JP2000511532A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨのアンタゴニストとして有用で、それ自身が、男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連の症状を処置するのに有用でありうる、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト 発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼ばれる性腺刺激ホルモン放 出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖に重要な役割を果たすデカペプチドであ る。そのホルモンは、視床下部から放出され、そして下垂体で作用して、黄体形 成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺 激する。下垂体から放出されるＬＨは、両性で主として性腺ステロイド生成の調 節を担う一方、ＦＳＨは、男性では精子形成そして女性では卵胞発生を調節する 。ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、ＬＨ／ＦＳＨ放出を阻害するこ とが必要とされるある種の症状を治療するのに有効であることが判明した。特に 、ＧｎＲＨを基礎とする治療は、子宮内膜症、子宮フィブロイド、多嚢胞性卵巣 疾患、性的早熟および数種の性腺ステロイド依存性腫瘍形成、最も著しくは、前 立腺、乳腺および卵巣の癌の治療に有効であることが判明した。ＧｎＲＨアゴニ ストおよびアンタゴニストは、種々の補助生殖技術にも 利用されてきて、そして男性および女性の両方で潜在的な避妊薬として研究され てきた。それらは、成長ホルモンの欠乏児における、および狼瘡のネズミモデル における成長ホルモン治療に対する付加物としての下垂体性腺刺激ホルモン腺腫 、睡眠時無呼吸のような睡眠疾病、過敏性大胞症候群、月経前症候群、良性前立 腺増殖症、多毛症の処置での可能な有用性をも示した。本発明の化合物は、カル シウム、リン酸および骨代謝の障害を治療および予防するために、特にＧｎＲＨ アンタゴニストでの治療中の骨損失を予防するために、ビスホスホネート類（ビ スホスホン酸類）および、成長ホルモン分泌促進薬、例えばＭＫ−０６７７のよ うな他の剤と組合せて、そしてＧｎＲＨアンタゴニストでの治療中の骨損失、ま たはのぼせのような性腺機能低下症の予防または治療のためにエストロゲン、プ ロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲスチン及び／又はアンドロゲンと組合 せて使用することもできる。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのような５ α−レダクターゼ２阻害剤；国際公開番号ＷＯ９３／２３４２０号およびＷＯ９ ５／１１２５４号で開示されたとおりの４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタ ン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ク ロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４， ７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５α −レダクタ一ゼ１阻害剤；国際公開番号ＷＯ９５／０７９２７号に開示されたと おりの３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル −カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１および ５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプ ロテロンのような抗アンドロゲン、およびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシ ン、タムスロシンおよびアルフゾシンのようなアルファ−１遮断剤と同時投与で きる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏児での性的に遅延させる成長ホ ルモン、成長ホルモン放出ホルモン、または成長ホルモン分泌促進薬と組合せて 使用でき、これは骨端の融合および性的成長の停止前に、成長ホルモン欠乏児に 身長を伸ばし続けさせるであろう。 現行のＧｎＲＨアンタゴニストは、一般におそらく経口活性が極わずかなので 静脈で、または皮下で投与されるＧｎＲＨ様 デカペプチドである。これらは、通常１、２、３、６および１０の位にアミノ酸 置換を有する。 非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストは、経口投与の可能な利点を供する。非ペ プチドＧｎＲＨアンタゴニストは、欧州特許出願第０２１９２９２号で、および Ｄｅ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２、２０３６−２０３８（１９８９ 年）で、国際公開番号ＷＯ９５／２８４０５号、ＷＯ９５／２９９００号および 欧州特許第０６７９６４２号（全て武田薬品工業株式会社（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）による）に記載された。 アリールキノリン類似体は、先行技術に記載され、そして以下の特許、特許出 願および学術雑誌の記事に記載されたものも含む。日本国特許公開公報第昭６３ −２９５５６１号には、４位で末置換直鎖または分岐鎖アルコキシ基によって、 そして７位で未置換直鎖または分岐鎖アルコキシ基によって置換され３−フェニ ル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体の１つのクラスが記載されている。これらの化 合物は、骨再吸収において強力な阻害作用を、そして骨化において刺激効果を示 し、そしてそれによって骨粗鬆症の予防および治療のための治療剤として有用で あることが強く主張される。 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、２６、２８１（１９８９年）には、 ６または７−位にハロゲン置換基を、そして４位に任意のカルボン酸置換基を所 有する３−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン類の範囲が開示さ れている。４−位でアミノまたはベンジルアミノ基によって、そして７−位でメ チルまたはメトキシ基によって置換された３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン 誘導体の属は、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．、１１３、７５１（１９８２年）お よびＶｅｓｔｎ．Ｓｌｏｖ．Ｋｅｍ．Ｄｒｕｓ．、３３、２７１（１９８６年） に記載されている。 国際公開番号ＷＯ９３／１０７８３号およびＷＯ９３／１１１１５号には、３ −位に任意に置換されたアリール置換基によって置換された２−（１Ｈ）−キノ リン誘導体のクラスが開示されており、そしてＮＭＤＡ受容体の選択的非競合的 アンタゴニスト及び／又はＡＭＰＡ受容体のアンタゴニストであり、したがって 神経変性疾病、痙攣または精神分裂病のような症状を治療するのに有用である。 フランス国特許第２７１１９９２−Ａ１号には、血小板活性 化因子のアンタゴニストとして有用であると主張されているキノリン誘導体が記 載されている。発明の概要 本発明は、男性および女性における種々の性ホルモン関連の症状を治療するの に有用である可能性のあるＧｎＲＨの非ペプチドアンタゴニストである化合物に 、それらを調製する方法に、そして哺乳類に使用するためのその化合物を含有す る医薬組成物に関する。 ホルモンＧｎＲＨのアンタゴニストとしてのそれらの活性のため、本発明の化 合物は、男性および女性の両方での種々の性ホルモン関連の症状を治療するのに 有用である。これらの症状としては、子宮内膜症、子宮フィブロイド、多嚢胞性 卵巣疾患、多毛症、性的早熟；前立腺、乳房および卵巣の癌のような性腺ステロ イド依存性腫瘍形成、下垂体性腺刺激ホルモン腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性大腸 症候群、月経前症候群および良性前立腺肥大症が挙げられる。それらは、成長ホ ルモンの欠乏および低身長を治療する付加物として、そして全身性狼瘡紅斑症の 治療に有用でもある。さらに、本発明の化合物は、体外受精で、および避妊薬と しても有用でありうる。その化合物は、子宮内 膜症の治療のため、および避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲ ステロン、抗エストロゲンおよび抗プロゲスゲンと組合せても有用である。それ らは、避妊薬として、男性においてはテストステロン、または他のアンドロゲン 、または抗プロゲストゲンと組合せても有用である。その化合物は、エナラプリ ル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）またはカブトプリル（Ｃａｐｔｏｒｉｌ）のようなア ンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）のようなアン ギオテンシンＩＩ−受容体アンタゴニスト、または子宮フィブロイドの治療のた めのレニン阻害剤と組合せても有用である。さらに、本発明の化合物は、カルシ ウム、リン酸および骨代謝の障害を治療および予防するために、特にＧｎＲＨア ンタゴニストでの治療中の骨損失を予防するために、ビスホスホネート類（ビス ホスホン酸類）および他の剤と組合せて、そして、ＧｎＲＨアンタゴニストでの 治療中の骨損失またはのぼせのような性腺機能低下徴候の予防または治療のため にエストロゲン、プロゲステロン及び／又はアンドロゲンと組合せても使用でき る。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのような５ α−レダクターゼ２阻害剤；国際公開番号Ｗ Ｏ９３／２３４２０号およびＷＯ９５／１１２５４号で開示されたとおりの４， ７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−ア ザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロ スタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノ キシ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤；国際公開 番号ＷＯ９５／０７９２７号に開示されたとおり３−オキソ−４−アザ−１７β −（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロス タンのような５α−レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害剤； フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン、お よびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシン のようなアルファ−１遮断剤と共投与できる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏児での性的に遅延させる成長ホ ルモン、成長ホルモン放出ホルモン、または成長ホルモン分泌促進薬と組合せて 使用でき、これは骨端の融合および性的成長の停止前に、成長ホルモン欠乏児に 身長を伸ばし続けさせるであろう。発明の詳細な説明 本発明は、一般式： ［式中、 Ａは、結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、 Ｂは、結合、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であるか又は存在して いなくてよく、 Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアル キル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリー ル、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換 Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ ）_p−、Ｒ₁₅ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、 （ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）又はハロゲンであり、 Ｒ₂とＲ₃とは一緒になって、３〜７個の炭素原子の飽和若しくは不飽和の炭素 環式環又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する複素環 式環を形成し、 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アル キニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラ ルキル、ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換ヘテロアリール、置 換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフ ルオロアルコキシ、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、−（Ｃ Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_nＲ₁₂、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ ）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＲ₁₃ Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃ Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅又 Ｒ₉及びＲ_9aは独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ア リール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであるか 、又は Ｒ₁₀は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ アラルキル、置換アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであるか、又は Ｒ₁₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅であるか、又は Ｒ₉及びＲ_9aは一緒になって、種々に置換された３〜７個の炭素原子の、飽和 又は不飽和の炭素環式環を形成してよく、又は Ｒ₉及びＲ₁₀は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ 原子を含有する４〜７個の原子の、飽和又は不飽和の複素環式環を形成してよく 、又は （Ｒ₉及びＲ₁₀）並びに（Ｒ_9a及びＲ₁₁）は一緒になって複素二環式環を形成 してよく、その際、各環は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘ テロ原子を含有する４〜７個の原子の飽和又は不飽和の環であり、 Ｒ₁₂は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₃及びＲ₁₄は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アラルキルであり、 Ｒ₁₅は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘ テロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル又は Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり 、 Ｒ₁₆は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘ テロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル又は Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり 、 Ｒ₁₇及びＲ₁₈は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラル キルであるか、又は一緒になって、それぞれ４〜７個の炭素原子の炭素環式環（ 群）又はＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式 環を形成し、 Ｒ₁₉は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は−ＣＮであり、 ｎは、０、１又は２であり、 ｐは、０、１、２、３又は４であり、 上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル 、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオ ロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₆アル コキシから選択され、そして上記アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅について定 義された通りである］ の化合物又はその医薬的に許容される付加塩及び／又は水和物、又は適用可能な 場合、その幾何異性体若しくは光学異性体又はラセミ混合物に関する。 特に言及されるかまたは指示されない限り、以下の定義は、明細書および請求 の範囲を通して適用される。 あらゆる構成または式Ｉで任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ₁ など）が、１回より多く生じる場合、各々の現象でのその定義は、個々の他の現 象でのそれの定義とは独立している。さらに、置換基の組合せ及び／又は可変部 分は、そのような組合せが安定な化合物になる場合にのみ許容しうる。 「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の 両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピ ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウ ンデシル、ドデシル、およびイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタ ン、イソヘキサン等のようなそれらの異性体を含むことが意図される。 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 を含むことが意図される。 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。好ましくは、ア リールはフェニルである。 「複素環」または「複素式環」という用語は、オキシラン、オキセタン、テト ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロ リジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラ ヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレ ロラクタム、ピロリジノンなどのような、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３ 個のヘテロ原子を含む３〜７原子の全ての非芳香族複素式環によって定義される 。 「ヘテロアリール」という用語は、以下に示される化合物：（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₂である） を含むことが意図される。 さらに、前述の複素環基の多くが、１以上の互変異形態で存在できることは、 当業者によく知られている。全てのこのような互変異体が本発明の範囲内に含ま れることが意図される。 本発明の化合物のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物である光学異 性体形態、ジアステレオマー並びに個々のエナンチオマーまたはジアステレオマ ーも含まれる。これらの個々のエナンチオマーは、一般にそれらが影響する旋光 度にしたがって、シンボル（＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（ｌ）お よび（ｄ）またはそれらの組合せによって示される。これらの異性体は、それら の絶対的空間配座にしたがって、それぞれシニスターおよびレクタスを表す（Ｓ ）および（Ｒ）によって示されてもよい。 個々の光学異性体は、慣用的分割手法、例えば適切な光学的に活性な酸で処理 して、ジアステレオマーを分離し、そして所望の異性体を回収して製造できる。 さらに、個々の光学異性体は、不斉合成によって調製できる。 さらに、示された化学式または名称は、それらの医薬上許容 しうる付加塩および水和物のようなそれらの溶媒和物を包含する。 本発明の化合物は、それら自身有効である一方で、安定性、結晶化の便宜、溶 解性増加および他の所望の特性の目的で、それらの医薬上許容しうる付加塩の形 態で配合および投与できる。 本発明の化合物は、医薬上許容しうる塩の形態で投与できる。「医薬上許容し うる塩」という用語は、全ての許容しうる塩を包含することが意図される。酸塩 の例は、溶解性または加水分解特性を修飾するための投与形態として使用できる か、または徐放性またはプロドラッグ配合物に使用できる塩酸、硝酸、硫酸、リ ン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、 マロン酸、メタンスルホン酸等である。本発明の化合物の特定の機能性によって 、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩としては、ナトリウム、カリウム、アル ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオンから形 成されるもの、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルーグルタミン 、リシン、アルギニン、オルニチン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベン ジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチ ル）アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウム水酸化物のような塩基から 形成されるものが挙げられる。