CH693018A5

CH693018A5 - Magensäureresistente Fluoxetinpellets

Info

Publication number: CH693018A5
Application number: CH01157/98A
Authority: CH
Inventors: Roger Garrick Harrison; Daniel Frederick Lynch; Neil Robert Anderson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2003-01-31
Also published as: ITMI980908A1; NO982197D0; JPH10330253A; USRE39030E1; SI9800128B; MY118139A; US5985322A; ES2161574B1; LV12176B; GB2325623B; SE522914C2; AU6904898A; CN1285189A; FI119971B; FR2763846B1; GR980100188A; AR011728A1; UA48193C2; RS49827B; SV1998000052A

Description

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Pharmazie und liefert eine ausgezeichnete enterische Rezeptur des Antidepressivums Fluoxetin.

Fluoxetin (N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin) ist ein Antidepressivum, das beispielsweise aus der US-A-4 314 081 und US-A-4 626 549 bekannt ist. Die Wirkung von Fluoxetin basiert auf seiner Fähigkeit, die Aufnahme von Serotonin durch die Neuronen im zentralen Nervensystem selektiv zu hemmen. In den Vereinigten Staaten von Amerika und zahlreichen anderen Staaten ist eine Indikation von Fluoxetin zur Behandlung von Depressionen, obsessiv-kompulsiven Störungen und Bulimie bekannt.

In den Vereinigten Staaten von Amerika umfassen die gegenwärtig verfügbaren pharmazeutischen Formen für Fluoxetin in Form des Hydrochloridsalzes Kapseln und eine Lösung. Eine Tablettenrezeptur für Verbindungen vom Fluoxetintyp wird auch in der US-A-4 314 081 (Spalte 16, Z. 52-55) in Betracht gezogen. Jüngst wurde in der EP-A-0 693 281 eine dispergierbare Tablette offenbart. Eine Depotrezeptur von Fluoxetin ist in der US-A-4 847 092 beansprucht. Serotoninaufnahmehemmer beinhaltende Tabletten, die zur Verzögerung der Absorption und des Zerfalls zur "Aufrechterhaltung der Wirkung über eine längere Zeitdauer hinweg" beschichtet sind, werden allgemein in der US-A-4 444 778 (Spalte 6, Z. 10 und folgende) in Betracht gezogen.

Rezepturen von R-Fluoxetin werden allgemein in der WO 92/13 452 (gesteuerte Freisetzung und Langzeitfreisetzung (S. 19)) und der US-A-5 356 934 (Spalte 4) in Betracht gezogen. Eine ähnliche Lehre für S-Fluoxetin findet sich in der US-A-5 104 899.

Enterische Arzneimittelzubereitungen werden in einer derartigen Weise hergestellt, dass das Produkt unverändert den Magen eines Patienten passiert und sich auflöst und den Wirkstoff schnell freisetzt, wenn es den Magen verlässt und in den Dünndarm eintritt. Derartige Rezepturen werden seit langem verwendet und liegen üblicherweise in Tabletten- oder Pelletform vor, in der der Wirkstoff sich im inneren Teil der Tablette oder des Pellets befindet und in einem Film oder einer Umhüllung, dem "enterischen Überzug", eingeschlossen ist, der in sauren Umgebungen, wie dem Magen, unlöslich ist, sich jedoch in nahezu neutralen Umgebungen, wie dem Dünndarm, auflöst.

Bei der Herstellung herkömmlicher enterischer Zubereitungen von Fluoxetin traten bestimmte Schwierigkeiten auf. Insbesondere zeigte sich, dass Fluoxetin mit zahlreichen enterischen Überzügen unter Bildung eines sich langsam auflösenden oder eines sich sogar nicht auflösenden Überzugs reagiert. Ähnliche Reaktionen mit enterischen Überzügen wurden bei anderen Arzneimitteln, nämlich Duloxetin, Nortriptylin, Desipramin, Sertralin und Paroxetin, beobachtet.

Bei Duloxetin, das gegenwärtig eine klinische Bewertung als Kandidat für ein Antidepressivum durchläuft, handelt es sich um (+)-N-MethyI-3-(1-naphthalinyIoxy)-2-thiophenpropanamin, das üblicherweise als Hydrochloridsalz verwendet wird. Eine enterische, einen Überzug aufweisende Rezeptur von Duloxetin ist in der US-A-5 508 276 zur Vermeidung eines sauren Abbaus der Verbindung im Magen beansprucht.

Es wurde beobachtet, dass ein von einer täglichen Verabreichung verschiedener Dosierplan auf Grund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin insbesondere für Aufrechterhaltungsdosen wirksam ist. Beispielsweise berichteten Burke und Mitarbeiter in Psychopharmacol. Bull., 31 (3), 524 (1995), dass eine einmal wöchentliche Gabe von 60 mg Fluoxetinhydrochlorid während einer Aufrechterhaltungstherapie (d.h. nach acht Wochen einer täglichen Verabreichung) so wirksam war wie eine tägliche Gabe von 20 mg. Montgomery und Mitarbeiter berichteten in Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244 (4), 211 (1994), dass eine alle zwei Wochen verabreichte Dosis von 120 mg Fluoxetin zur Behandlung einer wiederkehrenden kurzen Depression unwirksam war.

Benazzi und Mitarbeiter befürworteten in Pharmcopsychiatry, 27 (6), 246 (1994), die Gabe von 20 mg Fluoxetin pro Woche zur Verringerung von Nebeneffekten einer sexuellen Fehlfunktion. Obwohl die obigen Studien einzelne oder mehrere 20-mg-Kapseln zur Herbeiführung der angegebenen Therapie verwendeten, sind beispielsweise in Südafrika 60-mg-Kapseln von Fluoxetinhydrochlorid zur Behandlung von Bulimie erhältlich.

Auf Grund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin bestand bisher keinerlei wahrnehmbarer Bedarf nach der tatsächlichen Herstellung einer Fluoxetinzubereitung, die für eine längere "Abgabe" sorgt. Obwohl sich diese höheren Dosen von Fluoxetin als wirksam erwiesen haben, können sie mit Nebeneffekten, wie Übelkeit, vermutlich infolge einer lokalen Reizung oder höherer Plasmaspiegel kurz nach der Verabreichung verbunden sein. Folglich wurde nun erkannt, dass eine Rezeptur mit höheren Dosen an Fluoxetin (beispielsweise 60-120 mg), die die anfängliche Fluoxetinfreisetzung verringert, klinische Vorteile aufweist, d.h. dass derartige Rezepturen nicht nur für eine bequeme und wirksame einmal pro Woche erfolgende Verabreichung sorgen, sondern auch den Vorteil von weniger Nebenwirkungen besitzen.

Es ist folglich wünschenswert, eine Rezeptur bzw. Zubereitung zu besitzen, die zur Bereitstellung einer bequemen einzelnen Dosis zur Aufrechterhaltungstherapie, wie sie durch die obigen Artikel vorgeschlagen wurde, bereitstellt, ohne dass eine Erhöhung der unerwünschten Nebenwirkungen auftritt.

