JP2000511206A - 安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用 - Google Patents
安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用Info
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Abstract
(57)【要約】
式（１）（式中、Ｐはカルボキシル保護基を示し、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される安定化されたカルバペネム中間体化合物またはその塩を開示する。また、式（２）（式中、X+は電荷平衡基を示す）で表される化合物の製造方法であって、式（１）で表される化合物を脱保護して化合物（２）を得ることを含んでなる製造方法を開示する。
Description
【発明の詳細な説明】
安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用 発明の背景
本発明は、カルバペネム化合物の安定化形態およびその製造に用いる中間体に
関する。そのような安定化形態は、カルバペネムの製造に伴う分解の減少および
全体の収率の改善に特に有用である。発明の概要
式１：
（式中、Ｐはカルボキシル保護基を示し、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される安
定化されたカルバペネム中間体化合物またはその塩を開示する。
また、式２：
（式中、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される
塩もしくはエステルの製造方法であって、式１で表される化合物を脱保護して、
式２で表される化合物を得ることを含んでなる製造方法を開示する。発明の詳細な説明
本発明で用いる「安定化形態」なる語は、化合物１において示されるとおり、ピ
ロリジン窒素原子において形成されるカルバマート基を有する化合物を意味する
。カルバマート１は、以下のフローシートＡに示すとおりに得ることができる。フローシートＡ−１ 以下のフローシートＡ−２には、１β-メチルカルバペネムに関する好ましい
方法を記載する。
フローシートＡ−２ 化合物３および３'は、1991年２月19日付けで付与された米国特許第4,994,568
号、1995年12月26日付けで付与された米国特許第5,478,820号、1981年５月26日
付けで付与された米国特許第4,269,772号、1982年９月21日付けで付与された米
国特許第4,350,631号、1983年５月17日付けで付与された米国特許第4,383,946号
、1983年11月８日付けで付与された米国特許第4,414,155号、Tet.Let.21,2783(1
980)、J.Am.Chem.Soc．108，6161(1980)およびJ．Am．Chem．Soc．108，4675(19
86)に含まれる開示内容を利用して得ることができる。これらの参照文献の教示
を、参照により本明細書に組み入れることとする。
化合物４および４'は、Bettsらの米国特許第5,478,820号に含まれる開示内容
を利用して得ることができる。
式１で表される化合物またはその塩は、エノールホスファート３と側鎖前駆体
４とを塩基の存在下で反応させることにより製造する。この反応は、典型的には
、低温（例えば、約−30℃〜約−50℃）で行なう。前記反応に適した塩基には、
有機塩基および無機塩基が含まれる。本発明で使用するのに好ましい塩基は、水
酸化ナトリウムである。
該反応は、有機溶媒（例えば、N-エチルピロリジノン、N-メチルピロリジノン
、N,N-ジメチルホルムアミドなど）中で行なうことができる。
該反応中に存在する任意の過剰の塩基は、例えば、エステル（例えば、酢酸イ
ソプロピルまたは酢酸エチル）を加えることによりクエンチすることができる。
カップリングの後、該カルバペネムは、該カルバペネムと二酸化炭素源との合
体により安定化される。これは、X+が電荷平衡対イオンを示す式１の中間体構造
を与える。二酸化炭素源には、例えば、二酸化炭素ガス、ビカルボナート（例え
ば、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム）、およびカルボナート（例えば、炭酸
ナトリウムおよびカリウム）が含まれる。
安定化は、実質的に中性から弱塩基性（例えば、pH約7.0〜約8.5）の条件下で
行なうことができる。
安定化後、該カルバペネムを脱保護に付して、3-カルボキシル保護基を除去す
る。該ピロリジン窒素は、水素化分解中にカルバマート形態で維持される。
好ましい脱保護反応は水素化分解であり、これは、水素ガスを使用して又は水
素を生成する化合物を使用して行なうことができる。
水素化分解は、該ピロリジンアミンの安定化カルバマート形態または該β-ラ
ムタム環を実質的に損なうことなく、該3-カルボキシラートから保護基を有効に
除去する。
水素化分解は、典型的には、金属触媒の存在下で行なう。好ましい反応では、
