JP2000507922A - イブプロフェンの剤型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮投与剤型であって、上記担体材料が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分間よりも短い崩壊時間を有する剤型が得られるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形無泡起性圧縮剤型を提供する。このような迅速崩壊性製剤は、痛みおよび発熱の処置に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 イブプロフェンの剤型 本発明は、経口投与用の無泡起性圧縮固形剤型、このような剤型の製造方法お よびその治療における使用に関する。 イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、すなわち２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸は鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有する周知の医薬である 。イブプロフェンはラセミ体イブプロフェン（等量のＳ（＋）−イブプロフェン およびＲ（−）−イブプロフェンエナンチオマー）の形態で通常固形である。こ れはまた、どちらかのエナンチオマーの精製形態、特にラセミ体イブプロフェン の活性形態であると認識されているＳ（＋）−イブプロフェンの ,形態であ ることもできる。イブプロフェンはまた、塩形態、例えばイブプロフェンのナト リウム塩として入手することができる。イブプロフェンは英国において、リュウ マチ性関節炎、強直性脊髄炎、変形性関節症、手術後の痛み、分娩後の痛みおよ び軟質組織損傷を包含する痛みの多い抗炎症性の障害の処置用に、一般に３２０ ０ｍｇ／日までの用量で認可医薬として入手することができる［例えば、ブルフ ェン（Ｂｒｕｆｅｎ）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンはまた英国において、主と して頭痛、偏頭痛、リュウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、神経痛、生理痛、歯痛お よび風邪およびインフルエンザを包含する痛みおよび発熱の症状の処置用に、一 般に１２００ｍｇ／日までの用量で無認可医薬として入手することができる［例 えば、ニューロフェン（Ｎｕｒｏｆｅｎ）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンまたは その誘導体の単位用量は一般に、ラセミ体状イブプロフェンの２００ｍｇ、４０ ０ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇに相当する。 上記障害に関連する主要問題点は、イブプロフェンの作用の発現、特に痛みの 処置におけるイブプロフェンの作用の発現の改善にある。製剤の迅速な崩壊は医 薬を身体に迅速に放出させ、これにより標準的剤型に比較して治療効果のさらに 迅速な発現をもたらすものと考えられる。従って、胃腸器管で迅速に崩壊させる のに適する経口投与による固形剤型を形成することが望まれる。このような剤型 が錠剤形成操作の前に、顆粒形成および乾燥工程を伴う標準錠剤形成機における 圧縮によって製造できることがまた望まれる。しかしながら、イブプロフェン医 薬を含有する固形剤型の迅速崩壊を得るのに付随する多くの製剤上の問題が存在 する。問題の一つは、治療用量を得るためには、固形組成物は一般に高用量の医 薬、例えば２００〜８００ｍｇイブプロフェンを含有し、従って医薬が剤型の相 当な割合、すなわち３５重量％よりも多い割合を構成することにある。従って、 錠剤を剤型に調剤するのに有用な賦形剤および迅速崩壊の確保に有効である助剤 とともにイブプロフェン医薬を含有させることはできるが、また患者が摂取する には大き過ぎず、かつまた標準的方法により製造することができる錠剤を提供す るためには問題がある。さらにまた、この固形剤型は厳しい製造操作、例えば有 孔回転ドラムにおけるフィルムコーティング工程および包装工程で遭遇するよう な過酷な製造操作に耐えるのに充分に硬くなければならないが、また製剤からの 医薬の迅速な放出を確保するための適当な崩壊特性を有していなければならない 。もう一つの望ましい特徴は、所望の成分からなる混合物をからなる組成物は錠 剤形成機のパンチに粘着することなく圧縮することができるものであることにあ る。 従来、硬度の問題を改良するために、錠剤圧縮圧力の僅かな増加が生成する錠 剤の崩壊時間に格別の増加を導くことが見出されている。すなわち、諸成分を圧 縮する場合、標準的錠剤形成機の圧縮圧を使用して、適当な錠剤崩壊時間に到達 し、かつまた充分の硬度を有する受容される大きさの錠剤に維持することは困難 であった。 ドイツ国特許出願３９２２４４１Ａは、イブプロフェン組成物の錠剤形成性の 改良を探求しており、これがイブプロフェンを全体的にまたは部分的にそのカル シウム塩に変換し、これらを錠剤形成に使用することによって達成することがで きることを開示している。この組成物は、イブプロフェン、Ｓ（−）−イブプロ フェンまたはそれらのアンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩を含有す ることができるものと言われている。このカルシウム塩および任意のその他のイ ブプロフェン活性成分は、別に製造された化合物として錠剤中に配合することが でき、あるいはこれらの塩は錠剤製造方法中に、イブプロフェン（活性医薬）を （イブプロフェン当量の２５％〜１１０％の量で）１種または２種以上のＣａＯ 、Ｃａ（ＯＨ）₂、ＣａＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ₄ＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、 ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、（ＮＨ₄）₂ＣＯ₃、ＮＨ₄ＨＣＯ₃を含有す る反応剤の溶液または懸濁液と反応させることによってその場で形成することが できる。得られた混合物を次いで、顆粒形成し、必要に応じて乾燥させ、次いで 任意にその他の助剤を配合した後に、錠剤に形成する。この特許明細書には、そ の割合またはカルシウム塩とともに使用されるその他の塩に依存して、アンモニ ウム塩およびアルカリ塩がカルシウム塩含有組成物の溶解性を改善し、これによ り生体利用性が制御される旨、述べられているが、これらはまた吸湿性および粘 着性を増大させる。これらは両方ともに、最適錠剤形成にとって望ましくない特 徴である。この開示は崩壊時間の改良を探求していない。 本発明者はここに、圧縮用組成物中にアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を配 合することによって、イブプロフェン医薬を含有する受容される大きさを有し、 かつまた迅速な崩壊時間および充分な硬度を有する固形剤型を製造できることを 見出した。本発明は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の添加が崩壊性成分と 組み合わせて圧縮性賦形剤を含有する組成物の圧縮特性を増強し、これにより有 用な硬度および崩壊特性を有する固形剤型が得られるという発見に基づいている 。場合により、錠剤形成期間中に液体の存在下にその場で形成されるイブプロフ ェンのナトリウム塩またはカリウム塩とともにそのカルシウム塩を含有する組成 物にかかわるドイツ国特許出願３９２２４４１Ａの開示は、本発明の範囲外であ る。 従って、本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮 性賦形剤成分を含有する担体を含有しており、イブプロフェン医薬が当該剤型の ３５重量％またはそれ以上の割合で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、担 体材料がアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの 範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有するような量で含有するこ とを特徴とし、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と 組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を包含しない、固形無泡起性圧縮剤 型を提供する。 「イブプロフェン医薬」の用語は、イブプロフェン、そのＳ（＋）およびＲ（ −）−エナンチオマーおよびその混合物、塩、水和物ならびにその他の誘導体を 包含する。 圧縮強さは、圧縮した剤型の硬度の尺度である。これは錠剤を破壊するのに要 する圧力を表わす。固形剤型の圧縮強さは、この目的に適するいずれかの機械に よって、すなわち剤型を２個の挟みアゴ間で圧搾し、次いで錠剤を寸法的に破壊 するのに要する力を測定することによって測定することができる。適当な圧縮強 さ試験（Ｃｒｕｓｈｉｎｇ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｔｅｓｔ）は、Ｍｏｎｓａｎｔ のＥｎｗｅｋａ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ（手動域または自動式操作） から得ることができる。崩壊時間の用語は、ヨーロッパ薬局法（Ｅｕｒｏｐｅａ ｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）１９８６ ＲｅｆＶ．５．１．１（１９９５ 年最新版）に規定されている試験において、水性媒質中で錠剤を崩壊するのに要 する時間を表わす。 アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は通常、圧縮性材料としては使用されない 。組成物中の一部の圧縮性賦形剤成分の代わりに、一部の実質的に非圧縮性のア ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩構成成分を使用することによって、良好な圧縮 強さおよび良好な崩壊物性の両方を有する固形剤型が得られることは予想外のこ とであった。乳糖、ショ糖、マンニトール、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナト リウムなどの他の可溶性物質は、本発明による剤型でアルカリ金属炭酸塩および 重炭酸塩を用いることによって得られるような、充分な圧縮性、圧縮強さおよび 崩壊物性を有する受容される大きさの錠剤を生成しない。 アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は、例えば泡起性カップルにおいて、酸成 分と反応させるために（例えば、ＷＯ９４／１０９９４参照）、あるいは保存中 などにおける泡起性反応の開始を防止するために、泡起性錠剤における使用が提 案されている可溶性物質である。泡起性錠剤（ｅｆｆｅｖｅｓｃｅｎｔ ｔａｂ ｌｅｔ）は、特に水の存在下に酸と塩基とが反応して、二酸化炭素を生成するこ とにより崩壊する。本発明による無泡起性剤型の崩壊システムは、膨潤させるよ うに計画され、泡起反応は望まないシステムであり、泡起性システムとは相違し ている。本発明の剤型はアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩が泡起反応で反応す るいかなる可溶性酸性成分も含有していない。 重炭酸ナトリウムはまた、酸中和剤として知られており、従来、例えば日本国 特許出願６３１９８６２０Ａにおけるように、その酸中和性に基づいて錠剤組成 物中にイブプロフェンと組み合わせて使用されていた。しかしながら、この刊行 物は、崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分とともにイブプロフェ ンおよび重炭酸ナトリウムを錠剤に配合することに関する記載はなく、あるいは 本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有する固形剤型の形成に関する記 載はない。 重炭酸ナトリウムはまた、イブプロフェン（３３〜４６重量／重量％）、Ｌ− アルギニン（３４〜５１％）および重炭酸ナトリウム（９〜２９％）からなる受 容される味を有する飲料製剤を形成する水溶性組成物での使用が提案されている （ＵＳ４８３４９６６）。しかしながら、この開示は、本発明の圧縮強さおよび 崩壊特性を得るのに有用なその他の構成成分を記載していない。 ＵＳ４８７３２３１は、イブプロフェン塩を１〜５モル過剰の重炭酸塩または 炭酸塩と組み合わせることによって、イブプロフェン塩の毒性を減少させること に関するものである。例１３には、イブプロフェンナトリウム塩を１当量の重炭 酸ナトリウムまたはカリウムとともに錠剤に圧縮し、２００〜４００ｍｇのイブ プロフェン用量を得ることが開示されている。この製剤について、これ以上の詳 細は示されておらず、従って本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有す る固形剤型を製造することができることに関する情報を提供するものではない。 ヨーロッパ特許出願４１８０４３Ａは、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属 一水素リン酸塩およびアルカリ金属三塩基性クエン酸塩から選択される化合物が 溶液中の水溶性イブプロフェン塩の味を遮蔽するために使用できることを開示し ているが、アルカリ金属炭酸塩を包含する他の物質は、その味遮蔽有効量では生 成する水性溶液が経口投与には許容されない高ｐＨを有することから、使用する ことができない旨、開示している。ここで使用されている組成物は通常、単位用 量サシェ剤中に含有させるのに適する自由流動性粉末の形態である。しかしなが ら、この刊行物にはまた、少量の泡起性カップルを含有することができ、これに より錠剤に水を添加した場合の錠剤の分散を助長させるのに適する水溶性錠剤な どのいずれか別の形態であることもできることが開示されている。しかしながら 、本発明による圧縮強さおよび崩壊物性を有することを特徴とする無泡起性固形 剤型は開示していない。 本発明は、全部のイブプロフェン医薬に共通の担体材料を使用して、いかなる イブプロフェン医薬をも固形剤型に製剤化することを可能にする。種々のイブプ ロフェン医薬の融点、結晶形態、粒子サイズ、降伏圧力などの相違する性質の故 に、全部の形態のイブプロフェンを固形剤型に圧縮することができるようにする 共通の担体材料を見出すことは困難である。従って、従来技術の開示が特にイブ プロフェン剤型に関するものおよび（または）固形剤型に圧縮することに関する ものである場合、かなりの場合に、これらの開示は特にイブプロフェンに関する ものであるか、あるいはイブプロフェン塩に関するものであるかのどちらかであ る。例えば、ヨーロッパ特許出願２９８６６６Ａ、ＷＯ９０／０８５４２、ＷＯ ８９／０２２６６およびＵＳ特許４８０９６７５は全部が活性成分としてイブプ ロフェンを含有する直接圧縮製剤に関するものであって、それらの開示は塩にま で拡大されていない。従って、本発明による剤型がイブプロフェンおよびその塩 、特に剤型への圧縮が特に困難であるナトリウム塩などの塩の両方を含有するこ とができることは特に有利である。。 アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩はイブプロフェン医薬と組み合わされる圧 縮性賦形剤の圧縮特性を増大させる。従って、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸 塩の使用は、充分の圧縮特性を得るために組成物に通常要求される圧縮性賦形剤 成分の量の減少を可能にする。このことは、通常高用量で投与されるイブプロフ ェン医薬にとって有利である。すなわち、構成賦形剤の量を最低にしながら、形 成される剤型を受容される大きさにすることをができる。