これらの塩は、標準的な方法、例えば遊離酸を適 切な有機または無機塩基と反応させること、または選択的には遊離塩基を適切な 有機または無機酸と反応させることによって調製できる。 さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、医薬上許容し うるエステル、例えばメチル、エチル、ブチル、アセテート、マレエート、ピバ ロイルオキシメチル等、そして徐放またはプロドラッグ配合物として使用するた めの溶解性または加水分解特性を修飾する当業界で公知のエステルのものを使用 できる。 本発明の化合物は、その立体化学が式Ｉに描かれている中心のもの以外の不斉 中心を有してもよく、したがって、そのような異性体の全てがそれらの混合物と 同様に本発明に含まれながら、ラセミ化合物、ラセミ混合物としておよび個々の エナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じうる。さらに、本発明の化合 物のための結晶形態のいくつかは、多形として存在で き、そしてそれ自体が本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化 合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できる。この ような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。 ここで使用される場合、「組成物」という用語は、特定量で特定成分を含む製 品、並びに直接または間接的に特定の量で特定の成分の組合せから生じるあらゆ る製品を包含することが意図される。 本発明の化合物は、以下の反応図式によって調製される。全ての置換基は、特 記しない限り上で定義したとおりである。 反応図式Ａ 反応図式Ａ 反応図式Ａに示されるとおり、２５°−８０℃の温度で、３０分から４時間の 間でジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン等のような不活性有機溶媒中 でアミノエステル（１）をアリールアセチルクロライド（２）で処理して、対応 のアミド（４）を得る。代わりに、３−２４時間の間、室温でまたは室温付近で 、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドのよう不活性有機溶媒、 またはそれらの混合物中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）お よびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン等のような第三級アミ ン塩基を加えて又は加えずにカップリング試薬１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、１，３−ジシク ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等で、アミン（１）およびアリール酢酸（ ３）を処理して、対応のアミン誘導体（４）を供する。アミン（４）の結晶化は 、−２０°−２５℃の温度で、２−４時間の間でテトラヒドロフランのような不 活性有機溶媒中でビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウム、ビス（トリメ チルシリル）アミン・リチウム等のような強塩基で処理することによって行われ て、キノロ ン（５）を得る。 反応図式Ｂ 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示されるとおり、８０℃でまたはその付近で、４−２４時間の間 でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のよ うな不活性有機溶媒中の触媒ヨウ化ナトリウムと一緒に、ハロゲンまたはスルホ ネート遊離基（６）、および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ トリウム、ＤＢＵ等のような適切な塩基を含むアルキルアミンで４−ヒドロキシ キノロン（５）を処理して、エーテル誘導体（７）を供する。代替物としては、 適切に保護されたアミノアルコール（８）を、ミツノブ反応条件下で、周囲温度 で、４−６４時間の間でテトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン等のよ うな不活性溶媒中で、トリフェニルホスホリンおよび、アゾジカルボン酸ジエチ ル、アゾジカルボン酸ジソプロピル（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）等のような活性化 剤を用いて処理することによって、（５）に結合させて、（７）を得ることもで きる。 結合後、アミノ基は、使用された保護基に適切で、（７）に存在する官能性に 適合するあらゆる方法によって脱保護できる。例えば、ｔ−ブチルカルバメート 基を、周囲温度で、３０分から４時間の間で塩化メチレンのような不活性有機溶 媒中でトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸で、添加アニソールを加えて一緒に 、またはなしに処理することによって除去して、対応のアミンを供することがで きる。 反応図式Ｃ 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示されるとおり、４−ヒドロキシキノロン構造（５）は、塩化メ チレンのような不活性溶媒およびジアザビシクロウンデセン、２，６−ルチジン 、ピリジン等のようなアミン塩基中で、室温で、またはより低くで、３０分から ２時間までの間、無水トリフルオロメタンスルホン酸での処理によるトリフルオ ロメタンスルホネート（９）のようなスルホネート遊 離基に変換することによって修飾されうる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ うな不活性有機溶媒中で、室温で、またはより低くで、４−２４時間の間、適切 なチオール（１０）、およびジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンま たは同等物のようなアミン塩基と（９）の反応で、チオエーテル類似体（１１） を得る。 反応図式Ｄ 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示されるとおり、（１２）でのようなこの構造に付属したニトロ 基は、６５°−１００℃の温度で、５−２０時間の間、メタノール、エタノール 等のような不活性有機溶媒中のヒドラジン、および塩化鉄（ＩＩＩ）および炭素 のような還元触媒で処理することによって対応のアミン（１３）に還元 できる。代わりに、７０°−８０℃の温度で、３０分から４時間の間、エタノー ルまたはメタノールのような極性溶媒中で塩化錫（ＩＩ）二水和物で（１２）を 処理することで、還元アミノ誘導体（１３）を得る。 反応図式Ｅ 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示されるとおり、（１３）のようなアミン基は、０°−２５℃の 温度で、１−４８時間の間、所望の第一級または第二級アミンと一緒に、塩化メ チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のような不活性有機溶媒中、ホスゲン 、トリホス ゲン、カルボニルジイミダゾール等のような適切なアシル化剤で、ピリジンのよ うなアミン塩基と一緒に、またはなしで、処理することによって対応の尿素誘導 体（１４）に変換できる。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示されるとおり、（１５）のようなアミン基は、０°−１００℃ の温度で、１−１０時間の間、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、 ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等のような不活性有機溶媒中の塩化アセチ ル、酸無水 物、スルホニルクロライド、無水スルホン酸等のような適切なアシル化剤で、ピ リジンのようなアミン塩基と一緒に、またはなしで、処理することによって対応 のアミド（１８）またはスルホンアミド誘導体（１９）に変換できる。 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示されるとおり、（２０）のようなヨウ化物は、９０℃の温度で 、５−２５時間の間、一酸化炭素の雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 等のような不活性有機溶媒中で、 トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で、適切なアミン（２１）および ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウ ム触媒を用いて処理することによって対応のアミド（２２）に変換できる。 反応図式Ｈ 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示されるとおり、ヨウ化物（２０）は、８０−１１０℃の温度で 、一酸化炭素の存在下または不在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエ ン等のような不活性有機溶媒中で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（１１）のような適切なパラジウム触媒を使用して、アルキル、ビニル 、アリールおよびヘテロアリール−スタナン（２３）と結合させて、それぞれケ トン（２４）および炭素結合誘導体（２５）を供することができる。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示されるとおり、アリル誘導体（２６）は、テトラヒドロフラン のような不活性溶媒中のボランまたは適切なアルキルボラン試薬で処理し、続い て過酸化水素のような温和な酸化剤にさらすことによって第一級アルコール（２ ７）に変換できる。（２７）のようなアルコールは、室温で、１から５時間の間 、塩化メチレンのような有機溶媒中のテトラプロピルアンモニウムペルルテナー ト（ＶＩＩ）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたは類似の温和な酸 化剤で処理することによってさらに酸化して、対応のアルデヒドを供することが できる。カルボン酸に対するさらなる酸化を、過マンガン酸カリウムのような強 酸化剤で行うことによって、（２８）のような酸を得ることができる。 反応図式Ｊ 反応図式Ｊ 反応図式Ｊで示されるとおり、アリル誘導体（２６）を、室温で１５分から５ 時間の間、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノール、水のような不活性溶媒 またはそれらの混合物中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような強酸化 剤と一緒にまたはなしに、四酸化オスミウムで処理することによって、ジオール （２９）に変換できる。（２９）のようなジオールは、室温で、１０分から２時 間の問、メタノールピリジンのような不活性溶媒またはそれらの混合物中の酢酸 鉛（ＩＶ）で処理することによってさらに酸化して、対応のアルデヒド誘導体を 得ることができる。カルボン酸へのさらなる酸化は、過マンガン酸カリウムのよ うな強力な酸化剤で行って、（３０）のような酸を得ることができる。 代わりに、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等のような強力な酸化剤 でジオール（２９）を処理して、直接的に安息香酸生成物（３１）を得ることが できる。 反応図式Ｋ 反応図式Ｋ 反応図式Ｋで示されるとおり、室温でまたはその付近で、３−２４時間の間、 塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒ま たはそれらの混合物中で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およ びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンまたは同等物のような第 三級アミン塩基と一緒に、またはなしに、カップリング試薬１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）等で、カルボン酸（３２）、および（３３）のような適切なアミ ンを処理して、対応のアミド誘導体（３４）を供する。 反応図式Ｌ 反応図式Ｌ 反応図式Ｌで示されるとおり、（３５）のようなアミンは、メタノール、クロ ロホルム等のような不活性有機溶媒中で分子篩または硫酸マグネシウムのような 乾燥剤および酢酸のような 酸触媒でその対を処理し、続いてシアノ水素化硼素ナトリウム、水素化硼素ナト リウムまたは水素のような還元剤および適切な金属触媒で処理することによって 、（３６）のようなカルボニル基含有化合物で還元的にアミン化を行って、誘導 体（３７）を得ることができる。 本発明の化合物は、男性および女性における種々の性ホルモン関連症状の治療 に有用である。この有用性は、以下のｉｎｖｉｔｒｏ（生体外）アッセイでの活 性によって例示されるとおり、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨのアンタゴニスト として作用するそれらの能力について明らかにされる。ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された粗製膜は、ＧｎＲＨ 受容体の源であった。［¹²⁵Ｉ］ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）（ペプチジ ルＧｎＲＨ類似体）を放射線標識リガンドとして使用した。ＧｎＲＨ受容体への ［¹²⁵Ｉ］ブセレリンの特異的結合を５０％まで阻害するのに必要とされるアン タゴニスト濃度である結合活性をＩＣ₅₀として決定した。ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ラット下垂体組織から製造される粗血漿膜を、ウシ血清アル ブミン（．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチル アミド−ＧｎＲＨおよび所望の濃度の試験化合物を含むトリス（Ｔｒｉｓ）ＨＣ ｌ緩衝液（５０ｍＭ、ＰＨ７．５）でインキュベートした。アッセイ混合液を４ ℃で、９０−１２０分間インキュベートし、続いてガラス繊維フィルターを通し て迅速に濾過しそして繰返し洗浄を行った。放射性リガンドを結合した膜の放射 線活性を、ガンマ線計数機で測定した。このデータから、試験化合物の存在下で ＧｎＲＨ受容体に結合する放射性リガンドのＩＣ₅₀を算定した。ＬＨ放出アッセイの阻害 ＧｎＲＨ受容体結合アッセイから得た活性化合物を、さらに生体外ＬＨ放出ア ッセイを用いてさらに評価して、それらの拮抗活性（ＧｎＲＨ−誘導ＬＨ放出を 遮断する）を確認した。 １．サンプル標品 アッセイされるべき化合物を、ＤＭＳＯに溶解および希釈した。インキュベー ション培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。 ２．アッセイ ウイスター雌ラット（１５０−２００グラム）をチャールス・ リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ ｅｓ）（マサチューセッツ州、ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ） ）から得た。ラットを、１２時間明所、１２時間暗所のサイクルで、定温（２５ ℃）で維持した。ラットの餌および水は、自由に摂取させた。動物を、断頭する ことによって絶命させ、そして下垂体を無菌的に除去し、そして５０ｍｌポリプ ロピレン製遠心管中のハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に入れた。収集管を５ 分間、２５０ｘｇで遠心分離し、そしてＨＢＳＳを吸引によって除去した。下垂 体を使い捨てペトリ皿に移し、そしてメスで細かく切り刻んだ。その後、切刻ん だ組織を、０．２％コラゲナーゼおよび０．２％ヒアルロニダーゼを含む３つの 連続の１０ｍＬアリコート量のＨＢＳＳ中に組織フラグメントを懸濁させること によって、５０ｍｌ使い捨て遠心管に移した。水浴中で３７℃で、３０分間温和 に攪拌しながら、細胞の分散を行った。インキュベーションの終わりに、細胞を ２０から３０回、ピペットで吸引し、そして未消化の下垂体フラグメントを、３ から５分間沈殿させた。吸引によって分散細胞を除去し、そしてその後、５分間 、１２００ｘｇ遠心分離にかけた。その後、細胞を培養基で再度懸濁させ た。未消化の下垂体フラグメントを、コラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物で 総計３回消化で、上述のとおり３０ｍＬアリコート量の消化酵素で処理した。生 じた細胞懸濁液を貯蔵し、計数し、そして３×１０⁵細胞／ｍＬの濃度に希釈し 、そしてこの懸濁液の１．０ｍＬを、２４ウエルトレイ（マサチューセッツ州、 ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のコスター（Ｃｏｓｔａｒ））の各 ウエル内に入れた。湿度５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気下、３７℃で、３から４ 日間、細胞を維持した。培養培地は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清 、２．５％胎児ウシ血清、１％必須アミノ酸以外のアミノ酸、１％グルタミン、 および０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭから構成される。実験の日に、細 胞を、実験１・１／２時間前に３回、そして実験の開始直前にさらに２回、０． ３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％胎児ウシ血清、１％必須アミノ 酸以外のアミノ酸（１００Ｘ）、１％グルタミン（１００Ｘ）、１％ペニシリン ／ストレプトマイシン（ｍｌ当たり１０，０００単位のペニシリンおよび１０， ０００ミクログラムのストレプトマイシン）、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐ Ｈ７．４）を含むＤＭＥＭで洗浄した。２ｎＭ ＧｎＲＨの存在 下で、２組で各ウエルに試験化合物を含有する１ｍｌの新鮮培地を添加すること によって、ＬＨ放出を開始させた。インキュベーションを３７℃で３時間行った 。インキュベーション後、培地を取除き、そして２０００ｘｇで１５分間遠心分 離して、全ての細胞材料を除去した。上清液を除去し、そしてＡ．Ｆ．Ｐａｒｌ ｏｗ博士（カリフォルニア州、トランス（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）のバーバー −ユーシーエルエー・メディカル・センター（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄ ｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ））から得た材料を使用して、二重抗体ＲＩＡ手段で、 ＬＨ含有率について分析した。 式（Ｉ）の化合物は、ＧｎＲＨによって影響された多くの領域で有用であった 。それらは、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大症また は子宮の筋腫に有用である。本発明の化合物の投与から利益を得る可能性のある 性ホルモン依存性癌としては、前立腺癌、子宮癌、乳腺癌および下垂体性刺激ホ ルモン腺腫が挙げられる。この発明の化合物の投与から利益を得る可能性のある 他の性ホルモン依存性症状としては、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮フィ ブロイドおよび性的早熟が挙げられる。化合物は、子宮フィブロイドの治療のた め に、エナラプリルまたはカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤 、ロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン 阻害剤と組合せて使用することもできる。 本発明の化合物は、男性および女性の両方で避妊薬として妊娠を調節するのに 、体外受精のために、月経前症候群の治療で、狼瘡紅斑の治療で、多毛症の治療 で、過敏性大腸症候群の治療で、および睡眠時無呼吸のような睡眠疾病のために も有用でありうる。 本発明の化合物のさらなる用途は、成長ホルモン欠乏児における成長ホルモン 治療に対する付加物としてである。化合物は、成長ホルモン、または内因性産物 かまたは成長ホルモンの放出を増加させる化合物と一緒に投与してよい。内因性 成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発されてきた。内因性成長ホル モンの放出を刺激することが知られているペプチドとしては、成長ホルモン放出 ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１（米国特 許第４，４１１，８９０号、国際出願の特許公開番号第ＷＯ８９／０７１１０号 、および国際出願の特許公開番号第ＷＯ８９／０７１１１号に記 載される）およびＧＨＲＰ−２（国際出願の特許公開番号第ＷＯ９３／０４０８ １号に記載される）、並びにヘキサレリン（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖ ｅｓｔ ．，１５（補追版４）、４５（１９９２年）に記載される）が挙げられる 。