パラジウム（Pd/C）触媒と共にＨ2ガスを用いる。必要に応じて、塩基を加える
ことができる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムで
ある。
該ピロリジンN-カルバマートの安定性はpH依存的であり、それは、中性から弱
酸性条件下で非置換ピロリジンアミンまたはアンモニウム塩に容易に変換される
。そして、該カルバペネムまたはその塩もしくはエステルは、単離、製剤化また
は加工に適している。
本発明で用いる二酸化炭素源は、二酸化炭素ガス、および溶解に際して二酸化
炭素を生成する化合物を意味する。代表例には、カルボナートおよびビカルボナ
ート、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸
水素カリウムが含まれる。好ましくは、該カルボナートおよびビカルボナートを
使用する。最も好ましくは、該二酸化炭素源は炭酸水素ナトリウムである。
別法として、該脱保護反応の前または途中に、該二酸化炭素
源を反応媒体中に含有させることができる。これらの保護基は容易に除去される
。すなわち、それらは、所望により、該分子の残部の開裂または他の分解を引き
起こさない方法により除去することができる。そのような方法には、化学的およ
び酵素的加水分解、緩和な条件下での化学的な還元剤または酸化剤での処理、フ
ッ化物イオンでの処理、遷移金属触媒および求核試薬での処理、および接触水素
化分解が含まれる。
適当なカルボキシル保護基としては、例えば、ベンズヒドリル、o-ニトロベン
ジル、p-ニトロベンジル、2-ナフチルメチル、アリル、2-クロロアリル、ベンジ
ル、2,2,2-トリクロロエチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-
ブチルジフェニルシリル、2-（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、p-メト
キシベンジル、アセトニル、p-メトキシフェニル、4-ビリジルメチルおよびt-ブ
チルが挙げられる。好ましいカルボキシル保護基は、p-ニトロベンジルである。
多数の他の適当な保護基が当技術分野で公知である。例えば、T.W．Greene,Pr otective Groups in Organic Synthesis
，John Wiley & Sons，Inc.，1981（第
２章および第５章）を参照されたい。
多数の塩形成イオンが、Berge,S.M.らJ．Pharm.Sci.66(1):
1-16(1977)に列挙されており、その教示を参照により本明細書に組み入れること
とする。電荷平衡基Ｘは、全体的な電荷的中性を維持する。好ましくは、Ｘは、
医薬上許容される塩形成陽イオンを示す。
好ましい塩形成陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウムよりなる群から選ばれる。
より好ましくは、該塩形成陽イオンは、Na+、Ca2+およびK+よりなる群から選
ばれるメンバーである。
前記の塩形成陽イオンは、電気的平衡および全体的な電荷的中性をもたらす。
該カルバペネム上の荷電部分の数に応じて、０〜３個の正に荷電した対イオンが
存在することが可能である。これは、一般には、pHと相関するものである。なぜ
なら、低いpHでは、負に荷電した部分のプロトン化が生じうるからである。また
、異なる対イオンを全体の組成物中に含有させることも可能である。したがって
、例えば、カルシウムおよびナトリウムを一緒に医薬組成物中に含有させて、全
体的な電荷的中性を得ることが可能であろう。このように、該対イオンは、広い
範囲内で様々なものとなることが可能である。一般には、該対イオンは、医薬上
許容される陽イオン種である。
本発明で得られる化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物お
よび個々のジアステレオマーとして存在する。
光学異性体を含むそのようなすべての異性体の製造方法が、本発明に含まれる。
実施例１ エノールホスファート3a（150g）を575mLのN-エチル-ピロリジノンに溶解し、
得られた溶液を−40〜−45℃に冷却した。これとは別に、塩酸塩4a（1.01当量）
を、真空脱ガスを行ないながらN-エチルピロリジノン（330mL）と水（40mL）と
の混合物に約20℃で溶解した。温度を30℃未満に維持しながら、8N水酸化ナトリ
ウム（3.0当量）の溶液を該側鎖の溶液に加えた。この溶液を、−35〜−45℃で
エノールホスフアート3aの溶液に加えた。−40゜Cで２時間後、6aを含有する混
合物を、600mLのジクロロメタンで希釈し、55gの炭酸水素ナトリウムを含有する
1.0Lの水、32.5gの5％パラジウム炭素触媒および600mLのジクロロメタンの混合
物に移して、6bを得た。二酸化炭素を使用して、該pHを７〜８に調節した。
1N水酸化ナトリウムでpHを約7.2に制御しながら、該混合物を、50psiの水素ガ
ス下、5〜10℃で２時間攪拌した。３時間後、10％HCl(500mL)を使用して該混合
