤ ＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題す るＣｈａｎらの米国出願連続番号０８／２４７,０７２号、現在の米国特許第５ ，５７１，８２１号にも関連し；１９９４年４月５日出願の“ＴＨＩＯＰＨＥＮ ＹＬ−,ＦＵＲＹＬ− ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤ ＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題す るＣｈａｎらの米国出願連続番号０８／２２２，２８７号、現在の米国特許第５ ，５９１，７６１号にも関連し；これらの出願の各々は、１９９３年１０月２１ 日出願の“Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩ ＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤ ＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題す るＣｈａｎらの米国特許出願番号０８／１４２，５５２号、現在の米国特許第５ ，５１４，６９１号；１９９３年１０月２１日出願の“Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺ ＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＣＯＸ ＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩ ＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣ ＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題するＣｈａｎらの米国出願連 続番号０８／１４２，１５９号、現在の米国特許第５，４６４，８５３号；及び １９９３年１０月２１日出願の“Ｎ−（５−ＴＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＥＮＺＥ ＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ） −ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題する、現在は放棄されているのＣｈａｎらの 米国出願連続番号０８／１４２，６３１号の一部継続である。 米国出願連続番号０８／７２１，１８３号は国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９６ ／０４７５９号の一部継続であり；米国出願連続番号０８／４７７，２２３号、 現在の米国特許第５，９４，０２１号の一部継続でもあり；現在は放棄されてい る米国出願連続番号０８／４１７，０７５号の一部継続でもあり；米国出願連続 番号０８／２４７，０７２号、現在の米国特許第５，５７１，８１２号の一部継 続でもあり；米国出願連続番号０８／２２２，２８７号、現在の米国特許第５， ５９１，７６１号の一部継続でもあり；これらの出願の各々は米国出願連続番号 ０８／１４２，５５２号、現在の米国特許第５，５１４，６９１号；米国出願連 続番号０８／１４２，１５９号、現在の米国特許第５，４６４，８５３号；及び 現在は放棄されている米国出願連続番号０８／１４２，６３１号の一部継続であ る。国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／０４７５９号は米国出願連続番 号０８／４７７，２２３号、現在の米国特許第５，５９４，０２１号の一部継続 であり；現在は放棄されている米国出願連続番号０８／４１７，０７５号の一部 継続でもあり；及び１９９５年４月４日出願の“ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡ ＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＯ ＭＯＤＵＬＡＴ Ｅ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題するＣｈａ ｎらの米国出願連続番号０８／４１６，１９９号の一部継続でもある。米国出願 連続番号０８／４７７，２２３号は、現在は放棄されている米国出願連続番号０ ８／４１７，０７５号の一部継続である。米国出願連続番号０８／４７７，２２ ３号、０８／４１７，０７５号及び０８／４１６，１９９号の各々は米国出願連 続番号０８／２４７，０７２号、現在の米国特許第５，５７１，８２１号；米国 出願連続番号０８／２２２，２８７号、現在の米国特許第５，５９１，７６１号 ；米国出願連続番号０８／１４２，５５２号、現在の米国特許第．５，５１４， ６９１号；米国出願連続番号０８／１４２，１５９号、現在の米国特許第５，４ ６４，８５３号；現在は放棄されている米国出願連続番号０８／１４２，６３１ 号；１９９３年７月３０日出願の“Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵ ＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ Ｔ ＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥ ＬＩＮ”と題する、現在は放棄されているＣｈａｎらの米国出願連続番号０８／ １００，５６５号；１９９３年７月３０日出願の“Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬ ＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥ ＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ Ｅ ＮＤＯＴＨＥＬＩＮ”と題する、現在は放棄されているＣｈａｎらの米国出願連 続番号０８／１００，１２５号；及び１９９３年５月２０日出願の“ＳＵＬＦＯ ＮＡＭＩＤＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ” と題する、現在は放棄されているＣｈａｎの米国出願連続番号０８／０６５，２ ０２号の一部継続である。 米国出願連続番号０８／４１７，０７５号は米国出願連続番号０８／２４７， ０７２号、現在の米国特許第５，５７１，８２１号の一部継続であり、これは米 国出願連続番号０８／２２２，２８７号、現在の米国特許第５，５９１，７６１ 号の一部 継続である。米国出願連続番号０８／４１６，１９９号、０８／２４７，０７２ 号及び０８／２２２，２８７号は、各々、以下の出願：米国出願連続番号０８／ １４２，５５２号、現在の米国特許第５，５１４，６９１号；米国出願連続番号 ０８／１４２，１５９号、現在の米国特許第５，４６４，８５３号；１９９３年 １０月２１日出願の“Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵ ＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＳＵ ＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ Ｔ ＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥ ＬＩＮ”と題するＣｈａｎらの米国出願連続番号０８／１４２，６３１号；米国 出願連続番号０８／１００，５６５号；米国出願連続番号０８／１００，１２５ 号；及び米国出願連続番号０８／０６５，２０２号の一部継続である。 米国出願連続番号０８／４１６，１９９号は米国出願連続番号０８／２４７， ０７２号、現在の米国特許第５，５７１，８２１号；米国出願連続番号０８／２ ２２，２８７号、現在の米国特許第５，５９１，７６１号；米国出願連続番号０ ８／１４２，１５９号、現在の米国特許第５，４６４，８５３号；米国 出願連続番号０８／１４２，５５２号、現在の米国特許第５，５１４，６９１号 ；現在は放棄されている米国出願連続番号０８／１００，５６５号；現在は放棄 されている米国出願連続番号０８／１００，１２５号；及び現在は放棄されてい る米国出願連続番号０８／０６５，２０２号の一部継続である。 米国出願連続番号０８／１４２，１５９号、０８／１４２，５５２号、０８／ １４２，６３１号は、全て現在は放棄されている米国出願連続番号０８／１００ ，５６５号、０８／１００，１２５号及び０８／０６５，２０２号の一部継続出 願であり；米国出願連続番号０８／１００，５６５号及び０８／１００，１２５ 号は現在は放棄されている米国出願連続番号０８／０６５，２０２号の一部継続 出願である。 国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／０４７５号並びに米国出願連続番号０８／ ７２１，１８３号、０８／４７７，２２３号、０８／４１７，０７５号、０８／ ４１６，１９９号、０８／２４７，０７２号、０８／２２２，２８７号、０８／ １４２，１５９号、０８／１４２，５５２号、０８／１４２，６３１号、０８／ １００，５６５号、０８／１００，１２５号及び０８／０６５，２０２号の各々 の主題はその全体がここに組み込まれ る。 発明の分野 本発明はエンドセリンファミリーのペプチドの活性を調節する化合物に関する 。特には、本発明は、スルホンアミド並びにスルホンアミド塩及びプロドラッグ のエンドセリンアゴニスト及びアンタゴニストとしての使用に関する。 発明の背景 血管内皮は様々な血管作動性物質を放出し、これには内皮誘導血管狭窄性ペプ チド、エンドセリン（ＥＴ）が含まれる（例えば、Ｖａｎｈｏｕｔｔｅら（１９ ８６）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４８：３０７−３２０：Ｆｕ ｒｃｈｇｏｔｔ及びＺａｗａｄｓｋｉ（１９８０）Ｎａｔｕｒｅ ２８８：３７ ３−３７６を参照）。元はブタ大動脈内皮細胞の培養上清において同定された（ Ｙａｎａｇｉｓａｗａら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：４１１−４１５を 参照）エンドセリンは、強力な２１アミノ酸ペプチド血管狭窄物質である。これ は既知の最も強力な血管狭窄物質であり、内皮、気管、腎臓及び脳を含む多くの 細胞によって産生される。エンドセリンはシグナル配列を含む２０３アミノ酸の 前駆体プレプロエンドセリンとし て合成され、このシグナル配列は内在性プロテアーゼによって開裂して３８（ヒ ト）又は３９（ブタ）アミノ酸ペプチドを生成する。大エンドセリンと呼ばれる この中間体は、金属依存性中性プロテアーゼであるものと思われる推定エンドセ リン変換酵素（ＥＣＥ）によって、イン・ビボで成熟した生物学的に活性の形態 に処理される（例えば、Ｋａｓｈｉｗａｂａｒａら（１９８９）ＦＥＢＳ Ｌｔ ｔｒｓ． ２４７：３３７−３４０を参照）。生理学的応答を誘発するには開裂 が必要である（例えば、ｖｏｎ Ｇｅｌｄｅｎら（１９９１）Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ４：３２−３５）。ブタ大動脈内皮細胞においては、この３９アミノ 酸中間体、大エンドセリンはＴＲｐ²¹−Ｖａｌ²²結合で加水分解されてエンドセ リン−１及びＣ−末端断片を生じる。同様の開裂がヒト細胞において３８アミノ 酸中間体から生じる。強力な血管狭窄活性を示す３種類の別々のエンドセリンイ ソペプチド、エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３か同定 されている。 ３種類のイソペプチド、エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリ ン−３の群は３種類の遺伝子の群によってコードされる（Ｉｎｏｕｅら（１９８ ９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８６：２８６３−２８６７を参照；また、Ｓａｉｄａ ら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６４：１４６１３−１４６１６も 参照）。この３種類のヒト遺伝子のヌクレオチド配列は成熟した２１アミノ酸ペ プチドはコードする領域内で高度に保存されており、このペプチドのＣ−末端が 同定されている。エンドセリン−２は（Ｔｒｐ⁶、Ｌｅｕ⁷）エンドセリン−１で あり、エンドセリン−３は（Ｔｈｒ²、Ｐｈｅ⁴、Ｔｈｒ⁵、Ｔｙｒ⁶、Ｌｙｓ⁷、 Ｔｙｒ¹⁴）エンドセリン−１である。したがって、これらのペプチドはＣ−末端 で高度に保存されている。培養内皮細胞からのエンドセリンの放出は様々な化学 的及び物理的刺激によって調節され、転写及び／又は翻訳のレベルで調節される ものと思われる。エンドセリン−１をコードする遺伝子の発現は、アドレナリン 、トロンビン及びＣａ²⁺イオノフォアを含む化学的刺激によって増加する。内皮 からのエンドセリンの産生及び放出はアンギオテンシンＩＩ、バソプレッシン、 エンドトキシン、シタロスポリン及び他の因子によって刺激され（Ｂｒｏｏｋｓ ら（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． １９４：１１５−１１７を参照）、 一酸化窒素によって阻害される。内皮細胞は、アセチルコリン 及びブラジキニンのような血管作動生物質によって刺激された場合、一酸化窒素 又は関連物質を含む短命の内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）を分泌するものと思わ れる（Ｐａｌｍｅｒら（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ ３２７：５２４−５２６）。 エンドセリン誘導血管狭窄も心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）によって 減少する。 エンドセリンペプチドはイン・ビトロ及びイン・ビボで多くの対生物活性を示 す。エンドセリンは、ラットにおいてイン・ビボで、及び単離血管平滑筋調製体 において強力かつ持続性の血管狭窄を誘起する；また、灌流血管床からのエイコ サノイド及びエンドセリン誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出も誘起する。エンド セリン−１の静脈内投与並びに血管及び他の平滑筋組織へのイン・ビトロ添加は 、それぞれ、長期間持続する昇圧効果及び収縮を生じる（例えば、Ｂｏｌｇｅｒ ら（１９９１）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６９：４ ０６−４１３を参照）。単離血管片において、例えば、エンドセリン−１は強力 であり（ＥＣ₅₀＝４×１０^-10Ｍ）、緩徐作用性ではあるが持続性の収縮性物質 である。イン・ビボでは、単一用量で約２０ないし３０分血圧が上昇する。エン ドセリン誘 導血管狭窄は既知神経伝達物質又はホルモン因子に対するアンタゴニストによっ ては影響を受けないが、カルシウムチャネルアンタゴニストによって消失する。 しかしながら、カルシウムチャネルアンタゴニストの効果は、長期間持続するエ ンドセリンに対する収縮応答にカルシウムの流入が必要であるように思われるこ とから、カルシウム流入の阻害の結果であると考えるのが最も確からしい。 また、エンドセリンはレニン放出に介在し、ＡＮＰ放出を刺激し、かつモルモ ット心房における陽性筋収縮性作用を誘導する。肺において、エンドセリン−１ は強力な気管支収縮物質として作用する（Ｍａｇｇｉら（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １６０：１７９−１８２）。エンドセリンは腎血管抵 抗を増加させ、腎血流を減少させ、かつ糸球体濾過速度を減少させる。これは糸 球体間質細胞の強力な分裂促進因子であり、そのような細胞においてホスホイノ シドカスケードを誘発する（Ｓｉｍｏｎｓｏｎら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ ｎｖｅｓｔ． ８５：７９０−７９７）。 血管系並びに腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎及び脳を含む他の組織にはエン ドセリンに特異的な高親和性結合部位（２− ６×１０^-10Ｍの範囲の解離定数）が存在する。結合はカテコールアミン、血管 作動性ペプチド、神経毒又はカルシウムチャネルアンタゴニストによって阻害さ れることはない。エンドセリンは、他の自立神経性受容体及び電圧依存性カルシ ウムチャネルとは異なる受容体部位に結合して相互作用する。競合結合研究は、 エンドセリンイソペプチドに対する親和性が異なる複数のクラスの受容体が存在 することを示す。サラフォトキシン、ヘビ咬傷犠牲者に重い冠状動脈攣縮を引き 起こすヘビＡｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｉｎｇａｄｅｎｓｉｓの毒液に由来する 一群のペプチド毒はエンドセリン−１との構造的及び機能的相同性を有し、同じ 心臓膜受容体に競合的に結合する（Ｋｌｏｏｇら（１９８９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ． １０：２１２−２１４）。 ＥＴ_A及びＥＴ_Bと呼ばれる２種類の異なるエンドセリン受容体が同定されてお り、各々の受容体をコードするＤＮＡクローンが単離されている（Ａｒａｉら（ １９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：７３０−７３２；Ｓａｋｕｒａｉら（１９９ ０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：７３２−７３５）。このクローン化ＤＮＡによって コードされるタンパタ質のアミノ酸配列に基づくと、 各受容体は７つの膜貫通ドメインを有し、かつＧタンパク質結合膜タンパク質と の構造類似性を示すものと考えられる。両受容体をコードするｍＲＮＡが、心臓 、肺、腎臓及び脳を含む様々な組織において検出されている。受容体サブタイプ の分布は組織特異的である（Ｍａｒｔｉｎら（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １６２：１３０−１３７）。ＥＴ_A受容 体はエンドセリン−１に対して選択的であり、心血管組織において優位であるも のと思われる。ＥＴ_B受容体は、中枢神経系及び腎臓を含む非心血管組織におい て優位であり、３種類のエンドセリンイソペプチドと相互作用する（Ｓａｋｕｒ ａｉら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：７３２−７３４）。加えて、ＥＴ_A 受容体は血管平滑筋上に現れ、血管狭窄に関連し、かつ心血管、腎臓及び中枢神 経系疾患と関連付けられている；これに対して、ＥＴ_B受容体は血管内皮に位置 し、血管拡張に関連し（Ｔａｋａｙａｎａｇｉら（１９９１）ＦＥＢＳ Ｌｔｔ ｒｓ． ２８２：１０３−１０６）、気管支収縮障害と関連付けられている。 受容体型の分布及び各受容体型に対する各イソペプチドの親和性の差異のため 、エンドセリンイソペプチドの活性は異なる 組織において変化する。例えば、エンドセリン−１は心血管組織における¹²⁵Ｉ −標識エンドセリン−１の結合をエンドセリン−３より４０ないし７００倍強く 阻害する。非心血管組織、例えば、腎臓、副腎、及び小脳における¹²⁵Ｉ−標識 エンドセリン−１の結合はエンドセリン−１及びエンドセリン−３によって同程 度に阻害され、これはＥＴ_A受容体が心血管組織において優勢であり、かつＥＴ_B 受容体が非心血管組織において優位であることを示す。 特定の疾患状態においてはエンドセリンの血漿濃度が上昇する（例えば、国際 ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２７９７９号、及び米国特許第５，３８２，５６９号を参 照、（これらの開示は参照することによりそれらの全体がここに組み込まれる） 。健常な個人におけるエンドセリン−１の血漿濃度は、ラジオイムノアッセイ（ ＲＩＡ）による測定で、約０．２６−５ｐｇ／ｍｌである。エンドセリン−１及 びその前駆体、大エンドセリンの血中濃度は、ショック、心筋梗塞、血管攣縮性 狭心症、腎不全及び様々な結合組織障害において上昇する。血液透析もしくは腎 移植を受けている患者、又は心原性ショック、心筋梗塞もしくは肺性高血圧を患 う患者においては、３５ｐｇ／ｍｌもの高さ の濃度が観察されている（Ｓｔｅｗａｒｔら（１９９１）Ａｎｎａｌｓ Ｉｎｔ ｅｒｎａｌ Ｍｅｄ． １１４：４６４−４６９を参照）。エンドセリンは全身 性というよりも局所的調節因子であるものと考えられるため、おそらくは、内皮 ／平滑筋界面でのエンドセリンの濃度は循環濃度よりも非常に高い。 エンドセリンの濃度の上昇は虚血性心疾患を患う患者においても測定されてい る（Ｙａｓｕｄａら（１９９０）Ａｍｅｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ． １１９：８０１ −８０６、Ｒａｙら（１９９２）Ｂｒ．Ｈｅａｒ−ｔ Ｊ． ６７：３８３−３ ８６）。循環性及び組織エンドセリン免疫反応性は、進行したアテローム硬化を 患う患者において２倍を超えて増加する（Ｌｅｒｍａｎら（１９９１）Ｎｅｗ Ｅｒｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３２５：９９７−１００１）。エンドセリン免疫反応 性の増加はビュルガ−病（Ｋａｎｎｏら（１９９０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａ ｓｓｏｃ． ２６４：２８６８）及びレイノー現象（指虚血現象）（Ｚａｍｏｒ ａら（１９９０）Ｌａｎｃｅｔ ３３６ １１４４−１１４７）にも関連付けら れている。経皮経腔冠状動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）を受けた患者（Ｔａｈａｒ ａら（１９９１）Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ． ４０：１２３５−１２ ３７；Ｓａｎｊａｙら（１９９１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８４（Ｓｕｐｐｌ ．４） ：７２６）及び肺性高血圧を患う個人（Ｍｉｙａｕｃｈｉら（１９９２）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５８：２７９Ｐ；Ｓｔｅｗａｒｔら（１９ ９１）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１４：４６４−４６９ ）において循環性エンドセリン濃度の増加が観察された。このように、エンドセ リン濃度の増加と多くの疾患状態との相関を支持する臨床ヒトデータが存在する 。 エンドセリンアゴニスト及びアンタゴニスト エンドセリンは特定の疾患状態に関連し、かつ多くの生理学的効果に関係する ため、エンドセリンー受容体相互作用及び血管狭窄活性のようなエンドセリン関 連活性を妨げ、又は増強することが可能である化合物に関心が持たれている。エ ンドセリン拮抗活性を示す化合物が同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７ Ｂと呼ばれるストレプトマイセス・ミサキエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓ）の発酵産生物がＥＴ_A受容体アンタゴニストとして 同定されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは環状ペンタペプチド、シクロ（Ｄ−Ｇｌ ｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）で あり、これは心血管組織における¹²⁵Ｉ−標識エンドセリン−１の結合を濃度依 存性の様式で（ＩＣ₅₀大動脈平滑筋において１．４μＭ、心室膜においでＯ．８ μＭ及び培養大動脈平滑筋細胞において０．５μＭ）阻害するが、ＥＴ_B受容体 が優勢である組織においては１００μＭまでの濃度で受容体への結合を阻止する ことができない。ＢＥ−１８２５７Ｂに関連する環状ペンタペプチド、例えば、 シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２ ３）が合成されており、ＥＴ_A受容体アンタゴニストとして活性を発揮すること が示されている（Ｉｓｈｉｋａｗａらの米国特許第５，１１４，９１８号を参照 ；また、ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤのＥＰ Ａ１ ０４３６１８９号（１９９１年１０月７日）も参照）。これらの環状ペプ チドによるエンドセリン特異的受容体へのエンドセリン−１の結合の阻害を測定 する研究は、これらの環状ペプチドがＥＴ_A受容体に優先的に結合することを示 す。他のペプチド及び非ペプチド性ＥＴ_Aアンタゴニストが同定されている（例 えば、５，３２５，８００号、５，３３４，５９８号、５，３５２，６５９号、 ５，２４８，８０７号、５，２４０，９１０号、５，１９８，５４８ 号、５，１８７，１９５号、５，０８２，８３８号を参照）。これらには、他の 環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、特定のアン トラキノン誘導体、インダンカルボン酸、特定のＮ−ピリミニルベンゼンスルホ ンアミド、特定のベンゼンスルホンアミド、及び特定のナフタレンスルホンアミ ドが含まれる（Ｎａｋａｊｉｍａら（１９９１）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ． ４４ ：１３４８−１３５６；Ｍｉｙａｔａら（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ． ４５ ：７４−８；Ｉｓｈｉｋａｗａら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３ ５ ：２１３９−２１４２；Ｉｓｈｉｋａｗａらの米国特許第５，１１４，９１８ 号；ＥＰ Ａ１ ０５６９１９３号；ＥＰ Ａ１０５５８２５８号；ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤのＥＰ Ａ１ ０４３６１８ ９号（１９９１年１０月７日）；カナダ特許出願第２，０６７，２８８号；カナ ダ特許出願第２，０７１，１９３号；米国特許第５，２０８，２４３号；米国特 許第５，２７０，３１３号；米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５， ５１４，６９６号、米国特許第５，３７８，７１５号；Ｃｏｄｙら（１９９３）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ． ３：１５４−１６２；Ｍｉｙａｔａら（１ ９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ ４５：１０４１−１０４６；Ｍｉｙａｔａら（ １９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ ４５：１０２９−１０４０、Ｆｕｊｉ-ｍｏ ｔｏら（１９９２）ＦＥＢＳＬｅｔｔ． ３０５：４１−４４；Ｏｓｈａｓｈｉ ら(１００２)Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ ４５：１６８４−１６８５；ＥＰ Ａ１ ０４９６４５２号；Ｃｌｏｚｅｌら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６５：７５９ −７６１；国際特許出願ＷＯ９３／０８７９９号；Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅら（１９ ９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ５２：７１７−７２４；及びＢｅｎｉｇｎｉら（１ ９９３）Ｋｉｄｎｅ Ｉｎｔ． ４４：４４０−４４４）。エンドセリンペプチ ドアンタゴニストである多くのスルホンアミドは米国特許第５，４６４，８５３ 号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１，８２１ 号、第５，５１４，６９１号、第５，４６４，８５３号、国際ＰＣＴ出願９６／ ３１４９２号及び国際ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２７９７９号にも記述されている。 一般的に、これらの同定された化合物は、約５０−１００μＭ以下のオーダー の濃度で、イン・ビトロ検定においてＥＴ_Aアンタゴニストとしての活性を有す る。このような化合物の多 くはイン・ビボ動物モデルにおいて活性を有することも示されている。 治療薬としてのエンドセリンアンタゴニスト及びアゴニストエンドセリンアン タゴニスト又はアゴニスト活性を評価する標準イン・ビトロ検定において１０^-4 以下の程度のＩＣ₅₀又はＥＣ₅₀濃度で活性を示す化合物か薬学的有用性を有する ことが認められている（例えば、米国特許第５，３５２，８００号、第５，３３ ４，５９８号、第５，３５２，６５９号、第５，２４８，８０７号、第５，２４ ０，９１０号、第５，１９８，５４８号、第５，１８７，１９５号及び第５，０ ８２，８３８号を参照）。この活性のため、このような化合物は、末梢循環不全 のような高血圧症、狭心症のような心臓疾患、心筋症、アテローム硬化症、心筋 梗塞症、肺性高血圧症、血管攣縮、血管再狭窄、レイノー病、脳動脈攣縮のよう な脳卒中、脳虚血、くも膜下出血後の後期脳攣縮、喘息、気管支収縮、腎不全、 特に虚血後腎不全、急性腎不全のようなシクロスポリン腎毒性、大腸炎に加えて 、他の炎症性疾患、エンドセリンによって生じ、もしくはそれに関連する内毒素 ショック、及びエンドセリンが関係する他の疾患の治療に有用であるものと考え られる。 エンドセリンの多くの生理学的効果及びその特定の疾患との関連の観点から、 エンドセリンはこれらの病態生理学的状態において重要な役割を果たすものと信 じられる（例えば、Ｓａｉｔｏら（１９９０）Ｈｙｐｒｔｅｎｓｉｏｎ １５： ７３４−７３８；Ｔｏｍｉｔａら（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３ ２１ ：１１２７；Ｋｕｒｉｈａｒａら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １３（Ｓｕｐｐｌ．５）：Ｓ１３−Ｓ１７；Ｄｏｈｅｒ ｔｙ（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３５：１４９３−１５０８；Ｍｏｒ ｅｌら（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １６７：４２７−４２ ８を参照）。エンドセリンの機能及び構造のより詳細な知識は、このような状態 の進行及び治療における洞察を提供するはずである。 エンドセリン介在又は関連疾患のさらなる理解の獲得及びその治療の開発を助 けるため、エンドセリンの活性を調節し又は変更する化合物を同定する必要があ る。エンドセリンの活性を調節する化合物、例えば、特異的アンタゴニスト又は アゴニストとして作用するものの同定はエンドセリンの機能を解明する助けとな るだけではなく、治療上有用な化合物を生じる可能性 がある。特に、エンドセリンペプチドとＥＴ_A又はＥＴ_B受容体との相互作用を特 異的に妨げる化合物はエンドセリンペプチドの本質的な特徴を同定する上で有用 であるはずであり、治療薬の設計の助けとなるはずであり、かつ疾患特異的治療 薬として有用である可能性がある。上述のように、多くの化合物、特にはスルホ ンアミド化合物が強力なエンドセリンアンタゴニストであり、したがって、理想 的な臨床薬候補である。臨床上の使用に対しては、安定な処方及び様々な投与経 路に適切な処方に加えて、イン・ビボでの活性について最適化された強力な化合 物が必要である。 したがって、エンドセリンイソペプチドの１以上の対生物活性を調節する能力 を有し、かつイン・ビホで表出する化合物を提供することがここでの目的である 。イン・ビボでの特異的エンドセリンアンタゴニストとしての用途を有する化合 物を提供することが別の目的である。エンドセリンとＥＴ_A受容体との相互作用 を特異的に妨げ、又はそれを阻害する化合物の使用も目的である。エンドセリン 介在疾患の治療に有用なそのような化合物の処方を提供することもここでの目的 である。これらの化合物はエンドセリン介在疾患及び障害の治療のための治療薬 として有用であるはずである。 発明の要約 エンドセリンペプチドとＥＴ_A及び／又はＥＴ_B受容体との相互作用を調節する ためのスルホンアミド、スルホンアミドの処方及び方法が提供される。特には、 ＥＴ_A又はＥＴ_B受容体へのエンドセリンペプチドの結合を阻害するためのスルホ ンアミド、スルホンアミドの処方及び方法が提供される。これらのスルホンアミ ドは置換もしくは非置換チエニル、フラニル及びピロリルスルホンアミドである 。 特に好ましいスルホンアミドは、チオフェンが僅かに１つもしくは２つの水素 置換基のみを有するアリール基、好ましくはフェニル基で置換されているＮ−イ ソキサゾリルチオフェンスルホンアミドである。これらの化合物は、アリール基 が２つを上回る水素置換基を有する化合物と比較して、疎水性に関連する毒学的 効果を回避しながら、優れた能力、効力、生体利用性、イン・ビボ半減期及び／ 又は安定性を示すものと思われる。加えて、これらの化合物は標準イン・ビトロ 毒性試験において良好なプロフィールを示すものと思われる。 イン・ビホ投与について、適切な程度の親水性を達成するこ とが望ましいことが見出されており、これはこれらの化合物の潜在的な溶血特性 を減少させる。ここでは、例えば、アリール基が４−、５−又は６置換、好まし くは５置換である場合にこれが達成されることが見出されている。アリール基が ４置換である場合、２、４及び６位で置換することが好ましく、これらの置換基 のうちの１つは極性基、例えば、ヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル及び カルボキサミドである。このような置換はこれらの化合物のエンドセリンアンタ ゴニスト活性及び親水性を増強する。アリール基が２、４及び６位において非極 性基、例えば、アルキル基、より具体的にはメチル基で置換されている場合、そ のアリール基は好ましくは５又は６置換である。５置換アリール基においては、 第５置換基は３位にあり、好ましくは極性基、例えば、ヒドロキシル、アセトキ シ、カルボキシル及びカルボキサミドである。このような置換は治療用途にとっ て最高レベルの活性を達成するのに好ましい。 このような置換は、良好な生体利用性、長期のイン・ビボ半減期、及び／又は 良好なイン・ビボ効力を有する化合物を提供する。ここでの開示に鑑み、他のこ のような最適置換パターン及び置換基を適切な動物モデルを用いて経験的に決定 すること ができる。 これらのスルホンアミド（それらの薬学的に許容し得る塩、酸、エステル及び 他の誘導体を含む）は下記式（Ａ）を有する： （ここで、Ａｒ¹は置換もしくは非置換アリール又はアルキル基、アリール基、 置換アリール基、ニトロ基、アミノ基もしくはハライドを含む１以上の置換基を 有するヘテロアリール基又はアルキル基である。）特には、Ａｒ¹はアルキル又 は、特には３−もしくは５−イソキサゾリル及びピリタジニル、加えて２−チア ゾリルを含むチアゾリル、２−ピリミジニルを含むピリミジニル、もしくはアリ ールオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベンゼン基をも含む５員もしくは６員置換 もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環、又は二環式もしくは三環式炭素 もしくは複素環である。これらの化合物の好ましい処方にはそれらの化合物のナ トリウム塩が含まれる。 ここで関心のある化合物の中にはＡｒ²が下記式を有するものが含まれる： 又は （ここで、Ｍは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_sＮ Ｈ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）_sＮＨ（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（ ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、ｎが０−２である（ＣＨ₂ ）Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであって、ここでｍ、ｓ及びｒは各々独立に０ないし ６、好ましくはＯないし３であり、より好ましくはＭは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_sＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ） （ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、（ＣＨ₂） Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択さ れ： （ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立にＨ、ＯＨ、ＮＨＲ³⁸、ＣＯＮ Ｒ³⁸Ｒ³⁹、ＮＯ₂、シアノ、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、 アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、 アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルス ルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ カルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、アセ トキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケ ニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセト キシア ルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル 、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、ホルミル、塩化スル ホニル、アミノ酸、ヘキソ−ス、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、Ｃ Ｎ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂）_xＮ−低級アル キル、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセミアミノ酸、一級 もしくは二級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースもしくはリボース、−Ｓ（Ｏ ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキ ル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂−低級アルキル、 ＣＮＮヘテロアリール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_XＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＮ（Ｃ Ｈ₃）₂、塩化スルホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘ テロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（ Ｈ）Ｍから選択され、又は； （ｉｉ）環上の隣接炭素を置換するＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少な くとも２つは共にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシもしくはアル キレンジチオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ −、 −Ｓ−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−、ここでｎは１ないし４、好ましくは１もしくは２であ る）を形成し、これは非置換であるか、又は１以上の水素をハライド、低級アル キル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルで置換することにより置換され ており、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の他のものは（ｉ）における通りに選 択され；並びに Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少なくとも４つは、以下の場合を除いて 水素でなく： （ａ）Ｒ¹及びＲ³がアルキルであり、かつＲ⁵がＲ²⁰であって、Ｒ²⁰がアリー ル、ヘテロアリール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、 ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸、リホースも しくはヘキソース、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、ＮＨ ＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶か らなる群より選択される場合には、Ｒ²及びＲ⁴がＨであり得；又は （ｂ）Ｍが−ＣＯＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵が全てＨであり得； （ｃ）Ｍが−ＣＯＣＨＲ⁶−であり、Ａｒ¹がイソキサゾリル ではなく、Ｒ¹がアルキルであり、かつＲ³及びＲ⁴がアルキレンジオキシを形成 する場合には、Ｒ²及びＲ⁵がＨであり得； Ｒ³⁸及びＲ³⁹は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、ハロアルキル アルキルアリール、複素環、アリールアルキル、アリールア ルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及 びシクロアルキニルから選択され、好ましくは、水素、低級アルキル、低級アル コキシ及び低級ハロアルキルであり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり、ここで、Ｒ¹¹は約３０個まで、好ましくは１な いし１０個、より好ましくは１ないし６個の炭素原子を有し、かつ水素、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキ ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ （Ｏ）Ｒ¹⁵及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁵から選択され；Ｒ¹⁵は水素、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラ ルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル であり；Ｒ¹¹及びＲ¹⁵は非置換であるか、又は各々独立にＺから選択される１以 上の置換基で置換されており、ここで 定義されるＺには水素、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルコキシ、 アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、一級及び二級アミド、Ｏ−グリ コシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、 複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク ロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＯＣ Ｏ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂ 、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶が含まれ；Ｒ¹⁶は水素、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラ ルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル 、塩化物、ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールもしくは−（ ＣＨ₂）_xＯＨであり；Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシのよ うな置換基であり；Ｒ¹²は、これはＲ¹¹及びＺから独立に選択されるものである が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、 複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_n Ｒ¹⁷であり；Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アル キルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロア ルケニルもしくはシクロアルキニルであり；Ｒ¹²及びＲ¹⁶は一緒にアルキレンを 形成してもよく；Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶の各々はＺについて説明される適切 な基のいずれかでさらに置換されていてもよい。） 全ての化合物において、Ｒ¹及びＲ⁵の少なくとも１つは水素以外である。 Ｘは好ましくはＳであり、Ｍは好ましくは以下の中から選択される：（ここで、Ｒ⁴⁰は好ましくは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、ハロアルキル、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ 低級アルキルであり、より好ましくは水素又は低級アルキル、特にはメチルもし くはエチ ルであり、最も好ましくは水素である。） より好ましい化合物においては、ＭはＣ（Ｏ）ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ ＝ＣＨ−、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）₂、ＣＨ₂ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂であり、Ｍ は最も好ましくは以下の中から選択される： Ａｒ²は最も好ましくは下記式を有する： （ここで、Ｗは最も好ましくはＣＨ₂又はＮＨである。） 全ての態様において、これらの選択される化合物は、好ましくは、以下のもの よりなる群からは選択されない： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチル フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ） −２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−シアノ−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノ カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ジメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−メタンスルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニ ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノ カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ジメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２− メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（２−シアノ−３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ビス （シアノメチル）−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド。 したがって、上記但し書きを受けて、式（Ａ）の好ましいスルホンアミド又は それらの薬学的に許容し得る塩、酸及びエステルは下記式Ｉ又はそれらの薬学的 に許容し得る酸、エステル及び塩を有する：（ここで、Ａｒ¹は置換もしくは非置換単環式もしくは多環式の、好ましくは単 環式もしくは融合二環式の、１以上の置換基を有するアリールもしくはヘテロア リール基であって、この置換基は、例えば、Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハ ライド、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、芳香族もしくはヘテロ芳香 族基、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニ ル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリ ール、カルボニルから選択され、ここでアリールもしくはアルキル部分は非置換 であるか、又は先行する基、及び約１個から約１０−１２個ま での炭素原子、好ましくは１ないし約５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分岐鎖のいずれかで置換されている。） これらの置換基は好ましくはＨ、Ｈ₂、ハライド、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ又は他の芳香 族基であり、スルホンアミドは好ましくはチオフェン−３−スルホンアミドであ る。Ｒ¹−Ｒ⁵は上に定義される通りである。 特には、Ａｒ¹は５損もしくは６員の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテ ロ芳香族環、又は融合二環式の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族 環、好ましくは、イソキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニルも しくはフェニル基であり、特には３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ−１ ，２，７−チアジアゾル−４−イル、２−ピラジニルもしくはベンゾ−１，２， ７−オキサジアゾル−４−イルであり； Ｗは＝Ｃ（ハロ）₂、−（ＣＨ₂）_x−、＝Ｎ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）− 、＝Ｃ（低級アルキル）₂、−ＮＨ−、＝ＮＣＯＲ¹⁶、−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶ ）−、＝ＮＣＯ₂Ｒ¹⁶又は＝ＣＨＲ⁶であり；ｘは０−３であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴及び Ｒ⁵は上に定義されるＺから各々独立に選択され、又はいずれか２つが２個以上 のヘテロ原子を含む環を形成するものであってもよく；及び Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールであり、好まし くはＨ又は置換もしくは非置換低級アルキルであり、より好ましくはＨ、メチル もしくはカルボキシメチルである。 全ての態様において、Ｘは好ましくはＳである。 Ａｒ¹は好ましくは下記式のイソキサゾリルである： （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキ シ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキル スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー ルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリ ール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリー ルカルボニル、ホルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換ウレ イドから選択され、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は１個 から約１４個までの炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状のいずれ かであり、並びにそのアリール部分は約４ないし約１６個の炭素を有するか；又 は、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒に、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成するか； 又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒に１，３−ブタジエニルを形成する。） ここでの好ましい態様においては、Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A 及びＲ^Bは各々独立にアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロア ルキル、ハライド、シュードハライド又はＨから選択される。 