本発明に従う場合、使 用可能な圧縮性賦形剤およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の総量は、アル カリ金属炭酸塩または重炭酸塩の不存在下に、充分な硬度および崩壊特性を得る のに要する崩壊性成分と組み合わされる圧縮性賦形剤成分の量よりも少ない。 本発明による固形剤型は、患者に直接投与し、所望の治療効果を得るのに適し ている。これらは投与前に、水中に溶解または分散しようとするものではない。 さらにまた、本発明による圧縮固形剤型は、諸成分の混合物を含有する組成物を 圧縮した後に、さらに処理する必要がなく、固形剤型が得られる。 イブプロフェン分子は、２種のエナンチオマーの形態で存在し、本明細書で使 用するものとして、イブプロフェン医薬の用語は、各エナンチオマー、特にＳ （＋）−イブプロフェンおよび１：１混合物（本明細書ではラセミ体状イブプロ フェンと称する）を包含するすべての割合のその混合物を包含するものとする。 イブプロフェン医薬はまた、イブプロフェンのいずれかの塩あるいは別種の誘導 体の形態で、あるいはまたそのエナンチオマーの形態で存在することができる。 必要に応じて、イブプロフェン医薬は１種または２種以上のイブプロフェン活性 成分、例えばラセミ体状イブプロフェンとＳ（＋）−イブプロフェンとを組み合 わせて含有することができる。しかしながら、イブプロフェン医薬が単一種のイ ブプロフェン活性成分を含有すると好ましい。イブプロフェン医薬はまた、相違 する水和度で存在することもできる。本発明は無水物形態および水和物形態、例 えば一水和物または二水和物の形態の両方に適用される。最も安定な無水物また は一水和物の形態で一般に使用される。好ましくは、イブプロフェン医薬はＳ（ ＋）−イブプロフェンまたはラセミ体の塩の形態である。代表的例には、アルカ リ金属塩、例えばイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土 類金属塩、例えばイブプロフェンのカルシウム塩またはマグネシウム塩；金属塩 、例えばイブプロフェンのアルミニウム塩；アミノ酸塩、例えばイブプロフェン のリジン塩またはアルギニン塩；アミン塩、例えばイブプロフェンのメグルミン 塩が包含される。好ましくは、イブプロフェン医薬は、アルカリ金属塩、アミノ 酸塩およびアミン塩から選択される単一種の塩である。イブプロフェンの可溶性 塩、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩を使用することによ って、本発明に従いより大きい利益を得ることができ、これはこれらの物質がほ とんど圧縮性ではないからである。一例として、ナトリウム塩は薄片状であり、 柔らかく、かつまた粘着性の物質である。これは圧縮が特に困難であることから 、これ自体を剤型に製剤化することはできない。また、このナトリウム塩を予め 顆粒化した後に、他の成分とともに錠剤に圧縮することも困難である。満足な錠 剤を得るためには、微粉砕などの初期工程が通常必要である。しかしながら、本 発明に従えば、ナトリウム塩のこのような予備処理は不必要である。従って、原 材料を生成するために、大量生産プロセスから得られるイブプロフェンナトリウ ム塩を使用することができるという追加の利点が得られる。これらの可溶性イブ プロフェン塩はまた、これらが水性媒質中で大きい溶解性を有することから、組 成 物からの放出に際して、改良された吸収性を有しており、従って実質的に不溶性 の形態のイブプロフェンに比較して、作用の発現の改善を導くという利点を有す る。イブプロフェンのナトリウム塩、特にラセミ体状イブプロフェンのナトリウ ム塩は特に好適である。ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩二水和物は特に 安定な水和形態であり、従って本発明による圧縮剤型には、このナトリウム塩二 水和物を使用すると好ましいことが見出された。 イブプロフェン医薬の粒子サイズは、製造プロセスを促進させるものであるべ きであり、例えば製造プロセス中に流動可能であり、これにより圧縮操作を助け るような大きさであるべきである。従って、２５〜６００μｍ、好ましくは５０ 〜３００μｍ、最も好ましくは１５０〜２５０μｍの範囲の平均粒子サイズを有 すると好ましい。 固形剤型の大きさを減少させることができるとともに、当該剤型中のイブプロ フェン医薬の割合を大きくすることが一般に望まれる。代表的剤型は一般に、イ ブプロフェンを製剤の３５〜９０重量％、好ましくは３５〜７５重量％、さらに 好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５〜５５重量％の量で剤型に付 与する割合でイブプロフェン医薬を含有する。単位剤型はイブプロフェン医薬を 、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、 ３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇの量で含有 することができる。塩またはその他の誘導体が使用される場合、通常正確な単位 用量はイブプロフェンの上記用量に等しい量が付与されるように選択し、例えば ２５０ｍｇのナトリウム塩二水和物または３４２ｍｇのリジン塩は２００ｍｇの イブプロフェンと等量のイブプロフェンを提供する。 アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、上記圧縮強さおよび崩壊特性を有する 固形剤型を形成させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、固体形態で剤型 中に適当に含有させる。固形剤型に圧縮する以前に、顆粒形成工程用の溶剤、例 えば水に溶解させる必要はない。この剤型の圧縮強さ物性および崩壊物性は、ア ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、イブプロフェン医薬および崩壊性 成分を含有する圧縮性賦形剤を均一に混合することによって得られる。イブプロ フェン医薬の粒子とアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の粒子とを緊密に混合す ることが特に望ましい。 本発明に従い使用されるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、炭酸または重 炭酸ナトリウムあるいは炭酸または重炭酸カリウムを単独でまたは一緒に混合し て適当に含有することができる。好ましくは、アルカリ金属はナトリウムを包含 し、従って炭酸または重炭酸ナトリウムは好適成分である。アルカリ金属炭酸塩 は無水物として、あるいは種々の水和物、例えば一水和物または二水和物として 供給することができる。これら両方の形態を使用することができる。しかしなが ら、無水物形態で使用すると好ましい。従って、本発明に従い使用するのに好適 なアルカリ炭酸塩は無水炭酸ナトリウムである。 アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を存在させることによって、イブプロフェ ン医薬の剤型形成が助長され、６．５Ｋｐ範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短 い崩壊時間を有する固形剤型が得られる。適当には、アルカリ金属炭酸塩または 重炭酸塩は当該剤型の３〜２０重量％、好ましくは４〜１６重量％、さらに好ま しくは５〜１５重量％、最も好ましくは６〜１０重量％の量で存在させる。アル カリ金属炭酸塩または重炭酸塩は好ましくは、２５〜６００μｍ、さらに好まし くは５０〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。好適剤型において、アルカ リ金属炭酸塩または重炭酸塩対イブプロフェン医薬の重量比は１：２〜１：１０ 重量部の範囲である。本発明の特に好適な態様において、剤型はイブプロフェン ナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸または重炭酸ナトリウム５〜１ ５重量／重量％を含有する直接圧縮錠剤の形態である。 担体材料は適当には、剤型の６５重量％までを構成する。好適剤型は担体材料 を２５〜６５重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５ 〜５５重量％の量で含有する。さらに好適な剤型において、イブプロフェン医薬 対担体材料の重量比は２：１〜１：２重量部の範囲であり、そして担体材料は５ 〜２０重量／重量％の炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する。 担体材料は、イブプロフェン医薬を含有する組成物を、好ましくは圧縮により 、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する 固形剤型に成形することができることを確実にするのに充分な量で、アルカリ金 属炭酸塩または重炭酸塩とともに使用される圧縮性賦形剤を含有する。この成分 は 通常、乾燥粉末状混合物から圧縮される。この混合物は予備顆粒化生成物、例え ば湿式または乾式顆粒形成法により形成される生成物であることができ、場合に より、イブプロフェン医薬を含有していてもよい。この乾燥顆粒生成物は必要に 応じて、別の乾燥粉末状成分と組み合わせることができ、固形剤型に圧縮するこ とができる。通常、いずれかの湿式予備顆粒形成法において、イブプロフェン医 薬は顆粒として存在させることができる。圧縮に先立ち、生成された顆粒に任意 の別の賦形剤、例えば滑剤、とともにアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を添加 する。しかしながら、任意の予備顆粒形成工程において、あるいは圧縮以前には 、組成物に液体（例えば水）を添加しない方が好ましい。直接圧縮できる組成物 は効果的な錠剤形成法を可能にする、特に諸成分を混合し、次いでこれらを圧縮 する方法を可能にするという利点を有し、従って他の錠剤形成法で必要な中間顆 粒形成工程および乾燥工程を省略することができる。 圧縮性賦形剤成分は、適当には当該剤型の１０〜５０重量％、好ましくは剤型 の２０〜５０重量％、さらに好ましくは剤型の２７〜４５重量％、最も好ましく は剤型の３０〜４０重量％の割合で存在させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭 酸塩対圧縮性賦形剤成分の比は好ましくは、２：１〜１：１０重量部の範囲であ る。 圧縮性賦形剤成分の例には、１種または２種以上のセルロース誘導体、デンプ ンおよびその誘導体（例えば、予備ゼラチン化デンプン）、可溶性糖（例えば、 ショ糖、デキストリン）、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム 、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびマルトデキストリン が包含される。好ましくは、圧縮性賦形剤成分はセルロース誘導体からなる。適 当なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートお よび微結晶セルロースが包含される。本発明に使用される好適セルロース誘導体 は微結晶セルロースである。さらに好ましくは、このセルロース誘導体は、１０ ０μｍ以上、好ましくは１００〜１５０μｍ範囲の粒子サイズを有する。 好適剤型において、セルロース誘導体は、圧縮性賦形剤成分の５０〜１００重 量％、さらに好ましくは圧縮性賦形剤成分の７０〜１００重量％、最も好ましく は圧縮性賦形剤成分の９０〜１００重量％を構成する。残りの圧縮性賦形剤成分 は上記に挙げた成分を包含する当技術で公知の別種の賦形剤から構成することが できる。好適圧縮性賦形剤成分は１種または２種以上の微結晶セルロース、乳糖 およびマンニトールからなる。本発明の好適態様において、圧縮性賦形剤成分が ５０〜１００重量％のセルロース誘導体を含有する場合、アルカリ金属炭酸塩ま たは重炭酸塩対セルロース誘導体の比は適当には、２：１〜１：１０、さらに好 ましくは１：１〜１：9、特に１：３〜１：８重量部の範囲である。もう一つの 好適態様において、イブプロフェン医薬に対するセルロース誘導体とアルカリ金 属炭酸塩または重炭酸塩との組合わせの重量比は、１：１０〜２：１０重量部、 さらに好ましくは１：４〜２：１重量部、最も好ましくは１：１〜１：２重量部 の範囲である。 圧縮性賦形剤成分は崩壊性成分と組み合わせる。崩壊性成分の例には、１種ま たは２種以上の小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ナ トリウムデンプングリコレート、低−置換ヒドロキシプロピルセルロース、アル ギン酸、交差結合したポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム およびクロスカルメロースナトリウムが包含される。好適崩壊性成分は１種また は２種以上のクロスカルメロースナトリウムおよびナトリウムデンプングリコレ ートを包含する。これらの崩壊性助剤は、使用された場合に、剤型の１５重量％ まで、例えば１〜１０重量％、好ましくは剤型の５〜１５重量％を構成すること ができる。数種の圧縮性賦形剤成分、例えば微結晶セルロースおよび（または） ヒドロキシプロピルメチルセルロースは崩壊物性を有し、この場合には、圧縮性 賦形剤成分を崩壊性物質と組み合わせる必要はない。しかしながら、圧縮性賦形 剤成分（崩壊物性を有していてもよい）および別の崩壊性成分を使用し、これら を別々の成分として組成物に混合すると好ましい。 特に好適な剤型において、担体材料は８〜８０重量％（さらに好ましくは５０ 〜７５重量％）の圧縮性賦形剤成分、８〜４０重量％（さらに好ましくは１０〜 ２０重量％）のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、８〜４０重量％（さらに好 ましくは１２〜１８重量％）の崩壊剤からなる。５０〜７５％の微結晶セルロー ス、１２〜１８重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび８〜２０重量％の 炭酸または重炭酸ナトリウムからなる担体材料は特に好適である。望ましくは、 圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対崩壊性成分の比は１〜 ９：１：０．５〜２重量部、好ましくは２．５〜６：１：０．８〜１．４重量部 である。 圧縮剤型はまた、当業者に望まれる１種または２種以上の不活性稀釈剤（これ は圧縮物性を有することを特徴とするものではない）を含有することができる。 不活性稀釈剤は製剤の２０重量％、適当には０〜１０重量％の量でまで存在させ ることができる。 固形剤型はまた、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素などの流動補助剤を含 有することができ、これは製剤の好ましくは４重量％までの量で、例えば０．５ 〜２．０重量％の量で使用することができる。ステアリン酸、ラウリル硫酸ナト リウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ステアリン酸カルシウム、 ナトリウムステリルフマレートまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤もま た、剤型中に含有させることができる。これらは剤型の４重量％までの量で、例 えば剤型の０．５〜２重量％の量で使用することができる。タルクなどの接着防 止剤もまた、剤型の４重量％までの量で、例えば剤型の０．５〜２重量％の量で 含有させることができる。 本発明による固形剤型は、例えば糖により、あるいは崩壊時間に対して最低の 作用性を有するフィルムコーティングにより被覆することができる。本発明によ る好適固形剤型、すなわち錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび 可塑剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび（または ）タルクなどを含有する溶液により１枚または２枚以上のコーティングとしてフ ィルムコーティングされている。 