Die vorliegende Erfindung basiert auf umfangreichen Untersuchungen zur Lösung der obigen und anderer Probleme und liefert eine ausgezeichnete Eigenschaften aufweisende enterische Zubereitung von Fluoxetin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein enterisches Fluoxetinpellet, das a) einen Kern aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, b) eine optionale Trennschicht, c) eine enterische Schicht, die Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel enthält, und d) eine optionale Deckschicht umfasst.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines enterischen Fluoxetinpellets durch a) Bereitstellen eines Kerns aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, b) gegebenenfalls Applizieren einer Trennschicht, die ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel umfasst, auf den Kern, c) Applizieren einer enterischen Schicht, die HPMCAS und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel umfasst, wobei das HPMCAS in Form einer wässrigen Lösung oder Suspension appliziert wird und die Applikation in einer Vorrichtung vom Wirbelbetttyp erfolgt, und d) gegebenenfalls Applizieren einer Deckschicht.

Hier und im Folgenden in der Beschreibung und den Patentansprüchen der vorliegenden Erfindung sind alle Prozentangaben, Verhältnisse, Anteile und dgl., sofern nicht anders angegeben, in Gewichtseinheiten angegeben. Ausdrücke der Anteile des enterischen Produkts beziehen sich auf das Produkt in getrockneter Form nach Entfernung des Wassers, in dem zahlreiche der Bestandteile gelöst oder dispergiert sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft Rezepturen, die Fluoxetin vorzugsweise in Form des Hydrochloridsalzes enthalten. Dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ist es jedoch wohlbekannt, dass auch andere Salzformen oder die freie Baseform zur Erreichung der gleichen günstigen Wirkungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, verwendet werden können. Darüber hinaus fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung auch Solvate von Fluoxetin und seine Salze sowie die freie Base, Salze und/oder Solvate der einzelnen Fluoxetinisomere, d.h. R-Fluoxetin und S-Fluoxetin (vgl. Robertson und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)).

Hier und im Folgenden bezeichnet der Ausdruck "Fluoxetin", sofern nicht anders angegeben, alle diese Formen, obwohl Fluoxetinhydrochlorid selbstverständlich die am meisten bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.

Bei Verwendung hier und im Folgenden in dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "Zucker" einen Zucker, der von einem reduzierenden Zucker verschieden ist. Ein reduzierender Zucker ist ein Kohlenhydrat, das Fehlingsche Lösung (oder Benedicts-Lösung) oder Tollens-Reagens reduziert. Alle Monosaccharide sind reduzierende Zucker, ebenso wie die meisten Disaccharide mit Ausnahme von Saccharose. Ein üblicher, häufig als Bindemittel oder Füllstoff verwendeter Zucker ist Lactose. Dieses Streckmittel eignet sich insbesondere für Tabletten, da es gut verpressbar ist, sowohl ein Verdünnungsmittel als auch ein Bindemittel darstellt und billig ist.

Es handelt sich jedoch hierbei um einen reduzierenden Zucker und es wurde festgestellt, dass Fluoxetin über die Zeit hinweg mit Lactose sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Bedingungen beschleunigten Stabilitätsbedingungen (Hitze) Wechselwirkungen eingeht. Folglich ist die Vermeidung von Lactose und anderer reduzierender Zucker in Fluoxetin enthaltenden Rezepturen für die vorliegende Erfindung kritisch. Wie im Folgenden ausgeführt wird, ist Saccharose ein bevorzugter Zucker.

Die verschiedenen Komponenten und Schichten des Pellets werden im Folgenden individuell zusammen mit den Verfahren zur Zugabe der unterschiedlichen Bestandteile zum Aufbau des Fluoxetinpellets diskutiert.

Ein bevorzugter Kern für das Pellet wird durch Applizieren einer Fluoxetin enthaltenden Schicht auf einen inerten Kern hergestellt. Derartige inerte Kerne werden üblicherweise in der Pharmazie verwendet und lassen sich ohne Schwierigkeiten in allen Industrieländern käuflich erwerben. Der am meisten bevorzugte Kern ist ein aus Stärke und Saccharose zur Verwendung in Konditorwaren sowie bei der Herstellung von Arzneimitteln hergestellter Kern. Es können jedoch Kerne beliebiger pharmazeutisch akzeptabler Streckmittel einschliesslich von beispielsweise mikrokristalliner Cellulose, pflanzlichen Gummis, Wachsen und dgl. verwendet werden. Die primäre Eigenschaft des inerten Kerns ist, dass er sowohl bezüg lich Fluoxetin und der anderen Streckmittel im Pellet als auch bezüglich der Patienten, die schliesslich das Pellet aufnehmen, inert ist.

Die Grösse der Kerne hängt selbstverständlich von der gewünschten herzustellenden Pelletgrösse ab. Im Allgemeinen können die Pellets eine Grösse von 0,1 mm bis 2 mm aufweisen. Bevorzugte Kerne besitzen eine Grösse von etwa 0,3 bis etwa 0,8 mm, um Endpellets in einem gewünschten bevorzugten Grössenbereich von etwa 0,5 bis etwa 1,5 mm Durchmesser herstellen zu können.

In jedem Fall ist es bevorzugt, dass die Kerne eine merklich enge Teilchengrössenverteilung aufweisen, um die Gleichmässigkeit der verschiedenen aufzutragenden Überzüge und die Homogenität des Endprodukts zu verbessern. Beispielsweise lassen sich die Kerne nach solchen, die in Teilchengrössenbereichen von 1000 mu m bis 850 mu m (18-20 mesh), 850 mu m bis 710 mu m (20-25 mesh), 710 mu m bis 600 mu m (25-30 mesh) oder 600 mu m bis 500 mu m (30-35 mesh) zur Erreichung akzeptabler Grössenverteilungen verschiedener absoluter Grössen liegen, spezifizieren.

Die Menge der zu verwendenden Kerne hängt selbstverständlich vom Gewicht und der Dicke der aufgetragenen Schichten ab. Im Allgemeinen machen die Kerne etwa 10 bis etwa 70% des Produkts aus. Insbesondere bewegt sich der Einsatz der Kerne zwischen etwa 15 und etwa 45% des Produkts.

Wenn die Herstellung des Pellets mit inerten Kernen beginnt, wird das Fluoxetin auf die Kerne aufgetragen, um im Allgemeinen eine Arzneimittelendkonzentration von etwa 10 bis etwa 25% des Produkts zu erreichen. Die Fluoxetinmenge hängt selbstverständlich von der gewünschten Arzneimitteldosis und der Pelletmenge, die verabreicht werden soll, ab. Die Fluoxetindosis liegt in einem Bereich von 20-100 mg (Baseäquivalente), üblicherweise 80-90 mg, wobei die übliche Pelletmenge die Menge ist, die üblicherweise in Gelatinekapseln aufgenommen wird. Ein Vergleich des Volumens der Gelatinekapseln und der gewünschten Dosen führt den Pharmazeuten zu einem Konzentrationsbereich von etwa 15 bis etwa 25% Fluoxetin im vorliegenden Produkt.

Etwas Aufmerksamkeit muss der Teilchengrösse des Fluoxetins entgegengebracht werden. Die Verbindung kann in nadelartigen Kristallen, die ziemlich gross sein können, ausfallen. Ein Beschichten von Kernen mit Fluoxetin in Form von grossen Nadeln kann schwierig sein, sodass es ratsam ist, das Fluoxetin vor Verwendung desselben im vorliegenden Produkt und Verfahren zu vermahlen oder in anderer Weise die Teilchengrösse des Fluoxetins auf weniger als etwa 50 mu m zu verringern.