ここでの好ましい化合物は、Ａｒ¹がイソキサゾリル、特には４−クロロ−３ −メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷが−ＮＨ−である場合に： （ａ）Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵がメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ²は シアノメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル 、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹がメトキシであるか、又はＲ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキシを 形成する場合にメチルであり、Ｒ²及びＲ³がメトキシであるか、又は一緒にメチ レンジオキシを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチル、シアノ、ア セチル、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル、シアノメチル 又は２−ヒドロキシエチルではなく、かつＲ¹がメチルである場合にはメトキシ ではなく； （ｃ）Ｒ¹がシアノ又はアセチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキ シを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチル又はメトキシではなく； （ｄ）Ｒ¹がシアノメチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキシを形 成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はシ アノメチルではない、 という条件の下で選択され、及びＡｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキ サゾリルであり、かつＷが−ＣＨ₂−である場合に： （ａ）Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵がメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ²は シアノメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル 、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹が、Ｒ²及びＲ³がメトキシであり、もしくは一緒にメチレンジオキ シを形成する場合にメトキシであり、又はＲ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキシ を形成する場合にメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵は（ｉ）メチ ル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル、シアノ メチルもしくは２−ヒドロキシエチルではなく、さらに（ｉｉ）Ｒ¹がメチルで ある場合にはメトキシもしくはシアノではなく、かつ（ｉｉｉ）Ｒ¹がメトキシ であり、かつＲ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキシを形成する場合にはシアノで はなく； （ｃ）Ｒ¹がシアノもしくはアセチルであり、Ｒ²及びＲ³が 一緒にメチレンジオキシを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチルも しくはメトキシではない、 というさらなる条件の下で選択される。 一態様において、これらのスルホンアミド並びにそれらの薬学的に許容し得る 塩、酸及びエステルは下記式ＩＩを有する：（ここで、Ａｒ¹は上に定義される通りであり、Ｒ⁷はＲ¹であり、Ｒ⁸はＲ³であ り、Ｒ⁹はＲ⁴であり、かつＲ¹⁰はＲ⁵である。）特には、Ａｒ²は５員もしくは６ 員の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環又は融合二環式の置換も しくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり、好ましくは３ −もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル 、２−ピラジニル又はベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イルであり、 より好ましくは４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル又は４−クロロ− ５−メチル−３−イソキサゾリルであり；Ｗは−ＮＨ−、＝ＮＣＯＲ¹⁶、＝ＮＣ Ｏ₂Ｒ¹⁶、−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−であるか、又はＲ⁹がヒドロキシである場 合には−ＣＨ₂−である。 これらの態様のうち好ましくは、Ｒ⁹は置換及び非置換アルキル、ヒドロキシ ル、置換及び非置換アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶並 びにｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、好ましくは、Ｗが−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ^{1 6} ）−である場合に、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がＨであり得るという条件の下で、 アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキ ル、アルキルスルホニルアミノ及びアミノスルホニルからなる群より選択される 。 Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル 、１つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１つないし２つの三重結合を 有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ ロアリー ル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、より好ましくは低 級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又はアリールであり、最も好ま しくはメチルである。スルホンアミドは好ましくはチオフェン−３−スルホンア ミドである。 式（ＩＩ）の特定の態様においては、これらの化合物は、Ａｒ¹が４−クロロ −３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷが−ＮＨ−である場合に： Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がメチルである場合には、Ｒ⁹はシアノメチル、ヒドロキシ メチル、シアノ、メトキシカルホニル、カルボキシル、メタンスルホニル、又は ２−ヒドロキシエチルではなく； Ｒ¹⁰がメトキシであり、又はＲ⁸及びＲ⁹が一緒にメチレンジオキシを形成する 場合にメチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹がメトキシであり、又は一緒にメチレンジ オキシを形成する場合には、Ｒ⁷はメチル、シアノ、アセチル、メトキシカルボ ニル、カルボキシル、メタンスルホニル、シアノメチル又は２−ヒドロキシエチ ルではなく、かつＲ¹⁰がメチルである場合にはメトキシではなく； Ｒ¹⁰がシアノ又はアセチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹が一緒にメチレンジオキシ を形成する場合には、Ｒ⁷はメチル又はメトキシではなく；及び Ｒ¹⁰がシアノメチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹が一緒にメチレンジオキシを形成 する場合には、Ｒ⁷はシアノメチルではない、 という条件の下で、並びにＷが−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合にはＲ⁷ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はＨであり得るというさらなる条件の下で選択される。 より好ましい態様においては、式ＩＩのスルホンアミドはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及び Ｒ¹⁰がシアノ基を含まず、かつＷが−ＣＨ₂−ではないものである。これらの化 合物は、他の特性の中でも、それらが式ＩＩの他の化合物に対して改善された毒 物学的プロフィールを示すものと考えられるため、好ましいもののうちにある。 式（Ａ）の別の態様においては、スルホンアミドは下記式ＩＩＩを有する： （ここで、Ａｒ¹は上に定義される通りである。） Ａｒ¹は５員もしくは６員の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環 又は融合二環式の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環、好ましく は３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４− イル、２−ピラジニル又はベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イルであ り； Ｘは好ましくはＳであり； 各々のＧ及びＲは独立に低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_x Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂）_xＮ−低級アルキル、−（ＣＨ₂ ）_xＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセミアミノ酸、一級もしくは二級アミ ド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースもしくはリボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロ キシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_x ＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリ ール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_xＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スル ホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ （Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｍから選択さ れ；ＭはＨ又はＲ⁵⁰であり；Ｒ’は水素、Ｇ及びＲから選択され；ＷはＣ（ハロ ）₂、＝Ｎ（Ｈ）、−（ＣＨ₂）_x−、＝Ｎ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−、＝ Ｃ（低級アルキル）₂であり；かつｘは０−３である。 別の態様においては、スルホンアミドは下記式ＩＶを有する： （ここで、 Ａｒ¹は、Ｒ⁶がＨである場合にはＡｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソ キサゾリル、４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル又は３，４−ジメチ ル−５−イソキサゾリルではないことを除いて、上に定義される通りである。） Ａｒ¹は、好ましくは、Ｒ⁶がＨである場合にはベンゾ−１，２，７−オキサジア ゾル−４−イル又は２−メトキシ−３−ピラジニルであり；かつ、Ｒ⁶はＨ、又 は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール、好ましくはＨ又は置換もしく は非置換低級アルキル、より好ましくはメチル又はカルボキシメチルである。 式（ＩＶ）の別の態様においては、Ａｒ１は、好ましくは、 Ｒ⁶がＨである場合にベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル又は２− メトキシ−３−ピラジニルであり、 Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール、好ましくはＨ 又は置換もしくは非置換低級アルキル、より好ましくはメチル又はカルボキシメ チルである。 別の態様においては、スルホンアミドは下記式Ｖを有する。 （ここで、Ａｒ¹は上に定義される通りであり、好ましくは、４−クロロ−３− メチル−５−イソキサゾリルであり；ＷはＮＨであり；かつ、Ｒ²⁰はアリール、 ヘテロアリール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、ｎが ０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸、リボー スもしくはヘキソース、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、 ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶ からなる群より選択され；Ｒ¹⁶は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアル キル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり；Ｒ¹²は水素、アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、 アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ ）Ｒ¹⁷及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁷から選択され；Ｒ¹⁷は水素、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキ ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルで あり；Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶の各々はＺについて述べられる基のいずれかでさらに 置換されていてもよく；Ｒ²⁰は、好ましくは、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ、又はフェ ニルである。） ここに記述される化合物のうち、約１０μＭ未満の濃度でエンドセリン介在活 性を約５０％阻害又は増大させるものが好ましい。約１μＭ未満、より好ましく は約０．１μＭ未満、さら に好ましくは約０．０１μＭ未満、最も好ましくは約０．００１μＭ未満の濃度 でエンドセリン介在活性を約５０％阻害又は増大させるものがより好ましい。以 下に記述されるように、イン・ビトロ検定において決定されるＩＣ₅₀濃度はイン キュベーション温度の非線形関数であることに注意されたい。ここで引用される 好ましい値は４℃で行われる検定を参照する。検定が２４℃で行われる場合、幾 らか高めの（表１を参照）ＩＣ₅₀濃度が観察される。したがって、好ましいＩＣ₅₀ 濃度は約１０倍高い。さらに、これらの化合物のうち、標準動物モデルを用い る決定で最も高い生体利用性及び安定性を示すもの。 ＥＴ_A選択的であるものもここで提供される方法における使用に最も好ましい 化合物に中にあり、すなわち、それらは、それらがＥＴ_B受容体と相互作用する よりも実質的に低い濃度（少なくとも約１０倍低く、好ましくは１００倍低いＩ Ｃ₅₀）でＥＴ_A受容体と相互作用する。特には、約１０μＭ未満、好ましくは１ μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ₅₀でＥＴ_Aと相互作用するが、 約１０μＭを上回るＩＣ₅₀でＥＴ_Bと相互作用する化合物、又は約１０μＭ未満 、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ₅₀でＥＴ_Bと 相互作用するが、約１０μＭを上回るＩＣ₅₀でＥＴ_Aと相互作用する化合物が好 ましい。 スルホンアミドの、塩、エステル、酸及び塩基、溶媒和物、水和物並びにプロ ドラッグを含むあらゆる薬学的に許容し得る誘導体にも関心の対象である。好ま しいものは薬学的に許容し得る塩であり、これには、アミン塩、例えばこれらに 限定されるものではないがＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ カイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキル アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル フェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメ チル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジ ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルカリ金属塩、例えばこれら に限定されるものではないがリチウム、カリウム及びナトリウム、アルカリ土類 金属塩、例えばこれらに限定されるものではないがバリウム、カルシウム及びマ グネシウム、遷移金属塩、例えばこれらに限定されるものではないが亜鉛並びに 他の金属塩、例えばこれらに限定されるものではないがリン酸水素ナトリウム及 びリン酸二ナトリウム、 好ましくはナトリウム塩類、より好ましくはナトリウム塩が含まれるがこれらに 限定されるものではなく、かつ無機酸の塩、例えばこれらに限定されるものでは ないが塩酸塩及び硫酸塩、有機酸の塩、例えばこれらに限定されるものではない が酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コ ハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩及びフマル酸塩も含まれるがこれらに限定されるも のではない。アルカリ金属塩、特にはナトリウム塩がここでは好ましい。最も好 ましい塩はナトリウム塩である。 高血圧、脳卒中、心血管疾患、心筋梗塞を含む心臓疾患、肺性高血圧、エリス ロポエチン介在高血圧、呼吸器疾患、喘息を含む炎症性疾患、気管支収縮、緑内 障及び不適切な網膜灌流を含む眼の疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、 月経障害、産科的状態、創傷、アナフィラキシーショック、出血性ショック、及 びエンドセリン介在生理学的応答が関与し、又は血管狭窄が関与し、又はエンド セリンアンタゴニストもしくはアゴニストを投与することによりその症状を緩和 することができる他の疾患の治療に有効な量を送達する、有効濃度のここで提供 される化合物の１種以上、又はこれらのスルホンアミドの薬学的 に許容し得る塩、エステル、酸及び塩基、溶媒、水和物及びプロドラッグ、好ま しくは塩、より好ましくはナトリウム塩及びリン酸水素ナトリウム塩を含むがこ れらに限定されるものではないナトリウム塩、最も好ましくはナトリウム塩を含 む、適切な経路及び手段により投与するための医薬処方も提供される。 これらの処方はあらゆる所望の経路による投与に適する組成物であり、これら には溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、 吸入用乾燥粉末、徐放性処方、鼻及び呼吸器送達用エアロゾル、経皮送達用パッ チ及び他の適切な経路が含まれる。これらの組成物は、経口投与、注射可能な水 性もしくは油性溶液もしくはエマルジョンとしての皮下、筋肉内又は静脈内を含 む注射による非経口投与、経皮投与及び他の選択された経路に適するものでなけ ればならない。 スルホンアミド誘導体の凍結乾燥粉末、それらの調製方法、及びこの凍結乾燥 粉末を戻した形態を含む処方も提供される。これらの粉末を収容するバイアル及 びアンプル及びシリンジ及び他の適切な容器も提供される。 好ましい処方にはスルホンアミドの薬学的に許容し得る塩、好ましくはナトリ ウム塩類、より好ましくはナトリウム塩を含 む無菌の凍結乾燥粉末が含まれ、カプセル及び錠剤も含まれる。特に好ましい処 方は、高血圧又は腎不全の治療に有効な量を送達するものである。有効量及び濃 度はこれらの疾患のいずれの症状のいずれをも緩和するのに有効なものである。 態様の１つにおいて、これらの処方は、１種以上の式Ｉのスルホンアミド化合 物の１種以上の塩、好ましくはリン酸水素ナトリウム又はナトリウム塩、より好 ましくはナトリウム塩を含み、かつ緩衝液、例えばリン酸ナトリウムもしくはカ リウム、又はクエン酸塩；可溶化剤、例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（フランス国Ｇ ａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＳＡによるポリエチレングリコール−８カプリル酸カプリ ングリセリド固体）、ＤＭＳＯ、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、エタ ノール、プロピレングリコール（ＰＧ）、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） ；及び糖又は他の炭水化物、例えばソルビトール又はデキストロースの１種以上 をも含む凍結乾燥固体である。 別の態様において、これらの処方は固体投与形態、好ましくはカプセル又は錠 剤である。好ましい態様において、これらの処方は、１種以上の式Ｉのスルホン アミド化合物の１種以上の塩、好ましくはリン酸水素ナトリウムもしくはナトリ ウム塩、 より好ましくはナトリウム塩を重量基準で１０−１００％、好ましくは５０−９ ５％、より好ましくは７５−８５％、最も好ましくは８０−８５％；約０−２５ ％、好ましくは８−１５％の賦形剤又は結合剤、例えば乳糖又は微結晶セルロー ス；約０ないし１０％、好ましくは約３−７％の崩壊剤、例えば修飾デンプン又 はセルロースポリマー、特には架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例 えばクロスカルメロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムＮＦは、Ａ Ｃ−ＤＩ−ＳＯＬの名称でＦＭＣ Ｃｏｒｏｒａｔｉｏｎ、フィラデルフィア、 ＰＡから商業的に入手可能である）又はグリコール酸デンプンナトリウム；及び ０−２％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸 カルシウムを含む固体投与形態、好ましくはカプセル又は塩である。クロスカル メロースナトリウム又はグリコール酸デンプンナトリウムのような崩壊剤は、コ ーティングポリマーの溶解の後に活性化合物を直ちに放出するため、セルロース マトリックスの迅速な崩壊に備える。全ての態様において、活性成分及び補助成 分の正確な量は経験的に決定することができ、投与経路及び治療する障害の関数 である。 例示的な態様においては、これらの処方は、１種以上の式Ｉのスルホンアミド 化合物の１種以上のナトリウム塩類を約８０−１００％、好ましくは約７５−９ ５％、より好ましくは約８３％；約０−１５％、好ましくは約１１％の賦形剤又 は結合剤、例えば乳糖又は微結晶セルロース；約０−１０％、好ましくは約５％ の崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム又はグリコール酸デンプンナト リウム；及び約０ないし５％、好ましくは約１％の滑沢剤、例えばステアリン酸 ナトリウムを含むカプセルである。錠剤として投与するための固体形態もここで 考慮される。それらの正確な量及び組成を当業者が経験的に決定することができ ることは理解される。 このような処方を用いる、エンドセリンペプチドとＥＴ_A及び／又はＥＴ_B受容 体との相互作用を調節するための方法が提供される。これらの方法は、これらの 受容体をスルホンアミドの処方された薬学的に許容し得る塩、好ましくはスルホ ンアミドの処方されたナトリウム塩の１種以上と、これらの受容体をエンドセリ ンペプチドと接触させる前に、それと同時に、又はそれに引き続いて接触させる ことにより行う。 エンドセリン受容体へのエンドセリンペプチドの結合を阻害 するための方法が提供される。これらの方法は、この受容体をここで提供される 化合物の薬学的に許容し得る塩の処方の１種以上と、この受容体をエンドセリン ペプチドと接触させるのと同時に、その前に、又はそれに引き続いて接触させる ことにより行う。 高血圧、喘息、ショック、眼高血圧、緑内障、不適切な腎灌流及びある方法で エンドセリンペプチドが介在する他の状態を含むがこれらに限定されるものでは ないエンドセリン介在障害を治療し、又は血管狭窄が関与し、もしくはエンドセ リンアンタゴニストもしくはアゴニストを投与することにより緩和される障害を 治療するための方法が提供される。 特には、有効量のスルホンアミド、スルホンアミドのプロドラッグ又は他の適 切な誘導体を投与することによりエンドセリン介在障害を治療する方法が提供さ れる。特には、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞を含む心臓疾患、肺性高血圧、エ リスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患及び炎症性疾患、気管支収縮 、眼科的疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経障害、産科的状態、創 傷、アナフィラキシーショック、出血性ショック、及びエンドセリン介在生理学 的応答が関与する 他の疾患を含むエンドセリン介在疾患を治療するための方法であって、薬学的に 許容し得る担体中のここで提供される化合物の１種以上の有効量を投与すること による方法ガ提供される。好ましい治療方法は高血圧及び腎不全を治療するため の方法である。 より好ましい治療方法は、その処方が、約１０μＭ未満、好ましくは約５μＭ 未満、より好ましくは約１μＭ未満、さらに好ましくは０．１μＭ未満、最も好 ましくは０．０５μＭ未満のＩＣ₅₀でエンドセリン−１とＥＴ_A受容体との相互 作用を阻害する少なくとも１種の化合物を含むものである。他の好ましい方法は 、その処方が、ＥＴ_A選択的である１種以上の化合物の薬学的に許容し得る塩又 はＥＴ_B選択的である１種以上の化合物の薬学的に許容し得る塩を含むものであ る。化合物がＥＴ_A選択的である方法は高血圧のような障害の治療のためのもの であり；化合物がＥＴ_B選択的である方法は、気管支収縮を必要とする、喘息の ような障害の治療のためのものである。 これらの方法の実施においては、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞を含む心臓疾 患、喘息を含む呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科的疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫 抑制剤介在腎血管狭窄、エ リスロポエチン介在血管狭窄、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、出 血性ショック、肺性高血圧、及びエンドセリン介在生理学的応答が関与する他の 疾患に対して治療上有効な量の、経口、静脈内、局部及び局所塗布用に処方され た化合物を含む有効量の処方を、これらの障害の１つ以上の症状を示す個人に投 与する。これらの量は、これらの障害の症状の１つ以上を緩和し、もしくは除去 するのに有効なものである。 エンドセリン受容体サブタイプを同定し、かつ単離するための方法も提供され る。特には、開示される化合物を用いてエンドセリン受容体を検出し、区別し、 かつ単離するための方法が提供される。特には、ここで提供される化合物を用い てエンドセリン受容体を検出し、区別し、かつ単離するための方法が提供される 。 加えて、特定の疾患の治療における使用に適する化合物を、特定のエンドセリ ン受容体に対するそれらの優先的な親和性に基づいて同定するための方法も提供 される。 包装材料、この包装材料内の、約１０μＭ未満のＩＣ₅₀でエンドセリン介在障 害の症状の緩和に有効であり、エンドセリンの効果に拮抗し、又はＥＴ受容体へ のエンドセリンペプチドの 結合を阻害する、ここで提供される化合物、及びこの化合物又はそれらの処方さ れた薬学的に許容し得る塩がエンドセリンの効果に対する拮抗、エンドセリン介 在障害の治療、又はＥＴ受容体へのエンドセリンペプチドの結合の阻害に用いら れることを示すラベルを具備する製造物品が提供される。 好ましい態様の詳細な説明 定義 他に定義されていない限り、ここで用いられる全ての技術及び科学用語は本発 明か属する技術分野における熟練者か通常理解するものと同じ意味を有する。こ こで参照される全ての特許及び刊行物は参照することにより組み込まれる。 ここで用いられる場合、エンドセリン（ＥＴ）ペプチドには、実質的にエンド セリン−１、エンドセリン−２又はエンドセリン−３のアミノ酸配列を有し、か つ強力な内在性血管狭窄性ペプチドとして作用するペプチドが含まれる。 ここで用いられる場合、エンドセリン介在状態は異常なエンドセリン活性によ って引き起こされる状態、又はエンドセリン活性を阻害する化合物に治療用途が あるものである。このような疾患には高血圧、心血管疾患、喘息、炎症性疾患、 眼科的疾 患、月経障害、産科的状態、胃腸疾患、腎不全、肺性高血圧、内毒素ショック、 アナフィラキシーショック、又は出血性ショックが含まれるがこれらに限定され るものではない。エンドセリン介在状態には、エンドセリン濃度を上昇させるエ リスロポエチン及び免疫抑制剤のような薬剤を用いる治療の結果生じる状態も含 まれる。 ここで用いられる場合、特定の疾患を治療するのに有効な量の化合物は、その 疾患に伴う症状を緩和し、又はある方法で減少させるの十分な量である。このよ うな量は一回投与で投与することが可能であり、又はそれにより有効となる投薬 計画に従って投与することもできる。この量はその疾患を治癒させるものでもよ いが、典型的には、その疾患の症状を緩和させるために投与される。典型的には 、症状の所望の緩和を達成するのに反復投与が必要である。 ここで用いられる場合、エンドセリンアゴニストは、エンドセリンペプチドに 関連し、又はそれが有する対生物活性を増強し、又はそれを示す化合物である。 ここで用いられる場合、エンドセリンアンタゴニストは、エンドセリン刺激血 管狭窄及び収縮並びに他のエンドセリン介在 生理学的応答を阻害する化合物、例えば、薬物又は抗体である。このアンタゴニ ストは、エンドセリンとエンドセリン特異的受容体との相互作用を妨げることに より、又はエンドセリンイソペプチドに対する生理学適応もしくはその生体利用 性、例えば、血管狭窄を妨げることにより作用し得る。したがって、ここで用い られる場合、エンドセリンアンタゴニストは、当該技術分野における熟練者に公 知の検定による評価で、エンドセリン刺激血管狭窄もしくは他の応答を妨げ、又 はエンドセリンとエンドセリン特異的受容体、例えば、ＥＴ_A受容体との相互作 用を妨ける。 潜在的なアゴニスト及びアンタゴニストの有効性は当該技術分野における熟練 者に公知の方法を用いて評価することができる。例えば、エンドセリンアゴニス ト活性は、単離されたラット胸部大動脈又は門脈環区の血管狭窄を刺激するその 能力により同定することかできる（Ｂｏｒｇｅｓら（１９８９）“Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ． １６５：２２３−２３０）。エンドセリンアンタゴニストの活 性はエンドセリン誘導血管狭窄を妨げる能力により評価することができる。例 示的な検定が実施例に記述されている。上述のように、好ましいＩＣ₅₀濃度範囲 は、試験化合物をＥＴ受容体担持細胞と共に４℃でインキュベートする検定を参 照して記述される。インキュベーション工程が好ましさの劣る２４℃で行われる 検定に提示されるデータが認められる。比較のため、これらの濃度が４℃で決定 した濃度より幾らか高いことが理解される。 ここで用いられる場合、生体有効利用率は吸収の速度及び程度を指す。生体利 用性を決定するための方法は当該技術分野における熟練者に公知である。例えば 、ここに記述されるいずれの化合物の生体利用性も、その化合物を動物に投与し た後、全時間にわたって血液試料を採取してその化合物の血液濃度を測定するこ とにより経験的に決定することかできる。イン・ビボ半減期（ｔ_1/2）は、血液 中の化合物の濃度が１／２減少するのに要する時間として定義される。静脈内投 与の曲線下の面積の見積もりを経口投与の曲線下の面積の見積もりに用いること ができ、これにより生体利用性データが得られる。例えば、Ｍｉｌｏ Ｇｉｂａ ｌ（１９９１）Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｅａ ａｎｄ Ｓｅｄｉｇｅｒ）を参照。 ここで用いられる場合、効力は化合物によって生じ得る最大効果を指す。効力 は当該技術分野における熟練者に公知の方法により決定することかできる。例え ば、それは化合物及びその受容体−作動体系の特性により決定することが可能て あり、それは濃度−効果曲線の平坦部に反映される。イン・ビボ効力は動物モデ ルにおいて決定される効力を指す。例えば、ここに記述される化合物のイン・ビ ボ効力はラットにおける低酸素誘導肺性高血圧により決定することができる。例 えば、ＤｉＣａｒｌｏら（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２６９：Ｌ ６９０−Ｌ６９７を参照。 ここで用いられる場合、エンドセリンの対生物活性又は生理活性には、イン・ ビホでエンドセリンによって誘導され、増強され、又は影響を受けるあらゆる活 性が含まれる。また、特定の受容体に結合し、機能的応答、例えば血管狭窄を誘 導する能力も含まれる。これは、イン・ビホ検定又はイン・ビトロ検定、例えば ここに例示されるもの、により評価することができる。関連する活性には血管狭 窄、血管弛緩及び気管支拡張が含まれるがこれらに限定されるものではない。例 えば、ＥＴＢ受容体は血管内皮細胞に現れるものと考えられ、血管拡張及び他の そ のような応答に介在し得る；これに対して、エンドセリン−１特異的であるＥＴ Ａ受容体は平滑筋上に現れ、血管狭窄に関連する。このような活性を測定又は検 出するための、当該技術分野における熟練者に公知のあらゆる検定をこのような 活性の評価に用いることができる（例えば、Ｓｐｏｋｅｓら（１９８９）Ｊ．Ｃ ａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １３（Ｓｕｐｐｌ．５）：Ｓ１９ １−Ｓ１９２；Ｓｐｉｎｅｌｌａら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８ ：７４４３−７４４６；Ｃａｒｄｅｌｌら（１９９１）Ｎ ｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． １８：５７１−５７４：及びここでの実施例を参 照）。 ここで用いられる場合、ＩＣ₅₀は、組織受容体へのエンドセリンの結合のよう な最大応答の５０％阻害をそのような応答を測定する検定において達成する、特 定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。 ここで用いられる場合、ＥＣ₅₀は、特定の試験化合物によって誘導され、誘起 され、又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を誘発す る、その特定の試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。 ここで用いられる場合、ＥＴ_A選択的であるスルホンアミドは、ＥＴ_A受容体に 関してＥＴ_B受容体よりも少なくとも約１０倍低いＩＣ₅₀を示すスルホンアミド を指す。 ここで用いられる場合、ＥＴ_B選択的であるスルホンアミドは、ＥＴ_B受容体に 関してＥＴ_A受容体よりも少なくとも約１０倍低いＩＣ₅₀を示すスルホンアミド を指す。 ここで用いられる場合、化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル、水和物、 溶媒和物又は他の誘導体には、そのような誘導体化のための公知法を用いて当該 技術分野における熟練者が調製することができ、かつ実質的な毒性効果なしに動 物又はヒトに投与することかできる化合物を生成し、かつ薬学的に活性であるか もしくはプロドラッグである、塩、エステル及び他の誘導体が含まれる。薬学的 に許容し得る塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩及 びマグネシウム塩を含むがこれらに限定されるものではないアルカリ金属及びア ルカリ土類金属の塩；遷移金属塩、例えば、亜鉛塩、銅塩及びアルミニウム塩； ポリカチオン性対イオン塩、例えばこれらに限定されるものではないが、アンモ ニウム及び置換アンモニウム塩並びに有機アミン塩、例えば、ヒドロキシアルキ ルアミン及 びアルキルアミン；無機酸の塩、例えばこれらに限定されるものではないが、塩 酸塩及び硫酸塩、有機酸の塩、例えばこれらに限定されるものてはないが、酢酸 塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸 塩、酪酸塩、吉草酸塩及びフマル酸塩が含まれるがこれらに限定されるものでは ない。ここでは、対応するエステルも考慮される。 ここで用いられる場合、“ナトリウム塩類”への言及は対イオンがＮａ⁺を含 むあらゆるナトリウム化合物の塩を指し、他のイオン、例えばＨＰＯ₄ ^2-を含ん でいてもよい：（ナトリウム塩類と言うよりも）“ナトリウム塩”への言及は特 にＮａ⁺が対イオンである塩を指す。 ここで用いられる場合、治療は、状態、障害もしくは疾患の症状が緩和し、又 は他の方法で有利に変化するあらゆる様式を意味する。また、治療には、ここで の組成物のあらゆる医薬的使用、例えば、避妊薬としでの使用も包含される。 ここで用いられる場合、治療は、状態、障害もしくは疾患の症状が緩和し、又 は他の方法で有利に変化するあらゆる様式を意味する。また、治療には、ここで の組成物のあらゆる医薬的使用、例えば、避妊薬としての使用も包含される。 ここで用いられる場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の軽 減は、恒久的なものであろうと一時的なものであろうと、持続的なものてあろう と一過性のものであろうと、その組成物の投与に帰することかでき、又はそれに 関連付けることかできるあらゆる減少を指す。 ここで用いられる場合、実質的に純粋は、そのような純度の評価に当該技術分 野における熟練者によって用いられる分析の標準法、例えば、薄層クロマトグラ フィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動及び高速液体クロマト・グラフィー（ＨＰＬＣ ）による決定で用意に検出できる不純物がないものと考えるのに十分に同質であ り、又はさらなる精製がその物質の物理的及び化学的特性、例えば、酵素的及び 対生物活性を検出可能な程度に変更することがないように十分に純粋であること を指す。実質的に化学的に純粋な化合物を生成する化合物の精製方法は当該技術 分野における熟練者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合 物は立体異性体の混合物であってもよい。このような場合には、さらなる精製は それらの化合物の特異的活性を増大させる。 ここで用いられる場合、対生物活性は化合物のイン・ビボ活 性又は化合物、組成物もしくは他の混合物のイン・ビボ投与により生じる生理学 的応答を指す。したがって、対生物活性はそのような化合物、組成物及び混合物 の治療効果及び薬学的活性を包含する。 ここで用いられる場合、処方の安定性の増加は、当該技術分野における熟練者 に公知の検定、例えば、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー 等による決定で、その処方の調製の所定の期間後の処方中に存在する活性成分の 割合が、別の処方中に存在するその処方の調製の同じ期間後の活性成分の割合よ りも有意に高いことを意味する。この場合、前者の処方は、後者の処方に対して 安定性が増加していると言われる。 ここで用いられる場合、プロドラッグは、イン・ビボ投与により、その化合物 の生物学的に、薬学的に、もしくは治療上活性な形態に代謝され、又は他の方法 で変換される化合物である。プロドラッグを生成するには、薬学的に活性の化合 物を、その活性化合物が代謝プロセスにより再生されるように修飾する。プロド ラッグは、薬物の代謝的安定性もしくは輸送性を変更し、副作用もしくは毒性を 遮蔽し、薬物の香りを改善し、又は薬物の他の特徴もしくは特性を変更するよう に設計することかでき る。イン・ビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識により、ひとたび薬学 的に活性の化合物が知られると、当該技術分野における熟練者はその化合物のプ ロドラッグを設計することかできる（Ｎｏｇｒａｄｙ(１９８５)Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３８８ −３９２貞を参照）。例えば、スクシニルスルファチアゾールは、変更された輸 送性を示す４−アミノ−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スル ファチアゾール）のプロドラッグである。 ここで用いられる場合、酸アイソスターは生理学的ｐＨで有意にイオン化され る基を意味する。適切な酸アイソスターの例にはスルホ、ホスホノ、アルキルス ルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル又はヘ テロアリールスルホニルカルバモイルが含まれる。 ここで用いられる場合、ハロ又はハライドはハロゲン原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及 びＩを指す。 ここで用いられる場合、シュードハライドはハライドと実質的に同様の挙動を する化合物である。このような化合物はハラ イド（Ｘ^-、ここでＸはハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒである）と同じ方法で用 い、同じ方法で処理することができる。シュードハライドにはシアン化物、シア ン酸塩、チオシアン酸塩、セレノシアン酸塩及びアジドが含まれるがこれらに限 定されるものではない。 ここで用いられる場合、ハロアルキルは１つ以上の水素原子がハロゲンで置換 されている低級アルキル基を指し、これにはクロロメチル、トリフルオロメチル 、１−クロロ−２−フルオロエチル等が含まれるがこれらに限定されるものでは ない。 ここで用いられる場合、アルキルは、直鎖もしくは分岐鎖であり、好ましくは その鎖中に約１ないし１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。 好ましいアルキル基は、鎖中に１ないし約６個の炭素原子を有するアルキルであ る低級アルキル基である。分岐は、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル 、エチルもしくはプロピルが直線アルキル鎖に結合していることを意味する。こ のアルキル基は非置換であっても、１つ以上の基、例えばこれらに限定されるも のではないが、ハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイ ル、アミノ及びイミノによって独立に置換されていてもよい。例示 的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、メタン酸、エタン酸、プロピ オン酸、エタンスルフィン酸及びエタンスルホン酸が含まれる。 ここで用いられる場合、低級という用語は、約６個以下の炭素原子を有するア ルキル、アルケニル及びアルキニル基を記述する。また、これは、環中に６個以 下の原子を有するアリール基又はヘテロアリール基をも記述する。低級アルキル 、低級アルケニル、及び低級アルキニルは約６個未満の炭素原子を有する炭素鎖 を指す。ここで提供される化合物の好ましい態様において、アルキル、アルケニ ル、又はアルキニル部分には低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニ ル部分が含まれる。 ここで用いられる場合、アルケニルは、炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖 であっても分岐鎖であってもよく、その鎖中に約２ないし約１０個の炭素原子を 有する脂肋族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基はその鎖中に２ない し約４個の炭素原子を有する。分岐は、１つ以上の低級アルキル基又は低級アル ケニル基が直線アルケニル鎖に結合していることを意味する。このアルケニル基 は非置換であっても、１つ以上の基、例えば、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ス ルホ、スルフィノ、 カルバモイル、アミノ及びイミノで独立に置換されていてもよい。例示的なアル ケニル基にはエテニル、プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシプロペニ ル、スルフィノエテニル及びスルホノエテニルが含まれる。 ここで用いられる場合、アルキニルは、炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖 であっても分岐鎖であってもよく、その鎖中に約２ないし１０個の炭素原子を有 する脂肪族炭化水素基を意味する。分岐は、１つ以上の低級アルキル、アルケニ ル又はアルキニル基が直線アルキニル基に結合していることを意味する。例示的 なアルキニル基はエチニルである。 ここで用いられる場合、アリールは、３ないし１５もしくは１６個の炭素原子 、好ましくは５ないし１０個の炭素原子を有する芳香族単環式もしくは多環式炭 化水素を意味する。アリール基にはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナ フチル（ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシである ）のような基が含まれるがこれらに限定されるものではない。好ましいアリール 基は環構造中に７個未満の炭素を有する低級アリール基である。 ここで用いられる場合、アルキル、アルコキシ、カルボニル 等の用語は当該技術分野における熟練者によって一般的に理解される通りに用い られる。例えば、ここで用いられる場合、アルキルは１個以上の炭素を首する飽 和炭素鎖を指す；これらの鎖は直鎖であっても、分岐鎖であっても、環状部分を 含んでいても、環状であってもよい。ここで用いられる場合、脂環式は環状であ るアリール基を指す。 ここで用いられる場合、シタロアルキルは飽和環状炭素鎖を指し；シクロアル ケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも１つの不飽和二重結合又は 三重結合を含む環状炭素鎖を指す。これらの炭素鎖の環状部分は１つの環又は２ つ以上の融合環を含んでいてもよい。 ここで用いられる場合、シタロアルケニルは、炭素−炭素二重結合を含み、か つ約３ないし約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味 する。例示的な単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル又はシクロヘキ セニルが含まれ；シクロヘキセニルが好ましい。例示的な多環式シクロアルケニ ル環はノルボルニレニルである。シクロアルケニル基は１つ以上のハロ又はアル キルで独立に置換されていてもよい。 ここで用いられる場合、“ハロアルキル”は１つ以上の水素 原子がハロゲンで置換されている低級アルキル基を指し、これにはクロロメチル 、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等が含まれるがこれら に限定されるものではない。 ここで用いられる場合、“ハロアルコキシ”はＲがハロアルキル基であるＲＯ −を指す。 ここで用いられる場合、“カルボキサミド”は式Ｒ_pＣＯＮＨ₂の基を指し、こ こでＲはアルキル又はアリール、好ましくは低級アルキル又は低級アリールから 選択され、かつｐは０又は１である。 ここで用いられる場合、“アルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを 指し、ここでＲは水素、アルキル、好ましくは低級アルキル又はアリール、好ま しくは低級アリールである。 ここで用いられる場合、ここで用いられる“ジアルキルアミノカルボニル”は −Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを指し、ここでＲ’及びＲはアルキル又はアリール、好まし くは低級アルキル又は低級アリールから独立に選択される；“カルボキサミド” は式ＮＲ’ＣＯＲの基を指す。 ここで用いられる場合、ここで用いられる“アルコキシカルボニル”は−Ｃ（ Ｏ）ＯＲを指し、ここでＲはアルキル、好ま しくは低級アルキル又はアリール、好ましくは低級アリールである。 ここで用いられる場合、“アルコキシ”及び“チオアルコキシ”はＲＯ−及び ＲＳ−を指し、ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキル又はアリール、好 ましくは低級アリールである。 ここで用いられる場合、“ハロアルコキシ”はＲＯ−を指し、ここでＲはハロ アルキル基である。 ここで用いられる場合、“アミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を指す。 ここで用いられる場合、“アルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを 指し、ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキル又はアリール、好ましくは 低級アリールである。 ここで用いられる場合、“アルコキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、 ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。 ここて用いられる場合、シクロアルキルは飽和環状炭素鎖を指し；シクロアル ケニル及びシクロアルキニルは少なくとも１つの不飽和三重結合を含む環状炭素 鎖を指す。これらの炭素鎖 の環状部分は１つの環又は２つ以上の融合環を含んでいてもよい。 ここで用いられる場合、アルキレンジオキシは−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味 し、ここでアルキル基は前述の通りである。アルキレンジオキシの置換類似体は 、酸素原子の一方又は両者が同様に挙動する原子又は原子群、例えば、Ｓ、Ｎ、 ＮＨ、Ｓｅで置換されているアルキレンジオキシを意味する。例示的な置換アル キレンジオキシ基はエチレンビス（スルファンジイル）である。アルキレンチオ キシオキシは−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であり、アルキレン ジチオキシは−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。 ここで用いられる場合、ヘテロアリールは、その環系中の１つ以上の炭素原子 が炭素以外の元素（１つもしくは複数）、例えば、窒素、酸素もしくはイオウで 置換されている芳香族単環式もしくは融合環系を意味する。好ましい環状基は１ つもしくは２つの融合環を有し、かつ各環中に約３個ないし約７個の構成要素を 含む。“アリール基”と同様に、ヘテロアリール基は非置換であっても、１つ以 上の置換基で置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基にはピラジニル 、ピラゾリル、テト ラゾリル、フラニル、（２−もしくは３−）チエニル、（２−、３−もしくは４ −）ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリル及び１ ，２，４−オキサジアゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリール基には５ない し６員窒素含有環、例えば、ピリミジニルが含まれる。 ここで用いられる場合、アルコキシカルボニルはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意 味する。例示的なアルコキシカルボニル基にはメトキシ−及びエトキシカルボニ ルが含まれる。 ここで用いられる場合、カルバモイルは−ＣＯＮＨ₂を意味する。ここに記述 される全ての基と同様に、これらの基は非置換であっても、置換されていてもよ い。置換カルバモイルには−ＣＯＮＹ²Ｙ³のような基が含まれ、ここでＹ²及び Ｙ³は独立に水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリアルキル、ヘテロ アラルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アル キル）、カルボキシ（カルボキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヒドロキシ 置換低級アルキル）、カルボキシ（ヘテロアリール置換低級アルキル）、カルバ モイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル） 又はアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）であり、ただし、Ｙ² 及びＹ³の一方のみが水素であり得、かつＹ²及びＹ³の一方がカルボキシ（低級 アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級ア ルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）又はアルコキシカルボニル（ アリール置換低級アルキル）である場合にはＹ²及びＹ³の他方は水素又はアルキ ルである。