好適投与剤型は下記の成分からなる： （ａ）４０〜６０重量％（さらに好ましくは４５〜５５重量％）のイブプロフ ェンナトリウム塩： （ｂ）２０〜５０重量％（さらに好ましくは３０〜４０重量％）の圧縮性賦形 剤、例えば微結晶セルロース： （ｃ）４〜１８重量％（さらに好ましくは５〜１０重量％）の炭酸ナトリウム または重炭酸ナトリウム： （ｄ）１０重量％までの量（さらに好ましくは５〜１０重量％）の崩壊剤、例 えばクロスカルメローズナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；お よび （ｆ）２重量％までの量（さらに好ましくは０．５〜１重量％）の流動補助剤 、例えばステアリン酸。 もう一つの好適剤型において、イブプロフェン医薬対担体材料の比は、１：２ 〜２：１重量部、好ましくは２：３〜３：２重量部の範囲であり、そしてセルロ ース誘導体圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比は９：１ 〜１：1、好ましくは５：１〜３：１重量部である。 本発明により製造される固形剤型は圧縮形成することができ、好ましくは直接 圧縮することができ、６．５〜１５Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲 の圧縮強さを有する。これは、例えば１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力を 有する回転錠剤形成機または標準的シングルパンチを用いて達成することができ る。 製剤中に相違する賦形剤を使用し、またその量を変えることによって、各圧縮 圧力について相違する圧縮強さおよび崩壊時間を有する種々の製剤を得ることが できる。好適剤型は８０ＭＰａの圧縮力で、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび １０分よりも短い崩壊時間を示す。さらに好適な製剤は、例えば回転錠剤形成機 などの標準的錠剤形成機によるなどで１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力で圧 縮した場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示 す。このような圧縮力は１１０ＭＰａ、１２０ＭＰａおよび１３０ＭＰａを包含 する。特に好ましい剤型は、１００〜１４０ＭＰａの全範囲の圧力下に圧縮した 場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。 上記したように、剤型は適当な圧縮強さを有する必要がある。これは、剤型が その一体性を保有し、かつまた製剤処理中、包装操作中および包装製品の出荷中 に崩れず、および（または）破壊されないものである必要がある。しかしながら 、剤型は、この製剤から医薬が迅速に放出されることができないほど硬すぎては な らない。好適剤型は、〜１２Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮 強さを有する。好ましくは、剤型は１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力下に ８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。 本発明に従い形成される錠剤の崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６．Ｒ ｅｆ Ｖ．５．１．１（１９９５年最新版）に記載の方法［Ａ．錠剤およびカプ セル用崩壊試験（Ａ．Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｅｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｔａ ｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ）］により測定して１０分よりも短い。 好適崩壊時間は６分よりも短く（例えば１〜６分）、さらに好ましくは５分より も短く（例えば１〜５分）、そして最も好ましくは３分よりも短い（例えば１〜 ３分）。 本発明による剤型は、水溶性であることもでき、あるいは水溶性なくてもよい 。剤型の水溶性は必須ではないことが見出された。本発明に従い最も有用である ことが見出されている物質のいくつかは、不溶性である。従って、１種または２ 種以上の物質が不溶性である場合、その剤型は水−不溶性であり、これは好適剤 型を提供する。本発明に従い形成される剤型は、圧縮により形成される。担体材 料をイブプロフェン医薬と組合わせ、次いで固形剤型に圧縮成形する（好ましく は直接圧縮成形する）。固形剤型を製造する最終工程（例えば、圧縮工程）に先 立ち、初期湿式顆粒形成または乾式顆粒形成などの予備顆粒形成工程を行うこと もできる。湿式顆粒形成においては、イブプロフェン医薬は一般に、水または炭 化水素溶剤などの溶剤中でポリビニルピロリドンなどの結合剤とともに予備顆粒 形成し、次いでこれらの顆粒を乾燥させる。顆粒化した材料を次いで、必要に応 じてその他の賦形剤と混合し、次いで本発明による固形剤型に成形する。しかし ながら、いかなる初期予備顆粒形成工程においても、製造プロセス中のいかなる 段階でも溶剤（例えば水）を添加する必要はない。従って、本発明の好適態様で は、乾燥工程は不必要である。乾式顆粒形成においては、或る種の成分を、ロー ラー圧縮またはスラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）などにより一緒に圧縮し、こ の顆粒を次いで、残りの賦形剤と混合し、次いで固形剤型に圧縮成形する。剤型 はまた、粉末状成分を容器中に篩分けし、次いで全成分を配合し、均一混合物を 生成することによって形成することもできる。この混合物を次いで、直接圧縮し 、錠 剤を形成することができる。この方法は本発明のもう一つの態様を構成する。 従って、本発明は、当該剤型の３５％重量またはそれ以上の量で存在する−イ ブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形財成分を含有する 担体材料を含有する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩 または重炭酸塩を含有する担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件 下に、任意に別種の錠剤形成用助剤と組合わせて使用することによって、均一固 形混合物を生成させ、次いでこの混合物を圧縮し、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧 縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型 を得ることを特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法を提供する。 さらに好適な方法においては、諸成分の粉末状混合物の直接圧縮により剤型を 製造する。この方法はいかなる予備顆粒形成工程も包含しない。このような方法 では、イブプロフェン医薬を、圧縮性賦形剤成分、分離している崩壊性成分およ びアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と配合する。流動助剤および滑剤などのそ の他任意の成分をまた添加し、次いで混合し、全部の粉末状粒子を緊密に混合し 、最後にこの混合物を本発明による固形剤型に直接圧縮することができる。好適 方法において、微結晶セルロースおよび炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する 担体材料とともにイブプロフェンナトリウム塩を含有する剤型が得られる。治療 における使用に関して、本発明による剤型は経口投与される。すなわち、治療用 剤型は、固形剤型として、好ましくは錠剤として提供される。この剤型は、当該 剤型が水性媒質と接触すると実質的に直ちに溶解するフィルムコーティングまた は糖により被覆することができる。組成物はまた、別の材料からなる固体芯上に 圧縮成形することもでき、これにより迅速放出性の外被コーティングを有する固 形製剤を形成することができる。別法として、圧縮組成物は、多層状固形剤型の １枚または２枚以上の層に存在させることもできる。このような製剤における残 りの層または芯部は慣用の迅速または遅延放出性を付与する標準的助剤からなる ことができ、当業者の知識の範囲内にある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版、Ｇｅｎｎａｒｏ等 編集参照）。 従って、もう一つの好適態様において、本発明は、イブプロフェン医薬を担体 材料とともに含有する組成物からなり、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量 ％またはそれ以上の割合で存在し、そして担体材料が崩壊成分と組み合わされて いる圧縮性賦形剤成分を含有する層を備えた固形製剤であって、この担体材料が 、当該組成物を６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊 時間を有する層に圧縮成形することができるような量でアルカリ金属炭酸塩また は重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤を提供する。 所望により、本発明による剤型は別種の薬理学的に活性な成分（例えば、中枢 作用性鎮痛剤、例えばコデイン）および（または）増進剤を含有することができ る。従って一例として、本剤型は、咳、風邪またはインフルエンザに慣用のいず れかの成分、例えばカフェインまたはその他のキサンチン誘導体、および（また は）もう一種の鎮痛剤、および（または）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒ スタミン剤、および（または）充血緩和剤、および（または）咳止め剤および（ または）去痰剤を含有することができる。 適当な抗ヒスタミン剤には、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ア ステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｚｉｎｅ）、 アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン（ｂｒｏｍ ｏｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎ ｉｒａｍｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、セチリ ジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ ａｍｉｎｅ）、サイプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、デキス ブロモフェニラミン（ｄｅｘｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デキスクロ ルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジフェンヒドラ ミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、 ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、ロドキサミド（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ） 、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓ ｔｉｎｅ）、メキチジン（ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、オキサトミド（ｏｘａｔ ｏｍｉｄｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、フェニルトロキ サミン（ｐｈｅｎｙｌｔｏｌｏｘａｍｉｎｅ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉ ｎｅ）、セタスチン（ｓｅｔａｓｔｉｎｅ）、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｉ ｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｗｒｆ ｅｎａｄｉｎｅ）、トリペレンナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）または トリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）が包含される。無鎮静性抗ヒスタ ミン剤を使用すると好ましい。適当な咳止め剤には、カラミフェン（ｃａｒａｍ ｉｐｈｅｎ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）またはデキストロメトルファン（ｄ ｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）が包含される。適当な充血緩和剤には、プソ イドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、フェニルプロパノラミ ン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）およびフェニルエフリン（ｐｈ ｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）が包含される。適当な去痰剤には、ガイフェネシン（ ｇ ｕａｉｆｅｎｅｓｉｎｅ）、クエン酸カリウム、カリウムガイアコルスルホネー ト（ｇｕａｉａｃｏｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、硫酸カリウムおよびテルピンハ イドレートが包含される。 イブプロフェンおよびその誘導体は、主として抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤 であるが、これらはまた、歯根骨消失症、かゆみ症およびアルツハイマー病の処 置を包含する別の治療用途にも指示される。従って、本発明による剤型は、リウ マチ性関節炎、変形性関節炎、強直性脊髄炎、血清反応陰性の関節障害、関節周 辺障害および軟質組織損傷を包含するイブプロフェンが有効である治療用途の全 部の処置に使用することが指示される。これらの剤型はまた、術後の痛み、分娩 後の痛み、歯痛、月経因難症、頭痛、偏頭痛、リウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、 神経痛および（または）筋骨の痛み、あるいは呼吸器管感染、風邪またはインフ ルエンザ、痛風または寝違え後に伴う痛みまたは不快感の処置に使用することも できる。 もう一つの態様において、本発明は、早められた鎮痛および（または）解熱応 答の発現を得る方法を提供し、この方法は担体材料とともにイブプロフェン医薬 を３５重量％またはそれ以上の量で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびア ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有 する無泡起性圧縮固形剤型であって、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび １０分よりも短い崩壊時間を有しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロ フェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有し ていない無泡起性圧縮固形剤型を投与することからなる。 さらにもう一つの好適態様において、本発明は崩壊性成分と組み合わされてい る圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重炭 酸塩の使用に関し、この担体材料は実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と 混合し、次いで固形無泡起性剤型に圧縮成形されるように配慮されており、イブ プロフェン医薬を剤型の３５％重量またはそれ以上の量で含有し、この剤型は６ ．