物のpHを5.5に調節し、該混合物をソルカ・フロック（solka floc）で濾過し、
水洗した。該層を分離し、1N炭酸水素ナトリウム（320mL）を使用して該水層のp
Hを5.5〜6.4に調節した。ジクロロメタンで抽出した後、安定化形態の生成物を
含有する水溶液を、疎水性樹脂
を使用し約5℃で0.05M炭酸水素ナトリウムで溶出して精製して、6cを得た。
Millipore Nanomax-50 Helicon RO60膜を使用するナノ濾過（nanofiltration
）により該溶液を約5℃で濃縮して、安定化形態の生成物6cの溶液を約120g/Lで
得た。
実施例２
実施例１からの物質を使用し、氷酢酸を使用して該pHを7.5〜5.50に調節し、
メタノールおよび1-プロパノールを加えることにより、該生成物を結晶化させて
、濾過後に70gの該一ナトリウム塩を得た。
本明細書においては、本発明の或る好ましい実施形態を詳細に説明したが、そ
れらに代わる多数の実施形態が、添付する請求の範囲の範囲内に含まれると意図
される。したがって、本発明はそれらに限定されるものではない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
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ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
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Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
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Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
，ＹＵ
(72)発明者 ブランズ，カレル・エム・ジエイ
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ン・アベニユー・126
(72)発明者 スケルジユ，レナート・テイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
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(72)発明者 ドーリング，ウルフ・エイチ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
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(72)発明者 ジヨブソン，ロナルド・ビー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 式１： （式中、Ｐはカルボキシル保護基を示し、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される安 定化されたカルバペネム中間体化合物またはその塩。 ２． Ｐが、ベンズヒドリル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、2-ナフチ ルメチル、アリル、2-クロロアリル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、トリ メチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、2-（トリ メチルシリル)エチル、フェナシル、p-メトキシベンジル、アセトニル、p-メト キシフェニル、4-ピリジルメチルおよびt-ブチルよりなる群から選ばれる、請求 項１に記載の安定化されたカルバペネム中間体化合物。 ３． Ｐがアリルおよびp-ニトロベンジルから選ばれる、請求項２に記載の安定 化されたカルバペネム中間体化合物。 ４． X+が、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムよりなる群 から選ばれるメンバーを示す、請求項１に記載の安定化されたカルバペネム中間 体化合物。 ５． 式２： （式中、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される 塩もしくはエステルの製造方法であって、式１： で表される化合物を脱保護して、式２で表される化合物を得ることを含んでなる 製造方法。 ６． 水素ガスを使用して脱保護を行なう、請求項５に記載の製造方法。 ７． 疎水性樹脂を使用して該化合物を精製することを更に含む、請求項６に記 載の製造方法。 ８． ナノ濾過膜を使用して溶液中の該化合物を濃縮することを更に含む、請求 項６に記載の製造方法。 ９． 該化合物を結晶化させることを更に含む、請求項８に記載の製造方法。
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