Ｙ²及びＹ³について好ましいものは、独立に、水素、アルキル、シア ノ（低級アルキル）、アリアルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシ（低級アル キル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）及びカルバモイル（低級アル キル）である。 ここで用いられる場合、それらの対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５− イソキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）、Ｎ− （３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３ −イソキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）、Ｎ −（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）誘導体は、Ａｒ²は具体的に記述 される化合物と同じであるが、Ａｒ¹がＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソ キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）、Ｎ−（３ ， ４−ジメチル−５−イソキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソ キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）、又はＮ− （４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）であり、ここでハロはあらゆるハラ イド、好ましくはＣｌ又はＢｒである化合物を指す。 ここで用いられる場合、あらゆる保護基、アミノ酸及び他の化合物に対する略 語は、他に示されていない限り、それらの一般的な用法、認められている略語、 又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学用語委員会（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅ ｍ． １１：９４２−９４４を参照）に従う。 Ａ．エンドセリン介在疾患の治療において用いられる化合物 式Ｉの化合物を用いる、エンドセリン介在疾患を治療するための化合物及び方 法が提供される。特には、ここで提供される化合物はアリール置換チエニル、フ ラニル、又はピロリルスルホンアミドであり、ここでこのアリール基は４−、５ −又は６置換され、好ましくは５置換されている。特に好ましいスルホンアミド はＮ−イソキサゾリルチオフェンスルホンアミドであり、ここでこのチオフェン は１つもしくは２つの水素置換基のみを有するアリール基で置換されている。ア リール基が４置換 されている場合、２、４及び６位で置換されていることが好ましく、これらの置 換基のうちの１つは極性基、例えば、ヒドロキシル、カルボキシル及びカルボキ サミドである。アリール基が２、４及び６位において非極性基、例えばアルキル 基、より具体的にはメチル基で置換されている場合、そのアリール基は好ましく は５又は６置換されている。５置換アリール基においては、第５置換基は３位に あり、好ましくは極性基、例えば、ヒドロキシル、カルボキシル及びカルボキサ ミドである。 ここで後者の群に記述される化合物は、イン・ビボ動物モデル及び他の適切な モデルにおいて、良好な生体利用性、比較的長期のイン・ビボ半減期、及び良好 な効力。 これらのスルホンアミドは下記式Ｉを有し、又は上に定義される対応するチオ フエン−２−スルホンアミドである： （ここで、Ａｒ¹は置換もしくは非置換単環式もしくは多環式の、好ましくは単 環式もしくは融合二環式の、１以上の置換基を有するアリール基であっで、この 置換基は、例えば、Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アル キルカルボニル、ホルミル、芳香族もしくはヘテロ芳香族基、アルコキシアルキ ル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、ア リールアミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルから選 択され、ここでアリール及びアルキル部分は非置換であるか、又は先行する基、 及び約１個から約１０−１２個までの炭素原子、好ましくは１ないし約５もしく は６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のいずれかで置換されている。） 特には、Ａｒ¹は５員もしくは６貝の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ 芳香族環、又は融合二環式の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環 、好ましくは、３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ−１，２，７−チアジ アゾル−４−イル、２−ピラジニルもしくはベンゾ−１，２，７−オキサジアゾ ル−４−イルであり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹、好ましくはＳであり： Ｒ¹−Ｒ⁵は上に定義される通りであり；及び Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールであり、好まし くはＨ又は置換もしくは非置換低級アルキルであり、より好ましくはＨ、メチル もしくはカルボキシメチルである。 ここでの全ての態様において、Ａｒ¹は好ましくは下記式のイソキサゾリルで ある： （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ 、アリールチオ、アリールスルフィ ニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニ ル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、 置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換ウレイドから選択され、ここで そのアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は１個から約１４個までの炭素原 子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状のいずれかであり、並びにそのアリ ール部分は約４ないし約１６個の炭素を有するか；又は、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒に、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成するか； 又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒に１，３−ブタジエニルを形成する。） ここでの好ましい態様においては、Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A 及びＲ^Bは各々独立にアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロア ルキル、ハライド、シュードハライド又はＨから選択される。 一態様において、これらのスルホンアミドは下記式ＩＩを有するか、又は上に 定義される対応するチオフェン−２−スルホンアミドである。 Ａｒ¹は置換もしくは非置換単環式もしくは多環式の、好ましくは単環式もし くは融合二環式の、１以上の置換基を有するアリール基であって、この置換基は 、例えば、Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルキルカル ボニル、ホルミル、芳香族もしくはヘテロ芳香族基、アルコキシアルキル、アル キルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールア ミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルから選択され、 ここでアリール及びアルキル部分は非置換であるか、又は先行する基、及び約１ 個から約１０−１２個までの炭素原子、好ましくは１ないし約５もしくは６個の 炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のいずれかで置換されている。これらの置 換基は、好ましくは、Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ又は他の芳香族基 である。特 には、Ａｒ²は５員もしくは６員の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳 香族環又は融合二環式の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環であ り、好ましくは３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ−１，２，７−チアジ アゾル−４−イル、２−ピラジニル又はベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル− ４−イルであり、より好ましくは４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル 又は４−クロロ−５−メチル−３ーイソキサゾリルであり；Ｗは−ＮＨ−、＝Ｎ ＣＯＲ¹⁶、＝ＮＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−であるか、又はＲ⁹がヒ ドロキシである場合には−ＣＨ₂−である。 Ｒ⁹は置換及び非置換アルキル、ヒドロキシル、置換及び非置換アルコキシ、 ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶並びにｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶ ；好ましくは、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ジアル キルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ及びアミノスルホニルからなる 群より選択される。 この式Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰において指定されるフェニル置換基は、それぞれ、Ｒ¹ 、Ｒ³、及びＲ⁵である。Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は、好ましくはアルキル、ハロアル キル、ポリハロアルキル、 １つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１つないし２つの三重結合を有 するアルギニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、より好まし くは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又はアリールであり、最 も好ましくはメチルである。 より好ましい態様においては、式ＩＩのスルホンアミドはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及び Ｒ¹⁰がシアノ基を含まず、かつＷが−ＣＨ₂−ではないものである。これらの化 合物は、式ＩＩの他の化合物に対して改善されたそれらの毒物学的プロフィール のため好ましい。 式ＩＩの化合物の好ましい態様において、Ａｒ¹は３−もしくは５−イソキサ ゾリル、ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル、２−ピラジニル又はベ ンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル、より好ましくは、３−メトキシ −２−ピラジニル、３、４−ジメチル−５−イソキサゾリル、４−クロロ−３− メチル−５−イソキサゾリル又は４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル であり；Ｗは−ＮＨ−、＝ＮＣＯ₂Ｒ¹⁶であるか、又はＲ⁹がヒドロキシルである 場合には−ＣＨ₂ −であり；Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰はメチルであり；かつ、Ｒ⁹は置換及び非置換アル キル、ヒドロキシル、置換及び非置換アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣＯ₂Ｒ^{1 6} 、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶及びｎがＯ−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶からなる群より選択され；好 ましくは、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルア ミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ及びアミノスルホニルである。 これらの態様の特定のものにおいて、Ｒ⁹はメトキシ、メトキシカルボニルメ トキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシアセトキシ、２−ヒドロキシエ トキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボ ニルオキシメチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、アセトキシ、ヒドロキシル 、カルボキシル、シアノメチル、アセトキシメチル、ヒドロキシメチル、カルボ キシメチル、メタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、ＳＯ₂ ＮＨ₂、又はメトキシカルボニルメチルである。 より好ましい態様において、Ｒ⁹はシアノ基を含まず、例えば、メトキシ、メ トキシカルボニルメトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシアセトキシ 、２−ヒドロキシエトキシ、 Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボニルオキ シメチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、アセトキシメチル、メトキシカルボ ニルメチル、ヒドロキシ又はアセトキシである。 以下のものが式ＩＩの化合物のうちにある： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ピロリジ ニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシメチル−２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシ）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３ースルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシコニトキシ）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−（ ２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトキシ−２，４，６−トリメチルフェニ ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニルアミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３ −シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルホニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボ ニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキシルメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキシメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチルアミノ メチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニ ルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキシ−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４ ，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−スルファモイル −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−カルボキ シルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−ジメチル アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−メタンス ルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−カルボキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−シアノメチル−２，４， ６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−メトキシカルボニルメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−カルボキシメチル−２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−アセト キシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−ジメチルアミノメチル− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルホニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６ −トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−カルボキシ−２，４，６ −トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−シアノ−２，４，６−ト リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−スルファモイル−２，４ ，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（１−メチル− １−フェニル−１−エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（（Ｒ）−１− フェニル−１−エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；及 び Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（（Ｓ）−１− フェニル−１−エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド。 式ＩＩのより好ましい化合物のうちにあるものは以下のものである： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルホニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−（ ２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトキシ−２，４，６−トリメチルフェニ ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−２，４，６−トリメチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシ）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ピロリジ ニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド；及び Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド。 別の態様においては、スルホンアミドは下記式ＩＩＩを有するか、又は上に定 義される対応するチオフェン−２−スルホンアミドである。 （ここで、 Ａｒ¹は置換もしくは非置換単環式もしくは多環式の、好ましくは単環式もし くは融合二環式の、１以上の置換基を有するアリール基であって、この置換基は 、例えば、Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルキルカル ボニル、ホルミル、芳香族もしくはヘテロ芳香族基、アルコキシアルキル、アル キルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールア ミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルから選択され、 ここでアリール及び アルキル部分は非置換であるか、又は先行する基、及び約１個から約１０−１２ 個までの炭素原子、好ましくは１ないし約５もしくは６個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分岐鎖のいずれかで置換されている。これらの置換基は、好ましくは 、Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ又は他の芳香族基である。特には、Ａ ｒ¹は５員もしくは６員の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環又 は融合二環式の置換もしくは非置換芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり、好ま しくは３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル− ４−イル、２−ピラジニル又はベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル であり；より好ましくは４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル又は４− クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリルであり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり； 上に定義されるＲ¹−Ｒ⁵の中から選択されるＧ及びＲの各々は、独立に、低級 アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂）_x Ｎ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）xＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセミア ミノ酸、一級もしくは二級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース もしくはリボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカ ルボニル、アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ −、ＣＯ₂−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_x ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スルホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アル キルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｍから選択され； Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、低級アルコキシであり； ＭはＨ又はＲ⁵⁰であり； Ｒ’は水素、Ｇ及びＲから選択され； Ｗは＝Ｃ（ハロ）₂、＝Ｎ（Ｈ）、−（ＣＨ₂）_x−、＝Ｎ（低級アルキル）、 −Ｃ（Ｏ）−、＝Ｃ（低級アルキル）₂であり；かつ ｘは０−３である。） 特には、これらの態様化合物において、Ｒ、Ｇ及びＲ’が、アミノ酸がＬ−Ａ ｓｐ又はＬ−Ｇｌｕであり；ヘキソースがＤ−マンノースであり、ヘテロアリー ルがトリアゾリルであるものから選択され、かつＸがＳであるものに関心がある 。また、 Ｗが＝ＣＨ₂、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ₃、＝ＮＣＨ₂ＣＨ₃、＝Ｃ（ＣＨ₃）₂又はＣＦ₂ であり；かつ Ｇが−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｈで ある化合物にも関心がある。 これらの化合物のうちには以下のものがある： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ²−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド； メチル−２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルス ルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェ ニル）アセテート； ２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニル）酢 酸； Ｎ²−（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサ ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェ ンカルボキサミド； Ｎ²−（３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオ フェンカルボキサミドトリフルオロアセテート； Ｎ²−（３−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾル−２−イル）−２，４ ，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾ リルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニル−カルボキサミド）−２，４，６−トリメチル安息香酸； Ｎ−［３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルベンゾイル］ グルタミン酸； Ｎ−［３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサ ゾリルスルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメ チルベンゾイル］アスパラギン酸； Ｎ−［２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスル ファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニ ル）アセチル］グルタミン酸； Ｎ−［２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスル ファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニ ル）アセチル］アスパラキン酸； Ｎ²−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ −３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキ サミド； ２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェノキシ） 酢酸； Ｎ²−（３−アルキルスルホンアミド−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−アリールスルホンアミド−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−スルファモイル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェン カルボキサミド； Ｎ²−（３−アルキルスルファモイル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−アリールスルファモイル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イルメチル）−２， ４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサ ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−（２−ピリジルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド： Ｎ²−（３−ヒドラジノカルボニル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオ フェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド； Ｎ²−（３−（ａ−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）−２，４，６−トリ メチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルフ ァモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チオフェンカルボキサミド）−４−シアノ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チオフェンカルボキサミド）−６−シアノ−４−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ２−（５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−４−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ オキソール）−６−酢酸； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−アセチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−６−アセチル−４−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−７−シアノ−４，６−ジメチルベンゾ［ｄ］ ［１，３］ジオキソール； ６−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−５，７−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ オキソール−４−カルボン酸； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ オキソール−４−カルボン酸； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−シアノ−５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］ ［１，３］ジオキソール； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル スルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−４−アセチル−５，６−ジ メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−カルボキサミド−５，６−ジメチルベン ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−アミノメチル−５，６−ジメチルベンゾ ［ｄ］［１，３］ジオキソール；及び ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−ジメチルアミノメチル−５，６−ジメチ ルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド；及びＮ−（４−クロロ−３−メチル−５− イソキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチルフ ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド。 別の態様においては、スルホンアミドは下記式ＩＶを有すか、又は上に定義さ れる対応するチオフェン−２−スルホンアミドである：（Ａｒ¹は、Ｒ⁶がＨである揚合にはＡｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソ キサゾリル、４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル又は３，４−ジメチ ル−５−イソキサゾリルではないことを除いて、上に定義される通りである。） Ａｒ¹は、好ましくは、Ｒ⁶がＨである場合にはベンゾ−１，２，７−オキサジア ゾル−４−イル又は２−メトキシ−３−ピラジニルであり；かつ、Ｒ⁶はＨ、又 は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール、好ましくはＨ又は置換もしく は非置換低級アルキル、より好ましくはメチル又はカルボキシメチルである。 式（ＩＶ）の別の態様においては、Ａｒ¹は、好ましくは、Ｒ⁶がＨである場合 にベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル又は２−メトキシ−３−ピラ ジニルであり、かつ Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリ−ル、好ましくはＨ 又は置換もしくは非置換低級アルキル、より好ましくはメチル又はカルボキシメ チルである。 したがって、式ＩＶの好ましい化合物には： Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル）−２−（２−メチル −４，５−メチレンジオキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（２−メチル−４，５−メチレ ンジオキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−（２−メ チル−４，５−メチレンジオキシフェニル）プロパノイル）チオフェン−（３− スルホンアミド；及び Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２−（２−メチル−４，５−メチレンジオキシフェニル）プロパノイル） チオフェン−３−スルホンアミドが含まれる。 別の態様においては、スルホンアミドは下記式Ｖを有すか、又は上に定義され る対応するチオフェン−２−スルホンアミドである。 Ａｒ¹は上に定義される通りであり、好ましくは、４−クロロ−３−メチル−５ −イソキサゾリルであり；ＷはＮＨであり；かつ、Ｒ²⁰はアリール、ヘテロアリ ール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、ｎが０−２であ るＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸、リホースもしくはヘキソー ス、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶ 、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶からなる群より選 択され;Ｒ¹⁶は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ ニル又はシクロアルキニルであり；Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シク ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷及びｎが０− ２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁷から選択され；Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり；Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及 びＲ¹⁶の各々はＺについて述べられる基のいずれかでさら に置換されていてもよく；Ｒ²⁰は、好ましくは、ＣＯＮＨ²、ＣＯＯＨ、又はフ ェニルである。 式Ｖの化合物の好ましい態様は、Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソ キサゾリルであり；ＷがＮＨであり；かつＲ²⁰がＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ、又はフ ェニルであるものである。 また、スルホンアミドの塩、エステル、酸及び塩基、溶媒和物、水和物並びに プロドラッグを含むあらゆる薬学的に許容し得る誘導体も考慮されるものである 。好ましいものは薬学的に許容し得る塩、特にはアルカリ金属塩、最も好ましく はナトリウム塩類である。 特に好ましい誘導体は、Ｗがアルキレン、特にはＣＨ₂である、ここに記述さ れる化合物の塩である。これらの化合物のうち、好ましい塩はナトリウム塩類、 好ましくはリン酸水素ナトリウム又はナトリウム塩、より好ましくはナトリウム 塩である。 全ての態様において、好ましい置換基は例示的な化合物を記載する表１を参照 することによっても決定することができる。好ましい化合物は最高の活性を有す る表１のものであり、好ましい置換基は最高の活性（最低濃度での活性）を有す る化合物上のものである。 ^* 結果は一般に２ないし５回の実験の結果である。^** １以上のデータ点がおおよそ決定されただけである予備的な結果又は結果。^† ２４℃でのインキュベーションを用いて行った検定。実施例に記述されるよ うに、高温でのインキュベーションは４℃での活性と比較して２−ないし約１０ −の因子で活性を減少させる。 −− 入手不可能であるか、又は１００μＭでの阻害％として測定したデータ。 ％ １００μＭでの阻害％。 ４−ブロモ又は４−クロロ墓を他の４−ハロ置換基又はＲ¹の他の適切な置換 基、例えば、アルキルで置換できることは理解される。以下のものが好ましい化 合物のうちにある： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾルイル）−２−［（２，３，４ −トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−：Ｂ− スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２− （３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ キサゾリル）−２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキシメチル−２，４，６−トリメ チルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキシメチル−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノ−カルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒ ドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル ） −２−（３−メトキシカルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソキサゾリル）−２−(３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−ト リメチルフェニルアミノカルボニル)チオフェン−３−スルホンアミド、トリフ ルオロ酢酸塩、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（α−メチル−２ −メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）チオフェン−３− スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（α−カルボキシ メチル−２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンスル ホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルバモイ ル−４，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキシ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−カルボキシ ル−４，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−フェニル− ４，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド 、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−スルファモ イル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキシ メチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ メチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド、 −トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメチル−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド、 Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキシメチル −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド、 Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３− ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ペンタメチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド。 表２には選択された例示的な化合物の経口半減期、生体利用性、及びイン・ビ ボ活性が記載されている。イン・ビボ活性は肺性高血圧症モデルにおいて測定し たものであり、選択された投与量での化合物の活性の測定である。表２に示され るように、ここで請求される化合物は、従来開示されるもの（例えば、ＰＣＴ国 際公開ＷＯ９６／３１４９２号を参照）を上回る改善された経口半減期、生体利 用性、及び／又はイン・ビボ活性を示す。 ^a ×１０^-6ｃｍ／秒^b 時間表示^c μｇ／ｍＬ表示^d 肺性高血圧症モデル：＋＋ ５ｍｇ／ｋｇで有効 − ５ｍｇ／ｋｇで効果なし ＋ １５ｍｇ／ｋｇで有効 Ｂ．化合物の調製 上述の幾つか及び必要な活性を有する他の化合物の調製が実施例に記述されて いる。その合成が明確に例示されていない化合物は、実施例に詳述される方法の １つ以上を適切な用意に入手可能な試薬を置き換えることによって定型的に変形 すること により合成することができる。 ここに記述される化合物の多くは３−スルファモイル−２ーアリールアミノカ ルボニルチオフェン誘導体である。一般に、これらの化合物は、適切な３−スル ファモイルチエニルカルボン酸を置換もしくは非置換アニリンとカップリングさ せることにより調製することができる。 ３−スルファモイルチエニルカルボン酸は当該技術分野における熟練者に公知 の様々な方法により調製することができる。一般に、これらの合成の大部分は、 乾燥ピリジンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアミノイソキサゾール 及び水素化ナトリウムを用いるカルボアルコキシチエニルスルホニルの縮合を含 む。引き続くカルボアルコキシ基の加水分解により所望の酸を得る。これらの塩 化スルホニル及びアミノイソキサゾールはいずれも商業的に入手可能であるか、 又は実施例に記述される方法に従って、もしくは当該技術分野における熟練者が 利用可能な他の方法（例えば、米国特許第４，６５９，３６９号、第４，８６１ ，３６６号及び第４，７５３，６７２号を参照）を用いて合成することができる 。 例えば、チエニル塩化スルホニルは以下の方法で調製するこ とができる。３−スルファモイルチオフェン前駆体を、例えば臭素もしくはＮ− ブロモスクシンイミドと反応させることにより、２位で臭素化することができる 。引き続くアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム、での金属−ハロゲン 交換及び二酸化炭素との反応により所望の酸を得る。その代わりに、２−チエニ ルカルボン酸誘導体を硫酸中において、例えば三酸化イオウと反応させることに より、３位でスルホン化することができる。得られるスルホン酸を（五酸化リン 、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、又は塩化オキサリルと反応させ ることにより）塩化スルホニルに変換し、次いで適切なアミンと反応させること により所望のスルファモイルチエニルカルボン酸誘導体を得る。中間体塩化スル ホニルは、チエニルカルボン酸誘導体をクロロスルホン酸と直接反応させること によっても調製することができる。 Ｎ−（アルキルイソキサゾリル）スルホンアミドは、アミノイソキサゾールを 塩化スルホニルと、乾燥ピリジン中において触媒４−（ジメチルアミノ）ピリジ ンと共に、又はそれなしに縮合させることにより調製することができる。Ｎ−（ ３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルホンアミド及びＮ−（４， ５−ジメチル−３−イソキサゾリル）スルホンアミドは対応するアミノジメチル イソキサゾール、例えば、５−アミノ−３，４−ジメチルイソキサゾールから調 製することができる。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル） −２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドは乾燥ピリミジン中 において２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニル塩化物及び５−ア ミノ−３，４−ジメチルイソキサゾールから調製した。 Ｎ−（４−ハロイソキサゾリル）スルホンアミドは、アミノ−４−ハロイソキ サゾールを塩化スルホニルと、ＴＨＦ中において、塩基としての水素化ナトリウ ムを用いて縮合させることにより調製することができる。例えば、Ｎ−（４−ブ ロモ−３−メチル−５−イソキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドは、 ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソキサゾール及びチオフェン−２−スル ホニル塩化物から、ＴＨＦ及び水素化ナトリウム中で調製した。 これらのスルホンアミドは、対応する塩化スルホニル及びアミノイソキサゾー ルから、ピリジン中で、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共 に、もしくはそれなしで調 製することもできる。ある場合には、ビススルホニル化合物が主要又は排他的生 成物としで得られる。このビススルホン化生成物は、水酸化ナトリウム水溶液及 び適切な共溶媒、例えば、メタノールもしくはテトラヒドロフランを用いて、一 般には室温で、容易にスルホンアミドに加水分解することができる。 置換アニリンは、適切な前駆体置換ベンゼンを、例えば、硝酸及び硫酸の混合 物又はテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを用いてニトロ化することにより合成 することができる。得られる芳香族ニトロ化合物を、例えば、亜鉛粉末、触媒水 素化、塩化スズ、又は当該技術分野における熟練者に公知の他のあらゆる方法を 用いて還元することにより所望のアニリンを得る。 チエニルカルボン酸とアニリンとのカップリングは、この酸を（例えば、カル ボニルジイミダゾールとの反応により）対応するアシルイミダゾールに、又は（ 例えば、塩化オキサリルもしくは塩化チオニルとの反応により）アシル塩化物に 変換し、次いでアニリンと反応させで所望のアリールアミノカルボニルチオフェ ン化合物を得ることにより達成することができる。 ここに記述される化合物の幾つかは３−スルファモイル−２−ベンジルアミノ カルボニルチオフェン誘導体である。これら の化合物の調製においては、上記調製におけるアニリンをベンジルアミンと置き 換える。適切なベンジルアミンは、対応するベンジルハライドをアジドと反応さ せ、次いで得られるベンジルアジドを、例えば、触媒水素化又はトリアルキル− もしくはトリアリールホスフィンでの処理により還元することにより合成するこ とができる。 ここに記述される他の化合物は３−スルファモイル−２−アリールアセチルチ オフェン誘導体である。これらの化合物は、適切なベンジルマグネシウムハライ ドを３−スルファモイル−２−チエニルカルボン酸誘導体、例えば、Ｎ−メチル −Ｎ−メトキシアミドに添加することにより生成させることができる。このアミ ドは、酸をカルボニルジイミダゾールと反応させた後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ シアミンと反応させることにより調製することができる。 ヒトへの投与に適する化合物のプロドラッグ及び他の誘導体も当該技術分野に おける熟練者に公知の方法により設計及び調製することができる（例えば、Ｎｏ ｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓ ｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３８８−３９２頁を参照）。 ここに記述される化合物は合成され、イン・ビトロ検定において、及び、ある 場合には、イン・ビボ動物モデルにおいて活性について試験されている。核磁気 共鳴スペクトル（ＮＭＲ）分析、質量分析、赤外スペクトル分析及び高速液体ク ロマトグラフィー分析は、これらの合成された化合物がそのような化合物に期待 されるものと一致する構造を有し、一般には少なくとも約９８％の純度であるこ とを示した。例示され、又はここに記述される全ての化合物はエンドセリンアン タゴニストとしての活性を示す。 Ｃ．化合物の生物活性の評価 標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的手順をこれらの化合物の試験に利用 して、エンドセリンペプチドの対生物活性を有し、又はエンドセリンペプチドを 妨害もしくは阻害する能力を有するものを同定することができる。イン・ビトロ 活性、例えば、エンドセリン受容体に結合する能力又はエンドセリン受容体への 結合についてエンドセリンペプチドの１種以上と競合する能力を示す化合物をエ ンドセリン受容体を単離する方法及 びエンドセリン受容体の特異性を区別する方法において用いることができ、これ はエンドセリン介在障害を治療する方法における使用ための候補である。 したがって、ここで特異的に同定されるものに加えて、エンドセリンアンタゴ ニスト又はアゴニストである式Ｉ及びＩＩの他の好ましい化合物をこのようなス クリーニング検定を用いて同定することかできる。 １．エンドセリンペプチドの活性を調節する化合物の同定 エンドセリン−１の活性を調節する能力について化合物を試験する。エンドセ リンの活性を調節する化合物の能力を評価するための多くの検定が当該技術分野 における熟練者に公知である（例えば、Ｔｓｈｉｋａｗａらの米国特許第５，１ １４，９１８号；ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ のＥＰ Ａ１ ０４３６１８９号（１９９１年１０月７日）；Ｂｏｒｇｅｓら（ １９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． １６５：２２３−２３０；Ｆｉｌｅｐら （１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １７ ７ ：１７１−１７６を参照）。イン・ビトロ研究はイン・ビボ研究で実証するこ とができ（例えば、Ｉｓｈｉｋａｗａらの米国特許 第５，１１４，９１８号；ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ． ，ＬＴＤのＥＰ Ａ１ ０４３６１８９号（１９９１年１０月７日）を参照）、 それにより薬学的活性を評価する。このような検定はここでの実施例に記述され ており、細胞表面にＥＴ_A又はＥＴ_B受容体のいずれかを発現するように遺伝的に 加工されている細胞系から単離された膜上に存在するＥＴ_A及びＥＴ_B受容体に対 する結合に拮抗する能力が含まれる。 