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する。 本発明による圧縮錠剤形態の製剤の製造を下記の例により説明する。これらの 例において、ラセミ体状イブプロフェンおよびラセミ体状／Ｓ（＋）−イブプロ フ ェンナトリウム塩は、Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａ．Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ．英国 から入手できる；高品質の微結晶セルロースはＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ，Ｂｒｕｓｓｅｌｅ，ベルギー国からアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１およ びＰＨ１０２の登録商品名で入手できる；クロスカルメロースナトリウムはＦＭ Ｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｕｓｓｅｌｅ，ベルギー国からＡｃ−Ｄｉ− Ｓｏｌの登録商品名で入手できる：コロイド状二酸化ケイ素はＤｅｇｕｓｓａ， Ｆｒｎｋｆｕｒｔ，ドイツ国からアエロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）の登録商品名で 入手できる；水素添加植物油はＫａｒｔｓｈａｍｍ，ＳＥからステロテックス（ Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）の登録商品名で入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセル ロース２９１０（５０ＣＰｓ）はＣｏｌｏｒｃｏｎ．Ｋｅｎｔ，英国から入手で きる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９１０（６ＣＰｓ）はＳｈｉｎ− ｅｒｓｕ，日本国から入手できる；そしてオパスプレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ）は Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｋｅｎｔ．英国から入手できる；ナトリウムデンプングリコ レートはＥｄｗａｒｄ Ｍｅｎｃｉｅｌｌ，Ｒｅｉｇａｔｅ，英国からエックス プロタブ（Ｅｘｐｌｒｔａｂ）の登録商品名で入手できる；ナトリウムステアリ ルフマレートはＦｏｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｕｒｒｅｙ，英国からプラ ブ（Ｐｒｕｖ）の登録商品名で入手できる；マンニトールはＲｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ， Ｌｅｓｔｒｅｍ，フランス国からペアリトール（Ｐｅａｒｌｉ ｔｏｌ）の登録商品名で入手できる；交差結合ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｖｅｎ，ドイツ国からコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＣＬ の登録商品名で入手できる。Ａ．例における錠剤の製造方法 錠剤は、全成分を篩分けし、次いで慣用の配合機を用いて、均一混合物が得ら れるまで混合することによって製造した。この組成物を次いで、単式パンチ錠剤 形成機［マネスティ（Ｍａｎｉｓｔｙ）Ｆ］に装入し、１００〜１４０ＭＰａの 範囲の圧縮力を用いて圧縮した。数例（例１〜９、２２）では、組成物を特定の 圧縮力、例えば１００、１２０、１４０ＭＰａで圧縮した。その他の例（例１０ 〜２１、２３〜２７）では、組成物を使用した成分および最終錠剤に要求される 圧縮強さおよび崩壊時間に応じて、１００〜１４０ＭＰａの範囲内の相当する圧 縮力で圧縮した。Ｂ．これらの例で製造された錠剤の性質の測定 １．圧縮強さ（Ｋｐ） 圧縮強さは錠剤の硬度の尺度である。これは、錠剤をシュレジンジャー圧縮強 さ試験機（Ｓｃｈｌｅｕｒｉｎｇｅｒ ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｔｅｓｔｅr）のモーター付き挟みアゴ間で破壊した時の寸法的圧縮強さを記録 することによって測定した。各例の組成物を用いて製造された５個の錠剤の圧縮 強さ範囲を得る。例１０〜２７ではまた、平均圧縮強さを得る。 ２．崩壊時間（分） 崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６．Ｒｅｆ．Ｖ．５．１．１（１９９ ５年最新版）に記載の崩壊法を使用し、液体として水道水を用いて測定した。こ の方法は、各例の組成物を用いて製造された６個の錠剤が全部崩壊した時間を与 える。Ｃ．錠剤例およびその性質 ％は重量で示されている。 イブプロフェンは、別段の記載がないかぎり、ラセミ体状イブプロフェンであ る。例１〜３ 例４〜５ 例７〜９ 例１０および１１ 例１０の錠剤の芯部は、下記のコーティングにより被覆した（％は芯部重量に 基づき示されている）： 第一コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６Ｃｐｓ ）（１．０１６％）、タルク（０．２０４％）、オパスプレイホワイト（Ｏｐａ ｓｐｒａｙ Ｗｈｉｔｅ）Ｍ−ｌ−７１１１Ｂ（０．３３６％）。 外被コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（５−０Ｃ ｐｓ）（０．４３７％）、ポリエチレングリコール６０００（０．０４９％）、 ステアリン酸カルシウム（０．００２％）。 例１０の被覆錠剤の崩壊時間は５．５分であった。例１２〜１４ 例１２〜１４の錠剤芯部は例１０で適用されたコーティングと同一のコーティ ングを有していた。例１２、１３および１４における崩壊時間はそれぞれ、５． １分、５．５分および７．５分であった。例１５〜１７ 例１８〜２０ 例２１〜２３ これらの例はまた、上記例１〜２２と同様の方法で、例１〜２２に示されてい るものと同一の成分割合を用いて、６４ｍｇ、１２８ｍｇ、１９２ｍｇ、３８４ ｍｇおよび５１２ｍｇの量でラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩を含有させ て製造することができる。例２４〜２６ 錠剤はまた、上記例２４〜２６と同様の方法で、例２４〜２６に示されている ものと同一の成分割合を用いて、１７１．０ｍｇ、２５６．５ｍｇおよび５１３ ．０ｍｇの量でイブプロフェンｄｌリジン塩を含有させて製造することができる 。例２７ 比較例 Ａ．ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩２５６ｍｇを含有する錠剤 （イブプロフェン等量２００ｍｇ） 比較組成物Ａ 成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］ ％（重量） イブプロフェンナトリウム塩二水和物 ５３．９％ 微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ３７．２％ クロスカルメロースナトリウム ７．６％ コロイド状二酸化ケイ素 ０．３％ ステアリン酸 ０．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ Ｂ．ラセミ体状イブプロフェンリジン塩３４２．０ｍｇを含有する錠剤 （イブプロフェン等量２００ｍｇ） 比較組成物Ｂ 成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］ ％（重量） イブプロフェン（ｄｌリジン塩） ６９．９ 微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ２３．４ クロスカルメロースナトリウム ５．３ コロイド状二酸化ケイ素 ０．４ ステアリン酸 １．０ 図において、図１は、 （ａ）イブプロフェンナトリウム塩を含有する本発明の圧縮剤型（例２２）の崩 壊時間と比較例Ａ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較； および （ｂ）イブプロフェンリジン塩を含有する本発明の圧縮投与剤型（例２４）の崩 壊時間と比較例Ｂ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較； を示している。 崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。 図２は、炭酸ナトリウムを含有していない下記成分を有する錠剤（比較例Ａ） および各例で種々の量で炭酸ナトリウムをさらに含有する錠剤（下記のとおり） の崩壊物性の比較を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている 。 図１および２から見ることができるように、１００〜１４０ＭＰａの範囲の標 準圧縮圧力下の操作において、炭酸ナトリウムを含有していない錠剤の崩壊時間 は、圧縮圧力が少し増加しても崩壊時間が急激に増加することを反映して、急峻 に上昇する。炭酸ナトリウムを含有する錠剤の崩壊時間対圧縮力勾配は予想外に 格別に浅く、これは上記で説明した本発明の方法の利点を導く。図２では、炭酸 ナトリウムを含有する錠剤の１００ＭＰａにおける崩壊時間は３００秒よりも短 いのに対して、この成分が省略されると、崩壊時間が４２０秒よりも長くなるこ とを見ることができる。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１２月２日（１９９８．１２．２） 【補正内容】 明細書 イブプロフェンの剤型 本発明は、経口投与用の無泡起性圧縮固形剤型、このような剤型の製造方法お よびその治療における使用に関する。 イブプロフェン（Ibuprofen）、すなわち２−（４−イソブチルフェニル）プ ロピオン酸は鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有する周知の医薬である。イブプ ロフェンはラセミ体イブプロフェン（等量のＳ（＋）−イブプロフェンおよびＲ （−）−イブプロフェンエナンチオマー）の形態で通常固形である。これはまた 、どちらかのエナンチオマーの精製形態、特にラセミ体イブプロフェンの活性形 態であると認識されているＳ（＋）−イブプロフェンの形態であることもできる 。イブプロフェンはまた、塩形態、例えばイブプロフェンのナトリウム塩として 入手することができる。イブプロフェンは英国において、リュウマチ性関節炎、 強直性脊髄炎、変形性関節症、手術後の痛み、分娩後の痛みおよび軟質組織損傷 を包含する痛みの多い抗炎症性の障害の処置用に、一般に３２００ｍｇ／日まで の用量で認可医薬として入手することができる［例えば、ブルフェン（Brufen） （ＲＴＭ）］。イブプロフェンはまた英国において、主として頭痛、偏頭痛、リ ュウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、神経痛、生理痛、歯痛および風邪およびインフ ルエンザを包含する痛みおよび発熱の症状の処置用に、一般に１２００ｍｇ／日 までの用量で無認可医薬として入手することができる［例えば、ニューロフェン （Nurofen）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンまたはその誘導体の単位用量は一般 に、ラセミ体状イブプロフェンの２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８ ００ｍｇに相当する。 上記障害に関連する主要問題点は、イブプロフェンの作用の発現、特に痛みの 処置におけるイブプロフェンの作用の発現の改善にある。製剤の迅速な崩壊は医 薬を身体に迅速に放出させ、これにより標準的剤型に比較して治療効果のさらに 迅速な発現をもたらすものと考えられる。従って、胃腸器管で迅速に崩壊させる のに適する経口投与による固形剤型を形成することが望まれる。このような剤型 が錠剤形成操作の前に、顆粒形成および乾燥工程を伴う標準錠剤形成機における 圧縮によって製造できることがまた望まれる。しかしながら、イブプロフェン医 薬を含有する固形剤型の迅速崩壊を得るのに付随する多くの製剤上の問題が存在 する。問題の一つは、治療用量を得るためには、固形組成物は一般に高用量の医 薬、例えば２００〜８００ｍｇイブプロフェンを含有し、従って医薬が剤型の相 当な割合、すなわち３５重量％よりも多い割合を構成することにある。従って、 錠剤を剤型に調剤するのに有用な賦形剤および迅速崩壊の確保に有効である助剤 とともにイブプロフェン医薬を含有させることはできるが、また患者が摂取する には大き過ぎず、かつまた標準的方法により製造することができる錠剤を提供す るためには問題がある。さらにまた、この固形剤型は厳しい製造操作、例えば有 孔回転ドラムにおけるフィルムコーティング程および包装工程で遭遇するような 過酷な製造操作に耐えるのに充分に硬くなければならないが、また製剤からの医 薬の迅速な放出を確保するための適当な崩壊特性を有していなければならない。 もう一つの望ましい特徴は、所望の成分からなる混合物をからなる組成物は錠剤 形成機のパンチに粘着することなく圧縮することができるものであることにある 。 従来、硬度の問題を改良するために、錠剤圧縮圧力の僅かな増加が生成する錠 剤の崩壊時間に格別の増加を導くことが見出されている。すなわち、諸成分を圧 縮する場合、標準的錠剤形成機の圧縮圧を使用して、適当な錠剤崩壊時間に到達 し、かつまた充分の硬度を有する受容される大きさの錠剤に維持することは困難 であった。 ドイツ国特許出願３９２２４４１Ａは、イブプロフェン組成物の錠剤形成性の 改良を探求しており、これがイブプロフェンを全体的にまたは部分的にそのカル シウム塩に変換し、これらを錠剤形成に使用することによって達成することがで きることを開示している。この組成物は、イブプロフェン、Ｓ（−）−イブプロ フェンまたはそれらのアンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩を含有す ることができるものと言われている。このカルシウム塩および任意のその他のイ ブプロフェン活性成分は、別に製造された化合物として錠剤中に配合することが でき、あるいはこれらの塩は錠剤製造方法中に、イブプロフェン（活性医薬）を （イブプロフェン当量の２５％〜１１０％の量で）１種または２種以上のＣａＯ 、 Ｃａ（ＯＨ）₂、ＣａＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ₄ＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｎａ ＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、（ＮＨ₄）₂ＣＯ₃、ＮＨ₄ＨＣＯ₃を含有する反 応剤の溶液または懸濁液と反応させることによってその場で形成することができ る。得られた混合物を次いで、顆粒形成し、必要に応じて乾燥させ、次いで任意 にその他の助剤を配合した後に、錠剤に形成する。この特許明細書には、その割 合またはカルシウム塩とともに使用されるその他の塩に依存して、アンモニウム 塩およびアルカリ塩がカルシウム塩含有組成物の溶解性を改善し、これにより生 体利用性が制御される旨、述べられているが、これらはまた吸湿性および粘着性 を増大させる。これらは両方ともに、最適錠剤形成にとって望ましくない特徴で ある。この開示は崩壊時間の改良を探求していない。 本発明者はここに、圧縮用組成物中にアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を配 合することによって、イブプロフェン医薬を含有する受容される大きさを有し、 かつまた迅速な崩壊時間および充分な硬度を有する固形剤型を製造できることを 見出した。本発明は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の添加が崩壊性成分と 組み合わせて圧縮性賦形剤を含有する組成物の圧縮特性を増強し、これにより有 用な硬度および崩壊特性を有する固形剤型が得られるという発見に基づいている 。