内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は、例えば以下：米国特許第 ３，２３９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４，４１ １，８９０号；米国特許第５，２０６，２３５号；米国特許第５，２８３，２４ １号；米国特許第５，２８４，８４１号；米国特許第５，３１０，７３７号；米 国特許第５，３１７，０１７号；米国特許第５，３７４，７２１号；米国特許第 ５，４３０，１４４号；米国特許第５，４３４，２６１号；米国特許第５，４３ ８，１３６号；欧州特許公開番号第０，１４４，２３０号；欧州特許公開番号第 ０，５１３，９７４号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９４／０７４８６号；国 際出願の特許公開番号第ＷＯ９４／０８５８３号；国際出願の特許公開番号第Ｗ Ｏ９４／１１０１２号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９４／１３６９６号；国 際出願の特許公開番号第ＷＯ９４／１９３６７号；国際出願の特許公開番号第Ｗ Ｏ９５／０３２８９号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／０３２９０ 号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／０９６３３号；国際出願の特許公開番 号第ＷＯ９５／１１０２９号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／１２５９８ 号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／１３０６９号；国際出願の特許公開番 号第ＷＯ９５／１４６６６号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／１６６７５ 号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／１６６９２号；国際出願の特許公開番 号第ＷＯ９５／１７４２２号；国際出願の特許公開番号第ＷＯ９５／１７４２３ 号；Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． 、２８、１７７−１８６（１９９３年）；Ｂｉｏｏｒ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ． 、４（２２）、２７０９−２７１ ４（１９９４年）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９ ２ 、７００１−７００５（１９９５年７月）に開示されている。 本発明の組合せで使用される代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進薬として は、以下の： １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドール−３−イ ル）エチル］−２−アミノ−２−メチループロパンアミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンア ミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン アミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン −２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・メ タンスルホネート； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ ２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フル オロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボ ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ パンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３− フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３− シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチループロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４− フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチループロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニル ）メチルスルホニルスピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ −ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ； およびそれらの医薬上許容しうる塩が挙げられる。 本発明の化合物は、カルシウム、リン酸および骨代謝の障害を治療および予防 するために、特にＧｎＲＨアンタゴニストでの治療中の骨損失を予防するために 、ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）および、成長ホルモン分泌促進薬、 例えばＭ Ｋ−０６７７のような他の剤と組合せて、そしてＧｎＲＨアンタゴニストでの治 療中の骨損失、またはのぼせのような性腺機能低下徴候の予防または治療のため にエストロゲン、プロゲステロンおよびまたはアンドロゲンと組合せて使用する こともできる。 ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）は、骨再吸収を阻害することが知れ らており、そしてＲｏｓｉｎｉらによる米国特許第４，６２１，０７７号に開示 されるとおり骨結石症の治療に有用である。 文献には、骨再吸収を含む疾患の治療および予防に有用である種々のビスホス ホン酸が開示される。代表的な例は、以下の：米国特許第３，２５１，９０７号 ；米国特許第３，４２２，１３７号；米国特許第３，５８４，１２５号；米国特 許第３，９４０，４３６号；米国特許第３，９４４，５９９号；米国特許第３， ９６２，４３２号；米国特許第４，０５４，５９８号；米国特許第４，２６７， １０８号；米国特許第４，３２７，０３９号；米国特許第４，４０７，７６１号 ；米国特許第４，５７８，３７６号；米国特許第４，６２１，０７７号；米国特 許第４，６２４，９４７号；米国特許第４，７４６，６５４号； 米国特許第４，７６１，４０６号；米国特許第４，９２２，００７号；米国特許 第４，９４２，１５７号；米国特許第５，２２７，５０６号；米国特許第５，２ ７０，３６５号；欧州特許公開番号第０，２５２，５０４号；およびＪ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．，３６，３８４３（１９７１年）に見ることができる。 ビスホスホン酸およびハロビスホスホン酸の調製は、当業界でよく知られてい る。代表的な例は、カルシウムまたはリン酸代謝の障害を治療するのに、特に骨 の再吸収の阻害剤として有用であるような化合物を開示する上述した文献に見る ことができる。 好ましいビスホスホネートは、以下の化合物：アレンドン酸、エチドロノン酸 、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、レシドロン酸、６−アミノ−１ −ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸、および１−ヒドロキシ−３（メ チルフェニルアミノ）−プロピリデンービスホスホン酸の群、またはそれらのす べての医薬上許容しうる塩から選択される。特に好ましいビスホスホネートは、 アレンドロン酸（アレンドロナート）、またはそれらの医薬上許容しうる塩であ る。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含 めた アレンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウム 販する法的認可を受けた。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのような５ α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号およびＷＯ９５／１１２５ ４号に記載されたとおりの４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン− ３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７β −ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５α−レ ダクターゼ１阻害剤；国際公開番号ＷＯ９５／０７９２７号に開示されたとおり の３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カ ルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１および５α −レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプロテ ロンのような抗アンドロゲン、およびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、 タムスロシンおよびアルフゾシンのようなアルファ−１遮断剤と共投与できる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏児で性的に遅延させる成長ホル モン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬と組合せて使用 でき、これは骨端の融合および性的成長の停止前に、成長ホルモン欠乏児に身長 を伸ばし続けさせる。 活性剤が分割用量配合である１つの活性剤以上との混合治療としては、その活 性剤は、個別に、または同時に投与できうる。さらに、１つの要素を投与するこ とは、他の投与の前、同時に、または後であってよい。 活性成分を含む医薬組成物は、経口用途、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、 水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質 カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤として適切な形態であってよい。 経口投与を予定した組成物は、医薬組成物を調製する当業界に知られたあらゆる 方法にしたがって調製でき、そしてこのような組成物は、医薬上上品で、そして 口当たりのよい製品を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤か ら構成される群から選択される１つまたはそれ以上の剤を含有しうる。錠剤は、 錠剤の製造のために適切である無毒の医薬上許容しうる賦形剤 を伴う添加物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウ ム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような 不活性希釈剤；例えばコーンスターチ、またはアルギニン酸のような造粒および 崩壊剤；澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤；およびステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑剤でありうる。錠剤は、 未コーティングであってもよいが、それらは、胃腸管での崩壊および吸収を遅ら せるために公知技術によってコーティングされていてもよく、これによってより 長期間継続した作用を供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジス テアリン酸グリセリルのような一過性遅延材料を使用することもできる。それら を、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４， ２６５，８７４号に記載された技術によってコーティングして、徐放用の浸透性 治療錠剤を形成することもできる。 経口用途の配合物は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカ オリンのような不活性希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるい は活性成分が水、または落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油のような油 状媒体と 混合される軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。 水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との添加物中に活性材 料を含有する。このような賦形剤は、例えばナトリウム・カルボキシルメチル− セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アル ギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビア ゴムのような懸濁剤である；分散または湿潤剤は、レシチンなどの天然に生じる ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸 ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合 産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシド と、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分的エステルとの縮合産物、例 えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシド と、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルとの縮合産物 、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性懸濁液は、エ チレンまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１つまたはそ れ以上の防腐剤、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の風味剤、 およびショ糖、サッカリンまたはアスパルテームのような１つまたはそれ以上の 甘味剤を含有することもできる。 油状懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココ ナッツ油のような植物性油、または水性パラフィンのような鉱物油中に懸濁させ ることによって配合してもよい。油状懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセ チルアルコールのような増粘剤を含有しうる。上で説明されたもののような甘味 剤、および風味剤は、美味な経口製品を提供するために加えうる。これらの組成 物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって防腐できうる。 水を添加することによって得られる水性懸濁液の製品に適切である分散性粉末 および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の防腐剤を 有する添加剤中に活性成分を供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、 上ですでに記述したものによって例示される。甘味剤、風味剤および着色剤のよ うなさらなる賦形剤も存在しうる。 本発明の医薬組成物は、水中油状エマルジョンの形態でもありうる。油相は、 植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば水性パラフィ ンまたはそれらの混合物で ありうる。適切なエマルジョン化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば大豆 、レクチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部 分的エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン；および前記部分的エステルと エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソル ビタンであってよい。そのエマルジョンは、甘味剤および風味剤をも含有しうる 。 シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレング リコール、ソルビトールまたはショ糖と配合できる。このような配合物は、粘滑 剤、防腐剤および風味および着色剤をも含有しうる。 医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態でありうる。こ の懸濁液は、上で記載された適切な分散または湿潤剤および懸濁剤に適切なもの を使用して公知技術によって配合しうる。無菌の注射可能な製品は、例えば１， ３−ブタンジオールの溶液のような無毒の非経口的に許容しうる希釈剤または溶 媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもありうる。使用される可能性のあ る許容しうる賦形剤および溶媒は、中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナ トリウム溶液であ る。さらに、無菌の固定油は、通常に溶媒または懸濁媒体として使用される。こ の目的のために、合成モノ−またはジグリセライドを含めたあらゆる銘柄の固定 油を使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能なものの製品 での使用が見出される。 式Ｉの化合物は、薬を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる 。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、したがっ て直腸内で溶融して、薬を放出する適切な刺激のない賦形剤と一緒に、薬を混合 することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよ びポリエチレングリコールである。 局所用途としては、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液 または懸濁液等が使用される。（この使用の目的のためには、局所使用は、口腔 洗浄剤および咽頭洗浄剤を含む。） 本発明の化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所用途を介して、または当業者に よく知られた経皮パッチの形態のものを使用して経皮経路を介して、鼻腔内形態 で投与できる。経皮送達システムの形態で投与するためには、もちろん用量投与 は、用量処 方計画を通して間欠的であるよりむしろ連続的である。本発明の化合物は、カカ オバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量を示すポリエチ レングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物のような 基材を使用する坐剤として送達されうる。 本発明の化合物を利用する投与計画は、対象（患者）のタイプ、種、年齢、体 重、性別および医学的症状；治療されるべき症状の重篤度；投与の経路；対象（ 患者）の腎臓および肝臓の機能；および使用されるそれらの特定の化合物を含む 種々の因子にしたがって選択される。通常の技術を有する医師または獣医師は、 症状の進行を回避し、抵抗し、抑えるかまたは逆行させるのに必要とされる有効 量の薬を容易に決定しそして規定することができる。毒性なしに効力を発揮する 範囲内の薬の濃度に達する上での最適な正確さは、標的部位に対する薬の効力の 動態に基づいた処方計画を必要とする。これは、薬の分布、平衡および排除につ いての考慮を含む。好ましくは、本発明の方法に有用である構造式Ｉを示す化合 物は、１日当たり成人のヒト当たり０．００１から１０００ｍｇの範囲である。 最も好ましくは、用量は、０．１から５００ｍｇ／日である。経口投与 については、治療されるべき患者に対する用量を症状で調整するために、組成物 を、０．０１から１０００ミリグラムの活性成分、特に０．０１、０．０５、０ ．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０ ．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供するの が好ましい。薬の有効量は、通常１日当たり体重の約０．０００２ｍｇ／ｋｇか ら約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで供給される。この範囲は、１日当たり体重の 約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであるのがさらに好ましい。 有利には、本発明の活性剤は、単独の１日用量で投与することができるが、ま たは総一日用量を、毎日２、３または４回の分割用量で投与することができる。 担体材料と組合せて単独用量形態を生じさせることができる活性成分の量は、 治療される宿主および投与の特定のモードによって変化する。 しかし、いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全 般的健康状態、性別、食事、投与の回数、投与の経路、排泄の比率、薬の配合お よび治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む様々な因子による。 以下の実施例は、いくつかの本発明の化合物の調製を例示するものであり、そ してここに開示された本発明を限定するように解釈されるべきではない。 実施例１ １−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドローキノリン−６−イル ］−３−ピリジン−４−イル−ウレア 工程１Ａ ４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチルア ミノ］−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１５ｍＬの乾 燥１，２−ジクロロエタン中に９８９ｍｇ）の懸濁液に、塩化（３，５−ジメチ ルフェニル）アセチル（５ ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタン中に８６０ｍｇ）の溶液を添加し、そしてそ の混合液を、油浴上で還流で加熱した。１８時間後、塩化（３，５−ジメチルフ ェニル）アセチル（１．５ｍＬ乾燥１，２−ジクロロエタン中に２７４ｍｇ）の 追加部分を添加し、そして混合液を、さらに５時間還流で加熱した。その時点で 、反応液を冷却させ、そして溶媒を真空中で除去した。メタノールから得た粗生 成物の再結晶化で、標記化合物を得た（１．１７ｇ）。 工程１Ｂ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ− ６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃で４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチルアミ ノ］−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１０ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン中 に１．１７ｇ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（テトラ ヒドロフラン中に７．８ｍＬの１．０Ｍ溶液）を滴下し、そして混合液を室温に 加温した。２時間後、１００ｍＬ冷６Ｎ塩酸を添加することによって反応液を急 冷した。そのスラリーを１０分間攪拌し、その後濾過し、そして冷水（２ｘ）で 、そしてその後冷アセトニトリルで洗浄した。残渣を４５℃で一晩乾燥させて、 標記化合物を得た（９７０ｍｇ）。 工程１Ｃ ２−｛２−［６−ニトロ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェ ニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニト ロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中 で１３．５ｇ）の溶液に、９．２ｇの２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび１４ｇのトリフェニルホスフィン、 続いて１０．４ｍＬのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、そして混合液 を室温で攪拌した。２４時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、塩化メ チレン中に再溶媒和にさせ、水で洗浄し、そしてシリカゲル（ヘキサン：酢酸エ チル、９０：１０；その後塩化メチレン：酢酸エチル、９５：５）上のフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１３．２ｇ）。 工程１Ｄ ２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェ ニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ２−｛２−［６−ニトロ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３０ｍＬエタノール中で１．１１ｇ） の溶液に、２ｍＬ錫（ＩＩ）クロライド（ｃｌｏｒｉｄｅ）二水和物を添加し、 そして混合液を７０℃まで油浴上で加熱した。２時間後、反応液を、室温まで冷 却し、そして３００ｍＬの氷水を添加することによって急冷した。生じた溶液の 酸性度を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し 、そして混合液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。混合有機層をブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（塩化 メチレン：酢酸エチル、９５：５）上でフラッシュクロマトグラフィーによる粗 油状物の精製で、標記化合物を得た（０．５０ｇ）。 工程１Ｅ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２− オキソ−６−（３−ピリジン−４−イル−ウレイド）−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステ ル ０℃で２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５ −ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキ シ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５ｍＬ乾燥塩 化メチレン中で２００ｍｇ）の溶液に、ホスゲン（トルエン中で０．３ｍＬの１ ．９３Ｍ溶液）、続いて０．１１１ｍＬのトリエチルアミンを添加し、そして混 合液を１時間０℃で攪拌した。この時点で、１８８ｍｇの４−アミノピリジンを 添加し、そして混合液を、室温まで加温させた。２０時間後、混合液を酢酸エチ ル（２００ｍＬ）で希釈し、そして混合液を１０％クエン酸の添加によって急冷 した。有機部分を、真空中で濃縮させて、粗標記化合物を得た。 工程１Ｆ １−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ −４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−キノリン −６−イル］−３−ピリジン−４−イル−ウレア 酢酸中の３ｍＬの３０％の臭化水素酸溶液中に２−｛２−［７−クロロ−３− （３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−（３−ピリジン−４−イル− ウレイド）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを含む溶液を、室温で３時間攪拌 し、その後真空中で濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、そして その後酢酸エチルで抽出した。シリカケル（塩化メチレン：メタノール：水酸化 アンモニウム、９６：３：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによる濃縮物 の精製で、標記化合物を得た。合成中間体の製造 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル 工程Ａ：２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ０℃で３ｍＬ濃硫酸および０．４０ｍＬの９０％硝酸の溶液に、２０分間の間 をかけて３つに分けて２−アセチルアミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル （１．５ｇ）を添加した。これを０℃で３０分間攪拌し、その後さらに１時間、 室温まで加温させた。この時点で、反応液を５０ｍＬの氷／水混合物に注ぎ、そ して酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。混合有機層を水（２×５０ｍＬ） 、１０％重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続 して洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させた 。メタノールから粗生成物を再結晶化させて、標記化合物を得た （１．０２ｇ）。 工程Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ２−アセトアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１５ｍ Ｌメタノール中で１．０２ｇ）の溶液に、１ｍＬの濃硫酸を添加し、そして混合 液を油浴上で還流まで加熱した。１時間後、混合液を、真空中で濃縮し、そして 生じた固形物を２００ｍＬ酢酸エチル中に溶解させた。その後、これを１０％重 炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そ して有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮物をメタノールから再結晶 化させて、標記化合物を得た（０．８２ｇ）。 塩化（３，５−ジメチルフェニル）アセチル ０℃で（３，５−ジメチルフェニル）酢酸（２５ｍＬ乾燥塩化メチレン中で２ ．３２ｇ）の溶液に、０．０５５ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し 、続いて１．３ｍＬの塩化オキサリルを滴下した。１５分後、混合液を室温に加 温し、そしてさらに２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去して、標記化合物を供 し、それは精製なしに使用された。 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物：を調製した。 実施例２ Ｎ−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ −２−ピリジン−２−イル−アセトアミド 工程２Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２− オキソ−６−（２−ピリジン−２−イル−アセチルアミノ）−１，２−ジヒドロ キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ビペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステル ピリジン−２−イル−酢酸ヒドロクロライド（０．８ｍＬの塩化メチレン中に ６０ｍｇ）の懸濁液に、０．０５１ｍＬトリエチルアミンを添加し、そして混合 液を１０分間室温で攪拌した。その時点で、９８ｍｇ １−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロライド、６９ｍｇ の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および６０ｍｇの２−｛２−［６−アミ ノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実質的に実施例１で記載されたとおりに調製された ）を順に添加した。２２時間後、混合液を、塩化メチレンで希釈し、そして水、 １０％クエン酸およびブラインで連続して抽出した。有機部分を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、そして濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、１：１； その後塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモニウム、９５：５）上 でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５５ｍｇ） を得た。 工程２Ｂ Ｎ−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ −４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン− ６−イル］−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− ６−（２−ピリジン−２−イル−アセチルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリン −４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル （４．０ｍＬ塩化メチレン中で５５ｍｇ）の溶液に、２．０ｍＬトリフルオロ酢 酸を添加し、そして混合液を、室温で攪拌した。２０分後、混合液を、真空中で 濃縮し、メタノール中の１０％水酸化アンモニウムに再溶媒和させ、そしてもう 一度濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモ ニウム、９５：５；その後９０：１０）上でのフラッシュクロマトグラフィーに よる精製で、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物： を調製した。 実施例３．１ ３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ −１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン 工程３．１Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ビペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（３８ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン中で０．８６４ｇ）の溶液に、１ ．５６ｇの７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ− ６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加し、続いて１．１９ｇの トリフェニルホスフィンを添加し、そして混合液を、室温で攪拌した。これに、 ０．７２ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を添加し、そして攪拌を ６４時間継続した。この時点で、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、シリカ ゲル（ヘキサン：酢酸エチル、６：４）上でのフラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。 工程３．１Ｂ ２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エ チル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍＬ乾燥メタノール中で ７５０ｍｇ）の溶液に、１８ｍｇの塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物を、続いて１００ ｍｇの活性炭を添加し、そして混合液を、油浴上で還流まで加熱させた。１５分 後、ヒドラジン（０．１６９ｍＬ）を滴下し、そして反応を、１２時間還流で進 行させた。この時点で、混合液を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、そして 溶媒を真空中で除去した。濃縮物を、４００ｍＬ塩化メチレンに溶媒和させ、水 （１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、標記化合物（粗生成物：７１０ｍｇ ）を得た。 工程３．１Ｃ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソ −１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１− カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃で２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニ ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｍＬ乾燥塩化メチ レン中で５３ｍｇ）の溶液に、ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ溶液０．０７７ ｍＬ）を、続いて０．０１６ｍＬのピリジンを添加し、そして混合液を１時間０ ℃で攪拌した。この時点で、７０ｍｇの塩酸サルコシンメチルエステルを添加し 、そして混合液を、室温まで加温させた。２０時間後、混合液を酢酸エチル（１ ５ｍＬ）で希釈し、そして反応液を、１０％クエン酸を添 加することによって急冷した。有機部分を真空中で濃縮して、粗標記化合物を供 した。 工程３．１Ｄ ３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オ キソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリ ン−６−イル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２．０乾燥塩化メチレン中に２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチ ルフエニル）−６−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピ ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む溶液に、数滴のアニ ソール、続いて１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合液を、室温 で攪拌した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、そして生じた残渣を、シリカゲ ル（塩化メチレン：水酸化アンモニウム：メタノール、９６：１：３）上でのフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。 実施例３．２ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−メチル−５−オキ ソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１−イル）−４−（２−ビペリジン−２− イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 工程３．２Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エ チル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ｍＬジクロロ エタン中で２００ｍｇ）の溶液に、１３６ｍｇの２−（トリメチルシリル）エチ ル・４−ニトロフェニル・カルボネートを、続いて０．０９２ｍＬジイソプロピ ルエチルアミンを添加し、そして混合物を還流で加熱 した。２０時間後、反応液を、室温に冷却し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲ ル（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）上のフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して、標記化合物を得た（１８３ｍｇ）。 工程３．２Ｂ ２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（１８３ｍｇ） から出発して、実施例３．１工程Ｂで記載されたとおりに実質的に調製して、標 記化合物を得た（１７３ｍｇ）。 工程３．２Ｃ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１−イル）− １，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１− カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル ０℃で２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニ ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（５ｍＬ乾 燥塩化メチレン中で１７３ｍｇ）の溶液に、トリホスゲン（３６ｍｇ）、続いて ０．０７３ｍＬのピリジンを添加し、そして混合液を、２時間、０℃で攪拌した 。この時点で、水を添加することによって混合液を急冷し、ブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗イソシアント（ｉｓｏｃｙ ａｎｔｅ）を得た。これを、２ｍＬの塩化メチレンに溶媒和させ、そしてカニュ ーレによってアルミニウムアジド（５ｍＬテトラヒドロフラン中で０．６ミリモ ル）の新たに調製された溶液に添加し、そして生じた混合液を、油浴上で還流ま で加熱した。２０時間後、混合液を１０ｍＬの冷１Ｍ酒石酸カリウム溶液に添加 し、そして２０分間攪拌した。その後、これを、水で希釈し、そして酢酸エチル で抽出した。有機部分を、１Ｍ酒石酸カリウム、飽和塩化アンモニウム、水およ びブラインで連続的に洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲ ル（クロロホルム：メタノール中の１０％酢酸、９７：３）上でのフ ラッシュクロマトグラフィーによる濃縮物の精製で、標記化合物を得た（１６０ ｍｇ）。 工程３．２Ｄ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１−イル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− ６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１−イル）−１，２−ジヒ ドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２ −トリメチルシラニルエチルエステル（２ｍＬ乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド 中で３５ｍｇ）の溶液に、２６ｍｇの微細粉末化炭酸カリウム、続いて０．０１ １ｍＬのインドメタシンを添加し、そして混合物を、室温で攪拌した。３０分後 、飽和塩化アンモニウムを添加することによって反応液を急冷し、混合液を酢酸 エチルと水の間に分配した。有機層を単離し、そして水およびブラインで洗浄し 、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、 ３：２）上での分取ｔｌｃに よる濃縮物の精製で、標記化合物を得た（２１ｍｇ）。 工程３．２Ｅ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−メ チル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１−イル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−メ チル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾル−１−イル）−２−オキソ− １，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１− カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（２１ｍｇ）から出発して、 実施例３．１工程Ｄに記載されたとおりに実質的に調製して、標記化合物を得た （１５ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ） 実施例３．３ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−オキソ−３−ピラ ジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾル−１−イル）−４−（２−ピペ リジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 工程３．３Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−イソシアナト−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエス テル ０℃で２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニ ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（実施例３ ．２Ｂから得た、１ｍＬクロロホルムと、４７ｍｇの炭酸カルシウムを含有する １ｍＬ水との混合物中で９０ｍｇ）の溶液に、４６ｍｇトリホスゲンを添加し、 そして、混合液を、ゆっくりと室温まで加温させた。２時間後、反応液を、２Ｎ 塩酸を添加することによって急冷し、塩化メチレンで抽出し、そして有機層を硫 酸ナトリウム上で乾燥させて、粗標記化合物を得た（９４ｍｇ）。 工程３．３Ｂ ２−｛２−［７−クロロ−６−［３−（２，２−ジメトキシエチ ル）−３−ピラジン−２−イル−ウレイド］−３−（３，５−ジメチルフェニル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピ ペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル −７８℃で（２，２−ジメトキシエチル）−ピラジン−２−イル−アミン（３ ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン中に１０３ｍｇ）の溶液に、０．２３ｍＬのブチル リチウムの２．５Ｍ溶液を添加し、そして混合液を、３０分間攪拌した。この時 点で、２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−イソ シアナト−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステルの溶液 （２ｍＬテトラヒドロフラン中で９４ｍｇ）をカニューレを介して添加し、そし て混合物を室温まで加温した。２０時間後、飽和塩化アンモニウムを添加するこ とによって混合物を急冷し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上の分 取ｔｌｃ（酢酸エチル）によって残渣の精製を行い、標記化合物を得た（１１ｍ ｇ）。 工程３．３Ｃ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−オ キソ−３−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾル−１−イル）− ４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−｛２−［７−クロロ−６−［３−（２，２−ジメトキシエチル）−３−ピ ラジン−２−イル−ウレイド］−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１ −カルボン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（２ｍＬクロロホルム中で １１ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸水溶液を添加し、そして混合液を、油浴 上で還流まで加熱した。８時間後、反応混合液を、真空中で濃縮し、そして残渣 をシリカゲル（クロロホルム：メタノール、９：１）上で分取ｔｌｃによって精 製して、標記化合物を得た（４．７ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ） 合成中間体の製造 （２，２−ジメトキシエチル）−ピペラジン−２−イル−アミン ２−クロロピペラジン（５ｍＬ乾燥トルエン中で１．０ｇ） の溶液に、２，２−ジメトキシエチルアミン（１．１ｇ）、続いて１．２ｍＬト リエチルアミンを添加し、そして混合液を、油浴上で還流まで加熱した。４８時 間後、反応混合液を、精製用のフラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカゲ ル）（酢酸エチル：ヘキサン、７：３；その後１００：０）にかけて、標記化合 物を得た（１０１ｍｇ）。 実施例３．４ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メチルスルファニ ルイミダゾル−１−イル）−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１ Ｈ−キノリン−２−オン 工程３．４Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−イソチオシアナト−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキ シ］−エチル｝−ピペリジ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃で１０ｍＬ水：クロロホルム（１：１）中に炭酸カルシウム（３２０ｍｇ ）およびチオホスゲン（１２０ｍｇ）を含む攪拌懸濁液に、２−｛２−［６−ア ミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ）実質的には実施例１に記載されたと おり調製した）を添加し、そして混合液を、低温で攪拌した。２時間後、１０％ 塩酸を添加することによって反応液を急冷し、そして攪拌は、ガス発生が減少す るまで継続した。その後、混合液をクロロホルムで抽出し、混合有機層を硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗標記化合物を得た（４８０ｍｇ ）。 工程３．４Ｂ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−［３−（２−エトキシ−３−メトキシプロピル）−チオウレイド］−２−オ キソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン −１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−イソチオ シアナト−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ リン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステル（１５ｍＬ乾燥トルエン中に４８０ｍｇ）の溶液に、１３０ｍｇの ２，２−ジエトキシ−エチルアミンを添加し、そして混合液を３０分間室温で攪 拌し、その後、油浴上で還流まで加熱した。２時間後、混合液を室温まで冷却し 、そして真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルで洗浄した。固形物を 収集して、粗標記化合物を得た（４１０ｍｇ）。 工程３．４Ｃ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メ チルスルファニルイミダゾル−１−イル）−４−（２−ピペリジン−２−イル− エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−（２−｛７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−［３−（ ２−エトキシ−３−メトキシプロピル）−チオウレイド］−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボ ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍＬの３０％硫酸中に４１０ｍｇ）の溶液 を油浴上で還流まで加熱した。２０時間後、反応液を室温まで冷却し、そして塩 化メチレンで洗浄した。水酸化ナトリ ウムを添加することによって、水層部分を中和させ、そしてその後混合液を真空 中で濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル：その後クロロホルム：メタノール中の １％アンモニア、９：１）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を 精製して、標記化合物を得た（１５０ｍｇ）。 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物：を調製した。 実施例４．１ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２ −オン 工程４．１Ａ ２−アミノ−４−クロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル ２−アセチルアミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル（８０ｍＬの乾燥ク ロロホルム中の２．０ｇ）及び２．５ｇのトリフルオロメタンスルホン酸銀の懸 濁液に、ヨウ素（４０ｍＬのクロロホルム中の２．８７ｇ）を添加し、この混合 液を室温で攪拌した。５時間後に、この混合液を珪藻土上で濾過し、濾液を真空 中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢 酸エチル、９５：５；次いで９０：１０）によって、得られた油を精製して、標 記化合物（２．２６ ｇ）を得た。 工程４．１Ｂ ４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチ ルアミノ］−５−ヨード安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルの溶液（２５ｍ Ｌのジクロロエタン中の２．２６ｇ）に、（３，５−ジメチルフェニル）アセチ ルクロライド（１５ｍＬのジクロロエタン中の１．２ｇ）を添加し、この混合液 を油浴上で７５℃まで加熱した。３時間後に、反応液を冷却し、溶媒を真空中で 除去した。メタノールからの結晶化によって、標記化合物を単離した（２．７ｇ ）。 工程４．１Ｃ ５−アリル−４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニ ル）−アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル ４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチルアミノ］− ５−ヨード安息香酸メチルエステル（１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 中の２．３９ｇ）及び０．１８３ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（ＩＩ）クロライドの懸濁液に、２．０２ｍＬのアリル錫を添加し、こ の混合液を油浴上で１００℃まで加熱した。２時間後に、この混合液を冷却し、 酢酸エチルと水との間に分配させ、有機層を食ブラインで更に洗浄した。乾燥し た（硫酸マグネシウム）有機物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５；次いで９０：１０）により精製 して、標記化合物（１．４ｇ）を得た。 工程４．１Ｄ ６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃の５−アリル−４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）− アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステルの溶液（４０ｍＬの乾燥テトラヒド ロフラン中の１．４ｇ）に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶 液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液９．８ｍＬ）を滴下により添加し、こ の混合液を室温にまで加温した。４時間後に、反応液を０℃まで冷却し、２００ ｍＬの氷冷した６Ｎ塩酸を添加することによって急冷した。このスラリーを１５ 分間撹拌し、次いで濾過し、氷水（５００ｍＬ）、冷ヘキサン（２００ｍＬ）及 び冷トルエン（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。残渣を真空中で乾燥して、標記 化合物（９６０ｍｇ）を得た。 工程４．１Ｅ ２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃の６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒ ドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの溶液（３０ｍＬのテトラヒドロフラン中 の９６０ｍｇ）に、６１５ｍｇの２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン− １−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１．０４ｇのトリフェニルホスフ ィン、続いて０．５６ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチルを添加し、この混合液を 室温にまで加温した。２０時間後に、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５；次 いで８０：２０；次いで９０：１０）により精製して、標記化合物（１．１９ｇ ）を得た。 工程４．１Ｆ ４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン− ２−イル）−エトキシ］−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２ −オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸 ２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（３５ｍＬのｔｅｒｔ− ブタノール：テトラヒドロフラン：水、１０：３：１の混合液中の５１７ｍｇ） に、１２１ｍｇの４−メチルモルホリンＮ−オキシド及び４８ｍｇの四酸化オス ミウムを添加し、この混合液を室温で撹拌した。２時間後に、この反応液を７． ５ｍＬの水で希釈し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（６０２ｍｇ）及び重炭酸ナ トリウム（９４６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を９０分間急速に撹拌した。 次いでこの混合液を珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機物を真空中 で濃縮して、粗製アルデヒド生成物を得、これを精製することなく次の反応で使 用した。 この粗製アルデヒドを、１５ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中に溶媒和し、続い てリン酸ナトリウム（８ｍＬの１．２５Ｍ水溶液）及び過マンガン酸カリウム（ １５ｍＬの１Ｍ水溶液）を添加し、この混合液を室温で撹拌した。２時間後に、 この反応液を、亜硫酸ナトリウムを添加することによって急冷し、酢酸エチルで 抽出し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した。水性部 分を、酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７：３＋１％酢 酸）により濃縮物を精製して、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。 工程４．１Ｇ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロキノリン −４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル ４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル）− エトキシ］−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１ ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸の溶液（０．６ｍＬの乾燥塩化メチレ ン中の１５ｍｇ）に、８．０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、続いて６．０ｍｇの１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加し、この混合液を１０分間撹拌した。この 時点で、９．４ｍｇのピロリジンそして反応を室温で進行させた。４時間後に、 この混合液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化 アンモニウム、９５：５）により精製して、標記化合物（８ｍｇ）を得た。 工程４．１Ｈ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ −キノリン−２−オン ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− ６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオ キシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶 液（２．０の乾燥塩化メチレン中の８．０ｍｇ）に、数滴のアニソール、続いて １．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合液を室温で撹拌した。３０分 後に、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモニウム、 ９５：５；次いで９０：１０)により精製して、標記化合物（５ｍｇ）を得た。 実施例４．２ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペ リジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ピ リミジン−４−イルアミド 工程４．２Ａ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキ シ−６−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃の４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチルアミ ノ］−５−ヨード安息香酸メチルエステル（実施例４．１Ｂ、１８０ｍＬの乾燥 テトラヒドロフラン中の１０．９ｇ）の溶液に、５９．５ｍＬの、テトラヒドロ フラン中のナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下によ り添加し、この混合液を室温にまで加温させた。１．５時間後に、この混合液を ０℃まで冷却し、反応液を４００ｍＬの氷：６Ｎ塩酸（１：１）を添加すること によって急冷した。これを １５分間撹拌し、次いで濾過して、固体生成物を集めた。この固体を氷−水で、 次いで冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（９．８ｇ）を得た。 工程４．２Ｂ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルの溶液（４５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１０ｇ）に、２２ ．３gの７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６ −ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン、続いて１３．７gのトリフェニルホスフ ィンを添加し、この混合液を室温で撹拌した。これに、８．２ｍＬのアゾジカル ボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を添加し、撹拌を７２時間続けた。この時点で、溶 媒を真空中で最小体積まで除去し、混合液をシリカゲルパッドを通して濾過して 、ホスフィン副生物を除去した。濾液を真空中で濃縮して、部分的に精製された 標記化合物（１７．５ｇ）を得た。 工程４．２Ｃ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−１ ２−ジヒドロキ ノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ヨード− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液（１ｍＬのＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド及び０．０４ｍＬのトリエチルアミンの混合液中の０．１０ ｇ）に、７５ｍｇの４−アミノピリミジン、続いて０．８ｍｇのジクロロビス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加し、フラスコを一酸化炭素 でフラッシュした（５×）。次いで、この混合液を一酸化炭素雰囲気下で油浴上 で９０℃まで加熱した。１６時間後に、この混合液を室温にまで冷却し、酢酸エ チルで希釈し、水及び食ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥 し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸 エチル：ヘキサン、３５：６５；次いで塩化メチレン：メタノール、 ９５：５）により精製して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。 工程４．２Ｄ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ −４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン− ６−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− ６−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−１，２−ジヒドロキノリン−４− イルオキシ］−エチル｝−ピベリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルから、実質的に実施例５、工程Ｂに記載したようにして調製した。