潜在的なアンタゴニストの特性は、特定の組織、例えば、ラット門脈及び大動 脈に加えてラット子宮、気管及び輸精管を用いるイン・ビトロでのエンドセリン 誘導活性を阻害するその能力の関数として評価することができる（例えば、Ｂｏ ｒｇｅｓ，Ｒ．，Ｖｏｎ Ｇｒａｆｅｒｌｓｔｅｉｎ，Ｈ．及びＫｎｉｇｈｔ， Ｄ．Ｅ．，“Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌ ｉｎ，” Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １６５：２２３−２３０（１９８ ９）を参照）。イン・ビボでエンドセリンアンタゴニストとして作用する能力は 高血圧ラット、ｄｄｙマウス又は他の認知されている動物モデルにおいて試験す ることができる（Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｎｎら（１ ９９０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３３：８３８−８４５を参照、また、Ｉｓｈ ｉｋａｗａらの米国特許第５，１１４，９１８号;及びＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭ ＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤのＥＰ Ａ１ ０４３６１８９号（１９９ １年１０月７日）も参照；また、Ｂｏｌｇｅｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２２５２９１−３０９も参照）。このような動物 研究の結果を用いて、薬学的有効性を評価し、薬学的に有効な投与量を決定する ことができる。潜在的なアゴニストも当該技術分野における熟練者に公知のイン ・ビトロ及びイン・ビボ検定を用いて評価することができる。 エンドセリンの活性は単離されたラット胸部大動脈の収縮を刺激する試験化合 物の能力により同定することができる（Ｂｏｒｇｅｓら（１９８９）“Ｔｉｓｓ ｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ． １６５：２２３−２３０）。この検定を実施するため、内 皮を擦傷して環区画を張力の下で組織浴に乗せ、試験化合物の存在の下において エンドセリンで処理する。エンドセリン誘導張力の変化を記録する。用量依存曲 線を作成し、試験化合物の相対阻害効力に関する情報を得るのに用いることがで きる。心臓、骨格筋、腎臓、子宮、気管及び輸精管を含む他の組織を、組織収縮 に対する特定の試験化合物の効果の評価に用いることができる。 エンドセリンイソタイプ特異的アンタゴニストを、異なるエンドセリン受容体 サブタイプを発現する異なる組織もしくは細胞に結合するエンドセリンを妨害し 、又はエンドセリンもしくはエンドセリンイソタイプの生物学的効果を妨害する 試験化合物の能力により同定することができる（Ｔａｋａｙａｎａｇｉら（１９ ９１）Ｒｅｑ．Ｐｅｐ．３２：２３−３７、Ｐａｎｅｋら（１９９２）Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８３ ：５６６−５７１）。 例えば、ＥＴ_B受容体は血管内皮細胞において発現し、これは、おそらくは、プ ロスタサイタリン及び内皮誘導弛緩因子の放出に介在する（ＤｅＮｕｃｃｉら（ １９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：９７９７） 。ＥＴ_A受容体は、ＥＴ_B受容体を発現する培養内皮細胞には検出されない。 化合物の結合又はＥＴ_B受容体へのエンドセリンの結合の阻害は、培養ウシ大 動脈内皮細胞からの、プロスタサイタリン（これは、その主要安定代謝物６−ケ トＰＧＦ_1aとして測定され る）のエンドセリン−１介在放出の阻害を測定することにより評価することがで きる（例えば、Ｆｉｌｅｐら（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ ｙｓ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １７７：１７１−１７６を参照）。したがって 、受容体サブタイプが異なる組織を用いる阻害用量応答曲線を決定することによ り、異なるエンドセリン受容体に対する化合物の相対親和性を評価することがで きる。 このような検定を用いて、ＥＴ_A受容体及びＥＴ_B受容体に対する相対親和性が 評価されており、かつ評価することができる。所望の特性、例えば、エンドセリ ン−１の結合の特異的な阻害を有するものを選択する。所望の活性を示す選択さ れた化合物は治療上有用なものであり得、イン・ビボでの有効性を評価すること ができる上述の検定を用いてそのような使用について試験する（例えば、米国特 許第５，２４８，８０７号；米国特許第５，２４０，９１０号；米国特許第５， １９８，５４８号；米国特許第５，１８７，１９５号；米国特許第５，０８２， ８３８号；米国特許第５，２３０，９９９号；公開カナダ出願第２，０６７，２ ８８号及び第２０７１１９３号；公開英国出願第２，２５９，４５０号；公開国 際ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０８７９９ 号；Ｂｅｎｉｇｉら（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ４４ ：４４０−４４４；及びＮｉｒｅｉら（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃ ｅｓ ５２：１８６９−１８７４を参照）。次に、イン・ビボでの有効性に相関 するイン・ビトロ活性を示す化合物を適切な医薬組成物中に処方し、治療薬とし て用いることができる。 また、これらの化合物は、エンドセリン特異的受容体を同定及び単離し、かつ より強力なエンドセリンアンタゴニストもしくはアゴニストであるか、又は特定 のエンドセリン受容体に対してより特異的である化合物の設計を助力する方法に おいて用いることもできる。 ２．エンドセリン受容体の単離 エンドセリン受容体を同定するための方法が提供される。この方法の実施にお いては、１種以上の化合物を支持体に結合し、受容体のアフィニティ精製の方法 において用いる。特定の特異性を有する化合物を選択することにより、ＥＴ受容 体の異なるサブクラスを同定することができる。 １種以上の化合物をアフィ−ゲル（Ａｆｆｉ−ｇｅｌ）のような適切な樹脂に 、エンドセリンをそのような樹脂に結合させ るための当該技術分野における熟練者に公知の方法により、共有結合又は他の結 合により結合させることができる（Ｓｃｈｖａｒｔｚら（１９９０）Ｅｎｄｏｃ ｒｉｎｏｌｏｙ １２６：３２１８−３２２２）。結合させる化合物はＥＴ_Aも しくはＥＴ_B受容体に特異的なものであっても他のサブクラスの受容体に特異的 なものであってもよい。 樹脂を、一般的には生理学的ｐＨ（７ないし８）の適切な緩衝液で予備平衡化 する。選択された組織からの可溶化受容体を含む組成物を、この化合物を結合さ せる樹脂と混合し、受容体を選択的に溶出する。これらの受容体は、エンドセリ ンイソペプチドもしくは類似体への結合についてそれらを試験することにより、 又はタンパク質を同定して特徴付ける他の方法により同定することができる。受 容体の調製、樹脂及び溶出方法は、当該技術分野における熟練者に公知の標準プ ロトコルを変形することにより行うことができる（例えば、Ｓｃｈｖａｒｔｚら （１９９０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２６：３２１８−３２２２を参照 ）。 ここでの化合物のいずれかに対する異なった親和性に基づいて受容体の型を区 別する他の方法が提供される。ここに記述さ れる、エンドセリン受容体に対する選択された化合物の親和性を測定するための 検定のいずれをも、ここに提供される特定の化合物に対する親和性に基づいて受 容体サブタイプを区別するのに用いることができる。特には、未知の受容体を、 ある受容体に対する他のものを上回る既知親和性を有するここに提供される化合 物に対するその未知受容体の結合親和性を測定することにより、ＥＴ_A又はＥＴ_B 受容体として同定することができる。このような優先的な相互作用は、ここに記 述される化合物で治療することができる特定の疾患の決定に有用である。例えば 、ＥＴ_A受容体に対する親和性か高く、かつＥＴ_B受容体に対する親和性がほとん ど、もしくは全くない化合物は高血圧薬としての使用に対する候補である；これ に対して、ＥＴ_B受容体と優先的に相互作用する化合物は抗喘息薬としての使用 に対する候補である。 Ｄ．処方及び組成物の投与 ここではスルホンアミドの処方が提供される。これらの処方は、ここに提供さ れるスルホンアミド化合物の薬学的に許容し得る誘導体、特には塩の投与のため に設計された組成物である。中性形態と比較してこれらの塩の優れた安定性が観 察されるた め、このような塩、特にはナトリウム塩類が経口及び非経口投与に特に適する。 このような組成物には溶液、懸濁液、錠剤、分散可能な錠剤、ピル、カプセル、 粉末、徐放性処方及び他のあらゆる適切な処方が含まれる。好ましくは、これら の組成物はピル又は錠剤の形態を取る。錠剤、カプセル及び他のそのような処方 の製造方法は当該技術分野における熟練者に公知である（例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ．Ｃ．（１９８５）Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， 第４版，１２６−１６３頁を参照）。 これらの処方においては、有効濃度の１種以上の薬学的に許容し得る誘導体を 適切な担体又はビヒクルと混合する。好ましくは、処方に先立って、上述のよう にスルホンアミド化合物を対応する塩、好ましくはナトリウム塩類として誘導体 化する。処方中のこれらの化合物の塩類の濃度は、投与により、エンドセリン介 在疾患の症状を緩和する量の送達に有効なものである。典型的には、組成物は単 一投与量投与のために処方する。組成物を処方するため、化合物の重量画分を、 治療される状態が軽減し、又は緩和するような有効濃度で選択されたビヒクルに 溶解し、懸濁させ、分散させ、又は他の方法で混合する。 ここで提供される化合物の投与に適する薬学的担体又はビヒクルには、特定の 投与様式に適することが当該技術分野における熟練者に公知であるあらゆる担体 が含まれる。加えて、これらの化合物はその組成物における単独の薬学的活性成 分として処方することができ、又は他の活性成分と組み合わせることができる。 組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬学的に許容し得る担体 として適するものである。これらは当該技術分野における熟練者に公知の方法に 従って調製することができる。例えば、リポソーム処方は米国特許第４，５２２ ，８１１号に記述される通りに調製することができる。 塩、好ましくはナトリウム塩としての活性化合物を、治療を受ける患者に対し て望ましくない副作用なしに治療上有用な効果を発揮するのに十分な量、薬学的 に許容し得る担体中に含める。治療上有効な濃度は、それらの化合物を既知イン ・ビトロ及びイン・ビボ系において試験することにより経験的に決定し（例えば 、Ｉｓｈｉｋａｗａらの米国特許第５，１１４，９１８号；ＢＡＮＹＵ ＰＨＡ ＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤのＥＰ Ａ１ ０４３６１８９号（１ ９９１年１０月７日）；Ｂｏｒｇｅｓら（１９８９）Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ． １ ６５ ：２２３−２３０；Ｆｉｌｅｐら（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ ｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １７７：１７１−１７６を参照）、次いでそこ からヒトへの投与に外挿することができる。 薬剤組成物中の活性化合物ナトリウム塩の濃度は、当該技術分野における熟練 者に公知の他の要素に加えて、その活性化合物の吸収、不活性化及び排出速度、 その化合物の物理化学的特徴、投与スケジュール、及び投与される量に依存する 。例えば、送達される量は高血圧の症状の治療に十分なものである。エンドセリ ン介在障害の治療に有効な量は、細菌感染を治療するために投与されるスルホン アミド化合物の量よりも多いものと予想される。 典型的には、治療上有効な投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌないし約５０−１０ ０μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度を生じる。これらの医薬組成物は、典型的に は、１日当たりの体重キログラム当たり約０．００１ｍｇないし約２０００ｍｇ の化合物の投与量をもたらすはずである。薬学的投与単位形態は、投与単位形態 当たり約１ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ないし約５００ｍｇの 必須活性成分又は必須成分の組み合わ せをもたらすように調製する。 活性成分は一度に投与してもよく、又は間隔を置いて投与される幾つかのより 小用量に分割してもよい。正確な投与量及び治療の継続期間は治療する疾患の関 数であり、既知試験プロトコルを用いて、又はイン・ビボもしくはイン・ビトロ 試験データからの外挿により経験的に決定することができることが理解される。 濃度及び投与量の値は緩和しようとする状態の重篤性に応じても変化し得ること に注意されたい。あらゆる特定の被験者に対して、特定の投薬計画を個別の必要 性及びその組成物の投与を管理もしくは監督する人物の専門的判断に従って全期 間にわたって調整するべきであり、ここに記述される濃度範囲が単に例示するも のであって請求される組成物の範囲又は実施を制限することを意図するものでは ないことがさらに理解されるであろう。 好ましい薬学的に許容し得る誘導体には酸、塩、エステル、水和物、溶媒和物 及びプロドラッグ形態が含まれる。誘導体は対応する中性化合物よりも安定な形 態であるように選択される。好ましいものは薬学的に許容し得る塩である。より 好ましい塩にはアルカリ金属塩、特にはナトリウム塩類が含まれ、これに はリン酸水素ナトリウム塩及びナトリウム塩が含まれるがこれらに限定されるも のではなく、最も好ましくはナトリウム塩である。 このように、ここで提供される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体 の１種以上の有効濃度又は量を、全身、局所又は局部投与に適する薬学的担体又 はビヒクルと混合して医薬組成物を形成する。化合物は、その治療が意図されて いるエンドセリン介在障害の緩和又は治療に有効な量を含める。組成物中の活性 化合物の濃度は、当該技術分野における熟練者に公知の他の要素に加えて、その 活性化合物の吸収、不活性化、排出速度、投薬スケジュール、投与される量、特 定の処方に依存する。 この組成物は適切な経路により投与されることが意図されており、この経路に は治療する障害に応じて経口、非経口、直腸並びに局所及び局部が含まれる。例 えば、緑内障のような眼科的障害の治療に対しては、眼内用処方が、及び硝子体 内注射も意図される。経口投与に対しては、カプセル及び錠剤が現在好ましい。 非経口投与に対しては、ここに記述される通りに調製される凍結粉末を戻すこと が好ましい。化合物は液体、半液体 又は固体形態にあり、かつ各投与経路に適する方法で処方される。好ましい投与 様式には非経口及び経口投与様式が含まれる。 非経口、皮内、皮下又は局所塗布に用いられる溶液又は懸濁液は以下の成分の いずれをも含むことができる:無菌の希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶 液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール もしくは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベ ン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート 剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸塩、 タエン酸塩及びリン酸塩；並びに、張性を調整するための薬剤、例えば、塩化ナ トリウムもしくはデキストロース。非経口調製品はアンプル、使い捨てシリンジ 又はガラス、プラスチックもしくは他の適切な材料製の一回もしくは複数用量バ イアルに封入することができる。 化合物の溶解度が不十分である場合、化合物を可溶化するための方法を用いる ことができる。このような方法は当該技術分野における熟練者に公知であり、ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ツィーンのような界面 活性剤の 使用、又は重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解がまれるがれらに限定されるもの ではない。これらの化合物の誘導体、例えば、これらの化合物のプロドラッグも 有効な医薬組成物の処方に用いることができる。 これらのスルホンアミド化合物（１種類もしくは複数種類）のナトリウム塩を 混合又は添加することにより、得られる混合物が溶液、懸濁液、エマルジョン等 であり得る。得られる混合物の形態は多くの要素に依存し、これには意図する投 与様式及び選択される担体もしくはビヒクル中での化合物の溶解度が含まれる。 有効濃度は治療する疾患、障害又は状態の症状を緩和するのに十分なものであり 、経験的に決定することができる。 これらの処方は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒 、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、及び経口溶液もしくは懸濁液、及び適切な 量の化合物、特にはそれらの薬学的に許容し得る塩、好ましくはナトリウム塩を 含む油−水エマルジョンでヒト及び動物への投与に共される。薬学的、治療的に 活性の化合物及びそれらの誘導体は、典型的には、単位投与形態又は複数投与形 態で処方され、投与される。ここで用いられる場合、単位投与形態は、ヒト及び 動物被験体に適し、 かつ当該技術分野において知られる通りに個別に包装されている物理的に別個の 単位を指す。各々の単位用量は、所望の治療効果を生じるの十分な予め決められ た量の治療的に活性の化合物を、必要な薬学的担体、ビヒクル又は希釈剤と共に 含む。単位用量形態の例には、アンプル及びシリンジ、個別に包装された錠剤又 はカプセルが含まれる。単位用量形態は部分的に、又はそれらの複数を投与する ことができる。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与するように単一 の容器内に包装された複数の同一の単位投与形態である。複数用量形態の例には バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、又はパイントもしくはガロン瓶が含まれ る。したがって、複数用量形態は包装の上で分けられていない複数の単位用量で ある。 この組成物は、活性成分と共に、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カ ルシウム、もしくはカルボキシメチルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク；並びに結合剤、例えば、 デンプン、アカシアゼラチンゴムのような天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビ ニルピロリジン、セルロース及びそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドン並 びに当該技術分野における熟練者に公 知の他のそのような結合剤を含むことができる。薬学的に許容し得る液体組成物 は、例えば、上に定義される活性化合物及び最適な薬学的添加物を担体、例えば 、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノ ール等に溶解し、分散させ、又は他の方法で混合し、それにより溶液又は懸濁液 を形成することにより調製することができる。所望であれば、投与しようとする 医薬組成物は微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、 ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導 体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイ ン酸トリエタノールアミン、及び他のそのような薬剤を含んでいてもよい。この ような投与形態を調製する実際の方法は当該技術分野における熟練者に公知であ り、又は明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ ｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版，１９７５を参照。投与しようとする組 成物又は処方は、いかなる場合においても、活性化合物を治療する被験体の症状 を緩和するのに十分な量含む。 活性成分を０．００５％ないし１００％含み、残部が非毒性担体からなる投与 形態又は組成物を調製することができる。経口投与に対しては、通常用いられる 賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグ ネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコ ース、ショ糖、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムのいずれかを組み込 むことにより薬学的に許容し得る非毒性組成物を形成する。このような組成物に は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末及び徐放性処方、例えばこれらに限定 されるものではないが植込錠及び微小封入送達系、並びに生分解性生体適合ポリ マー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリ コール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等が含まれる。これらの処方の調製方 法は当該技術分野における熟練者に公知である。意図される組成物は０．００１ ％−１００％、好ましくは０．１−８５％、典型的には７５−９５％の活性成分 を含むことができる。 活性成分の塩、好ましくはナトリウム塩は、この化合物を身体からの急速な除 去に対して保護する担体、例えば、徐放性処方又はコーティングを用いて調製す ることができる。 これらの処方は、所望の特性の組み合わせを得るために、他の活性成分を含ん でいてもよい。式Ｉの化合物、又はここに記述されるそれらの薬学的に許容し得 る塩及び誘導体を、上に引用される疾患又は医学的状態の１つ以上の治療におい て価値があるものであることが一般的な分野において知られる別の薬理学的作用 物質、例えば、β−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、アテノロール）、 カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ニフェジピン）、アンジオテンシン変 換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、利尿剤（例えば、フロセミ ド又はヒドロクロロチアジド）、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例え ば、ホスホラミドン）、神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＨＭＧＣｏ Ａ還元酵素阻害剤、一酸化窒素供与体、酸化防止剤、血管拡張剤、ドーパミンア ゴニスト、神経保護剤、ステロイド、β−アゴニスト、抗凝血剤、又は血小板溶 解剤と共に、治療又は予防の目的で有利に投与することもできる。このような組 み合わせ治療がここで提供される組成物及び治療方法のさらなる側面を構成する ことは理解されるであろう。 １．経口投与用の処方 経口医薬投与形態は固体、ゲル又は液体のいずれかである。固体投与形態は錠 剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口錠剤の型には圧縮した咀嚼可 能なロゼンジ及び腸溶コート、糖衣もしくはフィルムコートされていてもよい錠 剤が含まれる。カプセルは硬もしくは軟ゼラチンカプセルであり得、これに対し て、顆粒及び粉末は当該技術分野における熟練者に公知の他の成分と組み合わせ られた非発泡性もしくは発泡性形態で得ることができる。 特定の態様において、これらの処方は固体投与形態であり、好ましくはカプセ ル又は錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は以下のあらゆる成分、 又は類似する性質を有する化合物を含むことができる：結合；希釈剤；崩壊剤； 滑沢剤；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）；甘味料；及び香料。 結合剤の例には微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカ シアゴム、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが含まれる。滑沢剤には タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、リコポジウ ム及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン 、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウ ムが含まれる。グライダントにはコロイド状二酸化ケイ素が含まれるがこれらに 限定されるものではない。崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウム、グリコー ル酸デンプンナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、 ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが含ま れる。着色剤には、例えば、承認された認定水溶性ＦＤ及びＣ染料のいずれか、 それらの混合物；及びアルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性ＦＤ及びＣ染料が 含まれる。甘味料にはショ糖、乳糖、マンニトール及び人工甘味料、例えば、ナ トリウムシクラメート及びサッカリン、並びに多数の噴霧乾燥香料が含まれる。 香料には果物のような植物から抽出された天然香料及び心地よい感覚を生じる化 合物の合成配合物、例えばこれらに限定されるものではないが、ぺパーミント及 びサリチル酸メチルが含まれる。湿潤剤にはモノステアリン酸プロピレングリコ ール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポ リオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。催吐コーティングには脂肪酸、 脂肪、蝋、セラック、アンモニア処理セラック及びセルロースアセテートフタレ ートが含まれる。フィルムコーティングにはヒドロキシエチル セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール ４０００及びセルロースアセテートフタレートが含まれる。 経口投与が望ましい場合には、化合物の塩を、それを胃の酸性環境から保護す る組成物中に供することができる。例えば、この組成物は、胃においてその完全 性を維持し、かつ腸において活性化合物を放出する腸溶コーティング中に処方す ることができる。また、この組成物は制酸剤又は他のそのような成分と組み合わ せて処方することもできる。 投与形態がプセルである場合には、上述の型の物質に加えて、脂肪油のような 液体担体を含んでいてもよい。加えて、投与単位形態は、その投与単位の物理的 形態を修正する他の様々な物質、例えば、糖のコーティング及び他の腸溶性剤を 含むことかできる。これらの化合物はエリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー 、スプリンクル、チューングガム等の成分として投与することもできる。シロッ プは、活性成分に加えて、甘味料としてのショ糖並びに特定の保存剤、染料及び 着色剤及び香料を含むことができる。 活性物質は、望ましい作用を損なうことのない他の活性物質、 又は望ましい作用を補う物質、例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤と 混合することもできる。例えば、化合物が喘息又は高血圧症の治療に用いられる 場合、それぞれ、他の気管支拡張剤及び降圧剤と共に用いることができる。活性 成分はここに記述される化合物又はそれらの塩である。高濃度、この活性成分の 約９８重量％までを含めることができる。 錠剤に含められる薬学的に許容し得る担体は結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤 、着色剤、香料、及び湿潤剤である。腸溶コート錠剤は、腸溶コーティングのた め、胃酸の作用に抵抗し、中性もしくはアルカリ性の腸内で溶解もしくは崩壊す る。糖衣錠は薬学的に許容し得る物質の異なる層が塗布されている圧縮錠である 。フィルムコート錠はポリマー又は他の適切なコーティングでコートされている 圧縮錠である。多重圧縮錠は、前に述べられる薬学的に許容し得る物質を用いる ２回以上の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠である。着色剤も上記投与形 態に用いることができる。香料及び甘味料が圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠及び咀 嚼錠に用いられる。香料及び甘味料は咀嚼錠及びロゼンジの形成において特に有 用である。 液体経口投与形態には水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液 及び／又は非発泡性顆粒から戻した懸濁液及び発泡性顆粒から戻した発泡性調製 品がまれる。水溶液には、例えば、エリキシル及びシロップが含まれる。エマル ジョンは油中水又は水中油のいずれかである。 エリキシルは透明な甘み付けされたヒドロアルコール性調製品である。エリキ シルにおいて用いられる薬学的に許容し得る担体には溶媒が含まれる。シロップ は糖、例えばショ糖、の濃縮水溶液であり、保存剤を含んでいてもよい。エマル ジョンは、液体の一方が別の液体の全体にわたって小球の形態で分散する二相系 である。エマルジョンにおいて用いられる薬学的に許容し得る担体は非水性液体 、乳化剤及び保存剤である。懸濁液は薬学的に許容し得る懸濁剤及び保存剤を用 いる。液体経口投与形態に戻される非発泡性顆粒において用いられる薬学的に許 容し得る物質には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が含まれる。液体経口投与形態に 戻される発泡性顆粒に用いられる薬学的に許容し得る物質には、有機酸及び二酸 化炭素源が含まれる。上記投与形態の全てにおいて着色剤及び香料が用いられる 。 溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれ る。保存剤の例にはグリセリン、メチル及び プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム並びにアルコールが含まれる 。エマルジョンにおいて用いられる非水性液体の例には鉱油及び綿実油が含まれ る。乳化剤の例にはゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト 、及び界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含 まれる。懸濁剤にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ペタチン、トラガ カントゴム、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びアカシアゴムが含まれる。希釈剤に は乳糖及びショ糖が含まれる。甘味料にはショ糖、シロップ、グリセリン及び人 工甘味料、例えば、ナトリウムシクラメート及びサッカリンが含まれる。湿潤剤 にはモノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノ ラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含 まれる。有機酸にはクエン酸及び酒石酸が含まれる。着色料には承認された認定 水溶性ＦＤ及びＣ染料、並びにそれらの混合物が含まれる。香料には果物のよう な植物から抽出された天然香料、及び心地よい食感を生じる化合物の合成配合物 が含まれる。 固体投与形態に対しては、例えば、プロピレンカーボネート、植物油又はトリ グリセリド中の溶液又は懸濁液をゼラチンカプ セルに好ましく封入することができる。このような溶液、並びにそれらの調製及 び封入は米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；及び第４ ，４１０，５４５号に開示されている。液体投与形態に対しては、例えば、ポリ エチレングリコール中の溶液を、投与のために用意に測定される十分な量の薬学 的に許容し得る液体担体、例えば水、で希釈することができる。 その代わりに、液体又は半固体経口処方は、活性化合物又は塩を植物油、グリ コール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレン カーボネート）及び他のそのような担体に溶解又は分散させ、これらの溶液又は 懸濁液を硬もしくは軟ゼラチンカプセルシェルに封入することにより調製するこ とができる。他の有用な処方には米国特許Ｒｅ２８，８１９号及び第４，３５８ ，６０３号に記述されるものが含まれる。 一態様において、これらの処方は固体投与形態、好ましくはカプセル又は錠剤 である。好ましい態様において、これらの処方は、１０−１００重量％、好まし くは５０−９５重量％、より好ましくは７５−８５重量％、最も好ましくは８０ −８５重 量％の１種類以上のスルホンアミド又はスルホンアミド塩、好ましくは１種類以 上の式Ｉのスルホンアミド化合物のリン酸水素ナトリウムもしくはナトリウム塩 、より好ましくはナトリウム塩；約０−２５％、好ましくは８−１５％の希釈剤 又は結合剤、例えば、乳糖又は微結晶セルロース；約０ないし１０％、好ましく は約０−７％の崩壊剤、例えば、修飾デンプン又はセルロースポリマー、特には 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、クロスカルメロースナト リウム（クロスカルメロースナトリウムＮＦは、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬの名称でＦ ＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、フィラデルフィア、ＰＡから商業的に入手可能 である）又はグリコール酸デンプンナトリウム；並びに０−２％の滑沢剤、例え ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸カルシウムを含む固体 投与形態、好ましくはカプセル又は錠剤である。クロスカルメロースナトリウム 又はグリコール酸デンプンナトリウムのような崩壊剤は、コーティングポリマー の溶解の後に活性成分を直ちに放出するため、セルロースマトリックスの迅速な 崩壊に備える。全ての態様において、活性成分及び補助成分の正確な量は経験的 に決定することができ、投与経路及び治療する障害の関数である。 例示的な態様において、これらの処方は、約５０％−１００％、好ましくは約 ７０−９０％、より好ましくは約８０−９０％、最も好ましくは約８３％の、式 Ｉの１種以上のスルホン化合物の１種以上のナトリウム塩;約０−１５％、好ま しくは約１１％の希釈剤又は結合剤、例えば、乳糖又は微結晶セルロース；約０ −１０％、好ましくは約５％の崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム 又はグリコール酸デンプンナトリウム；及び約０ないし５％、好ましくは約１％ の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むカプセルである。錠剤とし ての投与用固体形態もここで意図されるものである。 例示的な好ましい態様においては、これらの処方は、８３％の１種以上のスル ホンアミド化合物の１種以上のナトリウム塩；１１％の微結晶セルロース；５％ の崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はグリコール酸デンプンナ トリウム；及び１％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルである。 上記態様は錠剤の形態で処方することも可能であり、これは任意にコートされ ていてもよい。錠剤はここに記述される組成物を含む。 全ての態様において、錠剤及びカプセル処方は、活性成分の溶解を変更し、又 は持続させるため、当該技術分野における熟練者に知られる通りにコートするこ とができる。したがって、例えば、それらを通常の腸消化性コーティング、例え ば、フェニルサリチル酸塩、蝋及びセルロースアセテートフタレートでコートす ることができる。 ２．注射用溶液及びエマルジョン 一般には、皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射を特徴とする非経口投与 もここで意図されている。注射剤は、通常の形態、液体溶液もしくは懸濁液、注 射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適する固体形態、又はエマルジョンのいず れかで調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキ ストロース、グリセロール又はエタノールである。加えて、所望であれば、投与 されるこの医薬組成物は微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤もしくは乳化剤 、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解度増強剤、及び他のそのような薬剤、例えば、酢 酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及 びシクロデキストリンを含んでいてもよい。一定濃度の投与が維持されるように （例えば、米国特許第３， ７１０，７９５号を参照）遅放性又は徐放性系の埋め込みもここで意図されてい る。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その化合物の活性 及び被験者の要求に加えて、それらの特定の性質に強く依存する。 これらの処方の非経口投与には静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。非経 口投与のための調製品には注射に即時使用できる無菌の溶液、無菌の乾燥可溶性 製品、例えば、注射用錠剤を含む、使用直前に溶媒と組み合わせる準備が整って いるここに記述される凍結乾燥粉末、注射に即時使用できる無菌の懸濁液、使用 直前にビヒクルと組み合わせる準備が整っている無菌の乾燥不溶性製品及び無菌 のエマルジョンが含まれる。溶液は水性であっても非水性であってもよい。 静脈内投与の場合には、適切な担体には生理学的食塩水又はリン酸緩衝生理食 塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレ ングリコール、ポリプロピレングリコール及びそれらの混合物を含む溶液が含ま れる。 非経口調製品において用いられる薬学的に許容し得る担体には水性ビヒクル、 非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤及 び分散剤、乳化剤、金属イ オン封鎖剤もしくはキレート剤及び他の薬学的に許容し得る物質が含まれる。 水性ビヒクルの例には塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキスト ロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射液が含ま れる。非水性非経口ビヒクルには植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴ マ油及びラッカセイ油が含まれる。複数用量容器に包装される非経口調製品には 静菌又は静真菌濃度の抗菌剤を添加しなければならず、これにはフェノールもし くはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロ キシ安息香酸メチル及びプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニ ウム及び塩化ベンズエトニウムが含まれる。等張剤には塩化ナトリウム及びデキ ストロースが含まれる。緩衝剤にはリン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。酸化防 止剤には重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には塩酸プロカインが含まれ る。懸濁剤及び分散剤にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポ リソルベート８０（ツィーン８０）が含まれる。金属イオンの封鎖剤又はキレー ト剤にはＥＤＴＡが 含まれる。また、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレング リコール及びプロピレングリコール並びにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、 塩酸、クエン酸又は乳酸も薬学的担体に含まれる。 薬学的に活性の化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効 な量をもたらすように調整する。正確な用量は、当該技術分野において公知のよ うに、患者又は動物の年齢、重量及び状態に依存する。 単位用量の非経口調製品をアンプル、バイアル、又は針を備えるシリンジ内に 包装する。非経□投与用調製品の全ては、当該技術分野において公知であり、か つ実施されるように、無菌でなければならない。 具体的には、活性化合物を含む無菌の水溶液の静脈内又は動脈内注入が投与の 有効な様式である。他の態様は活性物質を含む無菌の水溶液もしくは油性溶液又 は懸濁液であり、これは所望の薬理学的効果を生じさせるために必要に応じて注 射される。 注射液は局所及び全身投与用に設計される。典型的には、治療上有効な投与量 は、治療する組織（１つもしくは複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ から約９０％ｗ／ｗ以上、 好ましくは１％ｗ／ｗを上回る濃度の活性化合物を含むように処方される。活性 成分は一度に投与してもよく、又は間隔を置いて投与される幾つかのより小用量 に分割してもよい。正確な投与量及び治療の継続期間は治療を受ける組織の関数 であり、既知試験プロトコルを用いて、又はイン・ビボもしくはイン・ビトロ試 験データからの外挿により経験的に決定することができることが理解される。濃 度及び投与量の値は治療しようとする個体の年齢に応じても変化し得ることに注 意されたい。あらゆる特定の被験者に対して、特定の投薬計画を個別の必要性及 びその処方の投与を管理もしくは監督する人物の専門的判断に従って全期間にわ たって調整するべきであり、ここに記述される濃度範囲が単に例示するものであ って請求される処方の範囲又は実施を制限することを意図するものではないこと がさらに理解されるであろう。 この化合物は微粉化もしくは他の適切な形態で懸濁させることができ、又はよ り可溶性の活性生成物を生成し、もしくはプロドラッグを生成するように誘導体 化することができる。得られる混合物の形態は幾つかの要素に依存し、これには 意図する投与様式及び選択される担体もしくはビヒクル中でのその化合 物の溶解度が含まれる。有効濃度はその状態の症状を緩和するのに十分なもので あり、経験的に決定することができる。 多くの場合、中性化合物と比較して、ナトリウム塩及びリン酸水素ナトリウム を含むナトリウム塩類の溶液が示す。また、これらの塩は、水性媒体において、 中性化合物を上回る改善された溶解度を示す。特定の水性処方中においては、ナ トリウム塩がリン酸水素ナトリウム塩と同程度に安定であることが見出された。 ３．凍結乾燥粉末 ここで特に関心のあるものは凍結乾燥粉末であり、これは溶液、エマルジョン 及び他の混合液として投与するために戻すことができる。また、これらは戻して 、固体又はゲルとして処方することもできる。 特定の態様において、中性スルホンアミドの処方に対して安定性が増加した、 スルホンアミド化合物のリン酸水素ナトリウムもしくはナトリウム、好ましくは ナトリウム塩の処方が提供される。特には、無菌の凍結乾燥粉末としてのスルホ ンアミドナトリウム塩の処方が提供される。これらの粉末は中性スルホンアミド の処方に対して安定性が増加していることが出され た。 無菌の凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナ トリウム緩衝溶液にナトリウム塩を溶解することにより調製する。引き続き、こ の溶液を無菌濾過した後、当該技術分野における熟練者に公知の標準条件下で凍 結乾燥することにより所望の処方を得る。簡単に述べると、凍結乾燥粉末は、約 １−２０％、好ましくは約５ないし１５％のデキストロース、ソルビトール、フ ラクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖 又は他の適切な薬剤を適切な緩衝液、例えば、典型的にはほぼ中性ｐＨの、クエ ン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウム又は当該技術分野における熟練者に 公知の他のそのような緩衝液に溶解することにより調製する。次に、スルホンア ミドの選択された塩、好ましくはナトリウム塩（１０−１００ｇｍの緩衝液溶液 当たり約１ｇｍの塩、典型的には約１ｇｍ／３０ｇｍ）を得られた混合液に、好 ましくは室温を上回る温度、より好ましくは約３０−３５℃で添加し、溶解する まで攪拌する。得られる混合液を、（得られる塩濃度が約１０−５０％、典型的 には約１５−２５％低下するように）より多くの緩衝液を添加することにより 希釈する。得られる混合液を無菌濾過し、又は粒子を除去して無菌が保証される ように処理し、凍結乾燥用のバイアルに分配する。各々のバイアルには一回投与 量（１００−５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇ）又は複数投与量のスルホンア ミド塩が収容される。凍結乾燥粉末は適切な条件下、例えば、約４℃ないし室温 で保存することができる。例示的な手順の詳細は実施例に記述される。 この凍結乾燥粉末を注射用水で戻すことにより、スルホンアミドのナトリウム 塩の非経口投与において用いるための処方が得られる。戻すためには、無菌の水 又は他の適切な担体のｍｌ当たり約１−５０ｍｇ、好ましくは５−３５、より好 ましくは約９−３０を添加する。その正確な量は治療する徴候及び選択される化 合物に依存する。そのような量は経験的に決定することができる。 一態様において、これらの処方は、式Ｉの１種以上のスルホンアミド化合物の １種以上のリン酸水素ナトリウムもしくはナトリウム、好ましくはナトリウム塩 を含む凍結乾燥固体を含み、かつ下記のものの１種以上をも含む： 緩衝液、例えば、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、又は クエン酸塩； 可溶化剤、例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＤＭＳＯ、ビス（トリメチルシリル） アセトアミド、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）、又はポリビニルピ ロリジン（ＰＶＰ）；及び 糖、例えば、ソルビトール又はデキストロース。 より好ましい態様において、これらの処方は、式Ｉの１種以上のスルホンアミ ド化合物の１種以上のリン酸水素ナトリウムもしくはナトリウム、好ましくはナ トリウム塩；緩衝液、例えば、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、又はクエン 酸塩；及び糖、例えば、ソルビトール又はデキストロースを含む。 最も好ましい態様において、これらの処方は、式Ｉの１種以上のスルホンアミ ド化合物の１種以上のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩衝液；及びデキストロ ースを含む。 ４．局所投与 局所混合物は局所及び全身投与について記述される通りに調製する。得られる 混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、かつクリーム、ゲル、軟膏、 エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フ ォーム、エアロゾル、洗浄液、スプレー、座剤、絆創膏、皮膚パッチ又 は局所投与に適する他のあらゆる処方として処方する。 これらの化合物のナトリウム塩及び他の誘導体を、例えば吸引による（例えば 、炎症性疾患、特には喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾ ルを記述する米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号、及び 第４，３６４，９２３号を参照）、局所適用のためのエアロゾルとして処方する ことができる。これらの呼吸器管への投与のための処方は、単独で、もしくは乳 糖のような不活性担体と組み合わせて、エアロゾルもしくは噴霧器用の溶液の形 態を取ることができ、又は吸入用の微粉末であってもよい。このような場合、そ の処方の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の 直径である。 これらの化合物のナトリウム塩を局部もしくは局所塗布、例えば、皮膚及び粘 膜、例えば眼内への局所塗布用にゲル、クリーム、及びローションの形態で処方 し、かつ眼への適用又は槽内もしくは脊髄内への適用のために処方することがで きる。局所投与は経皮送達用であることが意図されおり、眼もしくは粘膜への投 与又は吸入治療のためのものであることも意図されている。単独の、もしくは他 の薬学的に許容し得る賦形剤と組み 合わせた活性化合物の鼻用溶液を投与することもできる。 これらの溶液、特には眼科的用途が意図されてるものは、適切な塩を用いて０ ．０１％−１０％等張溶液、ｐＨ５−７として処方することができる。 ５．製造物品 最後に、これらの化合物の誘導体、特には塩、酸、エステル及びプロドラッグ 、好ましくはナトリウム塩を製造物品として包装することができ、この製造物品 は、包装材料、この包装材料内の、エンドセリンの作用と拮抗し、エンドセリン 介在障害の症状を緩和し、又はＥＴ受容体へのエンドセリンペプチドの結合を約 １０μＭ未満のＩＣ₅₀で阻害するのに有効な、ここで提供される化合物の塩、酸 、エステルもしくはプロドラッグ、好ましくはナトリウム塩、及びこの化合物も しくはそれらの塩がエンドセリンの効果と拮抗し、エンドセリン介在障害を治療 し、又はＥＴ受容体へのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに用いられる ことを示すラベルを具備する。 ６．他の投与経路のための処方 治療する状態に応じて、他の投与経路、例えば、局所塗布、経皮パッチ、直腸 投与与もここで意図されている。 例えば、直腸投与のための薬学的投与形態は、全身性効果のための直腸座剤、 カプセル及び錠剤である。直腸座剤は、ここでは、直腸に挿入するための固形体 を意味するものとして用いられ、これは体温で溶融もしくは軟化して１種以上の 薬理学的に、もしくは治療上活性の成分を放出する。直腸座剤において用いられ る薬学的に許容し得る物質は基剤もしくはビヒクル、及び融点を上昇させる薬剤 である。基剤の例にはカカオバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、 カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ−、ジ −及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを用 いることができる。基剤の融点を上昇させるための薬剤には鯨蝋及び蝋が含まれ る。直腸座剤は圧縮法又は成形のいずれかによって調製することができる。直腸 座剤の典型的な重量は約２ないし３ｇｍである。 直腸投与のための錠剤及びカプセルは、経口投与用処方と同じ薬学的に許容し 得る物質を用い、同じ方法により製造する。 以下の例は説明のためだけに含まれるものであり、本発明の範囲を限定するこ とを意図するものではない。 実施例１ メチル２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルフ ァモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニル ）アセテート Ａ．メチル３−アミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセテート メタノール（３０ｍＬ）中の３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニ リン（実施例１４、手順Ｃを参照）（５ｇ、２８．７ミリモル）の溶液に濃硫酸 （３０ｍＬ）を冷却しながら添加した。得られた混合物を還流下で８時間加熱し た後ｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物からメタノールを 除去し、その残滓を炭酸ナトリウムで塩基性化した後酢酸エチルで抽出した。有 機層を後処理し、通常通りに濃縮して所望の化合物を油として得た（５．