JP2000508309A - エストラジオールおよびプロゲステロンをベースとした配伍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生物学的媒体に可溶性のカプセルによって形成され、油中に懸濁された微細化形態のプロゲステロンを含有する配伍剤に関する。この配伍剤は、前記カプセルがまた、微小球中に内包されて油中に懸濁されたエストラジオールを含有し、そして前記エストラジオールが、油には溶解せず、生物学的媒体には溶解する、少なくとも１つのポリマーによって形成されたものであることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 名称 エストラジオールおよびプロゲステロン をベースとした配伍剤 本発明は、更年期病状を処置するためのエストラジオールおよびプロゲステ ロンをベースとした配伍剤に関する。 更年期の期間にそれ自身を表すエストロゲン欠乏は、神経植物秩序の肉体的 な信号に責任のある中枢神経系のレベルだけではなく、軟骨のレベルにおいても 、時に女性の生体にとって耐え難いものであることが実際に知られている。 従来、エストラジオールを管理する種々の方法、特に経皮ルートで管理する 方法が提案されている。本発明の課題を構成する配伍剤に関しては、それは経口 ルートによって管理される。 エストロゲン治療の場合には、子宮内膜増殖症の危険を特に回避するために 、通常はプロゲステロンの処置を管理することも知られている。 これら２つの配伍剤を別々に摂取することを患者に義務づけるよりは、それ らを一緒にして１つの同じ配伍剤にグループ化することが、１回の服用でそれら を吸収できるようにする上で特に有利である。 特許ＦＲ−Ａ−２ ４０８ ３４５は、経口ルートで管理され得るプロゲス テロンをベースとした配伍剤を特に開示している。これら配伍剤のうちのあるも のでは、プロゲステロンは油によって形成された液体中に懸濁した微細化形態を している。本発明の１つの目的は、この配伍剤と共に適当な量のエストラジオー ルを含むことである。 ある種の油、特にピーナツ油中でのエストラジオールの完全な溶解を達成す るために必要な油の量が、配伍剤のカプセルの体積を、使用者によるその吸収が とても困難なものにする、という事実から１つの困難が生じる。勿論、カプセル の体積を減少させることはできるが、その場合にはそこに含有される油量がエス トラジオールの全てを溶解するには不十分となり、その活性特性を減少させる再 結晶化の危険を生じさせることが知られている。事実、粒子サイズは、親油性分 子の吸収およびその活性について直接的な効果を有する。 本発明は、エストラジオールを懸濁するための手段と、微小寸法の単一カプ セル内では通常はそれに関連するプロゲステロンの量とを提案する目的を有する 。 かくして、本発明は、生物学的媒体に可溶性のカプセルによって形成され、 油中に懸濁された微細化形態のプロゲステロンを含有する配伍剤において、前記 カプセルはまた、微小球中に内包されて前記油中に懸濁されたエストラジオール を含有し、前記エストラジオールは、前記油には溶解せず、生物学的媒体には溶 解する、少なくとも１つのポリマーによって形成されたものであることを特徴と する配伍剤に関する。 本発明の１つの実施の形態では、このポリマーは、特に商標"KLUCEL EFEP" で販売されるタイプのセルロースポリマーであり得る。このポリマーはまた、特 に商標"EUDRAGIT E100"で販売されるタイプのアクリルポリマーであり得る。 本出願人は、後に示される動力学的溶解曲線に示された特に興味ある手法に おいて、微小球に包含されたエストラジオールの溶解速度が、通常の形態、即ち 微細化された形態（換言すれば、粒子が５μｍオーダーの次元の形態）にあるも のと、それより大きくなければ、少なくとも等しい、ということを確証した。こ の特性は、現在までのところ、微小球内に活性な基質を配置することが、その放 出を遅くするように作用する点で特に有利である。 本発明の種々の実施形態が、これに限定されるものではないが、添付した図 面を参照して説明される。図面において、 図１は、微細化形態のエストラジオールおよび数種のポリマー中の微小球形 態のエストラジオールの溶解の動力学的曲線をそれぞれ示すグラフである。 図２は、油中に浸潰された微小球および油中に浸漬されていない微小球に包 含されたエストラジオールの溶解曲線をそれぞれ示すグラフである。 本発明によると、エストラジオールの微小球は、当該技術分野で”ネブライ ゼーション”（または”スプレイ乾燥”）として知られる手段によって製造され る。この技術によると、エストラジオールの粒子は、異なる（IIからIVで番号付 けされた）３つのポリマーからなる多数の微小球内に導入される。これら３つの 試料のシリーズのそれぞれは、生物学的媒体中で、またはより厳密には専門家に よって管理される生物学的媒体モデル、即ち０．３％のラウリル硫酸ナトリウム が添加された水によって形成されたモデル中で溶解される。 試料は、それらの動力学の間に、１分、３０分および６０分の時間間隔で取 られ、そして放出されたエストラジオールのパーセントが高性能液体クロマトグ ラフィで測定された。 下記の表は、これらの動力学の間に放出されたエストラジオールの量を、そ れぞれ微細化形態のエストラジオールによって形成された対照試料(試料Ｉ）と 、上述した３つの試料IIからIVについて表している。 試料II： アクリルポリマー（登録商標EUDRAGIT E100）とポリビニル ・ピロリドン（登録商標KILLIDON 30）との ５０質量％混合物 試料III： セルロース由来ポリマー（登録商標KLUCEL EFEP）とポリビ ニル・ピロリドン（登録商標KILLIDON 30）との ５０質量％混合物 試料IV： アクリルポリマー（登録商標EUDRAGIT RL100）とポリビニル ・ピロリドン（登録商標KILLIDON 30）との ５０質量％混合物 図１は、これら４つの試料の溶解の動力学の特性である、放出されたエスト ラジオールのパーセントの変化を時間の関数として表している。 この表と、それに関連する対応曲線の研究は、微小球で包含されたエストラ ジオールの溶解速度が、微細化エストラジオール単独のそれと少なくとも等しい か、より大きいことを示している。この特性は、微小球内に被覆された活性な基 質は、それが被覆されていない場合に比べて、迅速には放出されないことが当該 分野の専門家によって認められていることが知られているために、特に驚くべき ことである。更に、ある場合には、それが活性基質の吸収を促進する性質を示す 点で興味深い。 エストラジオールの粒子を包含する異なるポリマーによって形成された微小 球の油への浸漬が、これら粒子の溶解の動力学に影響を与える否かを試すための 試験が行われた。その終わりに、一方では、与えられた量の油に浸漬された微小 球形態のエストラジオール試料から、また他方では、油に浸漬されなかった微小 球形態のエストラジオール試料から、動力学が認識された。試料としては、試料 IIとIIIが使用された。図２のグラフでは、油に浸漬された試料には、インデッ クス’が付与されている。 これらの動力学を理解するために、エストラジオールの量と油の量との比率 が考慮された。かくして、配伍剤の処方では、１ｍｇのエストラジオールが１４ ９ｍｇのピーナツ油LIPEX 101に接触するので、この比率を保持するために、６ ０ｍｇのエストラジオール（または６００Ｍｍｇの微小球）が９１５０ｍｇのピ ーナツ油LIPEX 101に配置された。 数時間の接触の後で、カプセルを被覆した油相はヘキサンで洗浄されること によって除去され、その後濾過が行われた。ヘキサンは、エストラジオールまた は微小球を構成する成分の何れも溶解しない洗浄溶媒として選択された。 乾燥されると、微小球は回収され、溶解の動力学が認識された。油に浸漬す る前に微小球上でなされた溶解の動力学は、それから処理されていない微小球に ついて認識されている溶解の動力学と比較された。 図２には、試料のシリーズの特徴となる、放出されたエストラジオールのパ ーセントの変化が時間の関数として示されている。この図では、油に浸漬した微 小球と浸漬しない微小球との間に十分な違いが観測されない。 本発明は特に、その数年間の使用が実効特性を示した１つの配伍剤（即ち、 プロゲステロンの微細化粒子が懸濁された油を含有する、生物学的媒体に可溶性 のカプセルによって形成された配伍剤）と、一方の配伍剤が他方に相互作用する ことがなく、また患者が２つの別々の配伍剤を管理することを強制されないです む、そのような２成分の配伍剤が双方の利点を呈するように、その実効性も使用 によって示されている他の活性な要素とを組み合わせることを本発明が可能にす る点に関心がある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年４月８日（１９９８．４．８） 【補正内容】 特許FR-A-2 408 345は、経口ルートで管理され得るプロゲステロンをベース とした配伍剤を特に開示している。これら配伍剤のうちのあるものでは、プロゲ ステロンは油によって形成された液体中に懸濁した微細化形態をしている。本発 明の１つの目的は、この配伍剤と共に適当な量のエストラジオールを含むことで ある。 ある種の油、特にピーナツ油中でのエストラジオールの完全な溶解を達成す るために必要な油の量が、配伍剤のカプセルの体積を、使用者によるその吸収が とても困難なものにする、という事実から１つの困難が生じる。勿論、カプセル の体積を減少させることはできるが、その場合にはそこに含有される油量がエス トラジオールの全てを溶解するには不十分となり、その活性特性を減少させる再 結晶化の危険を生じさせることが知られている。事実、粒子サイズは、親油性分 子の吸収およびその活性について直接的な効果を有する。 特許US-A-4 900 734はまた、多飽和型の油中に懸濁された微細化形態のプロ ゲステロンとこの油中に溶解したエストラジオールとを含んだ、更年期病状の処 置を意図した組成を開示している。 本発明は、エストラジオールを懸濁するための手段と、微小寸法の単一カプ セル内では通常はそれに関連するプロゲステロンの量とを提案する目的を有する 。 かくして、本発明は、生物学的媒体に可溶性のカプセルによって形成され、 油中に懸濁された微細化形態のプロゲステロンを含有する配伍剤において、前記 カプセルはまた、微小球中に内包されて前記油中に懸濁されたエストラジオール を含有し、前記エストラジオールは、前記油には溶解せず、生物学的媒体には溶 解する、少なくとも１つのポリマーによって形成されたものであることを特徴と する配伍剤に関する。 本発明の１つの実施の形態では、このポリマーは、特に商標"KLUCEL EFEP" で販売されるタイプのセルロースポリマーであり得る。このポリマーはまた、特 に商標"EUDRAGIT E100"で販売されるタイプのアクリルポリマーであり得る。 請求の範囲 １． 生物学的媒体に可溶性のカプセルによって形成され、油中に懸濁された微 細化形態のプロゲ各テロンを含有する配伍剤において、 前記カプセルはまた、微小球中に内包されて前記油中に懸濁されたエストラ ジオールを含有し、前記エストラジオールは、前記油には溶解せず、生物学的媒 体には溶解する、少なくとも１つのポリマーによって形成されたものであること を特徴とする配伍剤。 ２． 請求項１の配伍剤において、前記ポリマーは、特に商標"KLUCEL EFEP"で 販売されるヒドロキシプロピルセルロース・タイプのセルロース由来ポリマーで あることを特徴とする配伍剤。 ３． 請求項１の配伍剤において、前記ポリマーは、特に商標"EUDRAGIT E100" で販売されるポリメタクリレイト・タイプのアクリルポリマーであることを特徴 とする配伍剤。 ４． 請求項１の配伍剤において、前記ポリマーは、特に商標"KOLLIDON"で販売 されるタイプのポリビニル．ピロリドンであることを特徴とする配伍剤。 ５． 先の請求項のいずれか１つの配伍剤において、前記油は、ピーナツ油であ ることを特徴とする配伍剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 生物学的媒体に可溶性のカプセルによって形成され、油中に懸濁された微 細化形態のプロゲステロンを含有する配伍剤において、 前記カプセルはまた、微小球中に内包されて前記油中に懸濁されたエストラ ジオールを含有し、前記エストラジオールは、前記油には溶解せず、生物学的媒 体には溶解する、少なくとも１つのポリマーによって形成されたものであること を特徴とする配伍剤。 ２． 請求項１の配伍剤において、前記ポリマーは、特に商標"KLUCEL EFEP"で 販売されるタイプのセルロース由来ポリマーであることを特徴とする配伍剤。 ３． 請求項１の配伍剤において、前記ポリマーは、特に商標"EUDRAGIT E100" で販売されるタイプのアクリルポリマーであることを特徴とする配伍剤。 ４． 請求項１の配伍剤において、前記ポリマーは、特に商標"KOLLIDON"で販売 されるタイプのポリビニル・ピロリドンであることを特徴とする配伍剤。 ５． 先の請求項のいずれか１つの配伍剤において、前記油は、ピーナツ油であ ることを特徴とする配伍剤。