場合により、錠剤形成期間中に液体の存在下にその場で形成されるイブプロフ ェンのナトリウム塩またはカリウム塩とともにそのカルシウム塩を含有する組成 物にかかわるドイツ国特許出願３９２２４４１Ａの開示は、本発明の範囲外であ る。 従って、本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮 性賦形剤成分を含有する担体を含有しており、イブプロフェン医薬が当該剤型の ３５重量％またはそれ以上の割合で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、担 体材料がアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの 範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有するような量で含有するこ とを特徴とし、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と 組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を包含しない、固形無泡起性圧縮剤 型を提供する。 「イブプロフェン医薬」の用語は、イブプロフェン、そのＳ（＋）およびＲ（ −）−エナンチオマーおよびその混合物、塩、水和物ならびにその他の誘導体 を包含する。 圧縮強さは、圧縮した剤型の硬度の尺度である。これは錠剤を破壊するのに要 する圧力を表わす。固形剤型の圧縮強さは、この目的に適するいずれかの機械に よって、すなわち剤型を２個の挟みアゴ間で圧搾し、次いで錠剤を寸法的に破壊 するのに要する力を測定することによって測定することができる。適当な圧縮強 さ試験（Crushing Strength Test）は、MonsantのEnweka and Schleuniger（手 動域または自動式操作）から得ることができる。崩壊時間の用語は、ヨーロッパ 薬局法（European Pharmacopoeia）１９８６ ＲｅｆＶ．５．１．１（１９９５ 年最新版）に規定されている試験において、水性媒質中で錠剤を崩壊するのに要 する時間を表わす。 アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は通常、圧縮性材料としては使用されない 。組成物中の一部の圧縮性賦形剤成分の代わりに、一部の実質的に非圧縮性のア ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩構成成分を使用することによって、良好な圧縮 強さおよび良好な崩壊物性の両方を有する固形剤型が得られることは予想外のこ とであった。乳糖、ショ糖、マンニトール、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナト リウムなどの他の可溶性物質は、本発明による剤型でアルカリ金属炭酸塩および 重炭酸塩を用いることによって得られるような、充分な圧縮性、圧縮強さおよび 崩壊物性を有する受容される大きさの錠剤を生成しない。 アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は、例えば泡起性カップルにおいて、酸成 分と反応させるために（例えば、ＷＯ９４／１０９９４参照）、あるいは保存中 などにおける泡起性反応の開始を防止するために、泡起性錠剤における使用が提 案されている可溶性物質である。泡起性錠剤（effevescent tablet）は、特に水 の存在下に酸と塩基とが反応して、二酸化炭素を生成することにより崩壊する。 本発明による無泡起性剤型の崩壊システムは、膨潤させるように計画され、泡起 反応は望まないシステムであり、泡起性システムとは相違している。本発明の剤 型はアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩が泡起反応で反応するいかなる可溶性酸 性成分も含有していない。 重炭酸ナトリウムはまた、酸中和剤として知られており、従来、例えば日本国 特許出願６３１９８６２０Ａにおけるように、その酸中和性に基づいて錠剤組成 物中にイブプロフェンと組み合わせて使用されていた。しかしながら、この刊行 物は、崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分とともにイブプロフェ ンおよび重炭酸ナトリウムを錠剤に配合することに関する記載はなく、あるいは 本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有する固形剤型の形成に関する記 載はない。 重炭酸ナトリウムはまた、イブプロフェン（３３〜４６重量／重量％）、Ｌ− アルギニン（３４〜５１％）および重炭酸ナトリウム（９〜２９％）からなる受 容される味を有する飲料製剤を形成する水溶性組成物での使用が提案されている （ＵＳ４８３４９６６）。しかしながら、この開示は、本発明の圧縮強さおよび 崩壊特性を得るのに有用なその他の構成成分を記載していない。 ＵＳ４８７３２３１は、イブプロフェン塩を１〜５モル過剰の重炭酸塩または 炭酸塩と組み合わせることによって、イブプロフェン塩の毒性を減少させること に関するものである。例１３には、イブプロフェンナトリウム塩を１当量の重炭 酸ナトリウムまたはカリウムとともに錠剤に圧縮し、２００〜４００ｍｇのイブ プロフェン用量を得ることが開示されている。この製剤について、これ以上の詳 細は示されておらず、従って本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有す る固形剤型を製造することができることに関する情報を提供するものではない。 ヨーロッパ特許出願４１８０４３Ａは、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属 一水素リン酸塩およびアルカリ金属三塩基性クエン酸塩から選択される化合物が 溶液中の水溶性イブプロフェン塩の味を遮蔽するために使用できることを開示し ているが、アルカリ金属炭酸塩を包含する他の物質は、その味遮蔽有効量では生 成する水性溶液が経口投与には許容されない高ｐＨを有することから、使用する ことができない旨、開示している。ここで使用されている組成物は通常、単位用 量サシェ剤中に含有させるのに適する自由流動性粉末の形態である。しかしなが ら、この刊行物にはまた、少量の泡起性カップルを含有することができ、これに より錠剤に水を添加した場合の錠剤の分散を助長させるのに適する水溶性錠剤な どのいずれか別の形態であることもできることが開示されている。しかしながら 、本発明による圧縮強さおよび崩壊物性を有することを特徴とする無泡起性固形 剤型は開示していない。 本発明は、全部のイブプロフェン医薬に共通の担体材料を使用して、いかなる イブプロフェン医薬をも固形剤型に製剤化することを可能にする。種々のイブプ ロフェン医薬の融点、結晶形態、粒子サイズ、降伏圧力などの相違する性質の故 に、全部の形態のイブプロフェンを固形剤型に圧縮することができるようにする 共通の担体材料を見出すことは困難である。従って、従来技術の開示が特にイブ プロフェン剤型に関するものおよび（または）固形剤型に圧縮することに関する ものである場合、かなりの場合に、これらの開示は特にイブプロフェンに関する ものであるか、あるいはイブプロフェン塩に関するものであるかのどちらかであ る。例えば、ヨーロッパ特許出願２９８６６６Ａ、ＷＯ９０／０８５４２、ＷＯ ８９／０２２６６およびＵＳ特許４８０９６７５は全部が活性成分としてイブプ ロフェンを含有する直接圧縮製剤に関するものであって、それらの開示は塩にま で拡大されていない。従って、本発明による剤型がイブプロフェンおよびその塩 、特に剤型への圧縮が特に困難であるナトリウム塩などの塩の両方を含有するこ とができることは特に有利である。。 アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩はイブプロフェン医薬と組み合わされる圧 縮性賦形剤の圧縮特性を増大させる。従って、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸 塩の使用は、充分の圧縮特性を得るために組成物に通常要求される圧縮性賦形剤 成分の量の減少を可能にする。このことは、通常高用量で投与されるイブプロフ ェン医薬にとって有利である。すなわち、構成賦形剤の量を最低にしながら、形 成される剤型を受容される大きさにすることをができる。本発明に従う場合、使 用可能な圧縮性賦形剤およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の総量は、アル カリ金属炭酸塩または重炭酸塩の不存在下に、充分な硬度および崩壊特性を得る のに要する崩壊性成分と組み合わされる圧縮性賦形剤成分の量よりも少ない。 本発明による固形剤型は、患者に直接投与し、所望の治療効果を得るのに適し ている。これらは投与前に、水中に溶解または分散しようとするものではない。 さらにまた、本発明による圧縮固形剤型は、諸成分の混合物を含有する組成物を 圧縮した後に、さらに処理する必要がなく、固形剤型が得られる。 イブプロフェン分子は、２種のエナンチオマーの形態で存在し、本明細書で使 用するものとして、イブプロフェン医薬の用語は、各エナンチオマー、特にＳ （＋）−イブプロフェンおよび１：１混合物（本明細書ではラセミ体状イブプロ フェンと称する）を包含するすべての割合のその混合物を包含するものとする。 イブプロフェン医薬はまた、イブプロフェンのいずれかの塩あるいは別種の誘導 体の形態で、あるいはまたそのエナンチオマーの形態で存在することができる。 必要に応じて、イブプロフェン医薬は１種または２種以上のイブプロフェン活性 成分、例えばラセミ体状イブプロフェンとＳ（＋）−イブプロフェンとを組み合 わせて含有することができる。しかしながら、イブプロフェン医薬が単一種のイ ブプロフェン活性成分を含有すると好ましい。イブプロフェン医薬はまた、相違 する水和度で存在することもできる。本発明は無水物形態および水和物形態、例 えば一水和物または二水和物の形態の両方に適用される。最も安定な無水物また は一水和物の形態で一般に使用される。好ましくは、イブプロフェン医薬はＳ（ ＋）−イブプロフェンまたはラセミ体の塩の形態である。代表的例には、アルカ リ金属塩、例えばイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土 類金属塩、例えばイブプロフェンのカルシウム塩またはマグネシウム塩；金属塩 、例えばイブプロフェンのアルミニウム塩；アミノ酸塩、例えばイブプロフェン のリジン塩またはアルギニン塩；アミン塩、例えばイブプロフェンのメグルミン 塩が包含される。好ましくは、イブプロフェン医薬は、アルカリ金属塩、アミノ 酸塩およびアミン塩から選択される単一種の塩である。イブプロフェンの可溶性 塩、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩を使用することによ って、本発明に従いより大きい利益を得ることができ、これはこれらの物質がほ とんど圧縮性ではないからである。一例として、ナトリウム塩は薄片状であり、 柔らかく、かつまた粘着性の物質である。これは圧縮が特に困難であることから 、これ自体を剤型に製剤化することはできない。また、このナトリウム塩を予め 顆粒化した後に、他の成分とともに錠剤に圧縮することも困難である。満足な錠 剤を得るためには、微粉砕などの初期工程が通常必要である。しかしながら、本 発明に従えば、ナトリウム塩のこのような予備処理は不必要である。従って、原 材料を生成するために、大量生産プロセスから得られるイブプロフェンナトリウ ム塩を使用することができるという追加の利点が得られる。これらの可溶性イブ プロフェン塩はまた、これらが水性媒質中で大きい溶解性を有することから、組 成 物からの放出に際して、改良された吸収性を有しており、従って実質的に不溶性 の形態のイブプロフェンに比較して、作用の発現の改善を導くという利点を有す る。イブプロフェンのナトリウム塩、特にラセミ体状イブプロフェンのナトリウ ム塩は特に好適である。ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩二水和物は特に 安定な水和形態であり、従って本発明による圧縮剤型には、このナトリウム塩二 水和物を使用すると好ましいことが見出された。 イブプロフェン医薬の粒子サイズは、製造プロセスを促進させるものであるべ きであり、例えば製造プロセス中に流動可能であり、これにより圧縮操作を助け るような大きさであるべきである。従って、２５〜６００μｍ、好ましくは５０ 〜３００μｍ、最も好ましくは１５０〜２５０μｍの範囲の平均粒子サイズを有 すると好ましい。 固形剤型の大きさを減少させることができるとともに、当該剤型中のイブプロ フェン医薬の割合を大きくすることが一般に望まれる。代表的剤型は一般に、イ ブプロフェンを製剤の３５〜９０重量％、好ましくは３５〜７５重量％、さらに 好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５〜５５重量％の量で剤型に付 与する割合でイブプロフェン医薬を含有する。単位剤型はイブプロフェン医薬を 、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、 ３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇの量で含有 することができる。塩またはその他の誘導体が使用される場合、通常正確な単位 用量はイブプロフェンの上記用量に等しい量が付与されるように選択し、例えば ２５０ｍｇのナトリウム塩二水和物または３４２ｍｇのリジン塩は２００ｍｇの イブプロフェンと等量のイブプロフェンを提供する。 アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、上記圧縮強さおよび崩壊特性を有する 固形剤型を形成させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、固体形態で剤型 中に適当に含有させる。固形剤型に圧縮する以前に、顆粒形成工程用の溶剤、例 えば水に溶解させる必要はない。この剤型の圧縮強さ物性および崩壊物性は、ア ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、イブプロフェン医薬および崩壊性 成分を含有する圧縮性賦形剤を均一に混合することによって得られる。イブプロ フェン医薬の粒子とアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の粒子とを緊密に混合す ることが特に望ましい。 本発明に従い使用されるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、炭酸または重 炭酸ナトリウムあるいは炭酸または重炭酸カリウムを単独でまたは一緒に混合し て適当に含有することができる。好ましくは、アルカリ金属はナトリウムを包含 し、従って炭酸または重炭酸ナトリウムは好適成分である。アルカリ金属炭酸塩 は無水物として、あるいは種々の水和物、例えば一水和物または二水和物として 供給することができる。これら両方の形態を使用することができる。しかしなが ら、無水物形態で使用すると好ましい。従って、本発明に従い使用するのに好適 なアルカリ炭酸塩は無水炭酸ナトリウムである。 アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を存在させることによって、イブプロフェ ン医薬の剤型形成が助長され、６．５Ｋｐ範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短 い崩壊時間を有する固形剤型が得られる。適当には、アルカリ金属炭酸塩または 重炭酸塩は当該剤型の３〜２０重量％、好ましくは４〜１６重量％、さらに好ま しくは５〜１５重量％、最も好ましくは６〜１０重量％の量で存在させる。アル カリ金属炭酸塩または重炭酸塩は好ましくは、２５〜６００μｍ、さらに好まし くは５０〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。好適剤型において、アルカ リ金属炭酸塩または重炭酸塩対イブプロフェン医薬の重量比は１：２〜１：１０ 重量部の範囲である。