２ｇ、 ８８％）。 Ｂ．メチル２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルス ルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェ ニル）アセテート 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３− メチル−５−イソキサゾリル）−３−スルファ モイルチオフェン−２−カルボン酸（１ｇ、３．１ミリモル）の溶液に１、１’ −カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ、３．４１ミリモル）を添加した。気 体の放出が止んだ後、メチル３−アミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセ テート（３．１ｇ、１５ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時 間加熱した。この混合物を室温に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注 いだ。生じた沈殿を濾過した後、ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を固体として 得た(ｍｐ７５−７８℃、２３８ｍｇ、１５％)。 実施例２ ２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイ ル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニル）酢酸 １Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２−（３−（３−（４−クロロ−３− メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド） −２，４，６−トリメチルフェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．１９５ミリ モル）（実施例１）の溶液を室温で４時間攪拌した後、濃ＨＣｌでｐＨ−１．２ に酸性化した。生じた白色沈殿を濾過し、凍結乾燥機で 乾燥させることにより２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキ サゾリルスルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリ メチルフェニル）酢酸を白色固体として得た（ｍｐ１１０−１１３℃、７４ｍｇ 、７６％）。 実施例３ Ｎ²−（３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３− （４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフ ェンカルボキサミドトリフルオロアセテート Ａ．３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルアニリン ０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びジメチルアミン（２０ｍＬ、水中４０％ｗｔ） の混合物に２，４，６−トリメチルベンジル塩化物（５ｇ、２９．６４ミリモル ）を添加した。この混合物を室温に暖めて４時間攪拌した後、ＴＨＦを蒸発させ 、水性残滓をエーテルで抽出した。有機層を後処理し、通常通り濃縮して２，４ ，６−トリメチルフェニル−ジメチルアミンを定量的収率で得た。次に、この化 合物をニトロ化し、得られたニトロ化合物を実施例１４に示されるように対応す るアニリンに還元 した。 Ｂ．Ｎ²−（３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミドトリフルオロアセテート 実施例１と同じ様式でＮ²−（３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリ メチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルフ ァモイル）−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテートを合成し、 粉末として精製した（ｍｐ９２−９４℃、収率１８％）。 実施例４ Ｎ²−（３−メタンスルホンアミド−２，４，６−トリメチル）フェニル−３− （４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−チオフェンカルボキサ ミド Ａ．３−メタンスルファミド−２，４，６−トリメチルアニリン ０℃の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチル−１，３−フェ ニレンジアミン（５．８２ｇ、３８．７６ミリモル）及びトリエチルアミン（３ ．６ｍＬ、２５．８４ミリ モル）の溶液にメタンスルホニル塩化物（２ｍＬ、２５．８４ミリモル）を滴下 により添加した。この混合物を一晩攪拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液を濃縮 した。生じた固体をＭｅＯＨから再結晶して所望の生成物を得た（３ｇ、収率５ ０％）。 Ｂ．Ｎ²−（３−メタンスルホンアミド−２，４，６−トリメチル）フェニル− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−チオフェンカルボ キサミド 実施例１と同じ方式でＮ²−（３−メタンスルホンアミド−２，４，６−トリ メチル）フェニル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −チオフェンカルボキサミドを合成し、粉末として精製した（ｍｐ１３０−１３ ３０℃、収率１９％）。 実施例５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，４−ジメチ ル−６−アミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド Ａ．２−シアノ−４，６−ジメチルアニリン ０℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２，４−ジメチルアニリン（９．８ ０ｇ、８０．９ミリモル）の溶液にＮ−ブロ モスクシンイミド（１５．１ｇ、８４．９ミリモル）を徐々に添加した。この混 合物を室温に暖めて室温で一晩攪拌した後、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層 を後処理し、通常通り濃縮した。残滓をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ ｍＬ）に溶解した後、シアン化銅（１４．５ｇ、１６１．８ミリモル）を添加し た。この混合物を還流下で８時間加熱した後、室温に冷却して水（１Ｌ）に注い だ。この混合物を過剰のエチレンジアミンで処理し、沈殿を濾過し、酢酸エチル に再溶解し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濃縮して所望の化合物を油として得た （６．７ｇ、５５％）。 Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，４−ジ メチル−６−アミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド 実施例１４と同じ方式で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）−２−（２，４−ジメチル−６−アミノカルボニルフェニルアミノカルボニ ル）チオフェン−３−スルホンアミドを合成して精製した。ＭＯＭ基の脱保護の 間にシアノ基を対応するアミドに加水分解した。Ｎ−（４−クロロ−３ −メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル−６−アミノカルボ ニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを固体として 得た（ｍｐ４０−４３℃、６１％）。 実施例６ Ｎ²−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル）フェニル−３−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−２−チオフェンカルボ キサミド Ａ．３−アセトキシ−２，４，６−トリメチルアニリン 酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルフェノール（１０ｇ、 ７３．５ミリモル）及びトリエチルアミン（１１．１ｇ、１１０．／３ミリモル ）の溶液に０℃で塩化アセチル（７．５ｇ、９５．６ミリモル）を滴下により添 加した。この混合物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、有機層を１ＮＨＣｌ で洗浄した。有機層を乾燥させ、通常通り濃縮した。その残滓を実施例１４（手 順Ｂ）の通りにニトロ化し、実施例１４（手順Ｃ）に示されるように還元して３ −アセトキシ−２，４，６−トリメチルアニリンを得た。 Ｂ．Ｎ²−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル）フェ ニル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル− ２−チオフェンカルボキサミド 実施例１４と同じ方式で、Ｎ²−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル ）フェニル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモ イル−２−チオフェンカルボキサミドを合成して精製した。ＭＯＭ基の脱保護の 間にアセトキシ基を対応するヒドロキシルに加水分解した。Ｎ²−（３−ヒドロ キシ−２，４，６−トリメチル）フェニル−３−（４−クロロ−３−メチル−５ −イソキサゾリル）スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを固体とし て得た（ｍｐ７５−７８℃、５４％）。 実施例７ ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²− （３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニル）−２−チオフェンカル ボキサミド Ａ．アリル３−アミノ−２，４，６−トリメチルベンゾエート ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチル安息香酸（１０ｇ、６１ミ リモル）の溶液に炭酸カリウム（１７ｇ、１２２ミリモル）及び臭化アリル（１ １ｇ、９１．５ミリモル） を逐次的に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水（〜１Ｌ）に注い だ。生じた沈殿を濾過して水で洗浄した後、真空中で乾燥させて、アリル２，４ ，６−トリメチルベンゾエートを固体として得（１０．２ｇ、８２％）、これを 実施例１４（手順Ｂ及びＣ）に示されるようにニトロ化した後に還元してアリル ３−アミノ−２，４，６−トリメチルベンゾエートを得た。 Ｂ．３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ² −（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニル）−２−チオフェン カルボキサミド 実施例１４と同じ方式で、３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）スルファモイル−Ｎ²−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェ ニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成して精製した。文献の手順を用い てアリル基を脱保護した。３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル ）スルファモイル−Ｎ²−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニ ル）−２−チオフェンカルボキサミドを固体として得た（ｍｐ１７９−１８１℃ 、２４％）。 実施例８ ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²− （２−カルボキシル−４，６−ジメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキサ ミド ２−アミノ−３，４−ジメチル安息香酸を用いて、実施例１４と同じ方式で、 ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²− （２−カルボキシル−４，６−ジメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキサ ミドを合成して精製した。３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル ）スルファモイル−Ｎ²−（２−カルボキシル−４，６−ジメチル）フェニル− ２−チオフェンカルボキサミドを固体として得た（ｍｐ１７１−１７４℃、６６ ％）。 実施例９ ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²− （２−フェニル−４，６−ジメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキサミド Ａ．２−アミノ−３，５−ジメチルビフェニル Ｓｕｚｕｋｉ条件下において２−ブロモ−４，６−ジメチルアニリンをフェニ ルホウ酸と結合させて、２−アミノ−３，５ −ジメチルビフェニルを６８％の収率で得た。 Ｂ．３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ² −（２−フェニル−４，６−ジメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキサ ミド 実施例１４と同じ方式で、３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）スルファモイル−Ｎ²−（２−フェニル−４，６−ジメチル）フェニル−２ −チオフェンカルボキサミドを合成して精製した。３−（４−クロロ−３−メチ ル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²−（２−フェニル−４，６−ジ メチル）フェニル−２−チオフェンカルボキサミドを固体として得た（ｍｐ１７ ８−１８１℃、５９％）。 実施例１０ ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²− （３−スルファモイル−２，４，６−トリメチル）フェニル−２−チオフェンカ ルボキサミド Ａ．３−スルファモイル−２，４，６−トリメチルアニリン ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化メシチレンスルホニル（５ｇ、２２．９ミ リモル）の溶液に水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をｒ ｔで３０分攪拌した後、全て の揮発物を蒸発させた。生じた白色固体を濾別し、実施例１４（手順Ｂ及びＣ ）に示される通りにニトロ化して還元し、３−スルファモイル−２，４，６−ト リメチルアニリンを４７％の収率で得た。 Ｂ．３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ² −（３−スルファモイル−２，４，６−トリメチル）フェニル−２−チオフェ ンカルボキサミド 実施例１４と同じ方式で、３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）スルファモイル−Ｎ²−（３−スルファモイル−２，４，６−トリメチル） フェニル−２−チオフェンカルボキサミドを合成して精製した。３−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−Ｎ²−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキサミドを 固体として得た（ｍｐ２１４−２１７℃、６９％）。 実施例１１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（ペンタメチルフ ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド Ａ．ペンタメチルアニリン ０℃のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のペンタメチルベンゼンの溶液にテト ラフルオロホウ酸ニトロニウム（５ｇ）を素早く添加した。この混合物を４時間 攪拌した後、冷水で停止させた。有機層を濃縮して残滓を還元し（実施例１４、 手順Ｃ）、ペンタメチルアニリンを５２％の収率で得た。 Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（ペンタメチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１４と同じ方式で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）−２−（ペンタメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミドを合成して精製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾ リル）−２−（ペンタメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミドを固体として得た(ｍｐ１９６−１９８℃、６９％)。 実施例１２ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，４，６−ト リメチルフェニルメチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド Ａ．２，４，６−トリメチルベンジルアミン ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルベンジル塩化物（５ｇ、２ ９．７ミリモル）の溶液にナトリウムアジド（２．９ｇ、４４．６ミリモル）を 添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温に冷却して水（２００ ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿を濾過し、含水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した後、 トリフェニルホスフィン（１５．６、５９．４ミリモル）を添加した。この混合 物を還流下で３時間加熱し、揮発物を蒸発させた。残滓を１Ｎ ＨＣｌ（２００ ｍＬ）に添加し、固体を濾別した。濾液を塩基性化し、生じた沈殿を濾過し、真 空下で乾燥させて２，４，６−トリメチルベンジルアミン（２．７ｇ、収率６１ ％）を得た。 Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，４，６ −トリメフルフェニルメチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ド 実施例１４と同じ方式で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルメチルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミドを合成して試製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル −５−イ ソキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルメチルアミノカルボニ ル）チオフェン−３−スルホンアミドを固体として得た（ｍｐ１７５−１７７℃ 、７３％）。 実施例１３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルメチルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド Ａ．３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルベンジルアミン ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１，３−ビス（クロロメチル）−２，４，６−トリ メチルベンゼン（１０ｇ、４６ミリモル）の溶液にシアン化ナトリウム（２．２ ５ｇ、４６ミリモル）を添加した。この混合物をｒｔで一晩攪拌した後、ナトリ ウムアジド（４．５ｇ、６９ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃で３時 間加熱した後、水（３００ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿を濾過し、３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルベンジルアジド、１，３−ビス（シアノメチル） −２，４，６−トリメチルベンゼン及び１，３−ビス（アジドメチル）−２，４ ，６−トリメチルベンゼンの２：１：１．５の混合物を得た。こ の混合物は分離しなかったが、含水ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１８ｇ 、６９ミリモル）で処理した。この反応は、単にそのＨＣｌ溶液をもはや気体の 放出が観察されなくなるまでＫ₂ＣＯ₃で塩基性化することで実施例１２と同様に 行い、後処理を行った。この混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮して所望の ３−クロロメチル−２，４，６−トリメチルベンジルアミノのみを得た（２ｇ、 収率２５％）。 Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ メチル−２，４，６−トリメチルフェニルメチルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド 実施例１４と同じ方式で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ ル）−２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルメチルアミノ カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを合成して精製した。Ｎ−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメチル−２，４ ，６−トリメチルフェニルメチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミドを固体として得た（ｍｐ７６−７９℃、５３％）。 実施例１４ Ｎ−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボ キサミド、Ｎ（スルホンアミド）−Ｎａ塩 Ａ．２，４，６−トリメチルフェニルアセトニトリル α−クロロイソデュレン（５ｇ、２９．６４ミリモル）及びシアン化ナトリウ ム（５．８ｇ、１１８．６ミリモル）の混合物に無水ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）を添 加した。この発熱性反応物を、反応混合物が再度室温になるまで攪拌した後、８ ０℃で３０分間加熱した。後処理のため、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注い だ。生じた白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２，４，６−トリメチル フェニルアセトニトリルを白色粉末として得た（４．５ｇ、９５％）。 Ｂ．３−シアノメチル−１−ニトロ−２，４，６−トリメチルベンゼン 室温の酢酸（４０ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルフェニルアセトニトリル （４．５ｇ）の溶液に７０％ＨＮＯ₃（２０ｍＬ）及び濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）を 滴下により添加した。この褐色反応混合物を１時間攪拌し、氷水（５００ｍＬ） に注いだ。 生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃 縮して３−シアノメチル−１−ニトロ−２，４，６−トリメチルベンゼンを油と して得た（５．８ｇ、定量的収率）。 Ｃ．３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリン メタノール（１５０ｍＬ）中の３−シアノメチル−１−ニトロ−２，４，６− トリメチルベンゼンの溶液に塩化アンモニウム（水５０ｍＬ中に６ｇ）、亜鉛粉 末（６ｇ）を逐次的に添加した。この発熱性反応物を室温に戻るまで激しく攪拌 した（２時間）。後処理のため、粗製混合物を濾別し、そのケーキをメタノール で洗浄した。このメタノール性溶液を濃縮し、残滓を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯ Ｈとに分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して３−シクロメチル− ２，４，６−トリメチルアニリンを明褐色固体として得た（３．４ｇ、６９％） 。 Ｄ．５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソキサゾール 塩化メチレン（２００ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（９ ．８ｇ、１００ミリモル）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１４．７ｇ、１ １０ミリモル）を０℃で２０分間にわたって添加した。この反応混合物を室温で ２時間攪拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ ｍＬ）／酢酸エチル（４００ｍＬ）の間で分配した。 有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濃 縮して褐色固体とした。精製するため、この生成物をクロロホルム／ヘキサンか ら再沈殿させた後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して５−アミノ−４−クロ ロ−３−メチルイソキサゾールを褐色がかった固体として得た（５．５ｇ、４１ ％）。 Ｅ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル− ５−イル）］チオフェンスルホンアミド −２０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（８．５ｇ、０．２１ミリモル） の６０％鉱油懸濁液のスラリーに、無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の５−アミノ−４ −クロロ−３−メチルイソキサゾール（１２．４ｇ）９２．４ミリモル）の溶液 を、窒素の下で２０分間にわたって添加した。１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（６ ５ｍＬ）中の２−カルボメトキシ−３−チオフェンスルホニル塩化物（２２．２ ｇ、９２．４ミリモル）の溶液を−２０℃で１５分にわたって添加した。この反 応混合物を１０分間攪拌した後、同じ温度でＨ₂Ｏ（５ｍｌ）を用いて停止させ た。後処理のため、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌに注ぎ、その生成物を酢酸エチル で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄した後、その化合物を半飽和ＮａＨＣＯ₃ で抽出した。合わせた 塩基性溶液を活性炭で脱色し、０℃に冷却して４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その 生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて２−カルボメトキシ−３− ［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）］チオフェンスルホ ンアミドを白色粉末として得た（２３．４ｇ、７５％）。 Ｆ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル− ５−イル）−Ｎ−ＭＯＭ］チオフェンスルホンアミド ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３− メチルイソキサゾル−５−イル）］チオフェンスルホンアミド（３．３ｇ、１０ ．０ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１５．０ミリ モル）を０℃で添加し、次いでブロモメチルメチルエーテル（１．５ｇ、１２． ０ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。後処理のため 、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水、食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４− クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−ＭＯＭ］チオフェンスルホ ンアミドを緑がかった油として得た（３．５ｇ、９０％）。 Ｇ．２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５− イル）−Ｎ−ＭＯＭ］チオフェンスルホンアミド ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）の混合液中の２−カルボ メトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ −ＭＯＭ］チオフェンスルホンアミド（３．０ｇ、７．８ミリモル）を室温で３ 時間攪拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍｌ ）で抽出した。この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出し た。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して２−カルボ キシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−Ｍ ＯＭ］チオフェンスルホンアミドを油として得た（定量的収率）。 Ｈ．３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル ）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボニル塩化物 ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びクロロホルム（５ｍｌ）の混合液中の２−カルボキシ −３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−ＭＯＭ ］チオフェンスルホンアミド（１．５ｇ、４．１ミリモル）にピリジン（１滴） を０℃で添加し、次いで塩化オキザリル（４．５ｍｌ、９．０ミリモル） の２Ｍ／Ｌ溶液を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。後処理のた め、反応混合物を減圧下で濃縮し、全ての揮発物を除去した。所望の生成物を粘 性油として得、これは静置により固化した。 Ｉ．３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−ｅ−メチルイソキサゾル−５−イル ）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−シアノメチル−２，４ ，６−トリメチルアニリド ＴＦＨ（２０ｍｌ）中の３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリン （１．２ｇ、６．９ミリモル）の溶液に、窒素の下で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の ３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）ア ミノスルホニル］チオフェン−２−カルボニル塩化物（１．３ｍｇ、３．３ミリ モル）の溶液を０℃で添加した。この反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した 。後処理のため、反応混合物を０．０５Ｎ ＨＣｌに注ぎ、その生成物を酢酸エ チルで抽出した。有機層を０．０５Ｎ ＨＣｌ、水、半飽和ＮａＨＣＯ₃、水、 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー （シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ −（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）アミノスルホニル］チオ フェン−２ −カルボン酸、３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリドを透明な油 として得た（１．３ｇ、７６％）。 Ｊ．Ｎ−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド、Ｎ（スルホンアミド）−Ｎａ塩 ＴＨＦ（４ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍｌ）中の３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４− クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル）アミノスルホニル］チオフェン− ２−カルボン酸、３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリド（５００ ｍｇ、０．９５ミリモル）の溶液を６５−７２℃で３．５時間攪拌した。後処理 のため、この反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。その生成物を酢酸 エチル中に取った。その抽出物を水、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、油として濃縮した。この油を酢酸エチル／ヘキサン から再結晶し、Ｎ−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミドを白色固体として得た（４１０ｍｇ、９１％）。この生 成物（３ ００ｍｇ、０．６３ミリモル）を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液 を飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した 。攪拌しながら塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加した後、エーテルを添加した。 Ｎ−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロ ロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボ キサミドのＮａ塩が白色固体として沈殿し、これを濾過により単離した（２９２ ｍｇ、９２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ） ；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；７． ０３（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；１１．１５ （ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）；３４４５、２９７７、２２５８、１６０２、１ ４１７、１２９２、１１３２、１０９０ｃｍ^-1。元素分析実測値：Ｃ，４４．６ ８；Ｈ，３．９２；Ｎ，１０．１８。Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣｌＮ₄ＮａＯ₄Ｓ₂・Ｈ₂Ｏ,計算 値：Ｃ，４４．７３；Ｈ，４．１３；Ｎ，１０．４３。 実施例１５ ２−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド、Ｎ（スルホンアミド）−Ｎａ塩 Ａ．３−ニトロ−２，４，６−トリメチル安息香酸 ７０％ＨＮＯ₃（８５ｍｌ）中の２，４，６−トリメチル安息香酸（４．６ｇ 、２８ミリモル）の懸濁液に濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍｌ）を室温で滴下により添加した 。この褐色反応混合物を１時間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）に注いだ。その生成 物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し て３−ニトロ−２，４，６−トリメチル安息香酸を黄色固体として得た（６．７ ｇ、９４％）。 Ｂ．３−ニトロ−２，４，６−トリメチルベンジルアルコール 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ニトロ−２，４，６−トリメチル安息香酸 （６．７ｇ、３１．９ミリモル）の溶液にＴＨＦ中のＢＨ₃・ＴＨＦ（６３．８ ｍｌ、６３．８ミリモル）の１Ｍ／Ｌ溶液を０℃で滴下により添加した。この反 応混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却して水で停止させた。この生 成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮 して１−アセトキシメチル−３−ニトロ−２，４，６−トリメチルベンゼンを明 黄色油として得た（６．３ｇ、８９％）。 Ｃ．３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルアニリン メタノール（１００ｍｌ）中の１−アセトキシメチル−３−ニトロ−２，４， ６−トリメチルベンゼン（６．０ｇ、２５．２ミリモル）の溶液に塩化アンモニ ウム（水２５ｍｌ中に２．７ｇ）、亜鉛粉末（１１ｇ）を逐次的に添加した。こ の発熱性反応物を室温に戻るまで激しく攪拌した（２時間）。後処理のため、こ の粗製混合物を濾別し、ケーキをメタノールで洗浄した。メタノール性溶液を２ ０ｍｌの容積に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）を添加した。不溶性物質を 濾過により除去し、溶液を固体ＮａＨＣＯ₃で塩基性化した。半結晶性沈殿を酢 酸エチルに取った。その抽出物を濃縮し、残留生成物をカラムクロマトグラフィ ー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３−アセトキシメチル−２， ４，６−トリメチルアニリンをピンクの油として得た（３．８ｇ、７５％）。 Ｄ．３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキ サゾル−５−イル）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−アセ トキシメチル−２，４，６−トリメチルアニリド この化合物は、３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾ ル−５−イル）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルアニリドと同じ方式で合成した。 Ｅ．２−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェ ンカルボキサミド、Ｎ（スルホンアミド）−Ｎａ塩 ５０℃の酢酸（４ｍｌ）中の３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−５−メチ ルイソキサゾル−３−イル）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、 ３−アセトキシメチルアニリド（４００ｍｇ、０．９０ミリモル）の溶液に水（ ２ｍｌ）及び２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄（２滴）を添加した後、その反応混合物を７５−８ ０℃で３．０時間攪拌した。後処理のため、この反応混合物を冷却し、水（２０ ｍｌ）に注いだ。生成物を酢酸エチルに取った。その抽出物を水、食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥させ、濃縮して油とした。カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ 塩化メチレン）、次いで得られた油状物質を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕するこ とにより、２−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミドを白色固体として得た（１８０ｍｇ、４９％）。上記物 質（２４０ｍｇ、０．４７ミリモル）を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解した。こ の溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃 縮した。攪拌しなから塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加した後、エーテルを添加 した。２−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３− （４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフ ェンカルボキサミドのＮａ塩が白色固体として沈殿し、それを濾過により単離し た（２０９ｍｇ、８３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）；１．９８（ｓ，３ Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）； ２．３１（ｓ，３Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．４ １（ｄ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；１１．０９（ｓ， １Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７、２９６３、１７３０、１６０２、１４９７ 、１４１７、１２６１、１１３３、１０８９ｃｍ^-1。元素分析実測値：Ｃ，４４ ．９４；Ｈ，４．２０；Ｎ，７．１２。Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₃ＮａＯ₆Ｓ₂・１．５Ｈ₂ Ｏ，計算値：Ｃ，４４．９６；Ｈ，４．３１；Ｎ，７．４４。 実施例１６ ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド 無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリ メチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルフ ァモイル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１５）（２５０ｍｇ、０． ４９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの２ ５％溶液（１．０８ｇ、５．０ミリモル）を添加した。０℃で３０分間攪拌した 後、メタノールを除去した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。この化合物 を酢酸エチルに取った。その抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ せて濃縮した。残滓を酢酸エチルに溶解した後、ヘキサンを添加 することにより生成物を沈殿させた。これにより、２−（３−ヒドロキシメチル −２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イ ソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミドを白色粉末とし て得た（２０５ｍｇ、９０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）；１．９９（ｓ ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７ ．７３（ｄ，１Ｈ）；１０．８３（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４、２ ９６３、１６３７、１５２７、１４９２、１４１１、１２６７、１１８６、１１ ５１、１１０９ｃｍ^-1。元素分析実測値：Ｃ，４８．５０；Ｈ，４．１０；Ｎ， ８．６３。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓ₂，計算値：Ｃ，４８．５６；Ｈ，４．２９； Ｎ，８．９４。 実施例１７ ３−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾリル−３−アミノスルホニル）チオフ ェン−２−カルボン酸、Ｎ−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチル）ア ニリド、Ｎａ塩 Ａ．３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリン 実施例１４と同様に、３−シアノメチル−２，４，６−トリ メチルアニリンを合成して精製した。 Ｂ．３−アミノ−４−クロロ−５−メチルイソキサゾール 塩化メチレン（２００ｍｌ）中の３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（９ ．８ｇ、１．００ミリモル）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１４．６ｇ、 １１０ミリモル）を０℃で２０分間にわたって添加した。この反応混合物を一晩 攪拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ） ／酢酸エチル（４００ｍｌ）の間で分配した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濃縮して褐色固体とした。精製する ため、この生成物をクロロホルム／ヘキサンから再沈殿させて３−アミノ−４− クロロ−５−メチルイソキサゾールを褐色がかった固体として得た（９．５ｇ、 ７１％）。 Ｃ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾル− ３−イル）］チオフェンスルホンアミド 窒素の下の無水ピリジン（７ｍｌ）中の３−アミノ−４−クロロ−５−メチル イソキサゾール（６．１ｇ、４５．４ミリモル）の溶液に２−カルボメトキシ− ３−チオフェンスルホニル塩化物（１４．２ｇ、５９．０ミリモル）を０℃で添 加した。 この反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。後処理のため、反応混合物を１ Ｎ ＨＣｌに注ぎ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄した後、その化合物を半飽和ＮａＨＣＯ₃で抽出した。合わ せた塩基性溶液を０℃に冷却し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物を濾過によ り単離し、水で洗浄し、乾燥させて２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロ ロ−５−メチルイソキサゾル−３−イル）］チオフェンスルホンアミドを白色粉 末として得た（５．３ｇ、３４％）。 Ｄ．３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾル−３−イル ）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボニル塩化物 ３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル） アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボニル塩化物と同じ方式で、３−［Ｎ −ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾル−３−イル）アミノスル ホニル］チオフェン−２−カルボニル塩化物を合成した（実施例１４を参照）。 Ｅ．３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−５−メチルイソキ サゾル−３−イル）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−シア ノメチル−２，４，６−トリメチルアニリド ３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾル−５−イル） アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−シアノメチル−２，４， ６−トリメチルアニリドと同じ方式で、３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ− ５−メチルイソキサゾル−３−イル）アミノスルホニル］チオフェン−２−カル ボン酸、３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリドを合成した（実施 例１４を参照）。 実施例１８ ３−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾリル−３−アミノスルホニル）チオフ ェン−２−カルボン酸、Ｎ−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチル ）アニリド 実施例１５と同じ方式で、３−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾリル−３ −アミノスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸、Ｎ−（３−アセトキシメチ ル−２，４，６−トリメチル）アニリドを遊離酸として合成した。¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）；２．０２（３，３Ｈ）；２．１７（ｍ，９Ｈ）；２．３３ （ｓ，３Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｓ， １Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；１１．３８（ｓ，１Ｈ ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４４、２９６３、１７３４、１６３４、１５４４、１ ４８５、１４１２、１２５６、１１５９、１１２２ｃｍ^-1。元素分析実測値：Ｃ ，４５．０３；Ｈ，４．２７；Ｎ，７．１６。計算値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ₂ ・１．５Ｈ₂Ｏは：Ｃ，４４．９６；Ｈ，４．３１；Ｎ，７．４４。 実施例１９ ３−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾリル−３−アミノスルホニル）チオフ ェン−２−カルボン酸、Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチル ）アニリド 実施例１６と同じ方式で、３−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾリル−３ −アミノスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸、Ｎ−（３−ヒドロキシメチ ル−２，４，６−トリメチル）アニリドを遊離酸として合成した。¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．３３ （ｍ，６Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ， ２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３、２９６３、１６４ １、１５２２、 １４９０、１１８４ｃｍ^-1。元素分析実測値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，４．２４； Ｎ，８．６３。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓ₂・０．５Ｈ₂Ｏ,計算値：Ｃ，４７．６５ ；Ｈ，４．４２；Ｎ，８．７７。 実施例２０ ３−［Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）アミノスルホニル ］チオフェン−２−カルボン酸、３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルア ニリド Ａ．３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリン 実施例１４と同様に３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニリンを合 成して精製した。 Ｂ．４−アミノベンゾ−１，２，７−チアジアゾール 室温のジオキサン（２２ｍｌ）及びエタノール（２２ｍｌ）中の４−ニトロベ ンゾ−１，２，７−チアジアゾールの溶液に固体ＳｎＣｌ₂、次いで水（１ｍｌ ）を添加した。この反応混合物を５０℃に暖めて１０分間攪拌し、室温に冷却し 、濃縮して酢酸エチル／１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。有機層を１ＮＮａＯＨ 、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₁及び木炭で乾燥させた。溶媒を除去すること により４−アミノベンゾ−１，２， ７−チアジアゾールを黄色粉末として得た（３．０ｇ、８８％）。 Ｃ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４ −イル）］チオフェンスルホンアミド ２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾル−３ −イル）］チオフェンスルホンアミド（実施例１７）と同じ方式で２−カルボメ トキシ−３−［Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）］チオフ ェンスルホンアミドを合成した。 Ｄ．３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル） アミノスルホニル］−２−チオフェンカルボニル塩化物 ３−［Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（４−クロロ−５−メチルイソキサゾル−３−イル） ］アミノスルホニル］−チオフェン−２−カルボニル塩化物（実施例１４）と同 じ方式で３−[Ｎ−ＭＯＭ−Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イ ル）アミノスルホニル]−２−チオフェンカルボニル塩化物を合成した。 Ｅ．３−［Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）アミノスルホ ニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−シアノメチル−２，４，６−トリメチ ルアニリド ０℃のＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルアニ リン（４００ｍｇ、２．２７ミリモル）の溶液にＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−［Ｎ −ＭＯＭ−Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）アミノスルホ ニル］-２−チオフェンカルボニル塩化物（４４２ｍｇ、１．０８ミリモル）の 溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を１ Ｎ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(２５％ 酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル上)、次いで得られた物質を酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶することにより、３−［Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジア ゾル−４−イル）アミノスルホニル］チオフェン−２−カルボン酸、３−シアノ メチル−２，４，６−トリメチルアニリドを白色固体として得た（１９ｍｇ、３ ．５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｓ，１ Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）； ７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）：１０．１８（ｓ， １Ｈ）；１０．８０（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７、３２４０、２９ ７４、１６５１、１５２９、１４５８、１２７１、１１８７、１１４５ｃｍ^-1。 実施例２１ Ｎ²−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−［３，４ −ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボキ サミド、Ｎａ塩 Ａ．５−［Ｎ−（２−カルボメトキシチエニル−３−スルホニル）アミノ］−３ ，４−ジメチルイソキサゾール ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の５−アミノ−３，４−ジメチルイソキサゾー ル（２．０ｇ、１７．８３ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（５．５ｍｌ、 ３９．２４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、０．８９ミ リモル）を添加し、次いで０℃に冷却した。２−（メトキシカルボニル）チオフ ェンスルホニル塩化物（９．４４ｇ、３９．２２ミリモル）を添加した。得られ た混合物を室温で一晩攪拌した後、水（６０ｍｌ）と混合した。有機物質を分離 し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（ ６０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮して５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルボメトキシチ エニル−３−スルホニル）アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾール（１０． ０２ｇ、＞１００％）を褐色油として得た。この粗製生成物（１０．０２ｇ、１ ９．２５ミリモル）を無水メタノール（６４ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム （１．１ｇ、１９．２５ミリモル）を０℃で添加し、０℃で１５分間攪拌した。 この混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出 し、水（２５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮した。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ ｉＯ₂、ヘキサン：酢酸エチル／３：１）により精製して５−［Ｎ−（２−カル ボメトキシチエニル−３−スルホニル）アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾ ール（５．４３ｇ、８４％）を黄色油として得た。 Ｂ．５−［Ｎ−メトキシメチル−（２−カルボメトキシチエニル−３−スルホニ ル）アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾール ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−［Ｎ−（２−カルボメトキシチエニル− ３−スルホニル）アミノ］−３，４−ジメチ ルイソキサゾール（５．４３ｇ、１７．１６ミリモル）の溶液に０℃でＮ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミン（９．０ｍｌ、５１．４９ミリモル）、次いでブロ モメチルメチルエーテル（１．５ｍｌ、１８．８８ミリモル）を添加した。得ら れた混合物を室温で１５分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムで停止させた。 有機物質を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物 を合わせ、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮した。残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂、ヘキサン：酢酸エチル／６：１、次いで３：１）により精製して５− ［Ｎ−メトキシメチル−（２−カルボメトキシチエニル−３−スルホニル）アミ ノ］−３，４−ジメチルイソキサゾール（５．７１ｇ、９２％）を黄色油として 得た。 Ｃ．５−［Ｎ−メトキシメチル−（２−カルボキシチエニル−３−スルホニル） アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾール ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−［Ｎ−メトキシメチル−（２−カルボメトキシチ エニル−３−スルホニル）アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾール（５．７ １ｇ、１５．８４ミリモル）の溶液に水（１５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０ ．９５ｇ、 ２３．７７ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。こ の反応物を０℃で冷却しながら２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル （３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して５−［Ｎ−メトキシメチル−（２−カ ルボキシチエニル−３−スルホニル）アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾー ル（３．５０ｇ、６４％）を黄色固体として得た。 Ｄ．３−［Ｎ−３，４−ジメチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−メトキシメチ ルアミノスルホニル］−２−チオフェンカルボニル塩化物 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５−［Ｎ−メトキシメチル−（２−カルボキ シチエニル−３−スルホニル）アミノ］−３，４−ジメチルイソキサゾール（３ ．４９ｇ、１０．０８ミリモル）の溶液に０℃でピリジン（３滴）、次いで塩化 オキザリル（１１ｍｌ、２２．１７ミリモル）を添加した。この混合物を室温で 一晩攪拌した後、濃縮して乾燥させ、３−［Ｎ−３，４−ジメチルイソキサゾル −５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノスルホニル］−２−チオフェンカルボ ニル塩化物（４．０１ ｇ、＞１００％）を黄色油として得た。 Ｅ．Ｎ²−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−［Ｎ −（３，４−ジメチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノス ルホニル］−２−チオフェンカルボキサミド ジクロロメタン（４ｍｌ）中の３−［Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾル− ５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノスルホニル］−２−チオフェンカルボニ ル塩化物（０．４９ｇ、１．３４ミリモル）の溶液に３−シアノメチル−２，４ ，６−トリメチルアニリン（０．２４ｇ、１．３４ミリモル）を０℃で添加した 。トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．４７ミリモル）及び４−ジメチルアミ ノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２ 時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）と混合した。有機層を分離し、水層をジクロロ メタン（２×５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（１０ｍｌ）及び飽和塩 化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮した 。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：酢酸エチル ／３：１、次いで１：１）により精製してＮ²−（３−シアノメチル−２， ４，６−トリメチルフェニル）−３−［Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾル− ５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノスルホニル］−２−チオフェンカルボキ サミド（０．２８ｇ、４１％）を黄色油として得た。 Ｆ．Ｎ²−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−［（ ３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカ ルボキサミド、Ｎａ塩 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ²−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチル フェニル）−３−［Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−メ トキシメチルアミノスルホニル］−２−チオフェンカルボキサミド（２．２９ｇ 、４．５６ミリモル）の溶液に濃塩酸（５ｍｌ）を添加した。この反応物を６５ ℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物を氷水（１００ｍｌ）に注 ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮した。その残滓を逆相ＨＰＬ Ｃ（水中２０−８０％のアセトニトリル）により精製した。アセトニトリルを真 空中で除去した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合 わせ、飽和塩化ナトリウム（２００ ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を 飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで 濃縮した。その残滓を逆相ＨＰＬＣ（水中２０−８０％のアセトニトリル）によ り精製した。アセトニトリルを真空中で除去した。水層を酢酸エチル（３×１０ ０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ） 、次いで飽和重炭酸ナトリウム（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和塩 化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮し た。その残滓を水（３００ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥してＮ²−(３−シアノメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニル)−３−[(３，４−ジメチル−５−イソキ サゾリル)スルファモイル]−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎａ塩（０．４５ ｇ、２１％）を白色粉末として得た、ｍｐ１５３−１７３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．６９（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７ ．３５（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（Ｋ Ｂｒ）：３４４９、２２４９、１６２３、１４２１、１１２１ｃｍ^-1。 実施例２２ Ｎ²−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−［（ ３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカ ルボキサミド及びＮ²−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェ ニル）−３−［（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル］− ２−チオフェンカルボキサミド Ａ．Ｎ²−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３− ［Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾル−５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミ ノスルホニル］−２−チオフェンカルボキサミド ジクロロメタン（９ｍｌ）中の３−［Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾル− ５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノスルホニル］−２−チオフェンカルホニ ル塩化物（１．１ｇ、２．９７ミリモル）の溶液に３−アセトキシメチル−２， ４，６−トリメチルアニリン（０．６ｇ、２．９７ミリモル）を０℃で添加した 。トリエチルアミン（０．４６ミリモル、３．２６ミ リモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３０ミリモル）を添 加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）と混合した。有機 物質を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合 わせ、水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂、ヘキサン：酢酸エチル／２：１）により精製し、Ｎ²−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−［Ｎ−（３，４−ジメチル イソキサゾル−５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノスルホニル］−２−チオ フェンカルボキサミド（０．７９ｇ、５０％）を黄色油として得た。 Ｂ．Ｎ²−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３− ［（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェ ンカルボキサミド及びＮ²−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチル フェニル）−３−［（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル ］−２−チオフェンカルボキサミド 酢酸（７ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中のＮ²−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−［Ｎ−（３，４−ジメチル イソキサゾル−５−イル）−Ｎ−メトキシメチルアミノスルホニル］−２−チオ フェンカルボキサミド（０．７８ｇ、１．４６ミリモル）の溶液に２Ｎ硫酸（３ 滴）を添加した。この反応物を８０℃で４時間加熱した後、室温に冷却した。こ の混合物を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽 和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃縮 した。その残滓を逆相ＨＰＬＣ（水中２０−８０％のアセトニトリル）により精 製し、Ｎ²−（３−アセトキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −［（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフ ェンカルボキサミド（０．２ｇ、２８％）をオフホワイトの粉末として得た、ｍ ｐ７５−７７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．８５（ｄ ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７． ００（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３ Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５８、１７３８、 １６４６、１３５６、１１８１ｃｍ^-1。及びＮ²−（３−ヒドロキシメチル−２ ，４，６−トリメチルフェニル）−３−［（３，４−ジメチル−５−イソキサゾ リル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボキサミド（４５ｍｇ、６．９％ ）、それぞれ４：１の比、白色粉末、ｍｐ１００−１１５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．８４（３，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７ ．３４（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ４３９、１６５１、１３４１、１１８１ｃｍ^-1。 実施例２３ スルホンアミドナトリウム塩の処方 Ａ．静脈内投与用スルホンアミドナトリウム塩の処方 リン酸緩衝液を、３２０ｍＬの注射用無菌水、ＵＳＰ、を４Ｌ目盛付シリンダ ーに加えることにより調製する。二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、ＵＳＰ（ ２１．４４ｇ）を無菌の水に添加し、この混合物を５分間、又は固体が溶解する まで攪拌する。一塩基性リン酸ナトリウム、ＵＳＰ（１１．０４ｇ） を添加し、その混合物を固体が溶解するまで攪拌する。この溶液を４．０Ｌに希 釈し、攪拌した。３０００ｇのリン酸ナトリウム緩衝液を８リットルビーカーに 加える。デキストロース、ＵＳＰ（２００．０ｇ）を添加し、その混合物を水浴 において３０−３５℃に加熱し、完全な溶液が形成されるまで攪拌する。スルホ ンアミドナトリウム塩（１００．０ｇ）を効率的に混合しながら添加する。この 混合物を最低で１０分、又は溶液が形成されるまで攪拌する。ナトリウム塩が溶 解した後、この溶液を水浴から取り出した。この溶液をリン酸ナトリウム緩衝液 で４０００ｇに希釈し、５分間攪拌した。この溶液を、無菌の０．２２ミクロン ・プレサイズ・デュラポア・ミリパク（Ｄｕｒａｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉｐａｋ） ２００フィルターを用いて濾過滅菌する。濾過した溶液を無菌のバイアルに充填 し、標準条件下で凍結乾燥する。バイアルに栓をする。その後、凍結乾燥した生 成物を９．４ｍＬ又は１９．４ｍＬの注射用水で戻し、それぞれ、２５ｍｇ／ｍ Ｌ又は１２．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得る。 Ｂ．経口投与用スルホンアミドナトリウム塩の処方 これらの処方は当該技術分野における熟練者に公知の方法に より調製することができる（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（４ｔｈ Ｅｄ ｉｔｉｏｎ） １９８５（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ）を参照）。一般には、錠 剤は、成分の湿潤又は乾燥造粒、次いで打錠により調製することができる。その 代わりに、合わせた成分を直接打錠により錠剤に成形することができる。カプセ ルの調製においては、合わせたスルホンアミドナトリウム塩、賦形剤（希釈剤） 、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤をカプセルシェルに直接充填する。これらの処方に おける活性及び不活性成分の最適量は当該技術分野における熟練者に公知の方法 により経験的に決定することができる。一般には、活性成分（すなわち、スルホ ンアミドナトリウム塩）の量は治療上有効な用量の活性成分を供するに十分なも のである。治療上有効な用量は、その化合物を既知イン・ビトロ及びイン・ビボ 系において試験することにより経験的に決定することができ（例えば、Ｉｓｈｉ ｋａｗａらの米国特許第５，１１４，９１８号；ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥ ＵＴＩＣＡＬ ＣＯ.，ＬＴＤのＥＰ Ａ１ ０４３６１８９号（１９９１年１ ０月７日）：Ｂｏｒｇｅｓら（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． １６５ ：２２３−２３０；Ｆｉｌｅｐら（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ ｈｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １７７：１７１−１７６を参照）、そこからヒ トの投与量に外挿することができる。 実施例２４ エンドセリンアンタゴニスト及び／又はアゴニスト活性を示す化合物を同定する ための検定 潜在的なエンドセリンアンタゴニストである化合物を、単離細胞膜上に存在す るヒトＥＴ_A受容体又はＥＴ_B受容体への結合について¹²⁵Ｉ−標識ＥＴ−１と競 合するそれらの能力を試験することにより同定する。また、エンドセリンの生物 学的組織応答のアンタゴニスト又はアゴニストとしての試験化合物の有効性も、 単離ラット胸部大動脈環のエンドセリン誘導収縮に対する効果を測定することに より評価することができる。ＥＴ_B受容体に対するアンタゴニスト又はアゴニス トとして作用する化合物の能力は、培養ウシ大動脈内皮細胞からのエンドセリン −１誘導プロスタサイクリン放出を阻害するその化合物の能力を試験することに より評価することができる。 Ａ．エンドセリン結合阻害−結合試験＃１：ＥＴ_A受容体への結合の阻害 ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ受付番号ＨＴＢ１３９）はＥＴ_A受容体を発現する 。これらの細胞をＴ−１７５フラスコにおいて集密まで成長させた。複数のフラ スコからの細胞を掻き集め、プールして１９０×ｇで１０分間遠心した。これら の細胞を、テンブレッタ（Ｔｅｎｂｒｏｅｃｋ）ホモジナイザーを用いて、１０ ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。この懸濁 液を４℃、５７，８００×ｇで１５分間遠心し、ペレットを５ｍｌの緩衝液Ａ（ アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍｌ）を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７ ．４）に再懸濁した後、１回凍結解凍した。５ｍｌの緩衝液Ｂ（１０ｍＭ Ｍｎ Ｃｌ₂及び０．００１％デオキシリボヌクレアーゼ１型を含む５ｍＭ ＨＥＰＥ Ｓ緩衝液、ｐＨ７．４）を添加し、その懸濁液を反転することにより混合した後 ３７℃で３０分間インキュベートした。この混合物を上述のように５７，８００ ×ｇで遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄した後、緩衝液Ｃ（アプロチニン （１００ＫＩＵ／ｍｌ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）に再 懸濁して２ｍｇ／ｍｌの最終タンパク濃度を得、使用時まで−７０℃で保存した 。 この膜懸濁液を結合緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．５％バシトラシンを含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７ ．４）で８μｇ／５０μｌの濃度に希釈した。¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１（３， ０００ｃｐｍ、５０ｍＬ）を以下のいずれか５０μＬに添加した：（Ａ）エンド セリン−１（非特異的結合）最終濃度８０ｎＭ；（Ｂ）結合緩衝液（全結合）； 又は（Ｃ）試験化合物（最終濃度１ｎＭないし１００μＭ）。８μｇまでの膜タ ンパク質を含む膜懸濁液（５０μＬ）を（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ｃ）の各々に添 加した。混合物を振盪し、４℃で１６−１８時間インキュベートした後、４℃で ２５分間２，５００×ｇで遠心した。その代わりに、そのインキュベーションを ２４℃で行った。２４℃でインキュベートした場合、ＩＣ₅₀濃度はインキュベー ションを４℃で行う場合より２ないし１０倍高い。ここで提供される化合物の間 でＩＣ₅₀濃度を比較する場合、このことに留意しなければならない。 未結合放射能を含む上清をデカントし、ペレットをジェネシス（Ｇｅｎｅｓｙ ｓ）マルチウェル・ガンマカウンターでカウントした。結合の阻害の程度（Ｄ） を下記式に従って算出した： ％Ｄ＝１００−｛［（Ｃ）−（Ａ）］／［（Ｂ）−（Ａ）］｝×１００ 各試験は一般に３回行った。 Ｂ．エンドセリン結合阻害−結合試験＃２：ＥＴ_B受容体への結合の阻害 ＣＯＳ７細胞にＥＴ_B受容体をコードするＤＮＡを形質移入した。ここで得ら れたヒトＥＴ_B受容体を発現する細胞をＴ−１５０フラスコにおいて集密まで成 長させた。膜を上述のように調製した。結合検定を、結合緩衝液で１μｇ／５０ μｌの濃度まで希釈した膜調製品を用いて、上述の通りに行った。 簡単に述べると、ＥＴ_B受容体をコードするＤＮＡが形質移入され、かつそれ らの表面上にヒトＥＴ_B受容体を発現する上述のＣＯＳ７細胞をＴ−１７５フラ スコにおいて集密まで成長させた。複数のフラスコからの細胞を掻き集め、プー ルして１９０×ｇで１０分間遠心した。これらの細胞を、テンブレック・ホモジ ナイザーを用いて、１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） に再懸濁した。この懸濁液を４℃、５７，８００×ｇで１５分間遠心し、ペレッ トを５ｍｌの緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍｌ）を含む５ｍＭ Ｈ ＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）に再懸濁した後、１回凍結解凍した。５ｍｌの緩 衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂及び０．００１％ デオキシリボヌクレアーゼ１型を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４） を添加し、その懸濁液を反転することにより混合した後、３７℃で３０分間イン キュベートした。この混合物を上述のように５７，８００×ｇで遠心し、ペレッ トを緩衝液Ａで２回洗浄した後、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍｌ ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）に再懸濁して２ｍｇ／ｍｌ の最終タンパク濃度を得た。 結合検定を、１μｇ／結合緩衝液５０μｌが得られるように希釈した膜調製品 を用いて、上述の通りに行った。 Ｃ．単離ラット胸部大動脈環のエンドセリン誘導収縮に対する活性の試験 エンドセリンの生物学的組織応答のアンタゴニスト又はアゴニストとしての試 験化合物の有効性も、単離ラット胸部大動脈環のエンドセリン誘導収縮に対する 効果を測定することにより（例えば、Ｂｏｒｇｅｓら（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １６５：２２３−２３０）、又は単独で添加した場合に 組織を収縮させる能力を測定することにより評価する。 試験しようとする化合物を１００μＭ貯蔵品として調製する。溶解することが 必要である場合には、それらの化合物をまず最 少量のＤＭＳＯに溶解し、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈する。ＤＭＳＯは大動脈 環の弛緩を引き起こし得るため、様々な濃度のＤＭＳＯを含む対照溶液を試験し た。 ラット成体大動脈の胸部部分を切除し、穏やかに擦ることにより内皮を擦りむ いた後、３ｍｍの環区画に切断する。これらの区画を、９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂ の気体混合物で飽和させたクレブス・ヘンセレー（Ｋｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅ１ ｅｉｔ）溶液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ Ｍｇ ＳＯ₄、１．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、２．５ｍＭ ＣａＣ ｌ₂、１０ｍＭ Ｄ−グルコース）を充填した１０ｍｌ器官浴において、２ｇの 前負荷の下で懸濁させた。 エンドセリン誘導胸部大動脈環収縮のアンタゴニストとしての活性とエンドセ リン受容体へのエンドセリンの結合の阻害剤としての活性との間には相関がある 。ｐＡ₂はＩＣ₅₀の対数の線形関数である。 Ｄ．ＥＴ_B受容体に対するアゴニスト及び／又はアンタゴニスト活性を有する 化合物を同定するための方法 １．プロスタサイクリン放出の刺激 エンドセリン−１は培養ウシ大動脈内皮細胞からのプロスタサイクリンの放出 を刺激するため、アゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する化合物を、そのよ うな内皮細胞からのエンドセリン−１誘導プロスタサイクリンの放出を阻害する それらの能力により、実質的にＦｉｌｅｐら（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７ １７１−１７６に記述されるよう に６−ケトＰＧＦ_{1 σ}を測定することによって同定する。ウシ大動脈細胞をコラ ゲナーゼ処理ウシ大動脈から得、培養プレートに播種し、熱非働化１５％ウシ胎 児血清、及びＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン、ストレプトマイシン及び ファンジャゾンを細くしたメディウム（Ｍｅｄｉｕｍ）１９９において成長させ 、少なくとも４回継代培養する。次に、これらの細胞を同じ培地において６ウェ ルプレートに播種する。検定の８時間前、細胞が集密に到達した後に、培地を交 換する。その後、これらの細胞をａ）培地単独、ｂ）エンドセリン−１（１０ｎ Ｍ）を含む培地、ｃ）試験化合物単独、及びｄ）試験化合物＋エンドセリン−１ （１０ｎＭ）と共にインキュベートする。 １５分インキュベートした後、培地を各ウェルから取り除き、 ６−ケトＰＧＦ_{1 σ}の濃度を直接免疫検定により測定する。プロスタサイクリン の産生を、エンドセリン−１で誘発された細胞によって放出された６−ケトＰＧ Ｆ_{1 σ}の量と、同様に処理された非誘発細胞によって放出された量との差として 算出する。６−ケトＰＧＦ_{1 σ}の放出を刺激する化合物はアゴニスト活性を有し 、エンドセリン−１ ６−ケトＰＧＦ_{1 σ}放出を阻害するものはアンタゴニスト 活性を有する。 ２．サラフォトキシン６ｃ誘導収縮の阻害 サラフォトキシン６ｃはラット胃底片を収縮させる特異的ＥＴ_Bアンタゴニス トである。このラット胃底片のサラフォトキシン６ｃ誘導収縮を阻害する試験化 合物の有効性をＥＴ_Bアンタゴニスト活性の尺度として用いる。２つの単離ラッ ト胃底片を、１０μＭシクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ− Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３；Ｉｓｈｉｋａｗａらの米国特許第５，１１４，９１８ 号を参照）、５μＭインドメタシンを含み、かつ９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂の気体混 合物で飽和されているクレブス・ヘンセレー溶液を充填した１０ｍｌ器官浴にお いて、１ｇの負荷の下で懸濁させる。張力の変化を等尺的に測定し、力変換器に 連結されたグラス・ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ）を用いて記録する。サラフォトキシン６ｃを一方の細片に 累積的に添加し、これに対して、第２の細片はサラフォトキシン６ｃの累積的用 量の添加に先立って試験化合物と共に１５分予備インキュベートする。サラフォ トキシン６ｃの濃度−応答曲線に対する試験化合物の効果を調べる。 Ｅ．選択された化合物のイン・ビボ活性を評価するためのデオキシコルチコス テロンアセテート（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデル ここに開示される選択された化合物はデオキシコルチコステロンアセテート（ ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデルにおける活性について試験されている。これら の試験を行うため、４７ｍｇ（ＤＯＣＡ）を含むシラスティック（ｓｉｌａｓｔ ｉｃ）ＭＤＸ４−４２１０エラストマー移植片をＯｒｎｍｓｂｅｅらの方法（（ １９７３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ６２：２５５−２５７）に従って調製し た。簡単に述べると、徐放のためＤＯＣＡをシリコンゴム移植片に組み込む。こ の移植片を調製するため、ＤＯＣＡを非重合シリコンゴムに組み込み、触媒を添 加してこの混合物を半円筒形状に鋳造する。 スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラ ット（７−８週齢）からケタミン麻酔の下で一方の腎臓を摘出し、ＤＯＣＡ移植 片をその動物の左側部背部腹部に配置した。これらのラットを３週間回復させた 。回復の間、通常のラット飼料及び飲料水の代わりの０．９％ＮａＣｌ飲料液を 自由に摂取させた。これらのラットは３週以内に高血圧を発症する。 全ての動物を手術の２１ないし３０日後に試験に用いた。これらの動物におけ る平均動脈血圧は１６５−２００ｍｍＨｇの範囲であった。 実験当日、ブレビタール麻酔の下で、カテーテルを、血圧測定のために右大腿 動脈に、及び選択された化合物の投与のために右大腿静脈に挿入した。これらの 動物をレストレイナ（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、少なくとも６０分、又は 安定した平均動脈血圧が記録されるまで回復させた。その時間に、選択された化 合物又は対照ビヒクルを、静脈内で、６０分注入として、又は経口強制給餌によ る経口で投与した。血圧を連続的にさらに１０時間記録した。 Ｆ．意識のある自律神経遮断ラットにおけるＥＴ−１誘導昇圧応答に対する静 脈内投与の効果；選択された化合物のイン・ビボ活性を評価するためのモデル 雄スプラーグ・ドーリーラット（２５０−４５０ｇ）を麻酔し（ブレビタール ５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）を測定するために大腿動脈に 、及び静脈内薬物投与のために大腿静脈にカニューレを配置した。動物をレスト レイナに入れ、意識を取り戻させる。３０分後、自律神経遮断物を投与した（ア トロピンメチル硝酸塩、３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、次いでプロプラナロール、２ｍｇ ／ｋｇ、ＩＶ）。１時間後、動物にビヒクル（０．５ｍｌ）を大量瞬時注射し、 次いで３０分後、ＥＴ−１（対照、１μｇ／ｋｇ）を静脈内大量瞬時投与した。 この誘発から回復した後、試験化合物を静脈内大量瞬時投与（０．５ｍｌ）によ り投与し、３０分後にＥＴ−１で再攻撃誘発した。結果は、対照ＥＴ−１誘発に より誘導された昇圧応答と比較した試験化合物投与後のＥＴ−１誘導昇圧応答の 阻害パーセントとして表す。幾つかの場合には、第３のＥＴ−１攻撃誘発を試験 化合物投与の９０分後に投与した。 Ｇ．結果 １．イン・ビトロ ＥＴ_A及びＥＴ_B受容体に対する、先行する実施例の各化合物のＩＣ₅₀が測定さ れている。ほぼ全ての化合物が、ＥＴ_A及び ＥＴ_B受容体のいずれか、又はその両者に対して、１０μＭ未満のＩＣ₅₀を有す る。多くの化合物は約１０μＭ未満のＩＣ₅₀を有し、他のものは約１μＭ未満の ＩＣ₅₀を有し、幾つかの化合物は約０．１μＭ未満のＩＣ₅₀を有する。多くの化 合物がＥＴ_B受容体に対するものより大幅に小さい（１０ないし１００倍以上） ＥＴ_A受容体に対するＩＣ₅₀を有し、したがって、ＥＴ_A受容体に対して選択的で ある。化合物の他のものはＥＴ_B選択的である。 ２．イン・ビボ 選択された化合物、例えば、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾ リル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミドが高血圧ラットモデルにおいて試験され ており、血圧の低下において有効であった。 変形が当該技術分野における熟練者に明らかであるため、本発明は添付の請求 項の範囲によってのみ限定されることが意図されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１０月３０日（１９９８．１０．３０） 【補正内容】 請求の範囲 １． 下記式（Ａ）のスルホンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩 、酸もしくはエステル。 （ここで、Ａｒ¹は１つ以上の置換基で置換されているか、もしくは非置換の単 環式もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール基であって、ここで各々の 置換基はＨ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルキルカルボ ニル、ホルミル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アルキルア ミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、 アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、及びカルボニルからなる群より独 立に選択され、アリール及びアルキル部分は非置換であるか、又は前述の基、及 び約１個から約１２個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のいずれかで 置換されており； Ａｒ²は下記式を有し： 又は ここで、Ｍは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_sＮ Ｈ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）_sＮＨ（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（ ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）r、（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、ｎが０−２である（ＣＨ₂ ）Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであって、ｍ、ｓ及びｒは各々独立に０ないし６、好 ましくはＯないし３であり、より好ましくはＭは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r 、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_s ＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）_rＯ、（ＣＨ₂）Ｓ（Ｏ）_n 、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択さ れ： （ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立にＨ、ＯＨ、ＮＨＲ³⁸、ＣＯＮ Ｒ³⁸Ｒ³⁹、ＮＯ₂、シアノ、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、 アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、 アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルス ルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ カルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、アセ トキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケ ニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセト キシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒ ドロキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、ホ ルミル、塩化スルホニル、アミノ酸、ヘキソ−ス、Ｏ−グリコシド、リボ−ス、 低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂ ）_xＮ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセ ミアミノ酸、一級もしくは二級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースもしくはリ ボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、 アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂ −低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_xＣＨ₃、− （ＣＨ₂）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スルホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリ ール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｍから選択され、又は； （ｉｉ）環上の隣接炭素を置換するＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少な くとも２つは共にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシもしくはアル キレンジチオキシを形成し、これは非置換であるか、又は１以上の水素をハライ ド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルで置換 することにより置換されており、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の他のものは （ｉ）における通りに選択され；並びに Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少なくとも４つは、以下の場合を除いて 水素であり： （ａ）Ｒ¹及びＲ³がアルキルであり、かつＲ⁵がＲ²⁰であって、Ｒ²⁰がアリー ル、ヘテロアリール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、 ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸、リボースも しくはヘキソース、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、ＮＨ ＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶か らなる群より選択される場合には、Ｒ²及びＲ⁴がＨであり得；又は （ｂ）Ｍが−ＣＯＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵が全てＨであり得； （ｃ）Ｍが−ＣＯＣＨＲ⁶−であり、Ａｒ¹がイソキサゾリルではなく、Ｒ¹がア ルキルであり、かつＲ³及びＲ⁴がアルキレンジオキシを形成する場合には、Ｒ² 及びＲ⁵がＨであり得； Ｒ³⁸及びＲ³⁹は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、ハロアルキル アルキルアリール、複 素環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルから選択され、好まし くは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級ハロアルキルであり； Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール、好ましくはＨ 又は置換もしくは非置換低級アルキル、より好ましくはＨ、メチル又はカルボキ シメチルであり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり、ここで、Ｒ¹¹は約３０個までの炭素原子を有し 、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール 、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ クロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁵からなる群 より選択され； Ｒ¹⁵は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 又はシクロアルキニルであり； Ｒ¹¹及びＲ¹⁵は非置換であるか、又は各々独立にＺから選択される１以上の置 換基で置換されており； Ｚは水素、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルコ キシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、一級及び二級アミド、Ｏ −グリコジド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリ ール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル 、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶ 、ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶ 、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶であり；Ｒ¹⁶は水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、 アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ ニル、塩化物、ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールもしくは −（ＣＨ₂）_xＯＨであり；Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシ のような置換基であり；Ｒ¹²は、これはＲ¹¹及びＺから独立に選択されるもので あるが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁷であり； Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキ ル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルであり；Ｒ¹²及びＲ¹⁶は一緒に アルキレンを形成してもよく；Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶の各々はＺについて説明され る基のいずれかでさらに置換されていてもよく； ただし、これらの化合物は以下のものよりなる群から選択されることはない： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−メトキシカルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−メチル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキ シフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカル ボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）− ２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ジメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−カルボキシル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニル アセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（２，６−ジメチル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ビス （シアノメチル）−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド。） ２． Ｍが以下のものである請求の範囲第１項の化合物又はそれらの薬学的に許 容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ｒ⁴⁰は好ましくは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、ハロアルキル、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ 低級アルキルであり、より好ましくは水素又は低級アルキル、特にはメチルもし くはエチルであり、最も好ましくは水素である。） ２０． Ａｒ¹が下記式を有する、請求の範囲第６項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルギル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ 、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、 ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル 、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非 置換ウレイドから選択され、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部 分は１個から約１４個までの炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状 のいずれか であり、並びにそのアリール部分は約４ないし約１６個の炭素を有するか；又は 、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成す るか；又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって１，３−ブタジエニルを形成する。） ２１． Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A及びＲ^Bが各々独立にアルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、シュード ハライド又はＨから選択される、請求の範囲第２０項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ２２． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第６項のスルホン アミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ２３． 下記式ＩＩＩを有する、請求の範囲第１項のスルホンアミド化合物又は それらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、 ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり； 各々のＧ及びＲは独立に低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂）_xＮ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）ＮＨ₂ 、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセミアミノ酸、一級もしくは二級アミド、Ｏ−グリコシ ド、ヘキソースもしくはリボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、アルコキシ 、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ；−（Ｃ Ｈ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂−低級 アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_xＣＨ₃、−（ＣＨ₂ ）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スルホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、ア ルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｍから選択され； Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、又は低級アルコキシであり； ＭはＨ又はＲ⁵⁰であり； Ｒ’は水素、Ｇ及びＲから選択され； Ｗは＝Ｃ（ハロ）₂、＝Ｎ（Ｈ）、−（ＣＨ₂）_x−、＝Ｎ（低級アルキル）、 −Ｃ（Ｏ）−、＝Ｃ（低級アルキル）₂であり； 及び ｘは独立に０−３である。） ４９． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第４６項のスルホ ンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ５０． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり； ＷがＮＨであり；及び Ｒ²⁰がＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ、又はフェニルである 請求の範囲第３６項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸も しくはエステル。 ５１． 化合物がＮ²−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル）フェニル −３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−２− チオフェンカルボキサミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求の範 囲第１項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエス テル。 ５２． 薬学的に許容し得るナトリウム塩である請求の範囲第１項の化合物。 ５３． 薬学的に許容し得る担体中に有効量の請求の範囲第１項の化合物又はそ れらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルを含む医薬組成物であって、 該量がエンドセリン介在疾患の症状の緩和に有効なものである医薬組成物。 ５４． 一回もしくは複数用量投与のために処方されている、請求の範囲第５３ 項の組成物。 ５５． 包装材料及び該包装材料内に収容される請求の範囲第１項の化合物又は それらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルを含む製造物品であって、 該化合物はエンドセリンの作用と拮抗し、エンドセリン介在障害の症状を緩和し 、又は約１０μＭ未満のＩＣ₅₀でＥＴ受容体へのエンドセリンペプチドの結合を 阻害する効果があり、かつ該包装材料は該スルホンアミドもしくはその塩がエン ドセリンの作用と拮抗し、エンドセリン受容体へのエンドセリンの結合を阻害し 、又はエンドセリン介在障害を治療するのに用いられることを示すラベルを含む 製造物品。 ５６． エンドセリン介在疾患の治療方法であって、有効量の請求の範囲第４３ 項の医薬組成物を被験体に投与することを包含し、該有効量が該疾患の症状の１ つ以上を緩和するのに十分 なものである方法。 ６５． 糖又は炭水化物がデキストロースを含む、請求の範囲第６４項の粉末。 ６６． 包装材料及び該包装材料内に収容される請求の範囲第 ６３項の粉末を含む製造物品であって、該化合物はエンドセリンの効果と拮抗し 、エンドセリン介在障害の症状を緩和し、又はＥＴ受容体へのエンドセリンペプ チドの結合を約１μＭ未満のＩＣ₅₀、で阻害するのに有効であり、かつ該包装材 料は該スルホンアミドもしくはその塩がエンドセリンの作用と拮抗し、エンドセ リン受容体へのエンドセリンの結合を阻害し、又はエンドセリン介在障害を治療 するのに用いられることを示すラベルを含む製造物品。 ６７． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷ が−ＮＨ−である場合に： （ａ）Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵がメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ²は シアノメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル 、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹がメトキシであるか、又はＲ²及びＲ³が一緒になってメチレンジオ キシを形成する場合にメチルであり、Ｒ²及びＲ³がメトキシであるか、又は一緒 になってメチレンジオキシを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチル 、シアノ、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンス ルホニル、シアノメチル又は２−ヒドロキシエチルではなく、かつＲ¹がメチル である場合にはメトキシではなく； （ｃ）Ｒ¹がシアノ又はアセチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒になってメチレン ジオキシを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチル又はメトキシでは なく； （ｄ）Ｒ¹がシアノメチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒になってメチレンジオキ シを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はシアノメチルではない、 という条件の下でＡｒ¹が選択される、請求の範囲第１項のスルホンアミド又は 薬学的に許容し得る酸、塩もしくはエステル。 ６８． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷ が−ＣＨ₂−である場合に： （ａ）Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵がメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ²は シアノメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル 、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹が、Ｒ²及びＲ³がメトキシであり、もしくは一緒になってメチレン ジオキシを形成する場合にメトキシであり、又はＲ²及びＲ³が一緒になってメチ レンジオキシを形成する場 合にメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵は（ｉ）メチル、アセチル 、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル、シアノメチルもしく は２−ヒドロキシエチルではなく、さらに（ｉｉ）Ｒ¹がメチルである場合には メトキシもしくはシアノではなく、かつ（ｉｉｉ）Ｒ¹がメトキシであり、かつ Ｒ²及びＲ³が一緒になってメチレンジオキシを形成する場合にはシアノではなく ；及び （ｃ）Ｒ¹がシアノもしくはアセチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒になってメチ レンジオキシを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチルもしくはメト キシではない、 請求の範囲第６７項のスルホンアミド化合物又は化合物の薬学的に許容し得る酸 、塩もしくはエステル。 ６９． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷ が−ＮＨ−である場合に： （ａ）Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がメチルである場合には、Ｒ⁹はシアノメチル、ヒド ロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル 、又は２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹⁰がメトキシであり、又はＲ⁸及びＲ⁹が一緒にな ってメチレンジオキシを形成する場合にメチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹がメトキ シであり、又は一緒になってメチレンジオキシを形成する場合には、Ｒ⁷はメチ ル、シアノ、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル 、シアノメチル又は２−ヒドロキシエチルではなく、かつＲ¹⁰がメチルである場 合にはメトキシではなく； （ｃ）Ｒ¹⁰がシアノ又はアセチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってメチ レンジオキシを形成する場合には、Ｒ⁷はメチル又はメトキシではなく；及び （ｄ）Ｒ¹⁰がシアノメチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってメチレンジ オキシを形成する場合には、Ｒ⁷はシアノメチルではなく；並びに さらに、Ｗが−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合にはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及び Ｒ¹⁰はＨであり得る、 請求の範囲第６項のスルホンアミド化合物又は化合物の薬学的に許容し得る酸、 塩もしくはエステル。 ７０． 請求の範囲第６３項の医薬処方を収容する無菌のバイアルを含む組み合 わせ。 ７１． 無菌のバイアルが一回用量投与のための所定量の粉末 を収容する、請求の範囲第７０項の組み合わせ。 ８１． エンドセリン介在障害を治療する医薬の処方への、請求の範囲第１項の スルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルの使用 。 ８２． エンドセリン介在障害の治療への、請求の範囲第１項のスルホンアミド 又はその薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルの使用。 ８３． 下記式（Ａ）のスルホンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る 塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ａｒ¹は１つ以上の置換基で置換されているか、もしくは非置換の単 環式もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール基であって、ここで各々の 置換基はＨ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルキルカルボ ニル、ホルミル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ア ルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリール アミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、及びカルボニルからなる 群より独立に選択され、アリール及びアルキル部分は非置換であるか、又は前述 の基、及び約１個から約１２個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のい ずれかで置換されており； Ａｒ²は下記式を有し： 又はここで、Ｍは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_sＮ Ｈ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）_sＮＨ（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＯＨ） （ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、ｎが０−２である （ＣＨ₂）Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであって、ｍ、ｓ及びｒは各々独立に０ないし ６、好ましくはＯないし３であり、より好ましくはＭは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_n、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_sＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、（ＣＨ₂）Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択さ れ： （ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立にＨ、ＯＨ、ＮＨＲ^38DC、ＣＯ ＮＲ³⁸Ｒ³⁹、ＮＯ₂、シアノ、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ 、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ 、アルケニルアミノ、アルケニル オキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニ ル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル 、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボ キシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミ ノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアル キル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（アセトキシ）アルコ キシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、ホルミル、塩化スルホニル、アミノ酸、ヘキ ソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂）_xＮ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_xＣ（ Ｏ）ＮＨ₂、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセミアミノ酸、一級もしくは二級アミド、Ｏ −グリコシド、ヘキソースもしくはリボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、 アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯ Ｈ；−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、 −ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_xＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スルホニル 、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテ ロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ ）Ｍから選択され、又は； （ｉｉ）環上の隣接炭素を置換するＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少な くとも２つは共にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシもしくはアル キレンジチオキシを形成し、これは非置換であるか、又は１以上の水素をハライ ド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルで置換することに より置換されており、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の他のものは（ｉ）にお ける通りに選択され；並びにＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少なくとも４ つは、以下の場合を除いて水素であり： （ａ）Ｒ¹及びＲ³がアルギルであり、かつＲ⁵がＲ²⁰であって、Ｒ²⁰がアリー ル、ヘテロアリール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、 ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸、リホースも しくはヘキソース、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、ＮＨ ＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶か らなる群より選択される場合には、Ｒ²及びＲ⁴がＨであり得；又は （ｂ）Ｍが−ＣＯＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵が全てＨであり得； （ｃ）Ｍが−ＣＯＣＨＲ⁶−であり、Ａｒ¹がイソキサゾリルではなく、Ｒ¹が アルキルであり、かつＲ³及びＲ⁴がアルキレンジオキシを形成する場合には、Ｒ² 及びＲ⁵がＨであり得； Ｒ³⁸及びＲ³⁹々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 ハロアルキル アルキルアリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルコ キシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシ クロアルキニルから選択され、好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキ シ及び低級ハロアルキルであり； Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール、好ましくはＨ 又は置換もしくは非置換低級アルキル、より好ましくはＨ、メチル又はカルボキ シメチルであり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり、ここで、Ｒ¹¹は約３０個までの炭素原子を有し 、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール 、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ クロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁵ からなる群より選択され； Ｒ¹⁵は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 又はシクロアルキニルであり； Ｒ¹¹及びＲ¹⁵は非置換であるか、又は各々独立にＺから選択される１以上の置 換基で置換されており； Ｚは水素、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル 、アルキニル、アリール、アミノ酸、一級及び二級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘ キソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、複素環、ア ラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ ル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、Ｓ Ｈ、ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、Ｏ Ｒ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶であり；Ｒ¹⁶は水素、アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラ ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、塩化物、Ｎ ＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールもしくは−（ＣＨ₂）_xＯＨ であり；Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシのような置換基で あり；Ｒ¹²は、これはＲ¹¹及びＺから独立に選択されるものであるが、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル 、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（ Ｏ）Ｒ¹⁷及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁷であり；Ｒ¹⁷は水素、アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、 アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルで あり；Ｒ¹²及びＲ¹⁶Ｃは一緒にアルキレンを形成してもよく；Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶ の各々はＺについて説明される基のいずれかでさらに置換されていてもよく； ただし、これらの化合物は以下のものよりなる群から選択されることはない： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノ カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−メタンスルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカル ボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキ シフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ジメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）− ２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（２−シアノ−３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−アセチル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メト キシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ジメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオ−フェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ビス （シアノメチル）−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド。）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 413/14 413/14 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コーガン，テイモシー・ピー アメリカ合衆国、テキサス・77479、シユ ガーランド、クリークストーン・ドライ ブ・3422 (72)発明者 ブロク，ナタリー アメリカ合衆国、テキサス・77098、ヒユ ーストン、レイク・ストリート・3610 (72)発明者 ウツダード，パトリシア アメリカ合衆国、テキサス・77479、シユ ガーランド、クリークストーン・ドライ ブ・3422

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ａ）のスルホンアミド化合物又はその薬学的に許容し得る塩、酸 もしくはエステル。 （ここで、Ａｒ¹は１つ以上の置換基で置換されているか、もしくは非置換の単 環式もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール基であって、ここで各々の 置換基はＨ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルキルカルボ ニル、ホルミル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アルキルア ミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、 アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール、及びカルボニルからなる群より独 立に選択され、アリール及びアルキル部分は非置換であるか、又は先行する基、 及び約１個から約１２個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のいずれか で置換されており； Ａｒ²は下記式を有し： 又は ここで、Ｍは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_sＮ Ｈ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）_sＮＨ（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（ ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、ｎが０−２である（ＣＨ₂ ）Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであって、ｍ、ｓ及びｒは各々独立に０ないし６、好 ましくは０ないし３であり、より好ましくはＭは（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r 、（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_s ＮＨ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）_r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ₂ ）_r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ、（ＣＨ₂）Ｓ（Ｏ ）_n、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択さ れ： （ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立にＨ、ＯＨ、ＮＨＲ^38DC、ＣＯ ＮＲ³⁸Ｒ³⁹、ＮＯ₂、シアノ、ハライド、シュ−ドハライド、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ 、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ 、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニル スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミ ノカルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、ア セトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアル ケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセ トキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルコキシ、 ヒドロキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、 ホルミル、塩化スルホニル、アミノ酸、ヘキソ−ス、Ｏ−グリコシド、リボ−ス 、低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_x、−（ＣＨ₂）_x、（Ｃ Ｈ₂）_xＮ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｄ−、Ｌ−もしくはラ セミアミノ酸、一級もしくは二級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースもしくは リボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル 、アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂ −低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_xＣＨ₃、− （ＣＨ₂）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スルホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリ ール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｍから選択され、又は； （ｉｉ）環上の隣接炭素を置換するＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少な くとも２つは共にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシもしくはアル キレンジチオキシを形成し、これは非置換であるか、又は１以上の水素をハライ ド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルで置換 することにより置換されており、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の他のものは （ｉ）における通りに選択され；並びに Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの少なくとも４つは、以下の場合を除いて 水素でなく： （ａ）Ｒ¹及びＲ³がアルキルであり、かつＲ⁵がＲ²⁰であって、Ｒ²⁰がアリー ル、ヘテロアリール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、 ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸、リボースも しくはヘキソース、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、ＮＨ ＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶か らなる群より選択される場合には、Ｒ²及びＲ⁴がＨであり得；又は （ｂ）Ｍが−ＣＯＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵が全てＨであり得； （ｃ）Ｍが−ＣＯＣＨＲ⁶−であり、Ａｒ¹がイソキサゾリルではなく、Ｒ¹が アルキルであり、かつＲ³及びＲ⁴がアルキレンジオキシを形成する場合には、Ｒ² 及びＲ⁵がＨであり得； Ｒ³⁸及びＲ³⁹は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、ハロアルキル アルキルアリール、複 素環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルから選択され、好まし くは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級ハロアルキルであり； Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール、好ましくはＨ 又は置換もしくは非置換低級アルキル、より好ましくはＨ、メチル又はカルボキ シメチルであり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり、ここで、Ｒ¹¹は約３０個までの炭素原子を有し 、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール 、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ クロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁵からなる群 より選択され； Ｒ¹⁵は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 又はシクロアルキニルであり； Ｒ¹¹及びＲ¹⁵は非置換であるか、又は各々独立にＺから選択される１以上の置 換基で置換されており； Ｚは水素、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルコ キシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、一級及び二級アミド、Ｏ −グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリ ール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル 、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶ 、ＯＣＯ₂Ｒ₁₆、ＳＨ、ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶ 、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶であり；Ｒ¹⁶は水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、 アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ ニル、塩化物、ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールもしくは −（ＣＨ₂）_xＯＨであり；Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシ のような置換基であり；Ｒ¹²は、これはＲ¹¹及びＺから独立に選択されるもので あるが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁷であり； Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキ ル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルであり；Ｒ¹²及びＲ¹⁶は一緒に アルキレンを形成してもよく；Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶の各々はＺについて説明され る基のいずれかでさらに置換されていてもよく； ただし、これらの化合物は以下のものよりなる群から選択されることはない： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−メトキシカルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ２，３，４−トリメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−メチル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−２，３，４−トリメトキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−２，３，４−トリメトキ シフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカル ボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）− ２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル ）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ジメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチ ルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メチル− ３，４−（メチレンシオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（６−カルボキシル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニル アセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセ チル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（２，６−ジメチル−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ カルボニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−カルボキ シル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メタンス ルホニル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノメ チル−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−（２−ヒ ドロキシエチル）−３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（６−メトキシ −３，４−（メチレンジオキシ）−２−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−シアノ− ３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−アセチル −３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニルアセチル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２，６−ビス （シアノメチル）−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド。） ２． Ｍが以下のものである請求の範囲第１項の化合物又はそれらの薬学的に許 容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ｒ⁴⁰は好ましくは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、ハロアルキル、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ 低級アルキルであり、より好ましくは水素又は低級アルキル、特にはメチルもし くはエチルであり、最も好ましくは水素である。） ３． ＭがＣ（Ｏ）ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ ）（ＣＨ）₂、ＣＨ₂ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂であ る請求の範囲第１項の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエ ステル。 ４． Ｍが以下のものから選択される請求の範囲第１項の化合物又はそれらの薬 学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ５． 下記式（Ｉ）を有する請求の範囲第１項のスルホンアミド化合物又はそれ らの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 又は （ここで、 Ａｒ¹は１つ以上の置換基で置換されているか、もしくは非置換の単環式もし くは多環式アリールもしくはヘテロアリール基であって、ここで各々の置換基は Ｈ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルキルカルボニル、ホ ルミル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ア ルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール チオ、ハロアルキル、ハロアリール、及びカルボニルからなる群より独立に選択 され、アリール及びアルキル部分は非置換であるか、又前述の基、及び約１個か ら約１２個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のいずれかで置換されて おり； ＸはＳ、Ｏ又はＮＨ、好ましくはＳであり： Ｒ¹⁵は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 又はシクロアルキニルであり； Ｒ¹¹及びＲ¹⁵は非置換であるか、又は各々独立にＺから選択される１以上の置 換基で置換されており； Ｚは水素、ハライド、シュードハライド、アルキル、アルコ キシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、一級及び二級アミド、Ｏ −グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリ ール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル 、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶ 、ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＨ、ｎが０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶ 、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶であり； Ｒ¹⁶は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキニル、塩化物、ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、アルキルヘテロアリ ールもしくは−（ＣＨ²）_xＯＨであり； Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシであり； Ｒ¹²は、これはＲ¹¹及びＺから独立に選択されるものであるが、水素、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキ ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ （Ｏ） Ｒ¹⁷及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_n、Ｒ¹⁷からなる群より選択され； Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルも しくはシクロアルキニルであり； Ｒ¹²及びＲ¹⁶は一緒になってアルキレンを形成してもよく； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶の各々はＺについて説明される適切な基のいずれか でさらに置換されていてもよく； Ｗは＝Ｃ（ハロ）₂、−（ＣＨ₂）_x−、＝Ｎ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）− 、＝Ｃ（低級アルキル）₂、−ＮＨ−、＝ＮＣＯＲ¹⁶、−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶ ）−、＝ＮＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＨ₂−又は＝ＣＨＲ⁶であり；及び 各々のＸは０−３である。） ６． 式（Ａ）の化合物が下記式（ＩＩ）のものである、請求の範囲第１項のス ルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 又は （ここで、 Ａｒ¹は１つ以上の置換基で置換されているか、もしくは非置換の単環式もし くは多環式アリール基であって、該置換基はＨ、ＮＨ₂、ハライド、シュードハ ライド、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、ヘテロアリール 、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、 アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、ハロアルキル、ハロアリール 、及びカルボニルからなる群より選 択され、アリール及びアルキル部分は非置換であるか、又は前述の基、及び約１ 個から約１０−１２個までの炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のいずれかで置換 されており； Ｒ⁷はＲ¹であり、Ｒ⁸はＲ³であり、Ｒ⁹はＲ⁴であり、かつＲ¹⁰はＲ⁵である。 ） ７． Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、１つな いし２つの二重結合を有するアルケニル、１つないし２つの三重結合を有するア ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリー ル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである、請求の範囲第６項 のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ８． Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又 はアリールである、請求の範囲第７項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許 容し得る塩、酸もしくはエステル。 ９． Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がメチルである、請求の範囲第８項のスルホンアミド又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 １０． Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がシアノ基を含まず、かつＷが−ＣＨ₂−ではな い、請求の範囲第６項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸 もしくはエステル。 １１． Ａｒ¹がベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル、ベンゾ−１， ２，７−オキサジアゾル−４−イル、３−メトキシ−２−ピラジニル、３、４− ジメチル−５−イソキサゾリル、４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル 又は４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリルであり； Ｗが−ＮＨ−、＝ＮＣＯ₂Ｒ¹⁶であるか、又はＲ⁹がヒドロキシルである場合に は−ＣＨ₂−であり； Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がメチルであり；かつ、 Ｒ⁹がＺ−置換及び非置換アルキル、ヒドロキシル、置換及び非置換アルコキ シ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶及びｎが０−２であるＳ（Ｏ）_n Ｒ¹⁶からなる群より選択される、請求の範囲第６項のスルホンアミド又はそれら の薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 １２． Ｒ⁹がメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、２−（２−メトキシエ トキシ）エトキシアセトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ カルホニルオキシ、Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、アセ トキシ、ヒドロキシル、シアノメチル、アセトキシメチル、ヒドロキシメチル、 カルボキシメチル、メタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、 ＳＯ₂ＮＨ₂、及びメトキシカルボニルメチルからなる群より選択される、請求の 範囲第１１項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくは エステル。 １３． Ｒ⁹がシアノ基を含まない、請求の範囲第１１項のスルホンアミド又は それらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 １４． Ｒ⁹がメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、２−（２−メトキシエ トキシ）エトキシアセトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ カルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボニルオキシメチル、ジメチルア ミノ、ピロリジニル、アセトキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキ シ及びアセトキシからなる群より選択される、請求の範囲第１１項のスルホンア ミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 １５． 以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第 ６項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル ： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ピロリジ ニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルホニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボニルオキシ）−２，４，６−トリメチル フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−（ ２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトキシ−２，４，６−トリメチルフェニ ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−メトキシカルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニルアミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−メタンス ルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル）−２−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノメチル− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３ −メトキシカルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ ル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキシルメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキシメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルホボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチルアミノ メチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニ ルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボ ニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキシ−２ ，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア ミド； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４ ，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−スルファモイル −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−シアノメ チル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−カルボキ シルメチル−２，４，６−トリメチルフェニ ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−ジメチル アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン −３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−メタンス ルホニルアミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−カルボキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−シアノ− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−チアジアゾル−４−イル）−２−（３−スルファ モイル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−シアノメチル−２，４， ６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−メトキシカルボニルメチ ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−カルボキシメチル−２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−アセトキシメチル−２， ４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−ヒドロ キシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン− ３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−ジメチルアミノメチル− ２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン アミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６ −トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−カルボキシ−２，４，６ −トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−シアノ−２，４，６−ト リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（３−スルファモイル−２，４ ，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル） チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（１−メチル− １−フェニル−１−エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（（Ｒ）−１− フェニル−１−エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；及 び Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（（Ｓ）−１− フェニル−１−エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド。 １６． 以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第６項のスルホンア ミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニル アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルホニル）チオフェン−３−スル ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ −２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホ ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−メトキシ カルボニルメトキシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−（ ２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトキシ−２，４，６−トリメチルフェニ ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオ フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシ）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカ ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−（Ｎ，Ｎ −ジメチルチオカルボニルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ジメチル アミノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３− スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ピロリジ ニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス ルホンアミド；及び Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル ホンアミド。 １７． Ａｒ¹が下記式を有する、請求の範囲第１項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしく はエステル。 （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ 、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、 ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル 、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非 置換ウレイドから選択され、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部 分は１個から約１４個までの 炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状のいずれかであり、並びにそ のアリール部分は約４ないし約１６個の炭素を有するか； 又は、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成す るか；又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒に１，３−ブタジエニルを形成する。） １８． Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A及びＲ^Bが各々独立にアルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、シュード ハライド又はＨから選択される、請求の範囲第１７項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 １９． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第１項のスルホン アミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ２０． Ａｒ¹が下記式を有する、請求の範囲第６項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ 、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、 ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル 、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非 置換ウレイドから選択され、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部 分は１個から約１４個までの炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状 のいずれか であり、並びにそのアリール部分は約４ないし約１６個の炭素を有するか；又は 、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成す るか；又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって１，３−ブタジエニルを形成する。） ２１． Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A及びＲ^Bが各々独立にアルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、シュード ハライド又はＨから選択される、請求の範囲第２０項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ２２． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第１項のスルホン アミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ２３． 下記式ＩＩＩを有する、請求の範囲第１項のスルホンアミド化合物又は それらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。（ここで、 ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ¹¹であり； 各々のＧ及びＲは独立に低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_x、−（ＣＨ₂）_x、（ＣＨ₂）_xＮ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_xＣ（Ｏ）ＮＨ₂ 、Ｄ−、Ｌ−もしくはラセミアミノ酸、一級もしくは二級アミド、Ｏ−グリコシ ド、ヘキソースもしくはリボース、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ヒドロキシ、アルコキシ 、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−（ＣＨ₂）_xＣＯＯＨ；−（Ｃ Ｈ₂）_xＣＯＯＨ−、ＣＯ₂−低級 アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、−ＣＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_xＣＨ₃、−（ＣＨ₂ ）_xＮ（ＣＨ₃）₂、塩化スルホニル、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ⁵⁰、アルキルアリール、ア ルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵⁰、−（ＣＨ₂）_xＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｍから選択され； Ｒ⁵⁰は水素、低級アルキル、又は低級アルコキシであり； ＭはＨ又はＲ⁵⁰であり； Ｒ’は水素、Ｇ及びＲから選択され； Ｗは＝Ｃ（ハロ）₂、＝Ｎ（Ｈ）、−（ＣＨ₂）_x−、＝Ｎ（低級アルキル）、 −Ｃ（Ｏ）−、＝Ｃ（低級アルキル）₂であり； 及び ｘは独立に０−３である。） ２４． Ａｒ¹がイソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル又 はフェニル基である、請求の範囲第２３項のスルホンアミド。 ２５． Ａｒ¹がイソキサゾリルである、請求の範囲第２３項のスルホンアミド 。 ２６． Ｒ、Ｇ及びＲ’が、アミノ酸がＬ−Ａｓｐ又はＬ−Ｇｌｕであり；ヘキ ソースがＤ−マンノースであり、ヘテロアリ ールがトリアゾリルであるものから選択され、かつＸがＳである、請求の範囲第 ２３項のスルホンアミド。 ２７． Ｒ、Ｇ及びＲ’が、アミノ酸がＬ−Ａｓｐ又はＬ−Ｇｌｕであり；ヘキ ソースがＤ−マンノースであり、ヘテロアリールがトリアゾリルであるものから 選択され、かつＸがＳである、請求の範囲第２５項のスルホンアミド。 ２８． Ｒ、Ｇ及びＲ’が、、アミノ酸がＬ−Ａｓｐ又はＬ−Ｇｌｕであり；ヘ キソースがＤ−マンノースであり、ヘテロアリールがトリアゾリルであるものか ら選択され、かつＸがＳである、請求の範囲第２３項のスルホンアミド。 ２９． Ｒ、Ｇ及びＲ’が、アミノ酸がＬ−Ａｓｐ又はＬ−Ｇｌｕであり；ヘキ ソースがＤ−マンノースであり、ヘテロアリールがトリアゾリルであるものから 選択され、かつＸがＳである、請求の範囲第２５項のスルホンアミド。 ３０． Ｗが＝ＣＨ₂、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ₃、＝ＮＣＨ₂ＣＨ₃、＝Ｃ（ＣＨ₃）₂又 はＣＦ₂であり；かつ Ｇが−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｈで ある、請求の範囲第２３項のスルホンアミド。 ３１． Ｗが＝ＣＨ₂、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ₃、＝ＮＣＨ₂ＣＨ₃、 ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂又はＣＦ₂であり；かつ Ｇが−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｈで ある、請求の範囲第２４項のスルホンアミド。 ３２． Ｗが＝ＣＨ₂、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ₃、＝ＮＣＨ₂ＣＨ₃、＝Ｃ（ＣＨ₃）₂又 はＣＦ₂であり；かつ Ｇが−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｈで ある、請求の範囲第２５項のスルホンアミド。 ３３． 以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第２３項のスルホン アミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル： Ｎ²−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド； メチル−２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルス ルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェ ニル）アセテート； ２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニル）酢 酸； Ｎ²−（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオ フェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（ ４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェ ンカルボキサミド； Ｎ²−（３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオ フェンカルボキサミドトリフルオロアセテート； Ｎ²−（３−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾル−２−イル）−２，４ ，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾ リルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニル−カルボキサミド）−２，４，６−トリメチル安息香酸； Ｎ−［３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２， ４，６−トリメチルベンゾイル］グルタミン酸； Ｎ−［３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルベンゾイル］ アスパラギン酸； Ｎ−［２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスル ファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニ ル）アセチル］グルタミン酸； Ｎ−［２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスル ファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェニ ル）アセチル］アスパラギン酸； Ｎ²−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ −３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキ サミド； ２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモ イル）−２−チエニルカルボキサミド）−２，４，６−トリメチルフェノキシ） 酢酸； Ｎ²−（３−アルキルスルホンアミド−２，４，６−トリメ チルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファ モイル）−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−アリールスルホンアミド−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−スルファモイル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４ −クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェン カルボキサミド； Ｎ²−（３−アルキルスルファモイル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−アリールスルファモイル−２，４，６−トリメチルフェニル）− ３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チ オフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イルメチル）−２， ４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサ ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−（２−ピリジルメチル）−２，４，６−トリメ チルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファ モイル）−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ²−（３−ヒドラジノカルボニル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３ −（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオ フェンカルホキサミド； Ｎ²−（３−アミノメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４− クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ ルボキサミド； Ｎ²−（３−（ａ−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）−２，４，６−トリ メチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルフ ァモイル）−２−チオフェンカルボキサミド； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チオフェンカルボキサミド）−４−シアノ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−６−シアノ−４−メチルベンゾ［ｄ］［１， ３］ジオキソール； ２−（５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサ ゾリルスルファモイル）−２−チエニルカルボキサミド）−４−メチルベンゾ［ ｄ］［１，３］ジオキソール）−６−酢酸； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−アセチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−６−アセチル−４−メチルベンゾ［ｄ］［１ ，３］ジオキソール； ５−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−７−シアノ−４，６−ジメチルベンゾ［ｄ］ ［１，３］ジオキソール； ６−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チェニルカルボキサミド）−５，７−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ オキソール−４−カルホン酸； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ オキソール−４−カルボン酸； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チェニルカルボキサミド）−４−シアノ−５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］ ［１，３］ジオキソール； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チェニルカルボキサミド）−４−アセチル−５，６−ジメチルベンゾ［ｄ ］［１，３］ジオキソール； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チェニルカルボキサミド）−４−カルボキサミド−５，６−ジメチルベン ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール； ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−アミノメチル−５，６−ジメチルベンゾ ［ｄ］［１，３］ジオキソール；及び ７−（３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルスルファモイル） −２−チエニルカルボキサミド）−４−ジメチルアミノメチル−５，６−ジメチ ルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２ −（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チ オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−アセトキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−ヒドロキ シメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３ −スルホンアミド；及び それらの薬学的に許容し得る塩、エステル及び酸。 ３４． ナトリウム塩である請求の範囲第３３項の化合物。 ３５． Ａｒ¹が下記式を有する、請求の範囲第２３項のスルホンアミド化合物 又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。（ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキ二ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ 、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、 ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル 、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非 置換ウレイドから選択され、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部 分は１個から約１４個までの炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状 のいずれかであり、並びにそのアリール部分は約４ないし約１６個の炭素を有す るか；又は、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成す るか；又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって１，３−ブタジエニルを形成する。） ３６． Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A及びＲ^Bが各々独立にアルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、シュード ハライド又はＨから選択される、請求の範囲第３５項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ３７． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第２３項のスルホ ンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ３８． 式（Ａ）の化合物が下記式（ＩＶ）のものである、請求の範囲第１項の スルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、 Ａｒ¹は、Ｒ⁶がＨである場合にはＡｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソ キサゾリル、４−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル又は３，４−ジメチ ル−５−イソキサゾリルではないという条件の下で選択され；及び Ｒ⁶はＨ、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールである。） ３９． Ａｒ¹がベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル又は２−メト キシ−３−ピラジニルであり；及び Ｒ⁶がＨ、又は置換もしくは非置換アルキル、 である、請求の範囲第３８項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る 塩、酸もしくはエステル。 ４０． Ｒ⁶がメチル又はカルボキシメチルである、請求の範囲第３８項のスル ホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ４１． Ａｒ¹が下記式を有する、請求の範囲第３８項のスルホンアミド化合物 又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ 、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、 ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル 、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非 置換ウレイドから選択され、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部 分は１個から約１４個までの炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状 のいずれかであり、並びにそのアリール部分は約４ないし約１６個の炭素 を有するか；又は、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成す るか；又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって１，３−ブタジエニルを形成する。） ４２． Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A及びＲ^Bが各々独立にアルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、シュード ハライド又はＨから選択される、請求の範囲第４１項のスルホンアミド化合物又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ４３． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第３８項のスルホ ンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ４４． 以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第３８項のスルホン アミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル： Ｎ−（ベンゾ−１，２，７−オキサジアゾル−４−イル）−２−（２−メチル −４，５−メチレンジオキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ ド； Ｎ−（３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−（２−メチル−４，５−メチレ ンジオキシフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（２−（２−メ チル−４，５−メチレンジオキシフェニル）プロパノイル）チオフェン−３−ス ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−（３−カルボキ シル−２−（２−メチル−４，５−メチレンジオキシフェニル）プロパノイル） チオフェン−３−スルホンアミド；及び それらの薬学的に許容し得る塩、エステル及び酸。 ４５． ナトリウム塩である請求の範囲第４４項の化合物。 ４６． 式（Ａ）の化合物が下記式（Ｖ）のものである、請求の範囲第１項のス ルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 又は （ここで、 Ｗは−ＮＨ−であり；及び Ｒ²⁰はアリール、ヘテロアリール、複素環、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、ＣＯ₂ Ｒ¹⁶、ＳＨ、ｎか０−２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁶、Ｄ、Ｌもしくはラセミアミノ酸 、リボースもしくはヘキソース、Ｏ−グリコシド、塩化スルホニル、−（ＣＨ₂ ）_xＯＨ、ＮＨＯＨ、ＮＲ¹²Ｒ¹⁶、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＲ¹⁶、Ｒ¹²ＮＣＯＲ¹⁶及びＣ ＯＮＲ¹²Ｒ¹⁶からなる群より選択され； Ｒ¹⁶は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又 はシクロアルキニルであり； Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シク ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷及びｎか０− ２であるＳ（Ｏ）_nＲ¹⁷から選択され； Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー ル、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又 はシクロアルキニルであり； 及び Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶の各々はＺについて述べられる基のいずれかでさらに置換 されていてもよい。） ４７． Ａｒ¹が下記式を有する、請求の範囲第４６項のスルホンアミド化合物 又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 （ここで、Ｒ^A及びＲ^Bは下記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかである ： （ｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは、Ｒ²がハライドもしくはシュードハライドではないこと を除いて、各々独立にＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ハライド、シュードハライド、アルキ ル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミ ノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、ア ルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリール スルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシ カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホ ルミル、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換ウレイドから選択され 、ここでそのアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は１個から約１４個まで の炭素原子を有し、かつ直鎖もしくは分岐鎖又は環状のいずれかであり、並びに そのアリール部分は約４ないし約１６個の炭素を有するか；又は、 （ｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって、ｎが３ないし６の−（ＣＨ₂）_nを形成す るか；又は、 （ｉｉｉ）Ｒ^A及びＲ^Bは一緒になって１，３−ブタジエニルを形成する。） ４８． Ｒ^Bがハライドではないことを除いて、Ｒ^A及びＲ^Bが各々独立にアルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、シュード ハライド又はＨから選択さ れる、請求の範囲第４７項のスルホンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し 得る塩、酸もしくはエステル。 ４９． チオフェン−３−スルホンアミドである、請求の範囲第１項のスルホン アミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ５０． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり； ＷがＮＨであり；及び Ｒ²⁰がＣＯＮＨ²、ＣＯＯＨ、又はフェニルである 請求の範囲第３６項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸も しくはエステル。 ５１． 化合物がＮ²−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル）フェニル −３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−２− チオフェンカルボキサミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩である、請求の範 囲第１項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエス テル。 ５２． 薬学的に許容し得るナトリウム塩である請求の範囲第１項の化合物。 ５３． 薬学的に許容し得る担体中に有効量の請求の範囲第１項の化合物又はそ れらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルを含む医薬組成物であって、 該量がエンドセリン介在疾患の症状の緩和に有効なものである医薬組成物。 ５４． 一回もしくは複数用量投与のために処方されている、請求の範囲第５３ 項の組成物。 ５５． 包装材料及び該包装材料内に収容される請求の範囲第１項の化合物又は それらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルを含む製造物品であって、 該化合物はエンドセリンの作用と拮抗し、エンドセリン介在障害の症状を緩和し 、又はＥＴ受容体へのエンドセリンベプチドの結合を約１０μＭ未満のＩＣ₅₀で 阻害する効果を有し、かつ該包装材料は該スルホンアミドもしくはそれらの塩が エンドセリンの作用と拮抗し、エンドセリン受容体へのエンドセリンペプチドの 結合を阻害し、又はエンドセリン介在障害を治療するのに用いられることを示す ラベルを含む製造物品。 ５６． エンドセリン介在疾患の治療方法であって、有効量の請求の範囲第４３ 項の医薬組成物を被験体に投与することを包含し、該有効量が該疾患の症状の１ つ以上を緩和するのに十分 なものである方法。 ５７． 疾患が高血圧、心血管疾患、喘息、肺性高血圧、炎症性疾患、眼科的疾 患、月経障害、産科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎血管狭 窄、エリスロポエチン介在血管狭窄、内毒素ショック、肺性高血圧、アナフィラ キシーショック及び出血性ショックからなる群より選択される、請求の範囲第５ ３項の方法。 ５８． 疾患が喘息及び炎症性疾患からなる群より選択される、請求の範囲第５ ７項の方法。 ５９． エンドセリン_A（ＥＴ_A）又はエンドセリン_B（ＥＴ_B）受容体へのエンド セリンペプチドの結合を阻害するための方法であって、該受容体及びエンドセリ ンペプチドを請求の範囲第１項の化合物又は薬学的に許容し得る塩、酸もしくは エステルと接触させることを包含し、該接触は該受容体をエンドセリンペプチド と接触させる前に、それと同時に、又はそれに続いて行う方法。 ６０． エンドセリン受容体介在活性を改変するための方法であって、エンドセ リン受容体を請求の範囲第１項の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸 もしくはエステルと接触さ せることを包含する方法。 ６１． リン酸ナトリウム緩衝液溶液を含む請求の範囲第５３項の医薬組成物で あって、該リン酸ナトリウム緩衝液溶液がそこに溶解している糖及び請求の範囲 第１項のスルホンアミドを含む医薬組成物。 ６２． スルホンアミドが薬学的に許容し得るアルカリ金属塩である、請求の範 囲第６１項の医薬処方。 ６３． 請求の範囲第１項の化合物の塩を含む凍結乾燥粉末。 ６４． （ａ）糖又は炭水化物を含むリン酸ナトリウム緩衝液溶液にスルホンア ミド化合物の薬学的に許容し得る塩を溶解し； （ｂ）得られる溶液を濾過滅菌し；及び （ｃ）濾過した溶液を標準条件下で凍結乾燥して無菌の粉末を生成する、 ことを包含する方法により製造される、請求の範囲第６３項の凍結乾燥粉末。 ６５． 糖又は炭水化物がデキストロースを含む、請求の範囲第６４項の粉末。 ６６． 包装材料及び該包装材料内に収容される請求の範囲第 ６３項の粉末を具備する製造物品であって、該化合物はエンドセリンの作用と拮 抗し、エンドセリン介在障害の症状を緩和し、又は約１μＭ未満のＩＣ₅₀でＥＴ 受容体へのエンドセリンペプチドの結合を阻害する効果があり、かつ該包装材料 は該スルホンアミドもしくはそれらの塩がエンドセリンの効果と拮抗し、エンド セリン受容体へのエンドセリンの結合を阻害し、又はエンドセリン介在障害を治 療するのに用いられることを示すラベルを含む製造物品。 ６７． スルホンアミドが請求の範囲第６２項に定義される通りであるという条 件の下で、Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつ Ｗが−ＮＨ−である場合に： （ａ）Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵がメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ²は シアノメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル 、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹がメトキシであるか、又はＲ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキシを 形成する場合にメチルであり、Ｒ²及びＲ³がメトキシであるか、又は一緒になっ てメチレンジオキシを形成 し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチル、シアノ、アセチル、メトキシカ ルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル、シアノメチル又は２−ヒドロキシ エチルではなく、かつＲ¹がメチルである場合にはメトキシではなく； （ｃ）Ｒ¹がシアノ又はアセチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒にメチレンジオキ シを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチル又はメトキシではなく； （ｄ）Ｒ¹がシアノメチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒になってメチレンジオキ シを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はシアノメチルではない、 という条件の下でＡｒ¹が選択される、請求の範囲第１項のスルホンアミド又は 薬学的に許容し得る酸、塩もしくはエステル。 ６８． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷ が−ＣＨ₂−である場合に： （ａ）Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵がメチルであり、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ²は シアノメチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル 、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエチルではなく； （ｂ）Ｒ¹が、Ｒ²及びＲ³がメトキシであり、もしくは一緒 にメチレンジオキシを形成する場合にメトキシであり、又はＲ²及びＲ³が一緒に なってメチレンジオキシを形成する場合にメチルであり、かつＲ⁴がＨである場 合には、Ｒ⁵は（ｉ）メチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシル、 メタンスルホニル、シアノメチルもしくは２−ヒドロキシエチルではなく、さら に（ｉｉ）Ｒ¹がメチルである場合にはメトキシもしくはシアノではなく、かつ （ｉｉｉ）Ｒ¹がメトキシであり、かつＲ²及びＲ³が一緒になってメチレンジオ キシを形成する場合にはシアノではなく；及び （ｃ）Ｒ¹がシアノもしくはアセチルであり、Ｒ²及びＲ³が一緒になってメチ レンジオキシを形成し、かつＲ⁴がＨである場合には、Ｒ⁵はメチルもしくはメト キシではない、 請求の範囲第６７項のスルホンアミド化合物又は化合物の薬学的に許容し得る酸 、塩もしくはエステル。 ６９． Ａｒ¹が４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルであり、かつＷ が−ＮＨ−である場合に： （ａ）Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がメチルである場合には、Ｒ⁹はシアノメチル、ヒド ロキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル 、又は２−ヒドロキシエチル ではなく； （ｂ）Ｒ¹⁰がメトキシであり、又はＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってメチレンジオキ シを形成する場合にメチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹がメトキシであり、又は一緒 にメチレンジオキシを形成する場合には、Ｒ⁷はメチル、シアノ、アセチル、メ トキシカルボニル、カルボキシル、メタンスルホニル、シアノメチル又は２−ヒ ドロキシエチルではなく、かつＲ¹⁰がメチルである場合にはメトキシではなく； （ｃ）Ｒ¹⁰がシアノ又はアセチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってメチ レンジオキシを形成する場合には、Ｒ⁷はメチル又はメトキシではなく；及び （ｄ）Ｒ¹⁰がシアノメチルであり、かつＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってメチレンジ オキシを形成する場合には、Ｒ⁷はシアノメチルではなく；並びに さらに、Ｗが−ＮＨＣ（Ｒ¹²）（Ｒ¹⁶）−である場合にはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及び Ｒ¹⁰はＨであり得る、 請求の範囲第１項のスルホンアミド化合物又は化合物の薬学的に許容し得る酸、 塩もしくはエステル。 ７０． 請求の範囲第６３項の医薬処方を収容する無菌のバイ アルを含む組み合わせ。 ７１． 無菌のバイアルが一回用量投与のための所定量の粉末を収容する、請求 の範囲第７０項の組み合わせ。 ７２． 無菌のバイアルが所定量の無菌注射用水をも収容し、かつスルホンアミ ドナトリウム塩の最終濃度が約１ないし２５０ｍｇ／ｍｌである、請求の範囲第 １０２項の組み合わせ。 ７３． 錠剤又はカプセルとして処方される、請求の範囲第５３項の医薬組成物 。 ７４． 化合物がＮ²−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル）フェニル −３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）スルファモイル−２− チオフェンカルボキサミドである、請求の範囲第７２項の組成物。 ７５． 腸溶コーティングをさらに含む、請求の範囲第７３項の組成物。 ７６． コーティングがセルロースアセテートフタレート、ポリエチレングリコ ール、ポリオキシエチレンソルビタン、ヒマシ油、エチルセルロースシュードラ テックス、サリチル酸フェニル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ステアリン酸及びカ ルナバワックスから選択される、請求の範囲第７３項の組成物。 ７７． Ａｒ¹がイソキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニル及 びフェニル基からなる群より選択される、請求の範囲第１項のスルホンアミド又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ７８． Ａｒ¹がイソキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニル及 びフェニル基からなる群より選択される、請求の範囲第６項のスルホンアミド又 はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ７９． Ａｒ¹が置換もしくは非置換３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ −１，２，７−チアジアゾル−４−イル、２−ピラジニル又はベンゾ−１，２， ７−オキサジアゾル−４−イル基であり、かつ該置換基がＨ、ＮＨ₂、ハライド 、ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ又は他の芳香族基である、請求の範囲第６項のスルホンアミド 又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル。 ８０． Ａｒ¹が置換もしくは非置換３−もしくは５−イソキサゾリル、ベンゾ −１，２，７−チアジアゾル−４−イル、２−ピラジニル又はベンゾ−１，２， ７−オキサジアゾル−４−イル基であり、かつ該置換基がＨ、ＮＨ₂、ハライド 、ＣＨ₃、 ＣＨ₃Ｏ又は他の芳香族基から独立に選択され；Ｒ¹¹が１−６個の炭素原子を含 み；及び Ｒ⁶がＨ又は置換もしくは非置換低級アルキルからなる群より選択される、 請求の範囲第１項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もし くはエステル。 ８１． エンドセリン介在障害を治療する医薬を処方するための、請求の範囲第 １項のスルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステル の使用。 ８２． エンドセリン介在障害の治療への、請求の範囲第１項のスルホンアミド 又はそれらの薬学的に許容し得る塩、酸もしくはエステルの使用。