Eine übliche bekannte Weise zur Beschichtung der Kerne mit Fluoxetin ist das "Pulverbeschichtungs"-Verfahren, bei dem die Kerne mit einer klebrigen Flüssigkeit oder einem Bindemittel angefeuchtet werden, worauf Fluoxetin in Form eines Pulvers zugegeben und anschliessend das Gemisch getrocknet wird. Ein derartiges Verfahren wird stetig in der industriellen pharmazeutischen Praxis durchgeführt und geeignete Vorrichtungen befinden sich in täglichem Betrieb.

Derartige Geräte werden in der Tat in verschiedenen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet und werden folglich hier detailliert diskutiert. In der Vergangenheit wurde dieses Verfahren in herkömmlichen Lackiertrommeln, die den in Zuckerbeschichtungsverfahren verwendeten ähneln, durchgeführt. Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Pellets verwendet werden, ein derartiges Gerät besitzt jedoch weniger effiziente Luftströmungs- und Trocknungsfähigkeiten, was die Applikationsraten einschränkt, sodass es zu längeren Verarbeitungszeiten kommen kann, um Agglomerationen zu minimieren.

Andererseits kann das vorliegende Produkt in einer Wirbelbettvorrichtung (unter Verwendung einer Rotationsverarbeitungsvorrichtung) oder in einer Drehplattenvorrichtung, wie einem Freund-CF-Granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa) hergestellt werden. Das Rotationsplattengerät besteht typischerweise aus einem Zylinder, dessen Boden eine rotierende Platte ist. Die Bewegung der Masse der zu beschichtenden Teilchen erfolgt durch Reibung der Masse zwischen der stationären Wand des Zylinders und dem rotierenden Boden des Zylinders. Es können Mittel zur Applikation von warmer Luft zur Trocknung der Masse angebracht sein. Ferner können Flüssigkeiten auf die Masse aufgesprüht und gegenüber der Trocknungsrate wie im Falle des Wirbelbetts abgestimmt werden.

Wenn ein Pulverüberzug appliziert werden soll, wird die Pelletmasse im vorliegenden Fall in einem klebrigen Zustand gehalten, worauf das daran zum Haften zu bringende Pulver - in diesem Fall Fluoxetin - kontinuierlich oder periodisch zugesetzt und an den klebrigen Pellets zum Haften gebracht wird. Wenn das gesamte Fluoxetin appliziert worden ist, wird das Einsprühen beendet und die Masse in einem Luftstrom getrocknet. Es kann geeignet oder bequem sein, dem Fluoxetin eine gewissen Menge inertes Pulver zuzusetzen.

Der Schicht mit Fluoxetin können weitere Feststoffe zugesetzt werden. Diese Feststoffe können zugesetzt werden, um das Beschichtungsverfahren nach Bedarf zu erleichtern, um den Strom zu unterstützen, die statische Aufladung zu verringern, den Masseaufbau zu unterstützen und eine glatte Oberfläche auszubilden. Es können inerte Substanzen, wie Talkum, Kaolin und Titandioxid, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, fein verteiltes Siliciumdioxid, Crospovidon und nicht reduzierende Zucker, wie Saccharose, verwendet werden. Die Mengen derartiger Substanzen liegen in einem Bereich von etwa einigen Zehntel von 1% des Produkts bis zu etwa 20% des Produkts. Derartige Feststoffe sollten zur Herstellung einer glatten Oberfläche eine feine Teilchengrösse von weniger als 50 mu m aufweisen.

Das Fluoxetin wird an den Kernen zum Haften gebracht, indem ein im nassen Zustand klebriges und haftendes pharmazeutisches Streckmittel aufgesprüht wird, das zu einem festen, zusammenhängenden Film trocknet. Pharmazeuten sind viele derartige Substanzen, von denen die meisten Polymere sind, bekannt und sie verwenden üblicherweise zahlreiche derartige Substanzen. Bevorzugte derartige Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Weitere derartige Substanzen umfassen beispielsweise Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Akaziengummi und Gelatine. Die Menge des haftenden Streckmittels liegt in einem Bereich von etwa 4 bis etwa 12% des Produkts und hängt in starkem Masse von der Fluoxetinmenge, die an dem Kern zum Haften gebracht werden soll, ab.

Fluoxetin kann ferner auf den Kernen aufgebaut werden, indem eine Aufschlämmung, die Fluoxetin in Suspension in einer Lösung der Streckmittel der Fluoxetinschicht, gelöst oder suspendiert in ausreichend Wasser, um die Aufschlämmung sprühbar zu machen, umfasst. Eine derartige Aufschlämmung kann durch eine Vorrichtung, die dazu geeignet ist, Suspensionen zu vermahlen, zur Verringerung der Teil chengrösse von Fluoxetin gemahlen werden. Ein Vermahlen in Form einer Suspension ist wünschenswert, da es eine Stauberzeugung und Einschlussprobleme, die beim Vermahlen trockner pulverförmiger Arzneimittel entstehen, vermeidet.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Applikation dieser Suspension erfolgt in einer klassischen pharmazeutischen Wirbelbettbeschichtungsvorrichtung, wie der Wurster-Säule, die lediglich aus einem vertikalen Zylinder mit einem luftdurchlässigen Boden und einer Aufwärtssprühdüse kurz oberhalb des Bodens oder einer Abwärtssprühdüse, die oberhalb der Produktmasse angeordnet ist, besteht. Der Zylinder wird mit den zu beschichtenden Teilchen beladen, worauf eine ausreichende Luftmenge durch den Zylinderboden angesaugt wird, um die Masse der Teilchen zu suspendieren, worauf die zu applizierende Flüssigkeit auf die Masse aufgesprüht wird. Die Temperatur der Wirbelluft wird mit der Sprührate abgeglichen, um die Pellet- oder Tablettenmasse bei dem gewünschten Feuchtigkeitsgehalt und Klebrigkeitsgehalt während des Aufbaus des Überzugs zu halten.

Andererseits kann der Kern monolithische Teilchen enthalten, in die das Fluoxetin eingebaut ist. Derartige Kerne können durch Granulationstechniken, die auf dem Gebiet der Pharmazie, insbesondere bei der Herstellung von körnigen Materialien für Presstabletten weit verbreitet sind, hergestellt werden. Die Teilchengrösse der Kerne ist zur Herstellung durch Presstechniken zu gering, die Kerne können jedoch durch Einmischen des Fluoxetins in eine Masse pharmazeutischer Streckmittel, Anfeuchten der Masse mit Wasser oder einem Lösungsmittel, Trocknen und Aufbrechen der Masse in eine gewisse Grösse aufweisende Teilchen in demselben Grössenbereich, wie er oben für die inerten Kerne beschrieben wurde, hergestellt werden. Dies kann man mittels eines Extrudier- und Marumerisierverfahrens erreichen.

Der Kern für das Pellet kann ferner durch Vermischen von Fluoxetin mit herkömmlichen pharmazeutischen Bestandteilen, um die gewünschte Konzentration zu erreichen, und Ausformen des Gemisches zu Kernen der gewünschten Grösse durch herkömmliche Verfahren oder durch das von R. E. Sparks und Mitarbeiter beschriebene Verfahren (vgl. US-A-5 019 302 und 5 100 592) hergestellt werden.