本発明の特に好適な態様において、剤型はイブプロフェン ナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸または重炭酸ナトリウム５〜１ ５重量／重量％を含有する直接圧縮錠剤の形態である。 担体材料は適当には、剤型の６５重量％までを構成する。好適剤型は担体材料 を２５〜６５重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５ 〜５５重量％の量で含有する。さらに好適な剤型において、イブプロフェン医薬 対担体材料の重量比は２：１〜１：２重量部の範囲であり、そして担体材料は５ 〜２０重量／重量％の炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する。 担体材料は、イブプロフェン医薬を含有する組成物を、好ましくは圧縮により 、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する 固形剤型に成形することができることを確実にするのに充分な量で、アルカリ金 属炭酸塩または重炭酸塩とともに使用される圧縮性賦形剤を含有する。この成分 は 通常、乾燥粉末状混合物から圧縮される。この混合物は予備顆粒化生成物、例え ば湿式または乾式顆粒形成法により形成される生成物であることができ、場合に より、イブプロフェン医薬を含有していてもよい。この乾燥顆粒生成物は必要に 応じて、別の乾燥粉末状成分と組み合わせることができ、固形剤型に圧縮するこ とができる。通常、いずれかの湿式予備顆粒形成法において、イブプロフェン医 薬は顆粒として存在させることができる。圧縮に先立ち、生成された顆粒に任意 の別の賦形剤、例えば滑剤、とともにアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を添加 する。しかしながら、任意の予備顆粒形成工程において、あるいは圧縮以前には 、組成物に液体（例えば水）を添加しない方が好ましい。直接圧縮できる組成物 は効果的な錠剤形成法を可能にする、特に諸成分を混合し、次いでこれらを圧縮 する方法を可能にするという利点を有し、従って他の錠剤形成法で必要な中間顆 粒形成工程および乾燥工程を省略することができる。 圧縮性賦形剤成分は、適当には当該剤型の1０〜５０重量％、好ましくは剤型 の２０〜５０重量％、さらに好ましくは剤型の２７〜４５重量％、最も好ましく は剤型の３０〜４０重量％の割合で存在させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭 酸塩対圧縮性賦形剤成分の比は好ましくは、２：１〜１：１０重量部の範囲であ る。 圧縮性賦形剤成分の例には、１種または２種以上のセルロース誘導体、デンプ ンおよびその誘導体（例えば、予備ゼラチン化デンプン）、可溶性糖（例えば、 ショ糖、デキストリン）、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム 、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびマルトデキストリン が包含される。好ましくは、圧縮性賦形剤成分はセルロース誘導体からなる。適 当なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートお よび微結晶セルロースが包含される。本発明に使用される好適セルロース誘導体 は微結晶セルロースである。さらに好ましくは、このセルロース誘導体は、１０ ０μｍ以上、好ましくは１００〜１５０μｍ範囲の粒子サイズを有する。 好適剤型において、セルロース誘導体は、圧縮性賦形剤成分の５０〜１００重 量％、さらに好ましくは圧縮性賦形剤成分の７０〜１００重量％、最も好ましく は圧縮性賦形剤成分の９０〜１００重量％を構成する。残りの圧縮性賦形剤成分 は上記に挙げた成分を包含する当技術で公知の別種の賦形剤から構成することが できる。好適圧縮性賦形剤成分は１種または２種以上の微結晶セルロース、乳糖 およびマンニトールからなる。本発明の好適態様において、圧縮性賦形剤成分が ５０〜１００重量％のセルロース誘導体を含有する場合、アルカリ金属炭酸塩ま たは重炭酸塩対セルロース誘導体の比は適当には、２：１〜１：１０、さらに好 ましくは１：１〜１：９、特に１：３〜１：８重量部の範囲である。もう一つの 好適態様において、イブプロフェン医薬に対するセルロース誘導体とアルカリ金 属炭酸塩または重炭酸塩との組合わせの重量比は、１：１０〜２：１０重量部、 さらに好ましくは１：４〜２：１重量部、最も好ましくは１：１〜１：２重量部 の範囲である。 圧縮性賦形剤成分は崩壊性成分と組み合わせる。崩壊性成分の例には、１種ま たは２種以上の小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ナ トリウムデンプングリコレート、低−置換ヒドロキシプロピルセルロース、アル ギン酸、交差結合したポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム およびクロスカルメロースナトリウムが包含される。好適崩壊性成分は１種また は２種以上のクロスカルメロースナトリウムおよびナトリウムデンプングリコレ ートを包含する。これらの崩壊性助剤は、使用された場合に、剤型の１５重量％ まで、例えば１〜１０重量％、好ましくは剤型の５〜１５重量％を構成すること ができる。数種の圧縮性賦形剤成分、例えば微結晶セルロースおよび（または） ヒドロキシプロピルメチルセルロースは崩壊物性を有し、この場合には、圧縮性 賦形剤成分を崩壊性物質と組み合わせる必要はない。しかしながら、圧縮性賦形 剤成分（崩壊物性を有していてもよい）および別の崩壊性成分を使用し、これら を別々の成分として組成物に混合すると好ましい。 特に好適な剤型において、担体材料は８〜８０重量％（さらに好ましくは５０ 〜７５重量％）の圧縮性賦形剤成分、８〜４０重量％（さらに好ましくは１０〜 ２０重量％）のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、８〜４０重量％（さらに好 ましくは１２〜１８重量％）の崩壊剤からなる。５０〜７５％の微結晶セルロー ス、１２〜１８重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび８〜２０重量％の 炭酸または重炭酸ナトリウムからなる担体材料は特に好適である。望ましくは、 圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対崩壊性成分の比は１〜 ９：１：０．５〜２重量部、好ましくは２．５〜６：１：０．８〜１．４重量部 である。 圧縮剤型はまた、当業者に望まれる１種または２種以上の不活性稀釈剤（これ は圧縮物性を有することを特徴とするものではない）を含有することができる。 不活性稀釈剤は製剤の２０重量％、適当には０〜１０重量％の量でまで存在させ ることができる。 固形剤型はまた、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素などの流動補助剤を含 有することができ、これは製剤の好ましくは４重量％までの量で、例えば０．５ 〜２．０重量％の量で使用することができる。ステアリン酸、ラウリル硫酸ナト リウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ステアリン酸カルシウム、 ナトリウムステリルフマレートまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤もま た、剤型中に含有させることができる。これらは剤型の４重量％までの量で、例 えば剤型の０．５〜２重量％の量で使用することができる。タルクなどの接着防 止剤もまた、剤型の４重量％までの量で、例えば剤型の０．５〜２重量％の量で 含有させることができる。 本発明による固形剤型は、例えば糖により、あるいは崩壊時間に対して最低の 作用性を有するフィルムコーティングにより被覆することができる。本発明によ る好適固形剤型、すなわち錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび 可塑剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび（または ）タルクなどを含有する溶液により１枚または２枚以上のコーティングとしてフ ィルムコーティングされている。 好適投与剤型は下記の成分からなる： （ａ）４０〜６０重量％（さらに好ましくは４５〜５５重量％）のイブプロフ ェンナトリウム塩： （ｂ）２０〜５０重量％（さらに好ましくは３０〜４０重量％）の圧縮性賦形 剤、例えば微結晶セルロース； （ｃ）４〜１８重量％（さらに好ましくは５〜１０重量％）の炭酸ナトリウム または重炭酸ナトリウム； （ｄ）１０重量％までの量（さらに好ましくは５〜１０重量％）の崩壊剤、例 えばクロスカルメローズナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；お よび （ｆ）２重量％までの量（さらに好ましくは０．５〜１重量％）の流動補助剤 、例えばステアリン酸。 もう一つの好適剤型において、イブプロフェン医薬対担体材料の比は、１：２ 〜２：１重量部、好ましくは２：３〜３：２重量部の範囲であり、そしてセルロ ース誘導体圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比は９：１ 〜１：１、好ましくは５：１〜３：１重量部である。 本発明により製造される固形剤型は圧縮形成することができ、好ましくは直接 圧縮することができ、６．５〜１５Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲 の圧縮強さを有する。これは、例えば１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力を 有する回転錠剤形成機または標準的シングルパンチを用いて達成することができ る。 製剤中に相違する賦形剤を使用し、またその量を変えることによって、各圧縮 圧力について相違する圧縮強さおよび崩壊時間を有する種々の製剤を得ることが できる。好適剤型は８０ＭＰａの圧縮力で、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび １０分よりも短い崩壊時間を示す。さらに好適な製剤は、例えば回転錠剤形成機 などの標準的錠剤形成機によるなどで１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力で圧 縮した場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示 す。このような圧縮力は１１０ＭＰａ、１２０ＭＰａおよび１３０ＭＰａを包含 する。特に好ましい剤型は、１００〜１４０ＭＰａの全範囲の圧力下に圧縮した 場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。 上記したように、剤型は適当な圧縮強さを有する必要がある。これは、剤型が その一体性を保有し、かつまた製剤処理中、包装操作中および包装製品の出荷中 に崩れず、および（または）破壊されないものである必要がある。しかしながら 、剤型は、この製剤から医薬が迅速に放出されることができないほど硬すぎては な らない。好適剤型は、〜１２Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮 強さを有する。好ましくは、剤型は１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力下に ８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。 本発明に従い形成される錠剤の崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６，Ｒ ｅｆ Ｖ．５．１．１（１９９５年最新版）に記載の方法［Ａ．錠剤およびカプ セル用崩壊試験（A.Disintegretion Test for Tablets and Capsules）］により 測定して１０分よりも短い。好適崩壊時間は６分よりも短く（例えば１〜６分） 、さらに好ましくは５分よりも短く（例えば１〜５分）、そして最も好ましくは ３分よりも短い（例えば１〜３分）。 本発明による剤型は、水溶性であることもでき、あるいは水溶性なくてもよい 。剤型の水溶性は必須ではないことが見出された。本発明に従い最も有用である ことが見出されている物質のいくつかは、不溶性である。従って、１種または２ 種以上の物質が不溶性である場合、その剤型は水−不溶性であり、これは好適剤 型を提供する。本発明に従い形成される剤型は、圧縮により形成される。担体材 料をイブプロフェン医薬と組合わせ、次いで固形剤型に圧縮成形する（好ましく は直接圧縮成形する）。固形剤型を製造する最終工程（例えば、圧縮工程）に先 立ち、初期湿式顆粒形成または乾式顆粒形成などの予備顆粒形成工程を行うこと もできる。湿式顆粒形成においては、イブプロフェン医薬は一般に、水または炭 化水素溶剤などの溶剤中でポリビニルピロリドンなどの結合剤とともに予備顆粒 形成し、次いでこれらの顆粒を乾燥させる。顆粒化した材料を次いで、必要に応 じてその他の賦形剤と混合し、次いで本発明による固形剤型に成形する。しかし ながら、いかなる初期予備顆粒形成工程においても、製造プロセス中のいかなる 段階でも溶剤（例えば水）を添加する必要はない。従って、本発明の好適態様で は、乾燥工程は不必要である。乾式顆粒形成においては、或る種の成分を、ロー ラー圧縮またはスラッギング（slugging）などにより一緒に圧縮し、この顆粒を 次いで、残りの賦形剤と混合し、次いで固形剤型に圧縮成形する。剤型はまた、 粉末状成分を容器中に篩分けし、次いで全成分を配合し、均一混合物を生成する ことによって形成することもできる。この混合物を次いで、直接圧縮し、錠剤を 形成することができる。この方法は本発明のもう一つの態様を構成する。 従って、本発明は、当該剤型の３５％重量またはそれ以上の量で存在するイブ プロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形財成分を含有する担 体材料を含有する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩ま たは重炭酸塩を含有する担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下 に、任意に別種の錠剤形成用助剤と組合わせて使用することによって、均一固形 混合物を生成させ、次いでこの混合物を圧縮し、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮 強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型を 得ることを特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法を提供する。 さらに好適な方法においては、諸成分の粉末状混合物の直接圧縮により剤型を 製造する。この方法はいかなる予備顆粒形成工程も包含しない。このような方法 では、イブプロフェン医薬を、圧縮性賦形剤成分、分離している崩壊性成分およ びアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と配合する。流動助剤および滑剤などのそ の他任意の成分をまた添加し、次いで混合し、全部の粉末状粒子を緊密に混合し 、最後にこの混合物を本発明による固形剤型に直接圧縮することができる。好適 方法において、微結晶セルロースおよび炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する 担体材料とともにイブプロフェンナトリウム塩を含有する剤型が得られる。治療 における使用に関して、本発明による剤型は経口投与される。すなわち、治療用 剤型は、固形剤型として、好ましくは錠剤として提供される。この剤型は、当該 剤型が水性媒質と接触すると実質的に直ちに溶解するフィルムコーティングまた は糖により被覆することができる。組成物はまた、別の材料からなる固体芯上に 圧縮成形することもでき、これにより迅速放出性の外被コーティングを有する固 形製剤を形成することができる。