ＭＡＳＳ： ５３２（Ｍ＋Ｈ） 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製した。 実施例５ チオフェン−２−スルホン酸［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル ）２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒド ロキノリン−６−イル］−アミド 工程５Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２− オキソ−６−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル ２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（実質的に実施例１に 記載したようにして調製した、１０ｍＬのピリジン中の２００ｍｇ）に、 触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、続いて１３９ｍｇの塩化２−チオフ ェンスルホニルを添加し、この混合液を室温で撹拌した。３０分後に、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液を添加することによって反応液を急冷し、酢酸エチルで抽出 し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して、粗製標記化合物を得た。 工程５Ｂ チオフェン−２−スルホン酸［７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１， ２−ジヒドロキノリン−６−イル］−アミド ５ｍＬの塩化メチレン中の２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−６−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−１，２ −ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン 酸ｔｅｒｔ−チルエステルの溶液に、数滴のアニソール、続いて１．０ｍＬのト リフルオロ酢酸を添加し、この混合液を室温で撹拌した。３０分後に、溶媒を真 空中で除去し、得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ー（塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモニウム、９５：５；次い で９０：１０）により精製して、標記化合物を得た。 実施例６．１ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−オキソ−３−ピロ リジン−１−イル−プロピル）−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ） −１Ｈ−キノリン−２−オン 工程６．１Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン− ４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル ０℃の、２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェ ニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（実施例４、工 程４Ｅ：７．０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の４００ｍｇ）に、 ２．１８ｍＬの、テトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液を１０分間かけて滴 下により添加した。３時間後に、反応液を水酸化ナトリウム（０．８４ｍＬの３ Ｍ溶液）及び過酸化水素（０．２９ｍＬの３０％溶液）で続けて処理し、この混 合液を室温にまで加温させた。２時間後に、この混合液を酢酸エチルで抽出し、 食ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２；次いで７：３；次いで３ ：２；次いで１：１）により濃縮物を精製して、標記化合物（２５３ｍｇ）を得 た。 工程６．１Ｂ ２−｛２−［６−（２−カルボキシエチル）−７−クロロ−３− （３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４− イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−ヒ ドロキシ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキ シ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液 （３．０ｍＬの塩化メチレン中の１７６ｍｇ）に、２０ｍｇの粉末化した４ Ａシーブス、７３ｍｇの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド続いて１１ｍｇの 過ルテニウム酸（ＶＩＩ）テトラプロピルアンモニウムを添加し、この混合液を 室温で撹拌した。３時間後に、溶媒を真空中で除去し、粗製アルデヒド生成物を 、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）及びリン酸ナトリウム（１ｍＬの１．２５Ｍ 溶液）の混合液中で再溶媒和した。これに、１．８６ｍＬの過マンガン酸カリウ ムの１Ｍ水溶液を添加した。３０分後に、混合液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン ：酢酸エチル、１：１；次いで塩化メチレン：メタノール、９０：１０）により 精製して、標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。 工程６．１Ｃ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１， ２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボ ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［６−（２−カルボキシエチル）−７−クロロ−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］ −エチル｝−ピペリジン− １−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（０．５ｍＬの乾燥塩化メチレ ン中の１５ｍｇ）に、８．０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、続いて５．２ｍｇの１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加し、この混合液を１０分間撹拌した。この 時点で、９．２ｍｇのピロリジンを添加し、反応を室温で進めた。４０分後に、 この混合液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモニウム、９５：５；次いで ９０：１０）により精製して、標記化合物（９ｍｇ）を得た。 工程６．１Ｄ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−オ キソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−（２−ピペリジン−２−イ ル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− ６−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１，２−ジヒドロ キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステルの溶液（２．０の乾燥塩化メチレン中の９．０ｍｇ）に、 数滴のアニソール、続いて１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合液 を室温で撹拌した。３０分後に、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、シリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール中の１ ０％水酸化アンモニウム、９：１）により精製して、標記化合物（７．０ｍｇ） を得た。ＭＡＳＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ） 実施例６．２ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−（ピリジン−２−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２− オン 工程６．２Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピリジン−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロキノリン− ４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ヨード− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド中の７８ｍｇ）に、０．０４５ｍｇの２−トリブチルスタンナ ニル−ピリジン、続いて０．０３ｍＬのトリエチルアミン及び０．００２ｍｇの ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加し、フラス コを一酸化炭素でフラッシュした（５×）。次いで、この混合液を一酸化炭素雰 囲気下で油浴上で９０℃まで加熱した。１６時間後に、この混合液を室温にまで 冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び食ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナ トリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３５：６５；次いでクロロホルム：メタノー ル、９５：５）により精製して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。 工程６．２Ｂ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−６−（ピリジン−２−カルボニル）−１Ｈ− キノリン−２−オン １４ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２ −オキソ−６−（ピリジン−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロキノリン−４ −イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス テルから、実質的に実施例５、工程Ｂに記載したようにして、標記化合物を調製 して、１２ｍｇの生成物を得た。ＭＡＳＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ） 実施例６．３ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−（９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン− ２−オン 工程６．３Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−イソチオ シアナト−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（５ｍＬのト ルエン中の２１０ｍｇ）に、２５０ｍｇの酸化水銀（ＩＩ）、続いて１３０ｍｇ の４，５−ジアミノピリミジンを添加し、この混合液を油浴上で還流するまで加 熱した。４８時間後に、混合液を室温にまで冷却し、２Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加 することによって反応液を急冷した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール 中の２Ｎアンモニア（１０ｍＬ）で処理し、次いでもう一度濃縮した。残渣をク ロロホルムで洗浄し、濾過によって固体を除去した。有機物の濃縮及びシリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１；次い でクロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニア、９：１）による精製により、標 記化合物（１０ｍｇ）を得た。 工程６．３Ｂ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２− ピペリジン−２−イル−エトキシ）−６−（９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）− １Ｈ−キノリン−２−オン １０ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチ ルフェニル）−２−オキソ−６−（９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）−１，２− ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実質的に実施例５、工程Ｂに記載したようにし て、標記化合物を調製して、最終生成物（６ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：５４４（ Ｍ＋Ｈ） 実施例６．４ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２− オン 工程６．４Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−キノリン −４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル ２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液（実質的に実施例１ に記載したようにして調製した、１ｍＬのクロロピラジン中の１００ｍｇ）に、 ５００ｍｇの臭化亜鉛を添加し、この混合液を油浴上で１５０℃まで加熱した。 ３時間後に、この混合液を室温にまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通 して濾過した。揮発性有機物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水 で洗浄し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）により濃縮物を精製して 、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。 工程６．４Ｂ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ− キノリン−２−オン １２ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２ −オキソ−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−キノリン− ４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実質的に実施例 ５、工程Ｂに記載したようにして、標記化合物を調製して、最終生成物（８ｍｇ ）を得た。ＭＡＳＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ） 実施例６．５ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−ピラジン−２−イルエチニル−１Ｈ−キノリン−２−オ ン 工程６．５Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−エチニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エ チル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ヨード− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４− イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの懸濁液（実施例４．２工程Ｂ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の ２００ｍｇ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ ）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ）、ｎ−プロピルアミン（０．２６ｍＬ） 及びトリメチルシリルアセチレン（０．４５ｍＬ）を添加し、この混合液を厚壁 チューブ内に密封した。これを油浴上で９５℃で１０時間加熱し、次いで室温に まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。これを、水及び食ブラインで続けて 洗浄し、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル上でのフ ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３０：７０；次いで４０ ：６０）により濃縮物を精製して、標記化合物と対応するトリメチルシリル誘導 体との混合液（１５５ｍｇ）を得た。この物質を、２ｍＬのメタノール中の４． ４ｍｇの炭酸カリウムで処理することによって、標記化合物に変換させた。１時 間後に、この混合液を塩化メチレンで希釈し、半飽和塩化ナトリウム、次いで食 ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３０：７０；次い で４０：６０）により濃縮物を精製して、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。 工程６．５Ｂ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−ピラジン−２−イルエチニル−１，２−ジヒドロキノリン−４ −イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス テル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−エチニル −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（１．５ｍＬのＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド中の１２３ｍｇ）に、テトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（１３ｍｇ）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ）、ｎ−プロ ピルアミン（０．１９ｍＬ）及びクロロピラジン（０．０２６ｍＬ）を添加し、 この混合液を油浴上で９０℃まで加熱した。１０分後に、この混合液を室温にま で冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水及び食ブラインで続けて洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢 酸エチル：ヘキサン、３０：７０；次いで４０：６０；次いで５０：５０）によ り濃縮物を精製して、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。 工程６．５Ｃ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−６−ピラジン−２−イルエチニル−１Ｈ−キ ノリン−２−オン ２２ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２ −オキソ−６−ピラジン−２−イルエチニル−１，２−ジヒドロキノリン−４− イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルから、実質的に実施例５、工程Ｂに記載したようにして、標記化合物を調製し て、最終生成物（１８ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ） 実施例６．６ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−１Ｈ−キノリ ン−２−オン 工程６．６Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−（メトキシ−メチルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの溶液（５０ｍＬの乾燥塩化メチレン中 の１．１４ｇ）に、１．５ｍＬのトリエチルアミン、続いて４−［２−（１−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）−エトキシ］−７−クロロ −３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン −６−カルボン酸（実施例４．１工程Ｆ、１．３５ｇ）、１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．３５ｇ）及び ４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ）を添加し、この混合液を室温で撹拌 した。３６時間後に、この混合液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフ ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１． １８ｇ）を得た。 工程６．６Ｂ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−ホルミル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エ チル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（メトキ シ−メチルカルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル オキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの 溶液（乾燥テトラヒドロフラン中の１．１８ｇ）に、３．９ｍＬの水素化アルミ ニウムリチウムの１Ｍ溶液を添加し、この混合液を室温で撹拌した。２時間後に 、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応液を急冷した。この 混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機 物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製標記化合物（９００ｍｇ） を得た。 工程６．６Ｃ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピリミジン−４−イルイミノメチル）−１，２−ジヒドロキ ノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ホルミル −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステルの溶液（１５０ｍＬのトルエン中の３６０ｍｇ）に、ベンゾト リアゾール（７９ｍｇ）、続いて４−アミノピリミジン（１２９ｍｇ）及び触媒 量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。フラスコにディーン−シュタルクトラ ップを取り付け、この混合液を油浴上で還流するまで加熱した。２０時間後に、 この混合液を室温にまで冷却し、揮発性有機物を真空中で除去した。この残渣を クロロホルム中に溶解し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機部分を 硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：２）により精製して、標記化合物 （３００ｍｇ）を得た。 工程６．６Ｄ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−１，２−ジヒドロキ ノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル −１０℃の、２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−（ピリミジン−４−イルイミノメチル）−１，２−ジヒドロキ ノリン−４−イルオキシ］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（２ ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の３６ｍｇ）に、水素化アルミニウムリチウム の１Ｍ溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合液を低い温度で撹拌した。２時間後に 、水を添加することによって反応液を急冷し、有機部分を真空中で濃縮した。シ リカゲル上での分取ｔｌｃにより精製して、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。 工程６．６Ｅ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−６−（ピリミジン−４−イルアミノメチル） −１Ｈ−キノリン−２−オン １２ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２ −オキソ−６−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−１，２−ジヒドロキノ リン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステルから、実質的に実施例５、工程Ｂに記載したようにして、標記化合 物を調製して、最終生成物（６ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ） 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製した。 実施例７．１ ７−クロロ−３−３−（５−ジメチルフェニル）−４−（２−ビペリジン−２− イル−エトキシ）−６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン 工程７．１Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−６−ビリジン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオ キシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ヨード− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（実施例４．２工程Ｂ、 ３ｍＬの乾燥トルエン中の１５０ｍｇ）に、１０４ｍｇの２−トリブチルスタン ナニルビリジン、続いて５０ｍｇの塩化リチウムを添加し た。これに、８ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ Ｉ）を添加し、この混合液を油浴上で還流するまで加熱した。２４時間後に、こ の混合液を室温にまで冷却し、５ｍＬの酢酸エチル／５ｍＬの水で希釈した。水 層をフッ化カリウムで飽和させ、１５分間激しく撹拌した。有機層を単離し、水 及び食ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：２）により濃縮 物を精製して、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。 工程７．１Ｂ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピ ペリジン−２−イル−エトキシ）−６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−キノリン− ２−オン ２．０乾燥塩化メチレン中の２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチ ルフェニル）−２−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルの溶液に、数滴のアニソール、続いて２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸 を添加し、この混合液を室温で撹拌した。１．５時間後に、溶媒を真空中で除去 し、得られた残渣を逆相ｍｐｌｃ （Ｃ−８、メタノール：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、５５：４５）により 精製して、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ） 実施例７．２ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−メチル−［１，２ ，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−（２−ピベリジン−２−イル−エト キシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 工程７．２Ａ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−（３−メチル−［１，２，４］ オキサジアゾール−５−イル）−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１ −カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル） −６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エ チル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（実施例 ４．２工程Ｂ、３ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び０．９ｍＬのト リエチルアミンの混合液中の２００ｍｇ）に、１１８ｍｇのアセトアミドオキシ ム、続いて１１ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ Ｉ）を添加し、この混合液を一酸化炭素の雰囲気下で油浴上で還流するまで加熱 した。１２時間後に、この混合液を室温にまで冷却し、酢酸エチル及び０．５Ｎ 塩酸で希釈した。これを酢酸エチルで抽出し、有機部分を食ブラインで洗浄し、 次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ ィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４；次いで３：７）により濃縮物を精製して 、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。 工程７．２Ｂ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−メ チル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−（２−ピペリジン− ２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ８１ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチ ルフェニル）−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピ ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実質的に実施例５、 工程Ｂに記載したようにして、標記化合物を調製して、最終生成物（６３ｍｇ） を得た。 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製した。 実施例８ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２− イル−エトキシ）−６−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール− ５−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン 工程８Ａ ２−｛２−［７−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）− ３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン− ４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル ２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（実施例４．１工程Ｅ、 ８０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール、２４ｍＬのテトラヒドロフラン及び８ｍＬの 水の混合液中の６．０ｇ）に、１．４ｇの４−メチルモルホリンＮ−オキシド、 続いて１４０ｍｇの四酸化オスミウムを添加し、この混合液を室温で撹拌した。 ２０時間後に、この混合液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水 及び食ブラインで続けて洗浄した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥 し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、 １：１；次いで塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモニウム、９： １）により精製して、標記化合物（５．７ｇ）を得た。 工程８Ｂ ２−｛２−［６−カルボキシメチル−７−クロロ−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃の、−｛２−［７−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキ シプロピル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステルの溶液（２００ｍＬのメタノール及び３ｍＬのピリジンの 混合液中の４．３ｇ）に、７．４ｇの酢酸鉛（ＩＶ）を少しずつ５分間かけて添 加し、この混合液を低い温度で撹拌した。１０分後に、亜硫酸ナトリウムを添加 することによって反応液を急冷し、この混合液を塩化メチレンで抽出した。有機 部分を食ブラインで洗浄し、亜硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗 製アルデヒド中間体を得た。 このアルデヒドを２００ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中に溶媒和し、次いで２ ４ｍＬのリン酸二水素ナトリウムの１．２５Ｍ溶液を添加し、続いて４４．５ｍ Ｌの過マンガン酸カリウムの１Ｍ水溶液を滴下により添加した。２時間後に、亜 硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加することによって反応液を急冷した。この溶液 のｐＨを、１Ｎ塩酸を添加することによって３に調節し、次いでこの混合液を酢 酸エチルで抽出し、食ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：７＝１％ 酢酸）により濃縮物を精製して、標記化合物（２．８ｇ）を得た。 工程８Ｃ ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２− オキソ−６−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメ チル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン −１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−｛２−［６−カルボキシメチル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフ ェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（０．６０ｍ Ｌの乾燥塩化メチレン中の５７ｍｇ）に、２０ｍｇのＮ−ヒドロキシ−４−メチ ルベンズアミジン、続いて３０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び６ｍｇのジメチルアミノピリジン を添加し、この混合液を室温で撹拌した。６時間後に、この混合液を塩化メチレ ンで希釈し、水で洗浄し、有機部分を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、９８：２；次いで９７ ：３）により濃縮物を精製し て、中間体のエステル誘導体（６１ｍｇ）を得た。 このエステルを２．５ｍＬのトルエン中に溶解し、油浴上で還流するまで加熱 した。２．５時間後に、この混合液を室温にまで冷却し、濃縮物を、シリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４；次いで ２：３）により精製して、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。 工程８Ｄ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリ ジン−２−イル−エトキシ）−６−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジ アゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ５１ｍｇの、２−｛２−［７−クロロ−３−（３，−ジメチルフェニル）−２ −オキソ−６−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジ ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実質的に実施例５、工程Ｂ に記載したようにして、標記化合物を調製して、最終生成物（３１ｍｇ）を得た 。ＭＡＳＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ） 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製した。 実施例９ （Ｓ）−ピリミジン−４−カルボン酸｛７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフ ェニル）−４−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）−エトキシ］−２− オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝−アミド ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１， ２−ジヒドロキノリン−６−イル］−アミドの溶液（実質的に実施例２に記載し たようにして調製した、０．４０ｍＬのメタノール中の９ｍｇ）に、６ｍｇのパ ラホルムアルデヒド、続いて２０ｍｇの粉末化４Ａモレキュラーシーブ及び０． ０１ｍＬの酢酸を添加し、この混合液を室温で１０分間撹拌した。この時点で、 ５ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、撹拌を続けた。２時間後に、０ ．５ ｍＬのテトラヒドロフランを添加して均質性を確保し、６０時間後に水を添加す ることによって反応液を急冷した。この反応混合液を塩化メチレンで抽出し、一 緒にした有機物を食ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール中の１０％水 酸化アンモニウム、９５：５；次いで９２：８）により濃縮物を精製して、標記 化合物（６．７ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：５４６（Ｍ＋Ｈ） 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製した。 実施例１０ 実質的に実施例２及び４に記載したようにして、下記の化合物を調製した。 実施例１１ （Ｓ）−７−クロロ−４−［２，２−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン −２−イル）−エトキシ］−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− １，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ビリミジン−４−イルアミド 工程１１Ａ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ピリミジン−４−イ ルアミド ２０ｍＬの乾燥メチルスルホキシドに、７−クロロ−３−(３，５−ジメチル フェニル)−４−ヒドロキシ−６−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例 ４．２工程Ｂ、１．０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８６０ｍｇ）、４− アミノピリミジン（９０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ ェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を続けて添加し、この混合液を一酸化 炭素の雰囲気下で１００℃まで加熱した。７２時間後に、この混合液を室温にま で冷却し、２００ｍＬの氷／水の中に注いだ。得られた溶液のｐＨを、酢酸を添 加することによってｐＨ４に調節した。得られた固体を濾過によって集め、次い でシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール 、９５：５）により再精製して、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。 工程１１Ｂ （Ｓ）−７−クロロ−４−［２，２−ジフルオロ−２−（１−メチ ルピペリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ピリミジン−４−イル アミド （Ｓ）−２−（２−クロロ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチルピペリ ジンの溶液（１．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３９ｍｇ）に、７ −クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ− １，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド（６４ ｍｇ）、重炭酸カリウム（３２ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（２５ｍｇ）を添加 し、次いで油浴土で８０℃まで加熱した。１６時間後に、反応液を室温にまで冷 却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取ｔｌｃ（クロロホルム：メタノ ール中の２Ｍアンモニウム、９７：３）により粗製生成物を精製して、標記化合 物（５６ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：５８２（Ｍ＋Ｈ） 合成中間体の製造 （Ｓ）−２−（２−クロロ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチルピペリジ ン 工程Ａ （Ｓ）−２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステル −１０℃の、（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルの溶液（２６ｍＬの乾燥テトラヒ ドロフラン及び２６ｍＬの乾燥ジエチルエーテルの混合液中の３．０ｇ）に、１ ．９１ｍＬのトリエチルアミンを添加し、続いて１．７８ｍＬのクロロギ酸イソ ブチルを滴下により添加した。