Die Trennschicht zwischen dem fluoxetinhaltigen Kern und der enterischen Schicht ist nicht erforderlich, sie ist jedoch ein bevorzugtes Merkmal der Rezeptur. Die Funktionen der Trennschicht - falls erforderlich - sind es, eine glatte Grundlage für die Applikation der enterischen Schicht bereitzustellen, die Beständigkeit des Pellets gegenüber sauren Bedingungen zu verlängern und die Stabilität durch Hemmen jeglicher Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und dem enterischen Polymer in der enterischen Schicht zu verbessern.

Die Glättungsfunktion der Trennschicht ist rein mechanisch. Die Aufgabe dieser Glättungsfunktion besteht darin, das Deckvermögen der enterischen Schicht zu verbessern und dünne Punkte darin, die durch Vorsprünge und Unregelmässigkeiten auf dem Kern bedingt sind, zu vermeiden. Folglich ist um so weniger Material in der Trennschicht erforderlich, je glatter und freier von Unregelmässigkeiten der Kern hergestellt werden kann. Der Bedarf für eine Glättung durch die Trennschicht kann vollständig vermieden werden, wenn das Fluoxetin extrem feine Teilchengrössen aufweist und der Kern so nah wie möglich in eine wahre Kugelform ausgeformt wurde.

Es wurde festgestellt, dass die Beständigkeit des Pellets gegenüber sauren Bedingungen deutlich und überraschend erhöht wird, wenn der Trennschicht ein pharmazeutisch akzeptabler nicht reduzierender Zucker zugesetzt wird. Folglich kann ein derartiger Zucker in die auf die Kerne applizierte Trennschicht entweder in Form eines pulverförmigen Gemisches oder in Form einer Lösung als Teil der aufgesprühten Flüssigkeit eingearbeitet werden. Eine zuckerhaltige Trennschicht kann die zum Erreichen eines gegebenen Säurebeständigkeitsniveaus erforderliche Menge an enterischem Polymer verringern. Sie verringert somit die Kosten des vorliegenden formulierten Produkts merklich. Die Verwendung von weniger enterischem Polymer verringert sowohl die Materialkosten als auch die Verarbeitungszeit und verringert ferner die zur Reaktion mit Fluoxetin verfügbare Polymermenge.

Die Hemmung einer jeglichen Kern/enterische Schicht-Wechselwirkung ist mechanischer Art. Die Trennschicht unterbindet auf physikalische Weise ein direktes Inberührunggelangen der Komponenten im Kern und den enterischen Schichten. In einigen Fällen kann die Trennschicht auch als Diffusionsbarriere gegenüber einer Wanderung von Komponenten des Kerns oder der enterischen Schicht, die in Produktfeuchtigkeit gelöst sind, fungieren. Die Trennschicht kann ferner als Lichtbarriere verwendet werden, indem sie mit Mitteln, wie Titandioxid, Eisenoxiden und dgl. lichtundurchlässig gemacht wird.

Im Allgemeinen besteht die Trennschicht aus kohärenten oder polymeren Materialien und feinpulvrigen festen Streckmitteln, die Füllstoffe darstellen. Wenn in der Trennschicht ein Zucker verwendet wird, wird er in Form einer wässrigen Lösung appliziert und stellt einen Teil des kohärenten Materials oder das gesamte kohärente Material dar, das die Trennschicht zusammenklebt. Neben dem Zucker oder an Stelle des Zuckers kann auch ein polymeres Material in der Trennschicht verwendet werden. Beispielsweise können Substanzen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und dgl. in kleinen Mengen verwendet werden, um die Haftung und den Zusammenhalt der Trennschicht zu verbessern.

Es ist des Weiteren ratsam, in der Trennschicht ein Füllstreckmittel zu verwenden, um die Glattheit und Festigkeit der Schicht zu erhöhen. Substanzen, wie feinpulvriger Talkum, Siliciumdioxid und dgl., sind universell akzeptierte pharmazeutische Streckmittel, die, wie es unter diesen Umständen bequem ist, zugesetzt werden können, um die Trennschicht zu füllen und zu glätten.

Im Allgemeinen kann die Zuckermenge in der Trennschicht in einem Bereich von etwa 2 bis etwa 10% des Produkts liegen, wenn ein Zucker überhaupt verwendet wird. Die Menge des polymeren oder sonstigen klebrigen Materials kann in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5% liegen. Die Menge an Füllstoff, wie Talkum, sollte in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 15%, bezogen auf das Endproduktgewicht, liegen.

Die Trennschicht kann durch Aufsprühen wässriger Lösungen des Zuckers oder Polymermaterials und Einstäuben mit Füllstoff, wie es bei der Herstellung der Fluoxetinschicht beschrieben wurde, appliziert werden. Die Glätte und Homogenität der Trennschicht kann jedoch verbessert werden, wenn der Füllstoff gründlich in Form einer Suspension in der Lösung des Zuckers und/oder Polymermaterials dis pergiert ist und die Suspension unter Verwendung einer oben bei der Herstellung der Kerne mit Fluoxetinschichten beschriebenen Vorrichtung auf den Kern aufgesprüht und getrocknet wird.

Die enterische Schicht besteht aus einem enterischen Polymer, das hinsichtlich einer Verträglichkeit mit Fluoxetin gemäss den obigen Ausführungen ausgewählt werden muss. Das Polymer muss ein solches sein, das lediglich eine kleine Zahl von Carbonsäuregruppen pro Gewichtseinheit oder wiederkehrender Einheit des Polymers aufweist. Das bevorzugte enterische Polymer ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS). Gemäss Definition enthält dieses Produkt nicht weniger als 4% und nicht mehr als 28% Succinoylgruppen, bei denen es sich um die einzigen freien Carbonsäuregruppen in der Verbindung handelt (vgl. japanische Standards pharmazeutischer Bestandteile 1991, S. 1216-21, Standard-Nr. 19026). HPMCAS ist von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japan, unter der Markenbezeichnung AQOAT erhältlich.

Es ist in zwei Teilchengrössehandelsklassen und drei Molekulargewichtsbereichen erhältlich. Die L-Handelsklasse mit einem anzahlgemittelten Molekulargewicht von 93 000 wird in den vorliegenden Beispielen verwendet. Andere Handelsklassen sollten jedoch auch verwendbar sein.

Die enterischen Polymere können als Überzüge aus wässrigen Suspensionen, aus Lösungen in wässrigen oder organischen Lösungsmitteln oder als Pulver appliziert werden. Eine Applikation aus organischen Lösungsmitteln wird gegenwärtig auf Grund der Kosten des Lösungsmittels und der Schwierigkeiten sowohl bei der Beseitigung der Lösungsmitteldämpfe als auch bei der Rückgewinnung des verdampften Lösungsmittels in der pharmazeutischen Industrie in keinster Weise bevorzugt. Folglich wird in dieser Beschreibung die Applikation einer enterischen Schicht aus organischen Lösungsmitteln nicht detailliert erläutert. Der Pharmazeut wird jedoch erkennen, dass eine derartige Applikation auf jeden Fall möglich ist, wenn die Umstände es begünstigen.