別法として、圧縮組成物は、多層状固形剤型の １枚または２枚以上の層に存在させることもできる。このような製剤における残 りの層または芯部は慣用の迅速または遅延放出性を付与する標準的助剤からなる ことができ、当業者の知識の範囲内にある（例えば、Remington’s Pharmaceuti cal Sciences,１７版、Gennaro等編集参照）。 従って、もう一つの好適態様において、本発明は、イブプロフェン医薬を担体 材料とともに含有する組成物からなり、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量 ％またはそれ以上の割合で存在し、そして担体材料が崩壊成分と組み合わされて いる圧縮性賦形剤成分を含有する層を備えた固形製剤であって、この担体材料が 、当該組成物を６．５〜Ｉ５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊 時間を有する層に圧縮成形することができるような量でアルカリ金属炭酸塩また は重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤を提供する。 所望により、本発明による剤型は別種の薬理学的に活性な成分（例えば、中枢 作用性鎮痛剤、例えばコデイン）および（または）増進剤を含有することができ る。従って一例として、本剤型は、咳、風邪またはインフルエンザに慣用のいず れかの成分、例えばカフェインまたはその他のキサンチン誘導体、および（また は）もう一種の鎮痛剤、および（または）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒ スタミン剤、および（または）充血緩和剤、および（または）咳止め剤および（ または）去痰剤を含有することができる。 適当な抗ヒスタミン剤には、アクリバスチン（acrivastine）、アステミゾー ル（astemizole）、アザタジン（azatazine）、アゼラスチン（azelastine）、 ブロモジフェンヒドラミン（bromodiphenhydramine）、ブロムフェニラミン （brompheniramine）、カルビノキサミン（carbinoxamine）、セチリジン （cetirizine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、サイプロヘプタジ ン（cyproheptadine）、デキスブロモフェニラミン（dexbromopheniramine）、 デキスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、ジフェンヒドラミン （diphenhydramine）、エバスチン（ebastine）、ケトチフェン（ketotifen）、 ロドキサミド（lodoxamide）、ロラチジン（loratidine）、レボカバスチン （levocabastine）、メキチジン（mequitazine）、オキサトミド（oxatomide） 、フェニンダミン（phenindamine）、フェニルトロキサミン（phenyltoloxamine ）、ピリラミン（pyrilamine）、セタスチン（setastine）、タジフィリン（taz ifyline）、テメラスチン（temelastine）、テルフェナジン（twrfenadine）、 トリペレンナミン（tripelennamine）またはトリプロリジン（triprolidine）が 包含される。無鎮静性抗ヒスタミン剤を使用すると好ましい。適当な咳止め剤に は、カラミフェン（caramiphen）、コデイン（codeine）またはデキストロメト ルファン（dextromethorphan）が包含される。適当な充血緩和剤には、プソイド エフェドリン（pseudoephedrine）、フェニルプロパノラミン （phenylpropanolamine）およびフェニルエフリン（phenylephrine）が包含され る。適当な去痰剤には、ガイフェネシン（guaifenesine）、クエン酸カリウム、 カリウムガイアコルスルホネート（guaiacolsulphonate）、硫酸カリウムおよび テルピンハイドレートが包含される。 イブプロフェンおよびその誘導体は、主として抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤 であるが、これらはまた、歯根骨消失症、かゆみ症およびアルツハイマー病の処 置を包含する別の治療用途にも指示される。従って、本発明による剤型は、リウ マチ性関節炎、変形性関節炎、強直性脊髄炎、血清反応陰性の関節障害、関節周 辺障害および軟質組織損傷を包含するイブプロフェンが有効である治療用途の全 部の処置に使用することが指示される。これらの剤型はまた、術後の痛み、分娩 後の痛み、歯痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、リウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、 神経痛および（または）筋骨の痛み、あるいは呼吸器管感染、風邪またはインフ ルエンザ、痛風または寝違え後に伴う痛みまたは不快感の処置に使用することも できる。 もう一つの態様において、本発明は、早められた鎮痛および（または）解熱応 答の発現を得る方法を提供し、この方法は担体材料とともにイブプロフェン医薬 を３５重量％またはそれ以上の量で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびア ルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有 する無泡起性圧縮固形剤型であって、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび １０分よりも短い崩壊時間を有しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロ フェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有し ていない無泡起性圧縮固形剤型を投与することからなる。 さらにもう一つの好適態様において、本発明は崩壊性成分と組み合わされてい る圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重炭 酸塩の使用に関し、この担体材料は実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と 混合し、次いで固形無泡起性剤型に圧縮成形されるように配慮されており、イブ プロフェン医薬を剤型の３５％重量またはそれ以上の量で含有し、この剤型は６ ．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する。 本発明による圧縮錠剤形態の製剤の製造を下記の例により説明する。これらの 例において、ラセミ体状イブプロフェンおよびラセミ体状／Ｓ（＋）−イブプロ フェンナトリウム塩は、Knoll Pharma,Nottingham,英国から入手できる；高品質 の微結晶セルロースはＦＭＣ Corporation,Brussele，ベルギー国からアビセル （Avicel）ＰＨ１０１およびＰＨ１０２の登録商品名で入手できる；クロスカル メロースナトリウムはＦＭＣ Corporation,Brussele，ベルギー国からＡｃ−Ｄ ｉ−Ｓｏｌの登録商品名で入手できる；コロイド状二酸化ケイ素はDegussa, Frnkfurt，ドイツ国からアエロシル（Aerosil）の登録商品名で入手できる；水 素添加植物油はKartshamm,ＳＥからステロテックス（Sterotex）の登録商品名で 入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９１０（５０ＣＰｓ）は Colorcon,Kent,英国から入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９ １０（６ＣＰｓ）はShin-ersu,日本国から入手できる；そしてオパスプレイ （Opaspray）はColorcon,Kent,英国から入手できる；ナトリウムデンプングリコ レートはEdward Mendell,Reigate，英国からエックスプロタブ（Explrtab）の登 録商品名で入手できる；ナトリウムステアリルフマレートはForum Chemicals， Surrey，英国からプラブ（Pruv）の登録商品名で入手できる；マンニトールは Roquette Freres,Lestrem,フランス国からペアリトール（Pearlitol）の登録商 品名で入手できる；交差結合ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ，Ludwigshaven, ドイツ国からコリドン（Kollidon）ＣＬの登録商品名で入手できる。Ａ．例における錠剤の製造方法 錠剤は、全成分を篩分けし、次いで慣用の配合機を用いて、均一混合物が得ら れるまで混合することによって製造した。この組成物を次いで、単式パンチ錠剤 形成機［マネスティ（Manisty）Ｆ］に装入し、１００〜１４０ＭＰａの範囲の 圧縮力を用いて圧縮した。数例（例１〜９、２２）では、組成物を特定の圧縮力 、例えば１００、１２０、１４０ＭＰａで圧縮した。その他の例（例１０〜２１ 、２３〜２７）では、組成物を使用した成分および最終錠剤に要求される圧縮強 さおよび崩壊時間に応じて、１００〜１４０ＭＰａの範囲内の相当する圧縮力で 圧縮した。Ｂ．これらの例で製造された錠剤の性質の測定 １．圧縮強さ（Ｋｐ） 圧縮強さは錠剤の硬度の尺度である。これは、錠剤をシュレジンジャー圧縮強 さ試験機（Schleuringer crushing strength tester）のモーター付き挟みアゴ 間で破壊した時の寸法的圧縮強さを記録することによって測定した。各例の組成 物を用いて製造された５個の錠剤の圧縮強さ範囲を得る。例１０〜２７ではまた 、平均圧縮強さを得る。 ２．崩壊時間（分） 崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方１９８６，Ｒｅｆ．Ｖ．５．１．１（１９９５ 年最新版）に記載の崩壊法を使用し、液体として水道水を用いて測定した。この 方法は、各例の組成物を用いて製造された６個の錠剤が全部崩壊した時間を与え る。Ｃ．錠剤例およびその性質 ％は重量で示されている。 イブプロフェンは、別段の記載がないかぎり、ラセミ体状イブプロフェンであ る。例１〜３ 例４〜５ 例７〜９ 例１０および１１ 例１０の錠剤の芯部は、下記のコーティングにより被覆した（％は芯部重量に 基づき示されている）： 第一コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６Ｃｐｓ ）（１．０１６％）、タルク（０．２０４％）、オパスプレイホワイト （Opaspray White）Ｍ−｜−７１１１Ｂ（０．３３６％）。 外被コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（５−０Ｃ ｐｓ）（０．４３７％）、ポリエチレングリコール６０００（０．０４９％）、 ステアリン酸カルシウム（０．００２％）。 例１０の被覆錠剤の崩壊時間は５．５分であった。例１２〜１４ 例１２〜１４の錠剤芯部は例１０で適用されたコーティングと同一のコーティ ングを有していた。例１２、１３および１４における崩壊時間はそれぞれ、５． １分、５．５分および７．５分であった。例１５〜１７ 例１８〜２０ 例２１〜２３ ＊５０μｍ結晶サイズ これらの例はまた、上記例１〜２２と同様の方法で、例１〜２２に示されてい るものと同一の成分割合を用いて、６４ｍｇ、１２８ｍｇ、１９２ｍｇ、３８４ ｍｇおよび５１２ｍｇの量でラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩を含有させ て製造することができる。例２４〜２６ 錠剤はまた、上記例２４〜２６と同様の方法で、例２４〜２６に示されている ものと同一の成分割合を用いて、１７１．０ｍｇ、２５６．５ｍｇおよび５１３ ．０ｍｇの量でイブプロフェンｄｌリジン塩を含有させて製造することができる 。例２７ 比較例 Ａ．ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩２５６ｍｇを含有する錠剤 （イブプロフェン等量２００ｍｇ） 比較組成物Ａ 成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］ ％（重量） イブプロフェンナトリウム塩二水和物 ５３．９％ 微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ３７．２％ クロスカルメロースナトリウム ７．６％ コロイド状二酸化ケイ素 ０．３％ ステアリン酸 ０．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ Ｂ．ラセミ体状イブプロフェンリジン塩３４２．０ｍｇを含有する錠剤 （イブプロフェン等量２００ｍｇ） 比較組成物Ｂ 成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］ ％（重量） イブプロフェン（ｄｌリジン塩） ６９．９ 微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ２３．４ クロスカルメロースナトリウム ５．３ コロイド状二酸化ケイ素 ０．４ ステアリン酸 １．０ 図において、図１は、 （ａ）イブプロフェンナトリウム塩を含有する本発明の圧縮剤型（例２２）の崩 壊時間と比較例Ａ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較； および （ｂ）イブプロフェンリジン塩を含有する本発明の圧縮投与剤型（例２４）の崩 壊時間と比較例Ｂ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較； を示している。 崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。 図２は、炭酸ナトリウムを含有していない下記成分を有する錠剤（比較例Ａ） および各例で種々の量で炭酸ナトリウムをさらに含有する錠剤（下記のとおり） の崩壊物性の比較を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている 。 図１および２から見ることができるように、１００〜１４０ＭＰａの範囲の標 準圧縮圧力下の操作において、炭酸ナトリウムを含有していない錠剤の崩壊時間 は、圧縮圧力が少し増加しても崩壊時間が急激に増加することを反映して、急峻 に上昇する。炭酸ナトリウムを含有する錠剤の崩壊時間対圧縮力勾配は予想外に 格別に浅く、これは上記で説明した本発明の方法の利点を導く。図２では、炭酸 ナトリウムを含有する錠剤の１００ＭＰａにおける崩壊時間は３００秒よりも短 いのに対して、この成分が省略されると、崩壊時間が４２０秒よりも長くなるこ とを見ることができる。 請求の範囲 １．イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を 含有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％または それ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、上記担体材料がアルカ リ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さ および１０分間よりも短い崩壊時間を有するような量で含有することを特徴とし 、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせて イブプロフェンのカルシウム塩を含有していない固形無泡起性圧縮剤型。 ２．イブプロフェン医薬がイブプロフェンの塩の形態である、請求項１に記載 の剤型。 ３．イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンのナトリウム塩である、 請求項２に記載の剤型。 ４．賦形剤成分および分離している崩壊性成分を含有する、請求項１〜３のい ずれか一項に記載の剤型。 ５．