この反応液を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで ０℃まで加温した。次の１時間に亘って、２０ｍＬの、ジエチルエーテル中のジ アゾメタンの溶液（ミニ・ジアザルドキット（ｍｉｎｉ Ｄｉａｚａｌｄ Ｋｉ ｔ）を使用して、７０ｍＬのジエチ ム；２０ｍＬの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；６ｍＬの水及び１２ ｍＬのジエチルエーテルから、調製した）を添加し、この混合液を室温で更に２ 時間撹拌した。この時点で、３ｍＬの０℃の酢酸を添加することによって、反応 液を急冷した。次いで、これを１００ｍＬの水及び１００ｍＬのジエチルエーテ ルで希釈し、層を分離し、水性部分を（２×７５ｍＬの）ジエチルエーテルで抽 出した。一緒にした有機物を、水（７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×７ ５ｍＬ）及び食ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥 した。真空中で溶媒を除去し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、８：２）により残渣を精 製して、標記化合物、２．９９ｇを得た。 工程Ｂ （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｓ）−２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルの溶液（９０ｍＬの乾燥メタノール中の５．９０ｇ）に、安息香酸銀 の溶液（３ｍＬのトリエチルアミン中の２６５ｍｇ）を滴下により添加し、この 混合液を室温で撹拌した。２時間後に、木炭を添加し、この懸濁液を珪藻土上で 濾過した。この混合液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に 溶解し、水（２×１００ｍＬ）及び食ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機 部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）により精製して、標記化合物（ ５．４７ｇ）を得た。 工程Ｃ ２−（ジフルオロ−メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カル ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −７８℃の、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン 中の１．０ｇ）に、１９．４ ｍＬの、トルエン中のカリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶 液を添加し、この混合液を３０分間撹拌した。この時点で、Ｎ−フルオロベンゼ ンスルホンイミド（１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の３．０６ｇ）を添加 し、この混合液を−７８℃で４５分間、次いで０℃で更に４５分間撹拌した。５ ０％飽和塩化アンモニウムを添加することによって、反応液を急冷し、ジエチル エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水、食ブラインで 洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮して、粗製標記化合 物（１．８ｇ）を得た。 工程Ｄ ２，２−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エタノ ール ０℃の、２−（ジフルオロ−メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（３０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中 の１．１４ｇ）に、５８０ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを添加し、この混 合液を低い温度で撹拌した。１５分後に、０．５８ｍＬの水、０．５８ｍＬの２ Ｎ水酸化ナトリウム及び０．７４ｍＬの水を続けて添加することによって、反応 液を急冷した。この混合液を１時間 激しく撹拌し、次いで珪藻土上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５）に より精製して、標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。 工程Ｅ （Ｓ）−２−（２−クロロ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル ピペリジン ２，２−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エタノールの 溶液（１０ｍＬの乾燥クロロホルム中の１５３ｍｇ）に、乾燥塩化水素ガスを５ 分間バブリングさせた。この溶液に、０．３０３ｍＬの塩化チオニル、この混合 液を油浴上で還流するまで加熱した。５時間後に、この混合液を冷却し、溶媒を 真空中で除去した。残渣を５ｍＬのエタノール中に再溶媒和し、真空中で濃縮し 、エタノール中に再溶媒和し、次いで脱色炭素で処理した。得られた懸濁液を珪 藻土上で濾過し、真空中で濃縮して、粗製標記化合物（２００ｍｇ）を得た。 上記のもの及び実施例４に記載したものと同様の手順に従って、下記の化合物 を調製した。 実施例１２ 実施例２及び４に記載したものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製し た。 実施例１３ （Ｓ）−１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル− ２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ キノリン−６−イル］−１−メチル−３−ピリミジン−４−イル−ウレア 工程１３Ａ （Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニ ル）−１−メチル−６−（１−メチル−３−ピリミジン−４−イル−ウレイド） −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペ リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −７８℃のリチウム ビス（トリメチルアミド）の溶液（０．４３ｍＬの、１ ．０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）に、０．１９８ｍＬのヘキサ メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、続いて（Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ− ３−（３， ５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−（３−ピリミジン−４−イル−ウレ イド）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン −１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（実質的に実施例１に記載し たようにして調製した、１．５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の６９ｍｇ）を 添加し、この混合液を低い温度で７５分間撹拌した。この時点で、０．０３６ｍ Ｌのヨードメタンを添加し、この混合液を０℃まで加温した。４時間後に、１Ｎ 塩酸を添加することによって反応液を急冷し、塩化メチレンで抽出し、食ブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：７；次いで５：５；次いで７：３） により濃縮物を精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。 工程１３Ｂ （Ｓ）−１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− １−メチル−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１， ２−ジヒドロキノリン−６−イル］−１−メチル−３−ピリミジン−４−イル− ウレア ３０ｍｇの、（Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェ ニル）−１−メチル−６−（１−メチル−３ −ピリミジン−４−イル−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン −４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルから、実質的に実施例５、工程Ｂに記載したようにして、標記化合物を 調製して、最終生成物（１３ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ） 上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を調製した。 実施例１４ 実施例２、４及び１１に記載したものと同様の手順に従って、下記の化合物を 調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/4709 31/47 ６０３ 31/4725 ６０５ 31/496 31/495 ６０１ 31/497 ６０３ 31/501 31/50 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ 31/519 ６０６ 31/52 31/52 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 453/02 453/02 473/00 473/00 487/08 487/08 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アレン，エリツク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デバイタ，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チエン，チンロン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ジヨナサン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ツーペンス，リチヤード・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウジヤンワラ，フエロゼ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式： ［式中、 Ａは、結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、 Ｂは、結合、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であるか又は存在して いなくてよく、 Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換 Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ ）_p−、Ｒ₁₅ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、 （ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）又はハロゲンであり、 Ｒ₂とＲ₃とは一緒になって、３〜７個の炭素原子の飽和若しくは不飽和の炭素 環式環又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する複素環 式環を形成し、 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置 換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、アリー ル、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換ヘテロアリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロア ラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_nＲ₁₂ 、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈ ）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈） 、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇） Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅又 Ｒ₉及びＲ_9aは独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ア リール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換アリー ル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであるか、又は Ｒ₁₀は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ラルキル、置換アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであるか、又は Ｒ₁₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅であるか、又は Ｒ₉及びＲ_9aは一緒になって、種々に置換された３〜７個の炭素原子の、飽和 又は不飽和の炭素環式環を形成してよく、又は Ｒ₉及びＲ₁₀は一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ 原子を含有する４〜７個の原子の、飽和又は不飽和の複素環式環を形成してよく 、又は （Ｒ₉及びＲ₁₀）並びに（Ｒ_9a及びＲ₁₁）は一緒になって複素二環式環を形成 してよく、その際、各環は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘ テロ原子を含有する４〜７個の原子の飽和又は不飽和の環であり、 Ｒ₁₂は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₃及びＲ₁₄は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ア リール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₅は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘ テロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル又は Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり 、 Ｒ₁₆は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘ テロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル又は Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり 、 Ｒ₁₇及びＲ₁₈は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロ アリー ル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキルであるか、又は 一緒になって、それぞれ４〜７個の炭素原子の炭素環式環（群）又はＯ、Ｎ及び Ｓから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し、 Ｒ₁₉は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は−ＣＮであり、 ｎは、０、１又は２であり、 ｐは、Ｏ、１、２、３又は４であり、 上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル 、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオ ロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アル コキシから選択され、そして上記アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅について 定義された通りである］ の化合物又はその医薬的に許容される付加塩及び／又は水和物、又は適用可能な 場合、その幾何異性体若しくは光学異性体又はラセミ混合物。 ２． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ３． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ４． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ５． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ６． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表：に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ７． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ８． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 ９． 構造式 （式中、Ｒは下記の表：に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １０． 構造式 （式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １１． 構造式 （式中、Ｒ及びＲ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １２． 構造式（式中、Ｒ及びＲ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １３． 構造式 （式中、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １４． 構造式（式中、Ｒ₆は下記の表： に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １５． 構造式 （式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₆は下記の表：に示される通りである） の、請求項１に記載の化合物。 １６． 有効量の請求項１に記載の化合物及びそのための医薬的に許容される坦 体を含む医薬組成物。 １７． それが必要な被検者に於ける性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗方法 であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモン誘発障害を患っている被検者に対して 有効な量の請求項１に記載の化合物を該被検者に投薬することを含んでなる方法 。 １８． 性腺刺激ホルモン放出ホルモン誘発障害が、性ホルモン関連状態である 請求項１６に記載の方法。 １９． 性腺刺激ホルモン放出ホルモン誘発障害が、性ホルモン依存性癌、良性 前立腺肥大又は子宮筋腫である、請求項１６に記載の方法。 ２０． 性ホルモン依存性癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌及び下垂体性腺刺激ホ ルモン腺腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。 ２１． 性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮フィブロ イド及び性的早熟からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。 ２２． 有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することを含んでなる 、それが必要な被検者の妊娠の予防方法。 ２３． 有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することを含んでなる 、それが必要な被検者の紅斑性狼瘡の治療方法。 ２４． 有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することからなる、そ れが必要な被検者の過敏性腸管症候群の治療方法。 ２５． 有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することを含んでなる 、それが必要な被検者の月経前症候群の治療方法。 ２６． 有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することを含んでなる 、それが必要な被検者の多毛症及び多嚢胞性卵巣疾患の治療方法。 ２７． 有効量の、成長ホルモンの内因性産生又は放出を刺激する化合物及び有 効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することを含んでなる、それが必 要な被検者の短身又は成長ホルモン欠乏症の治療方法。 ２８． 有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投薬することを含んでなる 、それが必要な被検者の睡眠時無呼吸のような睡眠障害の治療方法。 ２９． 請求項１に記載の化合物と組み合わせて、不活性坦体及び有効量の、成 長ホルモンの内因性産生又は放出を刺激する化合物を含む、医薬組成物。 ３０． 請求項１に記載の化合物及びそのための医薬的に許容される坦体を組み 合わせることによって製造された医薬組成物。 ３１． 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される坦体を組み合わせるこ とを含んでなる医薬組成物の製造方法。