Das enterische Polymer kann ferner nach einem von Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara und Mitarbeiter, Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27.-31. Oktober 1996) beschriebenen Verfahren appliziert werden. Wenn das enterische Polymer in Form eines Pulvers appliziert wird, wird das enterische Polymer direkt in festem Zustand den Tabletten oder Pellets zugesetzt, während Plastifizierungsmittel gleichzeitig auf die Tabletten oder Pellets aufgesprüht wird. Der Belag der festen enterischen Teilchen wird anschliessend zu einem Film ausgehärtet. Das Härten erfolgt durch Besprühen der beschichteten Tabletten oder Pellets mit einer kleinen Menge Wasser und anschliessendes Erwärmen der Tabletten oder Pellets während eines kurzen Zeitraums.

Dieses Verfahren einer Applikation eines enterischen Überzugs kann unter Verwendung des oben bei der Herstellung von Kernen mit Fluoxetinschichten beschriebenen, gleichen Gerätetyps erfolgen.

Wenn das enterische Polymer in Form einer wässrigen Suspension appliziert wird, taucht häufig das Problem der Herstellung gleichmässiger, zusammenhängender Filme auf. Es ist folglich sehr ratsam, eine feine Teilchenhandelsklasse zu beziehen oder die Teilchen des Polymers vor Applikation auf eine extrem kleine Grösse zu vermahlen. Das trockene Polymer kann entweder beispielsweise in einer Luftfeinprallmühle vermahlen oder es kann eine Suspension hergestellt und das Polymer in Aufschlämmungsform vermahlen werden. Das Mahlen einer Aufschlämmung ist im Allgemeinen bevorzugt, insbesondere da diese Vorgehensweise auch zum Mahlen des Füllstoffanteils der enterischen Schicht in derselben Stufe verwendet werden kann.

Es ist ratsam, die mittlere Teilchengrösse des enterischen Polymers auf einen Bereich von etwa 1 um bis etwa 5 mu m, vorzugsweise nicht grösser als 3 mu m, zu verringern.

Wenn das enterische Polymer in Form einer Suspension appliziert wird, ist es wichtig, sicherzustellen, dass die Suspension homogen bleibt und dass keine Bedingungen auftreten, die die Agglomeration des Polymers begünstigen. Derartige Vorkehrungen umfassen das Halten der Suspension in einem vorsichtig gerührten Zustand, jedoch nicht ein so kräftiges Verrühren, dass Schaum erzeugt wird, und ein Sicherstellen, dass die Suspension nicht in Strudeln, beispielsweise in Düsenteilen oder in übergrossen Einleitungsrohren, stehen bleibt. Häufig agglomerieren Polymere in Suspensionsform, wenn die Suspension zu warm wird, wobei die kritische Temperatur in einzelnen Fällen bei nur 30 DEG C liegen kann.

Da Sprühdüsen und Rohre in einer üblichen Vorrichtung vom Wirbelbetttyp heisser Luft ausgesetzt sind, muss darauf geachtet werden, sicherzustellen, dass die Suspension in starker Bewegung durch die Vorrichtung hindurch gehalten wird, um die Rohrleitungen und Düsen zu kühlen. Wenn HPMCAS verwendet wird, ist es insbesondere ratsam, die Suspension vor Applikation auf Temperaturen unter 20 DEG C abzukühlen, die Rohre und Düsen durch Hindurchpumpen von etwas kaltem Wasser durch sie vor Beginn eines Hindurchpumpens der Suspension abzukühlen und Einleitungsrohre mit einem so kleinen Durchmesser, wie es die Sprührate gestattet, zu verwenden, sodass die Suspension in den Rohren in rascher Bewegung gehalten werden kann.

Erfindungsgemäss ist es jedoch bevorzugt, das enterische Polymer, sofern es möglich ist, in Form einer wässrigen Lösung zu applizieren. Im Falle von HPMCAS kann ein Auflösen des Polymers durch Neutralisieren des Polymers vorzugsweise mit Ammoniak erreicht werden. Ein Neutralisieren des Polymers kann lediglich durch Zugeben von Ammoniak, vorzugsweise in Form einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung zu einer Suspension des Polymers in Wasser, erreicht werden. Ein vollständiges Neutralisieren führt zu einem vollständigen Auflösen des Polymers bei einem pH-Wert von etwa 5,7 bis 5,9. Gute Ergebnisse werden auch erzielt, wenn das Polymer teilweise neutralisiert wird, indem weniger als die äquivalente Menge Ammoniak zugegeben wird.

In einem derartigen Fall verbleibt das Polymer, das nicht neutralisiert wurde, in suspendierter Form in Suspension in einer Lösung des neutralisierten Polymers. Wie oben ausgeführt, ist es selbstverständlich wichtig, die Teilchengrösse des Polymers zu steuern, wenn man sich eines derartigen Verfahrens bedient. Die Verwendung eines neutralisierten Polymers liefert auf noch einfachere Weise eine glatte, zusammenhängende enterische Schicht als bei Verwendung eines suspendierten Polymers, wobei die Verwendung eines teilweise neutralisierten Polymers dazwischen liegende Glattheits- und Kohärenzgrade liefert. Insbesondere wenn die enterische Schicht über eine sehr glatte Trennschicht appliziert wird, können mit einem teilweise neutralisierten enterischen Polymer ausgezeichnete Ergebnisse erreicht werden.

Das Ausmass der Neutralisation kann über einen Bereich hinweg verändert werden, ohne dass die Ergebnisse oder die Einfachheit des Betriebs beeinträchtigt werden. Beispielsweise ist ein Betrieb bei einer etwa 25%igen bis etwa 100%igen Neutralisierung erfindungsgemäss bevorzugt. Ein weiterer bevorzugter Zustand ist eine etwa 45%ige bis etwa 100%ige Neutralisierung. Ein weiterer bevorzugter Zustand ist eine etwa 65%ige bis etwa 100%ige Neutralisierung. Eine noch weitere bevorzugte Art der Neutralisierung ist eine etwa 25 bis etwa 65%ige Neutralisierung. Es wurde jedoch festgestellt, dass das enterische Polymer im erhaltenen Produkt nach Trocknen in einem geringeren Ausmass als bei Applikation neutralisiert ist.

Wenn neutralisiertes oder teilweise neutralisiertes HPMCAS appliziert wird, ist das HPMCAS im Endprodukt zu etwa 0 bis etwa 25% neutralisiert, vorzugsweise zu etwa 0 bis etwa 15% neutralisiert.

Die meisten enterischen Polymere erfordern zum Erzielen der besten Ergebnisse die Zugabe eines Plastifizierungsmittels. Im Falle von HPMCAS ist das bevorzugte Plastifizierungsmittel Triethylcitrat, das in einer Menge von bis zu etwa 15 bis 30% der Menge an enterischem Polymer in der applizierten wässrigen Suspension verwendet wird. Wenn ein neutralisiertes HPMCAS verwendet wird, können kleinere Mengen oder kein Plastifizierungsmittel erforderlich sein.

Ferner werden üblicherweise geringfügige Bestandteile, wie Antischaummittel, Suspendiermittel, wenn das Polymer in suspendierter Form vorliegt, und grenzflächenaktive Mittel, um das Glätten des Films zu unterstützen, verwendet. Beispielsweise können Siliconantischaummittel, grenzflächenaktive Mittel, wie Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und dgl., und Suspendiermittel, wie Carboxymethylcellulose, pflanzliche Gummis und dgl., in Mengen, die im Allgemeinen in einem Bereich von bis zu 1% des Produkts liegen, verwendet werden.

Üblicherweise wird eine enterische Schicht mit einem pulverförmigen Streckmittel, wie Talkum, Glycerylmonostearat oder hydratisiertem Siliciumdioxid gefüllt, um die (gewünschte) Dicke der Schicht aufzubauen, sie zu verfestigen, die statische Aufladung zu verringern und die Teilchenkohäsion zu verringern. Dem enterischen Polymergemisch können Mengen derartiger Feststoffe im Bereich von etwa 1 bis etwa 10% des Endprodukts zugesetzt werden. Üblicherweise liegt hierbei die Menge des enterischen Polymers selbst in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 25, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 20%.

Die Applikation der enterischen Schicht auf die Pellets erfolgt nach demselben oben ausgeführten allgemeinen Vorgehen unter Verwendung einer Vorrichtung vom Wirbelbetttyp mit gleichzeitigem Aufsprühen enterischer Polymerlösung oder -suspension und Trocknen mit warmer Luft. Die Temperatur der trocknenden Luft und die Temperatur der zirkulierenden Pelletmasse sollte in Bereichen, wie sie von Herstellern des enterischen Polymers empfohlen werden, gehalten werden.

Nicht in jedem Fall ist eine Deckschicht über der enterischen Schicht notwendig. Häufig verbessert sie jedoch die Eleganz des Produkts und seine Handhabbarkeit, Lagerfähigkeit und Verarbeitbarkeit und kann ferner weitere Vorzüge liefern. Die einfachste Deckschicht ist eine kleine Menge von etwas weniger als 1% eines antistatischen Bestandteils, wie Talkum oder Siliciumdioxid, die einfach auf die Oberfläche der Pellets gestäubt wird. Eine weitere einfache Deckschicht ist eine kleine Menge von etwa 1% eines Wachses, wie Bienenwachs, das auf die zirkulierende Pelletmasse aufgeschmolzen wird, um die Pellets weiter zu glätten, die statische Aufladung zu verringern, jegliche Neigung der Pellets aneinander zu kleben, zu verhindern und die Hydrophobie der Oberfläche zu erhöhen.

Komplexere Deckschichten können aus einer aufgesprühten Deckschicht aus Bestandteilen bestehen. Beispielsweise kann eine dünne Schicht aus Polymermaterial, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dgl., in einer Menge von beispielsweise etwa 2 bis etwa 10% appliziert werden. Das Polymermaterial kann ferner eine Suspension aus Trübungsmittel, Schüttgut, wie Talkum, oder Färbematerial, insbesondere ein opakes feinteiliges Färbematerial, wie rotes oder gelbes Eisenoxid, tragen. Eine derartige Schicht löst sich im Magen rasch auf, wobei die enterische Schicht zum Schutz des Fluoxetins zurückgelassen wird. Sie liefert jedoch ein besseres Mass an pharmazeutischer Eleganz und Schutz gegenüber mechanischer Beschädigung des Produkts.

Auf das vorliegende Produkt zu applizierende Deckschichten bestehen im Wesentlichen aus den üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Typen, um enterische Produkte zu glätten, zu versiegeln und zu färben und können in üblicher bekannter Weise formuliert und appliziert werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung einer Zahl unterschiedlicher enterischer Granulate, die unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen. Die Beispiele veranschaulichen die vorliegenden enterischen Pellets und ihre Herstellungsverfahren.

In jedem Beispiel findet sich zuerst eine Liste von Materialien, die die Menge eines jeden verwendeten Bestandteils zur Herstellung einer einzelnen Einheitsdosis des Granulats angibt. Nach der Materialliste wird das Verfahren unter Angabe der Vorrichtung und der Ansatzgrösse, die in den verschiedenen Herstellungsstufen verwendet wurden, beschrieben.

Beispiel 1

90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste

<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>Kerne
<tb><SEP>Saccharose-Stärke-Nonpareils 600-500 mu m (30-35 mesh)<SEP>134,15 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Fluoxetinschicht
<tb><SEP>Fluoxetin<SEP>100,58 mg
<tb><SEP>Saccharose<SEP>25,72 mg
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>12,89 mg
<tb><SEP>Trennschicht
<tb><CEL CB=2 AL=L>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>9,45 mg
<tb><SEP>Saccharose<SEP>28,24 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>50,21 mg
<tb><SEP>Enterische Schicht
<tb><SEP>HPMCAS-LF<SEP>65,66 mg
<tb><CEL CB=2 AL=L>Triethylcitrat<SEP>13,14 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>19,66 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Deckschicht
<tb><SEP>Weisses Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)<SEP>43,02 mg
<tb><SEP>HPMC<SEP>10,78 mg
<tb><SEP>Talkum<SEP>Spuren
<tb><SEP>513,50 mg
<tb></TABLE>

Die Fluoxetinschicht wurde durch Suspendieren von Fluoxetinhydrochlorid (25% g/g) in einer Bindemittellösung aus 6,4% (g/g) Saccharose und 3,2% (g/g) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) aufgebaut. Die erhaltene Suspension wurde anschliessend durch eine Coball-Mühle (Fryma Maschinen AG, Rheinfelden, Schweiz) Modell MS-12 geführt, um die Teilchengrösse der Arzneimittelmasse zu verringern. Die vermahlene Suspension wurde anschliessend auf 1,5 kg Saccharose-Stärke-Nonpareils in einem Wirbelbetttrockner, der mit einer Wurster-Säule ausgerüstet war, appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Menge an Fluoxetinhydrochloridsuspension wurden die Fluoxetinkernpellets im Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet.

Anschliessend wurde die aus Talkum (12% g/g), Saccharose (6,75% g/g) und Hydroxypropylmethylcellulose (2,25% g/g) bestehende Trennschicht in Form einer wässrigen Suspension auf die Fluoxetinkernpellets appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Suspensionsmenge wurden die Pellets in dem Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet.

Bei dem enterischen Überzug handelt es sich um eine wässrige Suspension aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat vom Typ LF (6% g/g), Talkum (1,8% g/g), Triethylcitrat (1,2% g/g), die durch Zugabe von 0,47% (g/g) Ammoniumhydroxid vollständig neutralisiert war. Diese Suspension des enterischen Überzugs wurde auf die mit der Trennschicht beschichteten Fluoxetinpellets appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Menge der Suspension des enterischen Überzugs wurden die Pellets im Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet, worauf eine kleine Menge Talkum zugegeben wurde, um die statische Aufladung zu verringern.

Anschliessend wurde eine aus weissem Farbgemisch (bestand aus Titandioxid und Hydroxypropylmethylcellulose) (8% g/g) und Hydroxypropylmethylcellulose (2% g/g) bestehende Deckschicht appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Menge der Suspension des Farbüberzugs wurden die Pellets im Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet, worauf eine kleine Menge Talkum zugegeben wurde, um die statische Aufladung zu verringern.

Die erhaltenen Pellets wurden auf den Fluoxetingehalt untersucht und in Kapseln eingefüllt, um 90 mg Fluoxetinbase bereitzustellen.

Beispiel 2

90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste

<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>Kerne
<tb><SEP>Saccharose-Stärke-Nonpareils 600-500 mu m (30-35 mesh)<SEP>134,19 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Fluoxetinschicht
<tb><SEP>Fluoxetinhydrochlorid<SEP>100,62 mg
<tb><SEP>Saccharose<CEL AL=L>25,77 mg
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>12,89 mg
<tb><SEP>Trennschicht
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>6,12 mg
<tb><CEL CB=2 AL=L>Saccharose<SEP>18,27 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>32,49 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Enterische Schicht
<tb><SEP>HPMCAS-LF<SEP>74,89 mg
<tb><SEP>Triethylcitrat<SEP>14,96 mg
<tb><CEL CB=2 AL=L>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>21,

77 mg
<tb><SEP>Deckschicht
<tb><SEP>Weisses Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)<SEP>43,02 mg
<tb><SEP>HPMC<SEP>10,78 mg
<tb><SEP>Talkum<SEP>Spuren
<tb><CEL CB=3 AL=L>493,65 mg
<tb></TABLE>

Das Produkt wurde im Wesentlichen gemäss dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren hergestellt.

Beispiel 3

90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste

<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>Kerne
<tb><SEP>Saccharose-Stärke-Nonpareils 600-500 mu m (30-35 mesh)<SEP>121,01 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Fluoxetinschicht
<tb><SEP>Fluoxetinhydrochlorid<SEP>100,60 mg
<tb><SEP>Saccharose<SEP>25,75 mg
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>12,85 mg
<tb><SEP>Trennschicht
<tb><CEL CB=2 AL=L>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>9,48 mg
<tb><SEP>Saccharose<SEP>28,38 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>50,45 mg
<tb><SEP>Enterische Schicht
<tb><SEP>HPMCAS-LF<SEP>66,78 mg
<tb><CEL CB=2 AL=L>Triethylcitrat<SEP>13,36 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>20,01 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Deckschicht
<tb><SEP>Weisses Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)<SEP>44,

30 mg
<tb><SEP>HPMC<CEL AL=L>11,09 mg
<tb><SEP>Talkum<SEP>Spuren
<tb><SEP>504,06 mg
<tb></TABLE>

Das Produkt wurde im Wesentlichen gemäss dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Verfahren massstabmässig vergrössert wurde und mit 25 kg Saccharose-Stärke-Nonpareils begonnen wurde.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist allgemein ferner eine folgende Rezeptur:

90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste

<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>Kerne
<tb><SEP>Saccharose-Stärke-Nonpareils 600-500 mu m (30-35 mesh)<SEP>100-150 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Fluoxetinschicht
<tb><SEP>Fluoxetinhydrochlorid<SEP>100,5-100,8 mg
<tb><SEP>Saccharose<CEL AL=L>20-30 mg
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>10-15 mg
<tb><SEP>Trennschicht
<tb><CEL CB=2 AL=L>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>4-12 mg
<tb><SEP>Saccharose<SEP>15-35 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>25-60 mg
<tb><SEP>Enterische Schicht
<tb><SEP>HPMCAS-LF<SEP>60-90 mg
<tb><CEL CB=2 AL=L>Triethylcitrat<SEP>10-20 mg
<tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>15-25 mg
<tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Deckschicht
<tb><SEP>Weisses Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)

<SEP>35-55 mg
<tb><SEP>HPMC<CEL AL=L>5-15 mg
<tb><SEP>Talkum<SEP>Spuren
<tb></TABLE>

Gemäss den obigen Beispielen hergestellte Pellets und mit verschiedenen Chargen derartiger Pellets gefüllte Gelatinekapseln wurden in üblicher, auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannter Weise gründlich getestet. Die Ergebnisse der Stabilitätstests zeigen, dass die Pellets und Kapseln eine ausreichende Lagerstabilität besitzen, um in herkömmlicher, auf dem Gebiet der Pharmazie gebräuchlicher Weise verbreitet, auf den Markt gebracht und verwendet werden zu können.

Die Untersuchungen zeigen ferner, dass die Pellets und Kapseln die herkömmlichen Tests bezüglich eines enterischen Schutzes unter im Magen vorherrschenden Bedingungen bestehen. Es wurde ferner gezeigt, dass die Pellets ihre Fluoxetinbeladung akzeptabel rasch freisetzen, wenn sie Bedingungen ausgesetzt werden, wie sie im Dünndarm herrschen. Folglich wurde gezeigt, dass durch die vorliegende Erfindung die Probleme gelöst wurden, die bisher bei der Formulierung anderer Fluoxetinpellets auftraten.

Die erfindungsgemässe Rezeptur kann zur Behandlung von Menschen, die an Depressionen (einschliesslich grösseren Depressionen (einzelne Anfälle, immer wiederkehrende Anfälle, Melancholie), atypischen Depressionen, Dysthymie, subsyndromaler Depression, agitierter Depression, retardierter De pression, comorbider Depression bei Krebs, Diabetes oder Postmyokardinfarkt, Involutionsdepression, manisch depressiven Psychosen, psychotischen Depressionen, endogener Depression und reaktiven Depressionen), obsessiv-kompulsiven Störungen oder Bulimieleiden, verwendet werden.

Darüber hinaus kann die Rezeptur zur Behandlung von Menschen verwendet werden, die an Schmerzen (Verabreichung alleine oder in Kombination mit Morphin, Codein oder Dextropropoxyphen), obsessiv-kompulsiven Persönlichkeitsstörungen, posttraumatischen Stressreaktionen, Bluthochdruck, Atherosklerose, Angstzuständen, Anorexia nervosa, panischer Angst, sozialen Phobien, Stottern, Schlafstörungen, chronischer Müdigkeit, Alzheimerscher Krankheit, Alkoholmissbrauch, Appetitstörungen, Gewichtverlust, Platzangst, Verbesserung des Gedächtnisses, Amnäsie, Aufhören mit dem Rauchen, Symptomen in Verbindung mit dem Nikotinentzugssyndromen, Störungen der Stimmung und/oder des Appetits in Verbindung mit prämenstruellem Syndrom, Niedergeschlagenheit und/oder Begierde nach Kohlenhydraten in Verbindung prämenstruellem Syndrom, Stimmungsstörungen, Appetitstörungen oder Störungen,

die zu Rückfällen in Verbindung mit Nikotinentzug beitragen, Störungen des zirkadianen Rhythmus, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, Hypochondrie, prämenstruellem Syndrom (PMS), späte Lutealphasendysphoriestörungen, prämenstruellen Dysphoriestörungen, Trichotillomanie, Symptomen nach Unterbrechen von anderen Antidepressiva, aggressiven/intermittierenden explosiven Störungen, zwanghaftem Spielen, zwanghaftem Geldausgeben, zwanghaftem Sex, Störungen bei der Verwendung von Psychopharmaka, sexuellen Störungen, Schizophrenie, vorzeitigem Samenerguss oder psychiatrischen Störungen, die unter Stress, Kummer, Ärger, Überempfindlichkeit gegen Zurückweisung und dem Fehlen mentaler oder physischer Energie ausgewählt sind, leiden.

Obwohl es sicherlich selbstverständlich ist, dass die tatsächlich zu verabreichende Fluoxetinmenge im Hinblick auf alle relevanten Umstände, einschliesslich dem zu behandelnden Zustand, dem anatomischen Geschlecht, Gewicht, Alter und anderen physischen Eigenschaften des Patienten bestimmt wird, umfassen zahlreiche für die obigen Zustände ratsame bevorzugte Therapien die Verwendung einer Dosis von 60 bis 120 mg Fluoxetin. Beispielsweise ist es nicht unüblich, dass ein Patient zu Beginn der Behandlung etwa zwei Monate lang 20 mg pro Tag erhält, worauf auf eine Aufrechterhaltungsdosis von beispielsweise 60 bis 120 mg (insbesondere 90 mg) einmal pro Woche umgeschwenkt wird. In ähnlicher Weise kann ein Patient zur Behandlung von beispielsweise Bulimie eine Anfangsdosis von 60 mg pro Tag und später zur Aufrechterhaltung 90 bis 120 mg pro Woche erhalten.

Die erfindungsgemässe Rezeptur erlaubt es, dass eine einzelne Rezeptur mit der Fähigkeit, in unterschiedlichen Dosen entweder während einer anfänglichen Titration der Dosis (beispielsweise ein Erhöhen von 20 mg pro Tag auf 60 oder 90 mg pro Tag oder ein Senken von 60 mg auf 20 mg) oder zum späteren Verändern der Dosiertherapie, beispielsweise von der Anfangstherapie auf eine Erhaltungstherapie verwendet zu werden, von Ärzten verschrieben, von Pharmazeuten geliefert und von Patienten eingenommen wird.

Neben den obigen Kapseln, die lediglich Fluoxetin als Wirkstoff enthalten, kann ein Kombinationsprodukt aus Fluoxetin insbesondere in Form des Hydrochloridsalzes mit Pindolol gemäss der Beschreibung in der europäischen Patentveröffentlichung 687 472 hergestellt werden. Diese Wirkstoffe sind im Allgemeinen in Mengen von etwa 60 bis 120 mg Fluoxetinhydrochlorid und 1 bis 60 mg Pindolol vorhanden.

Claims

1. Magensäureresistentes Fluoxetinpellet, das a) einen Kern aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, b) eine optionale Trennschicht, c) eine magensäureresistente Schicht, die Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel enthält, und d) eine optionale Deckschicht enthält.

2. Pellet nach Anspruch 1, worin die Trennschicht vorhanden ist.

3. Pellet nach Anspruch 2, worin die Trennschicht einen pharmazeutisch akzeptablen Zucker enthält.

4. Pellet nach Anspruch 3, wobei der Zucker Saccharose ist.

5. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die mittlere Teilchengrösse des Fluoextins etwa 50 mu m oder weniger beträgt.

6.

Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kern einen inerten Kern umfasst, auf dem Fluoxetin als Schicht, die darüber hinaus ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel enthält, abgeschieden ist.

7. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das HPMCAS in einem Masse teilweise neutralisiert ist, dass 0 bis 15% der Succinylgruppen neutralisiert sind.

8. Pellet nach Anspruch 7, wobei das HPMCAS mit Ammoniak neutralisiert ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mehrere magensäureresistente Fluoxetinpellets nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die 20 bis 100 mg Fluoxetin (Baseäquivalente) enthält.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die 80 bis 90 mg Fluoxetin (Baseäquivalente) enthält.

12.

Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die etwa 90 mg Fluoxetin (Baseäquivalente) enthält.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das Fluoxetin in Form von Fluoxetinhydrochlorid vorhanden ist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, die des Weiteren Pindolol enthält.

15.

Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die die folgenden Bestandteile enthält: <tb><TABLE> Columns=3 <tb><SEP>Kerne <tb><SEP>Saccharose-Stärke-Nonpareils 600-500 mu m (30-35 mesh)<SEP>100-150 mg <tb><SEP>Fluoxetinschicht <tb><SEP>Fluoxetinhydrochlorid<SEP>100,5-100,8 mg <tb><CEL CB=2 AL=L>Saccharose<SEP>20-30 mg <tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>10-15 mg <tb><CEL CB=1 CE=3 AL=L>Trennschicht <tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>4-12 mg <tb><SEP>Saccharose<SEP>15-35 mg <tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<SEP>25-60 mg <tb><SEP>Magensäureresistente Schicht <tb><CEL CB=2 AL=L>HPMCAS-LF<SEP>60-90 mg <tb><SEP>Triethylcitrat<SEP>10-20 mg <tb><SEP>Talkum 25 mu m (500 mesh)<CEL AL=L>15-25 mg <tb><SEP>Deckschicht <tb><SEP>Weisses Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)<SEP>35-55 mg <tb><SEP>HPMC<SEP>5-15 mg <tb><SEP>Talkum<SEP>Spuren <tb></TABLE>

16.

Gelatinekapsel, die eine pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 15 enthält.

17. Verwendung eines Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Menschen, die an Depression, obsessiv-kompulsiven Störungen, Bulimie, Schmerzen, obsessiv-kompulsiven Persönlichkeitsstörungen, posttraumatischen Stressreaktionen, Bluthochdruck, Atherosklerose, Angstzuständen, Anorexia nervosa, panischer Angst, sozialen Phobien, Stottern, Schlafstörungen, chronischer Müdigkeit, Alzheimerscher Krankheit, Alkoholmissbrauch, Appetitstörungen, Gewichtverlust, Platzangst, Verbesserung des Gedächtnisses, Amnäsie, Aufhören mit dem Rauchen, Symptomen in Verbindung mit dem Nikotinentzugssyndrom, Störungen der Stimmung und/oder des Appetits in Verbindung mit prämenstruellem Syndrom,

Niedergeschlagenheit und/oder Begierde nach Kohlehydraten in Verbindung mit prämenstruellem Syndrom, Stimmungsstörungen, Appetitstörungen oder Störungen, die zu Rückfällen in Verbindung mit Nikotinentzug beitragen, Störungen des zirkadianen Rhythmus, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, Hypochondrie, prämenstruellem Syndrom (PMS), späten Lutealphasendysphoriestörungen, prämenstruellen Dysphoriestörungen, Trichotillomanie, Symptomen nach Unterbrechen von anderen Antidepressiva, aggressiven/intermittierenden explosiven Störungen, zwanghaften Spielen, zwanghaftem Geldausgeben, zwanghaftem Sex, Störungen bei der Verwendung von Psychopharmaka, sexuellen Störungen, Schizophrenie, vorzeitigem Samenerguss oder psychiatrischen Störungen, die unter Stress, Kummer, Ärger,

Überempfindlichkeit gegen Zurückweisung und dem Fehlen mentaler oder physischer Energie ausgewählt sind, leiden.

18. Verfahren zur Herstellung eines magensäureresistenten Fluoxetinpellets durch a) Bereitstellen eines Kerns aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln; b) gegebenenfalls Auftragen einer Trennschicht, die ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel enthält, auf den Kern; c) Auftragen einer magensäureresistenten Schicht, die HPMCAS und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel enthält, wobei das HPMCAS in Form einer wässrigen Lösung oder Suspension aufgetragen wird und die Auftragung in einer Vorrichtung vom Wirbelbetttyp erfolgt; und gegebenenfalls Auftragen einer Deckschicht.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das HPMCAS vollständig oder teilweise neutralisiert ist.

20.

Verfahren nach Anspruch 19, wobei das HPMCAS in einem Masse neutralisiert ist, dass 25 bis 100% der Succinylgruppen neutralisiert sind.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das HPMCAS mit Ammoniak oder Ammoniumhydroxid neutralisiert ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei der Kern durch Auftragen von Fluoxetin und eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Streckmittel auf einen inerten Kern hergestellt ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei die Trennschicht aufgebracht wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Trennschicht einen pharmazeutisch akzeptablen Zucker enthält.

25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Zucker Saccharose ist.