５〜１５重量／重量％のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有する、 請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤型。 ６．アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ ウムからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤型。 ７．イブプロフェン医薬に対して１：２〜１：１０の重量比で炭酸ナトリウム または重炭酸ナトリウムを含有する、請求項６に記載の剤型。 ８．圧縮性賦形剤成分が１種まは２種以上の微結晶セルロース、乳糖およびマ ンニトールからなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤型。 ９．崩壊剤が１種または２種以上のクロスカルメロースおよびナトリウムデン プングリコレートからなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤型。 １０．圧縮錠剤の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤型。 １１．崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料であっ て、実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と混合し、次いでイブプロフェン 医薬を当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で含有している、６．５〜１５ Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形無泡起性剤 型に圧縮されるように配合されている担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩また は重炭酸塩の使用。 １２．イブプロフェン医薬がナトリウム塩の形態である、請求項１１に記載の 使用。 １３．担体材料がイブプロフェン医薬を錠剤に直接圧縮するのに適するもので ある、請求項１１および１２のどちらか一項に記載の使用。 １４．固形剤型が微結晶セルロースおよび炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ ウムを含有する担体材料とともに、イブプロフェンのナトリウム塩を含有する、 請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。 １５．担体材料が微結晶セルロース４５〜６０％、クロスカルメロースナトリ ウム２〜１０％および炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム２〜２０％からな る、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。 １６．担体材料とともにイブプロフェン医薬を３５重量％またはそれ以上の量 で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩 と組み合わされている圧縮性賦形成分を含有する無泡起性圧縮固形投与剤型であ って、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有 しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み 合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない無泡起性圧縮固形剤型 を投与することからなる早められた鎮痛および（または）解熱応答の発現を得る 方法。 １７．剤型が１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力において、８〜１２Ｋｐの 範囲の圧縮強さを有する、請求項１６に記載の方法。 １８．剤型が１〜５分の範囲の崩壊時間を有する、請求項１５および１６のど ちらか一項に記載の方法。 １９．剤型がイブプロフェンのナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭 酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜１５重量／重量％を含有する直接圧縮 錠剤の形態である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。 ２０．当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在するイブプロフェン医 薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有 する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩 を配合した担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下に、任意に別 種の錠剤形成用助剤とともに組み合わせることによって、均一固形混合物を生成 させ、次いでこの混合物を、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よ りも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型に圧縮成形することを 特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法。 ２１．イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンの塩である、請求項２ ０に記載の方法。 ２２．担体材料が不活性稀釈剤成分を含有する、請求項２０および２１のどち らか一項に記載の方法。 ２３．剤型を諸成分の粉末状混合物の直接圧縮によって製造し、いかなる予備 顆粒形成工程も包含していない、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法 。 ２４．圧縮性賦形剤成分に対するアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比が２ ：１〜１：１０重量部の範囲である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の 方法。 ２５．担体材料に対するイブプロフェン医薬の比が２：１〜１：２重量部の範 囲であり、そして担体材料が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜２０重 量／重量％を含有する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。 ２６．イブプロフェン医薬を担体材料とともに含有する組成物からなる層であ って、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量％またはそれ以上の量で存在し、 そして担体材料が崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する、上記 層を備えた固形製剤であって、この担体材料が、組成物が圧縮して６．５〜１５ Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する層を与えるよう な量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含 有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそ れ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、上記担体材料がアルカリ 金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が6．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さお よび１０分間よりも短い崩壊時間を有するような量で含有することを特徴とし、 ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイ ブプロフェンのカルシウム塩を含有していない固形無泡起性圧縮剤型。 ２．イブプロフェン医薬がイブプロフェンの塩の形態である、請求項１に記載の 剤型。 ３．イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンのナトリウム塩である、請 求項２に記載の剤型。 ４．賦形剤成分および分離している崩壊性成分を含有する、請求項１〜３のいず れか一項に記載の剤型。 ５．５〜１５重量／重量％のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有する、請 求項１〜４のいずれか一項に記載の剤型。 ６．アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウ ムからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤型。 ７．イブプロフェン医薬に対して１：２〜１：１０の重量比で炭酸ナトリウムま たは重炭酸ナトリウムを含有する、請求項６に記載の剤型。 ８．圧縮性賦形剤成分が１種まは２種以上の微結晶セルロース、乳糖およびマン ニトールからなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤型。 ９．崩壊剤が１種または２種以上のクロスカルメロースおよびナトリウムデンプ ングリコレートからなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤型。 １０．圧縮錠剤の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤型。 １１．崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料であって 、実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と混合し、次いでイブプロフェン医 薬を当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で含有している、６．５〜１５Ｋ ｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形無泡起性剤型 に 圧縮されるように配合されている担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重 炭酸塩の使用。 １２．イブプロフェン医薬がナトリウム塩の形態である、請求項１１に記載の使 用。 １３．担体材料がイブプロフェン医薬を錠剤に直接圧縮するのに適するものであ る、請求項１１および１２のどちらか一項に記載の使用。 １４．固形剤型が微結晶セルロースおよび炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウ ムを含有する担体材料とともに、イブプロフェンのナトリウム塩を含有する、請 求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。 １５．担体材料が微結晶セルロース４５〜６０％、クロスカルメロースナトリウ ム２〜１０％および炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム２〜２０％からなる 、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。 １６．担体材料とともにイブプロフェン医薬を３５重量％またはそれ以上の量で 含有し、この担体材料が崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と 組み合わされている圧縮性賦形成分を含有する無泡起性圧縮固形投与剤型であっ て、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有し ており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合 わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない無泡起性圧縮固形剤型を 投与することからなる早められた鎮痛および（または）解熱応答の発現を得る方 法。 １７．剤型が１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力において、８〜１２Ｋｐの範 囲の圧縮強さを有する、請求項１６に記載の方法。 １８．剤型が１〜５分の範囲の崩壊時間を有する、請求項１５および１６のどち らか一項に記載の方法。 １９．剤型がイブプロフェンのナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸 ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜１５重量／重量％を含有する直接圧縮錠 剤の形態である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。 ２０．当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在するイブプロフェン医薬 および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有す る無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を 配合した担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下に、任意に別種 の錠剤形成用助剤とともに組み合わせることによって、均一固形混合物を生成さ せ、次いでこの混合物を、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分より も短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型に圧縮成形することを特 徴とする無泡起性固形剤型の製造方法。 ２１．イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンの塩である、請求項２０ に記載の方法。 ２２．担体材料が不活性稀釈剤成分を含有する、請求項２０および２１のどちら か一項に記載の方法。 ２３．剤型を諸成分の粉末状混合物の直接圧縮によって製造し、いかなる予備顆 粒形成工程も包含していない、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。 ２４．圧縮性賦形剤成分に対するアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比が２： １〜１：１０重量部の範囲である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方 法。 ２５．担体材料に対するイブプロフェン医薬の比が２：１〜１：２重量部の範囲 であり、そして担体材料が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜２０重量 ／重量％を含有する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。 ２６．イブプロフェン医薬を担体材料とともに含有する組成物からなる層であっ て、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量％またはそれ以上の量で存在し、そ して担体材料が崩壊性成分と組み合わせて圧縮性臓形剤成分を含有する、上記層 を備えた固形製剤であって、この担体材料が、組成物が圧縮して６．５〜１５Ｋ ｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する層を与えるような 量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤。