JP2000512290A - Ｔｎｆ―および／またはｍｍｐ阻害剤として有用なスクシンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式 ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシ保護基、Ｒ²は水素またはアシル基、Ｒ³は水素または低級アルキル基、または式 で表される基、Ｒ⁴は複素環（低級）アルキル基、Ｒ⁵は低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩であって、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＮＦ−および／またはＭＭＰ阻害剤として有用なスクシンアミド誘導体 技術分野 この発明は新規化合物および医薬として許容されるその塩に関する。 より詳しくは、この発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ（以下、ＭＭＰ と称する）の阻害剤または腫瘍壊死因子α（以下、ＴＮＦαと称する）の生成阻 害剤として有用な新規化合物および医薬として許容されるその塩、それらを含有 する医薬組成物、それらの医薬としての用途、ならびにそれらをＭＭＰまたはＴ ＮＦα媒介疾患の治療および／または予防に用いる治療方法に関する。 この発明の一つの目的は、ＭＭＰまたはＴＮＦα阻害活性などの薬理活性を有 する新規で有用な化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供すること である。 この発明の他の目的は、前記の化合物または医薬として許容されるその塩を有 効成分として含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のさらに他の目的は、前記の化合物および医薬として許容されるそれ らの塩を、ＭＭＰまたはＴＮＦα媒介疾患の予防および治療のための医薬として 用途を提供することである。 この発明のいま一つの目的は、それらを、哺乳類、特にヒトにおけるＭＭＰま たはＴＮＦα媒介疾患の治療および／または予防のために使用する方法を提供す ることである。 この発明の化合物は、ＭＭＰ阻害活性またはＴＮＦαの生成阻害活性を有し、 脳梗塞、関節炎、癌、組織潰瘍、床擦れ、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、脳膜 炎、乾癬、およびマトリックスメタロプロテアーゼ活性により特徴づけられる他 の疾患、さらにはエイズ、敗血症、敗血症性ショック、ならびにＴＮＦαの生成 を要因とする他の疾患などの疾患の治療および／または予防に有用である。 生体の構成タンパク質の分解に関与する構造的に関連した数種のメタロプロテ アーゼがある。マトリックス分解メタロプロテアーゼ、たとえばゼラチナーゼ （ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）、ストロメリシン（ＭＭＰ−３）およびコラゲナー ゼ（ＭＭＰ−１）は、組織外マトリックス分解に関わっており、異常な結合組織 および基底膜マトリックス代謝などの多くの病的症状、たとえば関節炎（たとえ ば変形性関節炎および慢性関節炎リウマチ）、組織潰瘍化（たとえば角膜潰瘍、 表皮性潰瘍および胃潰瘍）、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患（たとえばページ ェット病および骨粗鬆症）、腫瘍転移または侵潤、さらにはＨＩＶ感染症などに 関連している。 腫瘍壊死因子は、多くの感染症および自己免疫疾患に関わっていると考えられ ている。さらに、ＴＮＦは、敗血症および敗血症性ショックに見られる炎症反応 の若起物質であることが示されている。 発明の開示 この発明の目的化合物は、下記の一般式 ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシ保護基、 Ｒ²は水素またはアシル基、 Ｒ³は水素または低級アルキル基、または式 で表される基、 Ｒ⁴は複素環（低級）アルキル基、 Ｒ⁵は低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物または医薬として許容されるその塩。 さらに、最も強力な活性を有する化合物（Ｉ）は、下記の構造で表すことがで きる。 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りである。］ この発明にしたがって、新規化合物（Ｉ）およびその塩は、下記の式で示す諸 方法によって製造することができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ 製造法８ 製造法９ 製造法１０ （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記定義の通りであり 、 （低級）アルカノイル基、保護されたアミノおよびヒドロキシで置換された低級 アルカノイル基、オキソで任意に置換され、窒素保護されたイミダゾリジニル基 、基、アミノおよびヒドロキシで置換された低級アルカノイル基、またはオキソで 任意に置換されイミダゾリジニル基、 れたヒドロキシ（低級）アルカノイル基、 級）アルカノイル基、 級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、 級アルキルカルバモイル（低級）アルカノイル基、 をそれぞれ示す。） 製造法１で用いられる出発化合物（ＩＩ）は新規であり、下記の製造例または 慣用の方法で製造できる。 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であっ て、酸付加塩、たとえば有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ イン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、 蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸 塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）、またはアミノ酸（たとえ ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などの塩基との塩、アルカ リ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（た とばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たと えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジジ クロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などを 挙げることができる。 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物［たと えば包接化合物（たとえば水和物など）］であってもよい。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６（低級アルケニル基の場 合２ないし６）、より好ましくは炭素原子数１ないし４（低級アルケニル基の場 合２ないし４）を意味し、「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数７以上、よ り好ましくは炭素原子数７ないし１２を意味する。 好適な「ヒドロキシ保護基」としては、通常のもの、たとえば下記のアシル、 モノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、ベ ンズヒドリル、トリチル、フェネチル、ナフチルメチルなど）などのアル（低級 ）アルキル； トリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメ チルシリルなど）、トリアリールシリル（たとえばトリフェニルシリルなど）、 トリアル（低級）アルキルシリル（たとえばトリベンジルシリルなど）などの三 置換シリルなど；などを挙げることができる。 上記のように定義された好ましい「ヒドロキシ保護基」としては、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アロイル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルキルおよび低級アルカノイルを挙げるこ とができ、最も好ましいものとしては、ベンジルを挙げることができる。 好適な「アシル基」としては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸 などの酸から誘導された脂肪族アシル；芳香族アシル；複素環アシル、芳香族基 または複素環基で置換された脂肪族アシル；を挙げることができ、前記の複素環 基は下記と同じものであってもよい。 脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の、非環式または環式のもの、たと えばカルバモイル、オキサモイル、ハロゲン（たとえば塩素、フッ素、ヨウ素、 臭素など）で任意に置換された低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル 、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ ル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルなど）、低級アルカンスルホニル（た とえばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコキシ カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル ボニル、第三級ブトキシカルボニルなど）、低級アルケノイル（たとえばアクリ ロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカ ルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シク ロヘキサンカルボニルなど）、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（低級）アルカノイ ル（たとえばシクロヘキシルアセチルなど）、アミジノ、低級アルコキサリル（ たとえばメトキサリル、エトキサリル、第三級ブトキサリルなど）などの保護さ れたカルボキシカルボニル、モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低級）ア ルカノイル（たとえばジメチルアミノアセチルなど）；低級または高級アルキル カルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカ ルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、第三級ブチルカ ルバモイル、２−メチルブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシル カルバモイル、ヘプチルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ノニルカルバモ イルなど）、ジ（低級）アルキルカルバモイル（たとえばジメチルカルバモイル 、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイ ル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイ ルなど）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルカルバモイル（たとえばシクロプロピルカル バモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘ キシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイルなど）、Ｎ−低級アルキ ル−Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチル−Ｎ− シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、 Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘキ シルカルバモイルなど）、ジ（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロヘキシルカルバモイル（たとえ ばジシクロプロピルカルバモイル、ジシクロペンチルカルバモイル、ジシクロヘ キシルカルバモイルなど）、Ｎ−［ジ（低級）アルキルカルバモイル（Ｃ₃−Ｃ₇ ）シクロアルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（１−ジメチルカルバモイルシ クロヘキシル）カルバモイルなど］、Ｎ−［ジ（低級）アルキルカルバモイル（ 低級）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［１ −（ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］カルバモイルなど］、Ｎ− ［カルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［１−カルバモ イル］−２−メチルブチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［（低級）アルキルカル バモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（メチルカルバモイル メチル）カルバモイル、Ｎ−（１−イソプロピルカルバモイル−２−メチルブチ ル）カルバモイルなど］、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル（低級） アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［２−メチル−１−（ピペリジノカルボ ニル）ブチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバ モイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（ジメチルカルバモイル メチル）カルバモイル、Ｎ−［１−（ジメチルカルバモイル）エチル］カルバモ イル、Ｎ−［１−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイ ル、Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（ジメチルカルバモイル）プロピル］カルバ モイル、Ｎ−［２−メチル−１−（ジメチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ ル、Ｎ−［２−メチル−１−（ジエチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル、 Ｎ−［３−メチル−１−（ジメチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル、Ｎ− （１−ジメチルカルバモイルペンチル）カルバモイル，など］，Ｎ−（低級）ア ルキル−Ｎ−［Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル］（低級）アルキルカ ルバモイル［たとえばＮ−メチル−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイル−２−メチ ルブチル］カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイル−３− メチルブチル］カルバモイルなど］などを挙げることができる。 芳香族アシルとしては、Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイ ル、キシロイルなど）、Ｃ₆−Ｃ₁₀アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスル ホニル、トシルなど）、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル（たとえばフェニルカ ルバモイルなど）、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールオキサリル（たとえばフェニルオキサリ ルなど）などを挙げることができる。 複素環アシルとしては、複素環カルボニル、たとえばフロイル、テノイル、ニ コチノイル、イソニコチノイル、オキソで任意に置換されたオキソランカルボニ ル（たとえば２−オキソ−５−オキソランカルボニルなど）、チアゾリルカルボ ニル、チアジアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカル ボニル、テトラゾリルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリルカルボニル 、ピラジニルカルボニル、チオモルホリノカルボニル、低級アルキルで任意に置 換されたピリジンカルボニル［たとえば２−（または３−または４−）ピリジン カルボニル、６−メチル−２−ピリジンカルボニル、２−メチル−５−ピリジン カルボニルなど］、ヒドロキシで任意に置換されたキノリンカルボニル（たとえ ば２−キノリンカルボニル、３−キノリンカルボニル、４−ヒドロキシ−２−キ ノリンカルボニルなど）、オキソで任意に置換された低級アルキレンアミノカル ボニル（たとえばアジリジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカル ボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、 ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン− １−イルカルボニル、テトラヒドロキノリンカルボニル、テトラヒドロイソキノ リンカルボニル、ジヒドロピリジンカルボニル、テトラヒドロピリジンカルボニ ル、２−オキソ−５−ピロリジンカルボニル、２−オキソ−４−イミダゾリジン カルボニルなど）；ピリジルカルバモイルなどの複素環カルバモイル（たとえば ４−ピリジルカルバモイルなど）、ピペリジルカルバモイルなど；などを挙げる ことができる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル（低級）ア ルカノイル、たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチ ル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなど）；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル （低級）アルコキシカルボニル、たとえばフェニル（低級）アルコキシカル ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど ）；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（低級）アルカノイル、たとえばフェノキシ （低級）アルカノイル（たとえばフェノキシホルミル、フェノキシアセチル、フ ェノキシプロピオニルなど）；アル（低級）アルコキサリル、たとえばフェニル （低級）アルコキサリル（たとえばベンジルオキサリルなど）；アル（低級）ア ルケノイル、たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばシナモイルなど ）；アル（低級）アルキルスルホニル（たとえばベンジルスルホニルなど）；な どを挙げることができる。 複素環基で置換された脂肪族アシルとては、複素環（低級）アルカノイル、た とえばチエニル（低級）アルカノイル、イミダゾリル（低級）アルカノイル（た とえば４−イミダゾリルアセチルなど）、フリル（低級）アルカノイル、テトラ ゾリル（低級）アルカノイル、チアゾリル（低級）アルカノイル、チアジアゾリ ル（低級）アルカノイル、ピリジル（低級）アルカノイル［たとえばピリジン− ３−イルアセチル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニルなど］、低級アル キレンアミノ（低級）アルカノイル（たとえば３−（ピペリジン−１−イル）プ ロピオニルなど）など；複素環（低級）アルキルカルバモイル、たとえばピリジ ル（低級）アルキルカルバモイルなど；などを挙げることができる。 これらのアシル基は、１個またはそれ以上の、好ましくは１ないし３個の適当 な置換基、たとえばカルボキシ、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、ハロ ゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、カルバモイル、モノ−またはジ （低級）アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイルなど）、アミノ、 低級アルカノイルアミノ（たとえばホルムアミド、アセトアミド、プロピオンア ミドなど）などの保護されたアミノ、および低級アルコキシカルボニルアミノ（ たとえば第三級ブトキシカルボニルアミノなど）、モノ−またはジ（低級）アル キルアミノ（たとえばジメチルアミノなど）、低級アルコキシカルボニルアミノ （たとえば第三級ブトキシカルボニルアミノなど）、低級アルキルスルホニル（ たとえばメチルスルホニルなど）、アリールスルホニル（たとえばフェニルスル ホニル、トシルなど）、アル（低級）アルキル（たとえばベンジルなど）、ヒ ドロキシ、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシなど）、カルボキシ、低級アルコキシカル ボニル（たとえばメトキシカルボニルなど）などの下記の保護されたカルボキシ 、カルボキシ（低級）アルキル（たとえばカルボキシメチル、カルボキシエチル など）、保護されたカルボキシ（低級）アルキル（たとえば第三級ブトキシカル ボニルメチルなど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシなど）、低 級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニルなど）、アシルなどのア ミノまたはイミノ保護基（たとえばべンジルオキシカルボニルなど）などを挙げ ることができる。 このように定義されるアシルの好ましいものとしては、 −低級アルカノイル（たとえばアセチル、プロピオニルなど）； −ジ（低級）アルキルカルバモイル（たとえばジメチルカルバモイルなど）； −Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル（たとえばベンゾイルなど）； −Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）； −複素環カルボニルたとえば低級アルキルで任意に置換されたピリジンカルボニ ル［たとえば２−（または３−または４−）ピリジンカルボニル、３−メチル− ２−ピリジンカルボニル、４−メチル−３−ピリジンカルボニルなど］； ヒドロキシで任意に置換されたキノリンカルボニル（たとえば２−キノリンカル ボニル、３−キノリンカルボニル、４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボニルな ど）；など； −低級アルキレンアミノカルボニル（たとえばピロリジン−１−イルカルボニル など）； −複素環（低級）アルカノイルたとえばピリジル（低級）アルカノイル［たとえ ばピリジン−３−イルアセチル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニルなど ）；など； −モノまたはジ（低級）アルキルアミノで置換された低級アルカノイル（たとえ ばジメチルアミノアセチルなど）；などを挙げることができ、 前記の複素環基は、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましく は５または６員）の飽和または不飽和複素単環基、または窒素原子１ないし４個 を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）であっても よい。 このように定義されるアシルの他の好ましいものとしては、 （１） オキサモイル； （２） ハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル（たとえばアセチル、プ ロピオニル、イソブチリル、ピバロイルなど）（たとえばトリフルオロアセチル など）； （３） 低級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニルなど）； （４） 低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキ シカルボニルなど）； （５） （Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカル ボニルなど）； （６） ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイル（たとえばジメチルア ミノアセチルなど）； （７） 低級アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、エチルカル バモイル、イソプロピルカルバモイル、第三級ブチルカルバモイルなど）； （８） ジ（低級）アルキルカルバモイル（たとえばジメチルカルバモイルなど ）； （９） Ｎ−［（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル （たとえばＮ−（メチルカルバモイルメチル）カルバモイルなど）； （１０） Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル（たとえばベンゾイルなど）； （１１） Ｃ₆−Ｃ₁₀アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニルなど） ； （１２） Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルな ど）； （１３） Ｃ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオ キシカルボニルなど）などのアシル、低級アルキル（たとえばメチルなど）、ヒ ドロキシおよびオキソからなる群より選ばれる置換基で任意に置換された複素 環カルボニル；前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、 ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オ キサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ アゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリ アゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１ Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばパーヒドロアゼピニル（たとえばパーヒドロ−１Ｈ −アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（たとえ ばピペリジノなど）、ピペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９または１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばインドリル、イソイ ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ ンダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばオキソラニルなど；など、たとえば −ピロリルカルボニル（たとえば２−ピロリルカルボニルなど）； −低級アルキルで任意に置換されたピリジンカルボニル（たとえば２−（または ３−または４−）ピリジンカルボニルなど）（たとえば６−メチル−２−ピリジ ンカルボニル、２−メチル-５−ピリジンカルボニルなど）； −ピラジニルカルボニル（たとえばピラジン−２−イルカルボニルなど）； −オキソで任意に置換されたピロリジニルカルボニル（たとえばピロリジン−１ −イルカルボニルなど）（たとえば２−オキソピロリジン−５−イルカルボニル など）； −オキソおよびＣ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルコキシカルボニルからなる群より 選ばれる置換基で任意に置換されたイミダゾリジニルカルボニル（たとえば２− オキソ−４−イミダゾリジンカルボニル、１−ベンジルオキシカルボニル−２− オキソ−４−イミダゾリジンカルボニルなど）； −ヒドロキシで任意に置換されたキノリンカルボニル（たとえば２−キノリンカ ルボニル、３−キノリンカルボニルなど）（たとえば４−ヒドロキシ−２−キノ リンカルボニルなど）； −インドリルカルボニル；イソインドリルカルボニル； −フロイル［たとえば２−（または３−）フリルカルボニルなど］； −オキソで任意に置換されたオキソランカルボニル（たとえば２−オキソ−５− オキソランカルボニルなど）；など； （１４） 複素環カルバモイル；前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、 ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オ キサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ アゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリ アゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１ Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばパーヒドロアゼピニル（たとえばパーヒドロ−１Ｈ −アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（たとえ ばピペリジノなど）、ピペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９または１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばインドリル、イソイ ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ ンダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばオキソラニルなど；など、たとえば −ピリジルカルバモイル（たとえば４−ピリジルカルバモイルなど）；など； （１５） （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（低級）アルカノイルたとえばフェノ キシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシホルミルなど）；など； （１６） 複素環（低級）アルカノイル；前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、 ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オ キサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ アゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリ アゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１ Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−１Ｈ −アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（たとえ ばピペリジノなど）、ピペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９または１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばインドリル、イソイ ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ ンダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばオキソラニルなど；など、たとえば −イミダゾリル（低級）アルカノイル（たとえば４−イミダゾリルアセチルなど ）； −ピリジル（低級）アルカノイル［たとえばピリジン−３−イルアセチル、３− （ピリジン−３−イル）プロピオニルなど）； −ピペリジニル（低級）アルカノイル［たとえば３−（ピペリジン−１−イル） プロピオニルなど］； （１７） 低級アルキルカルバモイル（低級）アルカノイル（たとえばメチルカ ルバモイルアセチルなど）； （１８） カルボキシ（低級）アルカノイル（たとえばカルボキシアセチル、３ −カルボキシプロピオニルなど）； （１９） 保護されたカルボキシ（低級）アルカノイル、たとえば低級アルコキ シカルボニル（低級）アルカノイル（たとえばエトキシカルボニルアセチルなど ）；など； （２０） ヒドロキシ（低級）アルカノイル（たとえばヒドロキシアセチル、２ ，３−ジヒドロキシプロピオニル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキ サノイルなど）； （２１） 保護されたヒドロキシ（低級）アルカノイルたとえば低級アルカノイ ルオキシ（低級）アルカノイル（たとえばアセトキシアセチルなど）；など； （２２） 低級アルコキシ（低級）アルカノイル（たとえばメトキシアセチルな ど）； （２３） 低級アルコキシ（低級）アルコキシカルボニル（たとえば２−メトキ シェトキシカルボニルなど）； （２４） アミノ（低級）アルコキシカルボニル（たとえば２−アミノエトキシ カルボニルなど）； （２５） 保護されたアミノ（低級）アルコキシカルボニル、たとえばＣ₆−Ｃ_{1 0} アル（低級）アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルコキシカルボニル（た とえば２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルなど）； （２６） 低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル（たとえば メトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）； （２７） 低級アルキルスルホニル（低級）アルカノイル（たとえばメチルスル ホニルアセチルなど）； （２８） ヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニル（たとえば２−ヒドロキシ エトキシカルボニルなど）； （２９） 保護されたヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニルたとえば低級ア ルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル（たとえば２−アセトキシエト キシカルボニルなど）；など； （３０） アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換された 低級アルカノイル（たとえば２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルなど）； （３１） 保護されたアミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で 置換された低級アルカノイル、たとえばアルコキシカルボニルアミノおよびヒド ロキシからなる群より選ばれる置換基で置換された低級アルカノイル（たとえば ２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオニルなど）；な ど； （３２） アミノ（低級）アルカノイル（たとえばアミノアセチルなど）； （３３） 保護されたアミノ（低級）アルカノイル、たとえば低級アルカノイル アミノ（低級）アルカノイル（たとえばアセトアミドアセチルなど）、低級アル コキシカルボニルアミノ（低級）アルカノイル（たとえば第三級ブトキシカルボ ニルアミノアセチルなど）；など； などを挙げることができる。 好適な「低級アルキル基」または低級アルキル部分としては、特記ない限り、 直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることがで き、最も好ましい例としては、Ｒ³としてはメチルを挙げることができる。 好適な「低級アルコキシ」または低級アルコキシ部分としては、特記ない限り 、直鎖または分岐状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ ルオキシなどを挙げることができ、最も好ましい例としては、Ｒ⁵としてはメト キシを挙げることができる。 より好ましい「複素環（低級）アルキル基」は、下記の複素環基で置換された 低級アルキルを意味し、より好ましい複素環基としては、窒素原子１ないし４個 を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和または不飽和複素 単環基、または 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０員 ）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）を挙げることができ、複素環（低 級）アルキルの好ましい例としては、ピリジル（低級）アルキルを、最も好まし いものとしては、２−ピリジルメチルおよび４−ピリジルメチルを挙げることが できる。 上記の好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘ テロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環 基を挙げることができる。 好ましい複素環基としては、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、 ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オ キサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ アゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリ アゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１ Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−１Ｈ −アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（たとえ ばピペリジノなど）、ピペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばインドリル、イソイ ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ ンダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえば７−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５ないし７員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル（たとえ ばモルホリノなど）、シドノニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし1２員（ より好ましくは９ないし１０員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、 たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル など）、ジヒドロチアジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員（よ り好ましくは９ないし１０員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、た とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばオキソラニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好まし くは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど ； 硫黄原子１ないし２個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばベンゾチエニル、ベ ンゾジチイニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する７ないし１２員（より好ま しくは９ないし１０員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえば ベンゾオキサチイニルなど； などを挙げることができる。 好適な「低級アルキルアミノ基」としては、慣用のもの、たとえばメチルアミ ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペン チルアミノ、ヘキシルアミノなどを挙げることができ、より好ましい例としては 、Ｃ₁−Ｃ₄アル、キルアミノを、最も好ましい例としてはメチルアミノを挙げる ことができる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の好ましい例としては、以下のもの Ｒ¹は水素、 Ｒ²は水素またはアシル基、 Ｒ³は水素または低級アルキル基、 Ｒ⁴は複素環（低級）アルキル基、 前記の複素環基は、窒素原子１ないし４個を有する５または６員の飽和または 不飽和複素単環基［たとえば２−（または４−）ピリジルメチルなど］、 Ｒ⁵は低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基、 を挙げることができる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の他の好ましい例としては、以下のもの Ｒ¹は水素、 Ｒ²は水素；オキサモイルなどのアシル基；低級アルカノイル基；低級アルカ ンスルホニル基；低級アルコキシカルボニル基；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカ ルボニル基；ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイル基；低級アルキル カルバモイル基；ジ（低級）アルキルカルバモイル基；Ｎ−［（低級）アルキル カルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル基；Ｃ₆− Ｃ₁₀アレーンスルホニル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アル （低級）アルコキシカルボニルなどのアシル、低級アルキル、ヒドロキシおよび オキソからなる群より選ばれる置換基で任意に置換された複素環カルボニル基、 前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基； 複素環カルバモイル基、前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基； （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（低級）アルカノイル基； 複素環（低級）アルカノイル基、前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基； 低級アルキルカルバモイル（低級）アルカノイル基；カルボキシ（低級）アルカ ノイル基；保護されたカルボキシ（低級）アルカノイル基；ヒドロキシ（低級） アルカノイル基；保護されたヒドロキシ（低級）アルカノイル基；低級アルコキ シ（低級）アルカノイル基；低級アルコキシ（低級）アルコキシカルボニル基； アミノ（低級）アルコキシカルボニル基；保護されたアミノ（低級）アルコキシ カルボニル基；低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基；低 級アルキルスルホニル（低級）アルカノイル基；ヒドロキシ（低級）アルコキシ カルボニル基；保護されたヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニル基；アミノ およびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換された低級アルカノイル 基；保護されたアミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換さ れた低級アルカノイル基；アミノ（低級）アルカノイル基；または保護されたア ミノ（低級）アルカノイル基； Ｒ³は水素または低級アルキル基、または式 で表される基、 Ｒ⁴は複素環（低級）アルキル基、 前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員（より好ましくは９ないし１０ 員）の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、 Ｒ⁵は低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基、 を挙げることができる。 目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基における その反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる 。 化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成される シッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＩＩ） をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトア ミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成さ れるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成 される誘導体などを挙げることができる。 化合物（ＩＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ） に対して例示した酸付加塩を挙げることができる。 化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。反 応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［たと えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ ン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［た とえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン 酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸 、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］など の 酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ メチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または活 性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ ルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエス テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ− ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８− キノリルチオエステルなど］；またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ− ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ− ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１ Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステル；などを挙げることができる。これ らの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる 。 化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に ついて例示したものと同じものを挙げることができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中 で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。 この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される 場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例 としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ ミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；１−エチル−３−（３−ジメ チルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス （２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１− アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル ；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェ ニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸 塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；亜燐酸トリフ ェニル；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；水酸化２− エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム物分子内塩；Ｎ−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐な どと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることがで きる。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（ 低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低 級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ −ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンなどの存在下で実施してもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法２ 目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を、フ タルイミド部分の脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て例示したものを挙げることができる。 この反応は、フタルイミド部分をアミノ部分に変換可能にする慣用の方法、た とえば低級アルキルアミン（たとえばメチルアミンなど）と反応させる、ヒドラ ジンまたはその水和物（たとえばヒドラジン一水和物など）と反応させる、アリ ールヒドラジンまたはその塩（たとえばフェニルヒドラジン塩酸塩など）と反応 させる、好適な還元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元させる、 硫化ナトリウムまたはその水和物（たとえば硫化ナトリウム一水和物など）と１ ， ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）との組み合わせと反応させるな どの方法により実施できる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、ジオキサン、 テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸塩緩衝液など）など、または これらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法３ 目的化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩のアミ ノ基をアルキル化することによって製造することができる。 化合物（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｃ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て例示したものを挙げることができる。 この反応に用いられる好適なアルキル化剤としては、アミノ基をアルキルアミ ノ基にアルキル化できる慣用のもの、たとえば硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジ メチル、硫酸ジエチルなど）、スルホン酸アルキル（スルホン酸メチルなど）、 アルキルハロゲン化物（たとえばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルな ど）、ジアゾアルカン（たとえばジアゾメタン、ジアゾエタンなど）、ホルムア ルデヒドと好適な還元剤（たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムなど）との組 み合わせなどを挙げることができる。 この反応は、製造法１の説明で示された無機または有機の塩基の存在下で実施 するのが好ましい。 さらに、この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば 水、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、ピリ ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法４ 目的化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩をアシ ル化することによって製造することができる。 この反応に使用される好適なアシル化剤としては、前記のアシル基を導入する ことができる慣用のアシル化剤、たとえばカルボン酸、炭酸、スルホン酸および それらの反応性誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性 エステルなどを挙げることができる。このような反応性誘導体の好適な例として は、酸塩化物；酸臭化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル 燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜 燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキル（たとえば炭酸メチル、炭酸エチ ル、炭酸プロピルなど）、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、 イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（ たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミノ基を 有する複素環化合物、たとえばイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールとの活性酸アミド；活性エステル （たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、 トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロ フェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス テル、ピリジルエステル、ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエステル） ；またはＮ−ヒドロキシ化合物、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン 、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロ キシ−６−クロロベンゾトリアゾールなどとのエステル；イソシアン酸塩化合物 、たとえばイソシアン酸フェニルなど；などを挙げることができる。 この反応は、有機または無機の塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばリチウ ム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムなど ）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金 属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえ ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭 酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナ トリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリ ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、 アルカリ金属アルカン酸（たとえば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン （たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン化合物（たとえばピリジン、ルチ ジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの存在下で 実施できる。 この反応において、アシル化剤が遊離形態またはその塩の形態で使用される場 合、反応は縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、カ ルボジイミド化合物［たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ −シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ ド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイ ミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど ］；ケテンイミド化合物（たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミ ダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケ テン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど）；オレフィンまたはアセチレンエーテル 化合物（たとえばエトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテル）、Ｎ −ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エステル［たとえば１−（ ４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー ルなど］；トリアルキルホスファイトまたはトリフェニルホスフィンと四塩化炭 素、二硫化物またはジアゼンジカルボン酸塩（たとえばジアゼンジカルボン酸ジ エチルなど）との組み合わせ；燐化合物（たとえばポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イ ソプロピル、塩化ホスホリル、三塩化燐など）；塩化チオニル；塩化オキサリル ；Ｎ−エチルベンズイソオキサゾリウム塩；Ｎ−エチル−５−フェニルソオキサ ゾリウム−３−スルホン酸塩；アミド化合物、たとえばＮ，Ｎ−ジ（低級）アル キルホルムアミド（たとえばジメチルホルムアミドなど）、Ｎ−メチルホルムア ミドなどを塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲンなどと反応させて調製され る試薬（いわゆる「ビルスマイヤー試薬」）；などを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン 、ジクロロメタン、アルコール（メタノール、エタノールなど）、テトラヒドロ フラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物 中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法５ 目的化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩をヒド ロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（Ｉ−ｆ）および（Ｉ−ｇ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て例示したものを挙げることができる。 この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法で実施される。 （ｉ）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては 、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、 アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな ど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど ）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金 属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ ウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭 酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭 酸カリウムなど）などを挙げることができる 好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、および無機酸（ たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。トリフル オロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール 、アニソールなど）の追加により促進される。 ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリルである場合、加水分解は、フ ッ化トリ（低級）アルキルアンモニウム（たとえばフッ化トリブチルアンモニウ ムなど）の存在下で実施できる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロロ メタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物中で行われる。液体の 塩基または酸も溶媒として使用できる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 （ｉｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、たとえば金属（たとえば錫、錫 アマルガムなど）またはクロム化合物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一 クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸 など）との組合せを用いる還元；慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（た とえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、水酸化 パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム− 炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ ネーニッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド 白金、酸化白金、白金線など）などの存在下で行われる慣用の触媒還元を挙げる ことができる。 触媒還元を行う場合、反応は酸（たとえば蟻酸など）の存在下で行うのが好ま しい。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、ジオキサン、 テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液など）など、またはそ れらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 ヒドロキシ保護基がアリルオキシカルボニル基である場合、それは、パラジウ ム化合物を用いる水素化分解によって保護基を脱離することができる。 この反応に用いられる好適なパラジウム化合物としては、パラジウム炭；水酸 化パラジウム炭；塩化パラジウム；パラジウム配位子錯体、たとえばテトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン ）パラジウム（０）、ジ［１，２ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジ ウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム（０）、テト ラキス（トリエチルホスファイト）パラジウム（０）；などを挙げることができ る。 この反応は、反応系内で生成するアリル基を捕捉する物質、たとえばアミン（ たとえばモルホリン、Ｎ−メチルアニリンなど）、活性メチレン化合物（たとえ ばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル-３−オキソ吉草酸など）、シアノヒ ドリン化合物（たとえばα−テトラヒドロピラニルオキシベンジルシアニドなど ）、低級アルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢酸、蟻酸アンモニウム、酢 酸ナトリウムなど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うのが好 ましい。 この反応は、低級アルキルアミン（たとえばブチルアミン、トリエチルアミン など）、ピリジンなどの塩基の存在下で行うのが好ましい。 この反応においてパラジウム配位子錯体を用いる場合、反応は、その対応する リガンド（たとえばトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、トリ エチルホスファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー ル、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチルなど、また はそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 反応は、脱離されるヒドロキシ保護基の種類に応じて選択できる。製造法６ 化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩を、化合物 （ＩＶ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させるこ とによって製造することができる。 化合物（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て示したものと同じものを挙げることができる。 化合物（ＩＶ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと同 じ酸付加塩を挙げることができる。 化合物（ＩＶ）の好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）について例 示したものを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン 、 ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン など、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法７ カルボキシ保護基脱離反応に付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−ｊ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て示したものと同じものを挙げることができる。 この反応は、通常、製造法５と実質的に同様に実施されるので、使用する試薬 ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法５の記載を参照す ればよい。製造法８ アミノ保護基脱離反応に付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−Ｑ）および（Ｉ−ｍ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て示したものと同じものを挙げることができる。 この反応は、通常、製造法５と実質的に同様に実施されるので、使用する試薬 ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法５の記載を参照す ればよい。製造法９ ヒドロキシ保護基脱離反応に付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｎ）および（Ｉ−ｏ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て示したものと同じものを挙げることができる。 この反応は、通常、製造法５と実質的に同様に実施されるので、使用する試薬 ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法５の記載を参照す ればよい。製造法１０ 化合物（Ｉ−ｑ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｐ）またはその塩を、低級ア ルキルアミンと反応させることにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｐ）および（Ｉ−ｑ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て示したものと同じものを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン 、ジクロロメタン、アルコール（メタノール、エタノールなど）、テトラヒドロ フラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物 中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 上記の製造法により得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフ ィー、再沈殿などの慣用の方法により、分離し、精製できる。 目的化合物（Ｉ）は慣用の方法でその塩に変換できる。 化合物（Ｉ）および他の化合物には、不斉炭素原子に基づく立体異性体が１個 以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべても、 この発明の範囲に包含される。 コラゲナーゼは、結合組織および創傷治癒の代謝において、脊椎およびその正 常な機能におけるコラーゲンの分解を誘発するものであり、これは、多くの病的 症状、たとえば慢性関節炎リウマチにおける関節破壊、歯周疾患、角膜潰瘍、腫 瘍転移、変形性関節炎、床擦れ、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、骨粗鬆症乾 癬、慢性活動性肝炎、自己免疫性角膜炎などに関与しているので、この発明の化 合物は、上記の病的症状の治療および／または予防に有用である。 治療のためには、この発明のペプチド化合物（Ｉ）および医薬として許容され るその塩を、前記化合物の一つを有効成分として経口投与、非経口投与または外 用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容され る担体と共に含有ずる医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、カブセル剤、錠 剤、糖剤、顆粒、液剤、懸濁剤、乳剤、舌下錠、坐剤、軟膏などであってもよい 。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤お よび他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。 化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状により変動するが、一般的には 、コラゲナーゼ媒介疾患の治療のために、静脈内投与の場合、１日当たり０．０ １ ないし１００ｍｇの有効成分をヒトの体重１ｋｇ当たりに、筋肉内投与の場合、 １日当たり０．０５ないし１００ｍｇの有効成分をヒトの体重１ｋｇ当たりに、 経口投与の場合、１日当たり０．１ないし1００ｍｇの有効成分をヒトの体重１ ｋｇ当たりに用いる。 目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理 試験データを以下に示す。コラゲナーゼの阻害活性 １．試験方法 ヒトのコラゲナーゼを、インターロイキン−１β（１ｎｇ／ｍｌ）によって刺 激されたヒトの皮膚線維芽細胞の培地から調製した。潜在型コラゲナーゼを、ト リプシン（２００ＩＬｇ／ｍｌ）を用いて３７℃で６０分間インキューベートし て活性化し、ダイズトリプシン阻害物質（８００μｇ／ｍｌ）を加えて、反応を 停止した。コラゲナーゼ活性をＦＩＴＣ標識仔ウシ皮膚Ｉ型コラーゲンを用いて 測定した。ＦＩＴＣコラーゲン（２．５ｍｇ／ｍｌ）を、活性型コラゲナーゼお よび５０ｍＭトリス緩衝液（５ｍＭＣａＣｌ₂、２００ｍＭ ＮａＣｌおよび０． ０２％ＮａＮ₃、ｐＨ７．５を含む）中の試験化合物を用いて、３７℃で１２０ 分間インキューベートした。等容量の７０％エタノール−２００ｍＭトリス緩衝 液（ｐＨ９．５）を加えて、酵素反応を停止後、反応混合物を遠心し、４９５ｎ ｍ（励起光）および５２０ｎｍ（蛍光）で上清の蛍光強度を測定することにより 、コラゲナーゼ活性を測定した。 ２．試験化合物 化合物Ａ（実施例１２−４の化合物） ３．試験結果 阻害活性 以下の実施例は、この発明を詳しく説明するために示したものである。 これらの実施例において、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢに採用された略語に加えて、下 記の略語を用いる。 ＤＥＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した ものである。製造例１ 塩化チオニル（７３ｍｌ）を無水エタノール（３００ｍｌ）に０℃で滴下した 。Ｌ−４−ピリジルアラニン・Ｄ−酒石酸塩（３１．６ｇ）を少しずつ加えた後 、懸濁液を徐々に加熱して環流し、一夜攪拌した。真空中で１／３容になるまで 溶媒を留去し、酢酸エチルで粉砕して、Ｌ−４−ピリジルアラニン・エチルエス テル・二塩酸塩（２４．７ｇ）を得た。 HPLC：8.4分(分)（クラウンパックCR(+)， 4mmφ x 15cm，pH1.0HClO₄aq.，210nm， 流量0.5ml/分，室温） 質量分析：M+H=181製造例２ （３Ｒ）−３−カルボキシ−５−メチル−２−（フタルイミドメチル）ヘキサ ン酸・第三級ブチルエステル（５．００ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、 ＨＯＢＴ（２．０８ｇ）、ＷＳＣＯ（２．３９ｇ）、Ｌ−４−ピリジルアラニン メチルエステル・二塩酸塩（３．９０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ ルアミン（４．０３ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。反 応混合物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化アンモニウ ム、飽和重炭酸ナトリウムと食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム （ＭｇＳＯ₄）で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル）で精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−４−第 三級ブトキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ −４−ピリジルアラニン・メチルエステル（５．６３ｇ）を得た。 HPLC：9.3，9.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=552製造例３ Ｎ−［（２Ｒ）−４−第三級ブトキシカルボニル−２−イソブチル−３−（フ タルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルエステル （５．５２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（ ３０ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。真空中で 溶媒を濃縮後、残留物を酢酸エチルで粉砕して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒ ドロキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチル）スクシニル）−Ｌ−４ −ピリジルアラニン・メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（３．５０ｇ）を得 た。 HPLC：3.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．＝30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=496製造例４ 塩化チオニル（７３ｍｌ）を無水エタノール（３００ｍｌ）に０℃で滴下した 。Ｌ−４−ピリジルアラニン・Ｄ−酒石酸塩（３１．６ｇ）を少しずつ加えた後 、懸濁液を徐々に加熱して環流し、一夜攪拌した。真空中で１／３容になるまで 溶媒を留去し、酢酸エチルで粉砕して、Ｌ−４−ピリジルアラニン・エチルエス テル・二塩酸塩（２４．７ｇ）を得た。 HPLC：12.3分（クラウンパックCR(+)，4mmφ x 15cm，pH1.0 HClO₄aq.，210nm，流量0.6ml/分，室温） 質量分析：M+H=195製造例５ Ｌ−４−ピリジルアラニン・エチルエステル・二塩酸塩（２４．３ｇ）をＨ₂ Ｏに溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを８ないし９に調整した。溶液を 塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濃縮乾燥して、Ｌ−４−ピリジルアラニン・エチルエステルを淡黄色油状物 （１５．６ｇ）として得た。 HPLC：11.2分（クラウンパックCR(+)，4mmφ x 15cm，pH1.0 HClO₄aq.，210nm，流量0.6ml/分，室温） 質量分析：M+H=195製造例６ Ｌ−４−ピリジルアラニン・エチルエステル（１４．７９ｇ）をメタノール中 の２０％メチルアミン溶液（６０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で４時間攪拌し た。溶液から溶媒を留去し、Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（１２． ５９ｇ）を得た。 HPLC：11.2分（クラウンパックCR(+)，4mmφ x 15cm，pH1.0 HClO₄aq.，210nm，流量0.6ml/分，室温） 質量分析：M+H=180製造例７ （３Ｒ）−３−カルボキシ−５−メチル−２−（フタルイミドメチル）ヘキサ ン酸・第三級ブチルエステル（１０．１３ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液 に、ＨＯＢＴ（３．８７ｇ）、ＷＳＣＤ−ＨＣｌ（５．４９ｇ）とＬ−４−ピリ ジルアラニン・メチルアミン（４．８９ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で３ 時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽 和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウムと食塩水で順次洗浄した。有機層を ＭｇＳＯ₄で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶離溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製して、Ｎ−［ （２Ｒ）−４−第三級ブトキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチル） スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（１３．８ｇ）を得た 。 HPLC：6.0，6.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=551製造例８ Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチ ル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・トリフルオロ酢 酸塩を製造例３と実質的に同様にして得た。 HPLC：5.1，8.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=495製造例９ Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルエステル・二塩酸塩を製造例４と実質的に 同様にして得た。 HPLC：10.4分（クラウンパックCR(+)，4mmφ x 15cm，pH1.0 HClO₄aq.，210nm，流量0.5ml/分，室温） 質量分析：M+H=181製造例１０ Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルエステル・二塩酸塩（１０．０ｇ）を飽和 炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、 クロロホルム（３００ｍｌ x ３）で抽出した。抽出物を濃縮乾燥して、残留物 をメタノール中の４０％メチルアミン（３０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で １時間攪拌した。溶液から溶媒を留去して、Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチル アミド（７．０ｇ）を得た。 Rf：0.19（メタノール/クロロホルム=1/5）製造例１１ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−第三級ブトキシ−２−イソブチル−３−（フタル イミドメチル）スクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルエステルを製 造例７と実質的に同様にして得た。 Rf：主異性体0.42，副異性体0.46 （メタノール/クロロホルム=1/10）製造例１２ Ｎ−［（２Ｒ）−４−第三級ブトキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミド メチル）スクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド（１４．０ｇ ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に０℃で溶解した。反応混合物を室温で０． ５時間攪拌した。真空中で溶媒を濃縮後、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムに注 いだ。溶液をクロロホルムで抽出した。真空中で有機層を濃縮し、残留物を酢酸 エチルで粉砕して、Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（ フタルイミドメチル）スクシニル）−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド （３．５０ｇ）を得た。 HPLC：3.7，4.8分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量 1.0ml/分，室温）製造例１３ グリシン・メチルエステル塩酸塩（１．７０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ ）中の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（３．０１ｇ）とクロロ蟻酸フェニル（ ２．１２ｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を 水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、Ｎ−フェノキシカルボニ ルグリシン・メチルエステル（１．３７ｇ）を白色結晶として得た。 質量分析：M+H=210製造例１４ Ｎ−［（２Ｒ）−４−第三級ブトキシ−２−イソブチル−３−フタルイミドメ チルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルエステルを製造例７と実 質的に同様にして得た。 HPLC：12.4分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸 （MeCN:H₂O:TFA）=35:65:0.05，260nm， 流量1.0ml/分，室温） 質量分析：M+H=552製造例１５ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ-２−イソブチル−３−フタルイミド メチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルエステル・トリフルオ ロ酢酸塩を製造例８と実質的に同様にして得た。 HPLC：4.1分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm，MeCN： 0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=496実施例１−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミ ドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルエステル・トリフ ルオロ酢酸塩（３．２６ｇ）とＨＯＢＴ（０．８７ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中 の溶液にＷＳＣＤ（１．００ｇ）を０℃で加えた。混合物を１０分間攪拌後、Ｏ −ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０２ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル −Ｎ−エチルアミン（０．８４ｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した 。混合物を食塩水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水と酢酸 エチルで洗浄して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ） −２−イソブチル−３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルエステル（２．１０ｇ）を得た。 HPLC：9.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=601実施例１−２） Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチ ル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・トリフルオロ酢 酸塩（５．１８ｇ）とＨＯＢＴ（１．２７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に 、ＷＳＣＤ（１．４６ｇ）を０℃で加えた。混合物を１０分間攪拌後、Ｏ−ベン ジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ− エチルアミン（１．３４ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物 を食塩水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水と酢酸エチルで 洗 浄して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソ ブチル−３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン ・メチルアミド（３．４０ｇ）を得た。 HPLC：6.2分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=600実施例１−３） Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチ ル）スクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド（７．０ｇ）とＨ ＯＢＴ（２．９ｇ）のＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の溶液に、ＷＳＣＤ（３．３ｇ） を室温で加えた。混合物を１０分間攪拌後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩 酸塩（３．４ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（５ｍｌ）を加 えた。混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注 いだ。不溶固形物を濾過により集めて、Ｎ−［（２Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオ キシアミノ）−２−イソブチル−３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ −２−ピリジルアラニン・メチルアミン（３．５０ｇ）を得た。 HPCL：9.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温）実施例２−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチ ルエステル（２．５１ｇ）を、メタノール中の４０％メチルアミン溶液（５０ｍ ｌ）に溶解し、混合物を室温で１５時間攪拌した。溶液から溶媒を留去し、残留 物を１Ｎ塩酸に溶解した。溶液から溶媒を再度留去し、残留物を水で粉砕した。 沈殿物を濾去し、濾液から溶媒を留去した。残留物をメタノール−酢酸エチルで 粉砕して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキ シアミノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチル アミド・二塩酸塩（２．２２ｇ）を得た。 質量分析：M+H=470実施例２−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−４−ピリジルアラニン・メチルア ミド（４８４ｍｇ）のエタノール中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍ ｌ）を加えた。混合物を２時間環流した。溶液から溶媒を留去し、残留物にクロ ロホルムを加えた。不溶物を濾去後、真空中で濾液を濃縮して、Ｎ−［（２Ｒ， ３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチ ルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（２９３ｍｇ）を得 た。 質量分析：M+H=470実施例２−３） Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル− ３−（フタルイミドメチル）スクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチル アミド（３．５ｇ）のエタノール中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．５ｍ ｌ）を加えた。混合物を３０分間環流した。溶液から溶媒を留去し、残留物にク ロロホルムを加えた。不溶物を濾去後、濾液から溶媒を留去し、酢酸エチルで粉 砕して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシ アミノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルア ミド（１．７ｇ）を得た。 質量分析：M+H=470実施例３ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド （５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶 液（８７ｍｇ）を加えた。３０分間攪拌後、水素化シアノホウ素ナトリウム（６ ７ｍｇ）を加え、１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を加えてｐＨを３に調整した。混合物を室 温で３０分間攪拌した。メタノールを留去し、残留物をクロロホルム注ぎ、溶液 を１Ｎ−ＨＣｌで抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム で再抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を酢酸 エチルで粉砕して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ） −２−イソブチル−３−（メチルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−２−ピリジ ルアラニン・メチルアミド（４１２ｍｇ）を得た。 TLC：Rf0.20（CHCl₃:MeOH=5:1）実施例４−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシア ミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド （２４７ｍｇ）とピコリン酸（６２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＯ ＢＴ（７５ｍｇ）とＷＳＣＤ（９０ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１． ５時間攪拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を水に注いだ。沈殿物を濾過により集 め、水と酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオ キシアミノ）−２−イソブチル−３−［（２−ピリジルカルボニル）アミノメチ ル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（１３６ｍｇ）を 得た。 HPLC：10.1分（ヌクレオシル5Cl8，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=575 下記の化合物を実施例４−１）と実質的に同様にして得た。実施例４−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］スクシニ ル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=589実施例４−３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（２−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：10.4分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=575実施例４−４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：9.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=575実施例４−５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−（ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチ ル−３−［（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４− ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.0分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=575実施例４−６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（４−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：8.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=575実施例４−７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニルアミノメチル］スクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.0分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485実施例４−８） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（２−キノリンカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：17.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05％TFAaq．＝30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温）実施例４−９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［３−キノリンカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピリ ジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=625実施例４−１０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］スクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：7.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=589実施例４−１１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−［（４−ヒ ドロキシキノリン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−２−イソブチルスク シニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分室温） 質量分析：M+H=641実施例４−１２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（１−ピロリジニルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４ −ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.2分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=567実施例４−１３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ビ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.1分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分室温）実施例４−１４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（２−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.5分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温）実施例５−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−キノリルカルボニル）アミノ］メチルスクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=40:60，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=639実施例５−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニルアミ ノ］メチルスクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：5.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分室温） 質量分析：M+H=603実施例５−３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：12.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温）実施例５−４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=589実施例６−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオニルアミノメチル］スクシニル］ −Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=603実施例６−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（３−ピリジル）アセトアミドメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=589実施例７ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（ ４１３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１４２ｍｇ）の ＤＭＦ（８ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１０ ５ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。溶液から溶媒を留去し た。沈殿物を濾過により集め、水と酢酸エチルで洗浄した。固形物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で さらに精製して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）− ３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）メチル−２−イソブチルスクシニル］− Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（２７６ｍｇ）を得た。 HPLC：5.5分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=541実施例８−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（ ３８０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）とピリジン（３ｍｌ）中の溶液に、無水酢酸（ １０３ｍｇ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを留去し 、残留物を水に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水と酢酸エチルで洗浄して、 Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトアミドメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシア ミノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド（３６７ｍｇ）を得た。 HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=512実施例８−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−（プロピオニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン ・メチルアミドを実施例８−１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：6.4分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=526実施例９ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）アセトアミドメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４− ピリジルアラニン・メチルアミドを実施例４−１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：5.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=555実施例１０ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミドメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシ アミノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルア ミドを実施例４−１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：6.8分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=575実施例１１ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（ ３５６ｍｇ）のＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の溶液に、イソシアン酸フェニル（９３ｍ ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水に 注いだ。沈殿物を濾過により集め、水と酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−［（２Ｒ， ３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル-３−［（Ｎ’− フェニルウレイド）メチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチル アミド（４０９ｍｇ）を得た。 HPLC：7.9分（ヌクレオシル5C18,4mmφ x 15cm, MeCN:0.05%TFAap.=30:70,260nm,流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=589実施例１２−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（２−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピ リジルアラニン・メチルアミド（１１５ｍｇ）の、シクロヘキセン（１ｍｌ）と エタノール（２０ｍｌ）の混合物中の溶液に、１０％パラジウム炭を加えた。混 合物を環流下で２．５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を留去した。 生じた残留物を酢酸エチルで粉砕して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒド ロキシアミノ）−２−イソブチル−３−［（２−ピリジルカルボニル）アミノメ チル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（９１ｍｇ）を 得た。 HPLC：8.7分（ヌクレオシル5C18,4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485 下記の化合物を実施例１２−１）と実質的に同様にして得た。実施例１２−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニルアミノメチル］スクシニル］ −Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.7分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499実施例１２−３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（２−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：9.4分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485実施例１２−４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：4.7分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分室温） 質量分析：M+H=485実施例１２−５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−イソブチル −３−［（４−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピ リジルアラニン・メチルアミド（３７５ｍｇ）の、シクロヘキセン（２ｍｌ）、 蟻酸（３．５ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合物中の溶液に、５％パラジ ウム−硫酸バリウムを加えた。混合物を環流下で１２時間攪拌した。触媒を濾去 後、濾液から溶媒を留去した。生じた残留物を酢酸エチルで粉砕して、Ｎ−［（ ２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３−（４−ピ リジルカルボニル）アミノメチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド（１６ｍｇ）を得た。 HPLC：4.0分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485 下記の化合物を実施例１２−５）と実質的に同様にして得た。実施例１２−６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（４−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：4.5分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485実施例１２−７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［３−（ピリジン−３−イル）プロピオニルアミノメチル］スクシニル］−Ｌ −４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.9分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=513実施例１２−８） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（３−ピリジルアセトアミド）メチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルア ラニン・メチルアミド HPLC：3.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499実施例１２−９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミドメチル −４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリ ジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=465実施例１２−１０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［３−（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニルアミノメチル］スクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：8.6分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499実施例１２−１１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（２−キノリンカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：3.1分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=535実施例１２−１２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（２−キノリンカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：3.5分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=535実施例１２−１３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−キノリルカルボニル）アミノ］メチルスクシニル］ −Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：7.2分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485実施例１２−１４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］スクシニル］ −Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：22.5分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499 実施例１２−１５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ メチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：14.4分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=513実施例１２−１６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−［（４−ヒドロ キシキノリン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−２−イソブチルスクシニ ル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.2分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=551 実施例１２−１７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）メチル−４− （Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルア ラニン・メチルアミド HPLC：5.3分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=451実施例１２−１８） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（１−ピロリジニルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピ リジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.4分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=477実施例１２−１９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミドメチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミ ノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，4mmφ x 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=484実施例１２−２０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：6.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485実施例１２−２１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（２−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］−Ｌ−２−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：3.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=485実施例１２−２２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）アミノメチル］スクシニル］ −Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499実施例１２−２３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）アミノ］メチルスクシニル］ −Ｌ−２−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC： 10.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499実施例１２−２４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトアミドメチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミ ノ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=422実施例１２−２５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −（プロピオニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：4.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=1:10，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=436実施例１２−２６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３ −［（Ｎ’−フェニルウレイド）メチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラ ニン・メチルアミド HPLC：3.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=499実施例１３ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ ）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（ １．７３ｇ）を水（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを８ ないし９に調整した。沈殿物を濾過により集めて、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−［３ −アミノメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２-イソブチルスクシニ ル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド（１．０２ｇ）を得た。 質量分析：M+H=470実施例１４ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−２−イソブチル−３−フ タルイミドメチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルエステルを 実施例１−１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：5.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=601実施例１５ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノメチル−４−ベンジルオキシアミノ−２− イソブチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルアミドを実施例２ −１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：5.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=20:80:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=470 以下に示すように出発化合物を試薬と反応させることにより、下記の表１に記 載された目的化合物を実施例４−１）と実質的に同様にして得た。 表１中の略語は下記の通りである。 Me ： メチル Et ： エチル Ac ： アセチル Z ： ベンジルオキシカルボニル Boc ： 第三級ブトキシカルボニル gly ： グリシン残基 Ser ： セリン残基 表１の目的化合物の物理化学的性質を以下に記載する。実施例１６−１） HPLC：7.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=30:70:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=570実施例１６−２） HPLC：8.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=540実施例１６−３） HPLC：5.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=540実施例１６−４） HPLC：7.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq.=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=542実施例１６−５） HPLC：7.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=30:70:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=715実施例１６−６） HPLC：4.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=584実施例１６−７） HPLC：9.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=555 実施例１６−８） HPLC：6.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=541実施例１６−９） HPLC：4.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=609実施例１６−１０） HPLC：5.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=569実施例１６−１１） HPLC：6.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ） ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq.=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=570実施例１６−１２） HPLC：6.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=528実施例１６−１３） HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=542実施例１６−１４） HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=548実施例１６−１５） HPLC：6.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=590実施例１６−１６） HPLC：6.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量 1.0ml/分，室温） 質量分析：M+H=610実施例１６−１７） HPLC：7.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=648実施例１６−１８） HPLC：7.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=590実施例１６−１９） HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05％TFAaq．＝35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=613実施例１６−２０） HPLC：4.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=613実施例１６−２１） HPLC：7.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq.=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=572実施例１６−２２） HPLC：7.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=570実施例１６−２３） HPLC：6.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，254nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=538実施例１６−２４） HPLC：9.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=556実施例１６−２５） HPLC：8.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=563実施例１６−２６） HPLC：6.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=576実施例１６−２７） HPLC：6.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H:562実施例１６−２８） HPLC：9.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=564実施例１６−２９） HPLC：8.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq.=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=564実施例１６−３０） HPLC：10.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ Ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=566実施例１６−３１） HPLC：4.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=581実施例１６−３２） HPLC：6.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=35:65，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=691実施例１６−３３） HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=578実施例１６−３４） HPLC：5.0分（ヌクレオシル 5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=570実施例１６−３５） HPLC：4.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H:569実施例１６−３６） HPLC：4.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．＝25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=558実施例１６−３７） HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=585実施例１６−３８） HPLC：5.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=527実施例１６−３９） HPLC：10.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=558実施例１６−４０） HPLC：6.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ Ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M-H=588実施例１６−４１） HPLC：9.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=600実施例１６−４２） HPLC：5.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=30:70，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=657実施例１６−４３） HPLC：6.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=25:75:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=582実施例１６−４４） HPLC：6.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=25:75:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=582実施例１６−４５） HPLC：4.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=35:65:0.05，260nm，流量 1.0ml/分，室温） 質量分析：M+H=627実施例１６−４６） HPLC：5.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=25:75:0.05，260nm，流量 1.0ml/分，室温） 質量分析：M+H=541実施例１６−４７） HPLC：5.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=25:75:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=548実施例１６−４８） HPLC：6.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=25:75:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=570実施例１６−４９） HPLC：8.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂0:TFA=25:75:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=542 下記の化合物を実施例１２−５）と実質的に同様にして得た。実施例１７−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−イソブ チリルアミノメチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=450実施例１７−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−ピバロ イルアミノメチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：6.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M-H=462実施例１７−３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシカルボニルアミノメチル−４−ヒドロキ シアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルア ミド HPLC：5.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=452実施例１７−４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−メチル カルバモイルアセトアミドメチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：4.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=479実施例１７−５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシカルボニルアセトアミドメチル−４−ヒ ドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：6.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H:494実施例１７−６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（３− イソプロピル−ウレイドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05％TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=465実施例１７−７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−エチルウレイドメチル）−４−ヒドロキシ アミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：4.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=451実施例１７−８） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−［３− （ピペリジン−１−イル）プロピオニルアミノメチル］スクシニル］−Ｌ−４− ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=519実施例１７−９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−第三級ブチルウレイドメチル）−４−ヒド ロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチ ルアミド HPLC：5.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=479実施例１７−１０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシアセトアミドメチル−４−ヒドロキシ アミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：4.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=548実施例１７−１1） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシルアセトアミドメチル−４−ヒドロキ シアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルア ミド HPLC：3.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=466実施例１７−１２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（メト キシカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチ ルアミド HPLC：4.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=438実施例１７−１３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（メト キシアセトアミドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルア ミド HPLC：4.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=452実施例１７−１４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル-３−（メシ ルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=458実施例１７−１５） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル-３−［３− （４−ピリジル）ウレイドメチル］スクシニル｝-L−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：4.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=500実施例１７−１６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンゼンスルホニルアミノメチル−４−ヒドロキ シアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルア ミド HPLC：6.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=520実施例１７−１７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−グリコロイルアミノメチル−４−ヒドロキシアミ ノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：3.6分（ヌクレオシル 5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=438実施例１７−１８） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（フェ ノキシカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：3.6分（ヌクレオシル 5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=500実施例１７−１９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−３−（２−インドリルカルボ ニルアミノメチル）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン ・メチルアミド HPLC：6.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=523実施例１７−２０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−３−（３−インドリルカルボ ニルアミノメチル）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン ・メチルアミド HPLC：3.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=20:80，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=523実施例１７−２１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（２− メトキシエトキシカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルア ラニン・メチルアミド HPLC：5.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，254nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=482実施例１７−２２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル-３−（イソ ブトキシカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・ メチルアミド HPLC：5.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=480実施例１７−２３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロパンカルボニルアミノメチル−４−ヒ ドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：4.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=448実施例１７−２４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル-３−（イソ プロポキシカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン ・メチルアミド HPLC：7.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=466実施例１７−２５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（２− ピロリルカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・ メチルアミド HPLC：8.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=473実施例１７−２６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（ピラ ジン−２−イルカルボニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラ ニン・メチルアミド HPLC：6.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=486実施例１７−２７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−エタンスルホニルアミノメチル−４−ヒドロキシ アミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：4.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=472実施例１７−２８） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フロイルアミノメチル）−４−ヒドロキシ アミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：6.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=474実施例１７−２９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フロイルアミノメチル）−４−ヒドロキシ アミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：7.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10.90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=474実施例１７−３０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（トリ フルオロアセトアミドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチ ルアミド HPLC：5.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=476実施例１７−３１） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−［（Ｓ ）−２−ピロリドン−５−イルカルボニルアミノメチル］スクシニル｝−Ｌ−４ −ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：4.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=491実施例１７−３２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−３−（イミダゾール−４−イ ルアセチルアミノメチル）−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルア ラニン・メチルアミド HPLC：3.1分（ヌクレオシル 5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=488実施例１７−３３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−カルボキシプロピオニルアミノメチル）− ４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニ ン・メチルアミド HPLC：3.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=480実施例１７−３４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−アセチルグリシル）アミノメチル−４−ヒ ドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メ チルアミド HPLC：4.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=479実施例１７−３５） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−グリセロイルアミノメチル］−４− ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・ メチルアミド HPLC：4.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=468実施例１７−３６） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−［（３ −メトキシカルボニルメチル）ウレイドメチル］スクシニル］−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：5.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=495実施例１７−３７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（３− メチルウレイドメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：4.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=437実施例１７−３８） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−［３− （メチルカルバモイルメチル）ウレイドメチル］スクシニル｝−Ｌ−４−ピリジ ルアラニン・メチルアミド HPLC：4.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=494実施例１７−３９） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−グリセロイルアミノメチル］−４− ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・ メチルアミド HPLC：4.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=468実施例１７−４０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（メタ ンスルホニルアヤチルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン ・メチルアミド HPLC：4.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=500実施例１７−４１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノメ チル−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジル アラニン・メチルアミド HPLC：8.2分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=510実施例１７−４２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−３−（２−ヒドロキシエトキ シ）カルボニルアミノメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジル アラニン・メチルアミド HPLC：4.4分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=468実施例１７−４３） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシプロピオニル］アミノメチル］−４−ヒドロキシアミノ−２ −イソブチルスクシニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=567実施例１７−４４） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（メタ ンスルホニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチル アミド HPLC：4.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=458実施例１７−４５） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシアセチルアミノメチル−４−ヒドロキ シアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルア ミド HPLC：5.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφｘ15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=480実施例１７−４６） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−［（２ Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルアミノメチル］スク シニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・メタンスルホン酸塩 HPLC：4.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=492実施例１７−４７） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシアセチルアミノメチル−４−ヒドロキ シアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルア ミド・メタンスルホン酸塩 HPLC：4.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=438実施例１７−４８） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル-３−［（２ Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルアミノメチル］スク シニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・メタンスルホン酸塩 HPLC：4.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=492実施例１７−４９） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシカルボニルアミノメチル−４−ヒドロキ シアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチルア ミド・メタンスルホン酸塩 HPLC：6.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=452実施例１７−５０） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルグリシル）アミ ノメチル−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリ ジルアラニン・メチルアミド HPLC：8.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=15:85，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=537実施例１７−５１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（オキ サモイルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミ ド HPLC：4.5分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=451実施例１７−５２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−Ｄ−グルコニルアミノメチル−４−ヒドロキシア ミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド ・メタンスルホン酸塩 HPLC：3.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=10:90:0.05，260nm，流量 1.0ml/分，室温） 質量分析：M+H=558実施例１８ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−エトキシカルボニル アセチルアミノメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニ ン・メチルアミド（２４３ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、１ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を同温で４時 間攪拌した。１Ｎ塩酸（１．２ｍｌ）を滴下して溶液を中和した。沈殿物を集め 、水で洗浄して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−カル ボキシアセチルアミノメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジル アラニン・メチルアミド（２１６ｍｇ）を得た。 HPLC：5.3分（ヌクレオシル 5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=556実施例１９−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルグリシル）アミ ノメチル-４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリ ジルアラニン・メチルアミド（１３０ｍｇ）をメタノール中の１０％塩化水素（ ５ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で４０分間攪拌し、真空中で溶媒を留去した。 得られた固形物を酢酸エチルで粉砕し、集め、酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−［（ ２Ｒ，３Ｒ）−３−グリシルアミノメチル−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブ チルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・二塩酸塩（８６ ｍｇ）を粉末として得た。 HPLC：3.3分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=10:90:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=437実施例１９−２） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピ オニル］アミノメチル−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル｝− Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・二塩酸塩を実施例１９−１）と実質 的に同様にして得た。 HPLC：3.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=10:90:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=467実施例２０−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−（２−ヒドロキシエ トキシ）カルボニルアミノメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリ ジルアラニン・メチルアミドを、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アセトキシ エトキシ）カルボニルアミノメチル−４−ベンジルオキシアミノ−２−イソブチ ルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミドから実施例１８と実 質的に同様にして得た。 HPLC：4.9分（ヌクレオシル5C18，４mm ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=558 下記の化合物を実施例２０−１）と実質的に同様にして得た。実施例２０−２） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシアセチル アミノメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチ ルアミド HPLC：4.8分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=528実施例２０−３） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシアセトア ミドメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチル アミド HPLC：4.9分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=25:75:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=528実施例２１−１） Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−２−イソブチル−３− （メチルカルバモイルアセチルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−４−ピリジル アラニン・メチルアミドを実施例２−１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：5.0分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=569実施例２１−２） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−２−イソブチル−３− ［（３−メチルカルバモイルメチル）ウレイドメチル］スクシニル｝−Ｌ−４− ピリジルアラニン・メチルアミドを実施例２−１）と実質的に同様にして得た。 HPLC：4.6分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05％TFAaq．=25:75，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=584 下記の化合物を実施例１２−１）および１９−１）と実質的に同様にして得た 。実施例２２−１） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノエトキシ）カルボニルアミノメチル −４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラ ニン・メチルアミドを、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３ −（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノメチル− ２−イソブチルスクシニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミドから得 た。 HPLC：3.3分（ヌクレオシル 5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=467 実施例２２−２） Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ イミダゾリジン−４−イル）カルボニルアミノメチル−２−イソブチルスクシニ ル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド・メタンスルホン酸塩を、Ｎ− ｛（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−［（４Ｓ）−３−ベンジル オキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−イル］カルボニルアミノメ チル−２−イソブチルスクシニル｝−Ｌ−４−ピリジルアラニン・メチルアミド から得た。 HPLC：3.7分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:H₂O:TFA=10:90:0.05，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=492実施例２３ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル-３−（メタ ンスルホニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン・メチル アミド（１２４ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、メタンスルホ ン酸（２８ｍｇ）を加えた。透明な溶液が得られるまで混合物を加熱した。溶液 を室温まで冷却させ、攪拌しながら酢酸エチルで希釈した。沈殿物を集め、酢酸 エチルで洗浄して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブ チル−３−（メタンスルホニルアミノメチル）スクシニル］−Ｌ−３−ピリジル アラニン・メチルアミド・メタンスルホン酸塩（１４２ｍｇ）を粉末として得た 。 HPLC：4.1分（ヌクレオシル5C18，４mmφ ｘ 15cm， MeCN:0.05%TFAaq．=10:90，260nm，流量1.0 ml/分，室温） 質量分析：M+H=458

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１月２９日（１９９８．１．２９） 【補正内容】 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｉ）式 式 で表される化合物またはその塩を得るか、または

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/443 Ａ６１Ｋ 31/44 ６１０ 31/4439 ６１３ 31/4453 31/445 ６０１ 31/47 31/47 31/4709 ６０３ 31/497 31/495 ６０３ 31/506 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 401/12 401/12 401/14 401/14 405/04 405/04 Ｃ０７Ｈ 15/18 Ｃ０７Ｈ 15/18

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシ保護基、 Ｒ²は水素またはアシル基、 Ｒ³は水素または低級アルキル基、または式 で表される基、 Ｒ⁴は複素環（低級）アルキル基、 Ｒ⁵は低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物または医薬として許容されるその塩。 ２．Ｒ¹が水素、 Ｒ²が水素；オキサモイル基；低級アルカノイル基；低級アルカンスルホニル 基；低級アルコキシカルボニル基；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカルボニル基； ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイル基；低級アルキルカルバモイル 基；ジ（低級）アルキルカルバモイル基；Ｎ−［（低級）アルキルカルバモイル （低級）アルキル］カルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アレーン スルホニル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル基；アシル、低級アルキル、ヒ ドロキシおよびオキソからなる群より選ばれる置換基で任意に置換 された複素環カルボニル基；複素環カルバモイル基；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ キシ（低級）アルカノイル基；複素環（低級）アルカノイル基；低級アルキルカ ルバモイル（低級）アルカノイル基；カルボキシ（低級）アルカノイル基；保護 されたカルボキシ（低級）アルカノイル基；ヒドロキシ（低級）アルカノイル基 ；保護されたヒドロキシ（低級）アルカノイル基；低級アルコキシ（低級）アル カノイル基；低級アルコキシ（低級）アルコキシカルボニル基；アミノ（低級） アルコキシカルボニル基；保護されたアミノ（低級）アルコキシカルボニル基； 低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基；低級アルキルスル ホニル（低級）アルカノイル基；ヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニル基； 保護されたヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニル基；アミノおよびヒドロキ シからなる群より選ばれる置換基で置換された低級アルカノイル基；保護された アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換された低級アルカ ノイル基；アミノ（低級）アルカノイル基；または保護されたアミノ（低級）ア ルカノイル基； 前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員の飽和縮合複素環基、 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不 飽和複素単環基、 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽 和複素単環基、 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の 不飽和縮合複素環基、 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不 飽和複素単環基、 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽 和複素単環基、 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の 不飽和縮合複素環基、 酸素原子１個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員の不飽和複素 単環基、 硫黄原子１ないし２個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、または 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する７ないし１２員の不飽和縮 合複素環基、 Ｒ⁴が複素環（低級）アルキル基、 前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、 窒素原子１ないし４個を有する７ないし1２員の飽和縮合複素環基、 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不 飽和複素単環基、 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽 和複素単環基、 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の 不飽和縮合複素環基、 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不 飽和複素単環基、 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽 和複素単環基、 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし1２員の 不飽和縮合複素環基、 酸素原子１個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員の不飽和複素 単環基、 硫黄原子１ないし２個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、または 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する７ないし１２員の不飽和縮合 複素環基、 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ²が水素；オキサモイル基；低級アルカノイル基；低級アルカンスルホ ニル基；低級アルコキシカルボニル基；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカルボニル 基；ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイル基；低級アルキルカルバモ イル基；ジ（低級）アルキルカルバモイル基；Ｎ−［（低級）アルキルカルバモ イル（低級）アルキル］カルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アレ ーンスルホニル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アル（低級） アルコキシカルボニル、低級アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群より 選ばれる置換基で任意に置換された複素環カルボニル基、前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する９または１０員の不飽和二環複素環基、 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の飽和複素単環基； 複素環カルバモイル基、前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する９または１０員の不飽和二環複素環基、 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の飽和複素単環基； （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（低級）アルカノイル基；複素環（低級）アルカ ノイル基、前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する９または１０員の不飽和二環複素環基、 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の不飽和複素単環基、 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の飽和複素単環基； 低級アルキルカルバモイル（低級）アルカノイル基；カルボキシ（低級）アルカ ノイル基；保護されたカルボキシ（低級）アルカノイル基；ヒドロキシ（低級） アルカノイル基；保護されたヒドロキシ（低級）アルカノイル基；低級アルコキ シ（低級）アルカノイル基；低級アルコキシ（低級）アルコキシカルボニル基； アミノ（低級）アルコキシカルボニル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルコキシカ ルボニルアミノ（低級）アルコキシカルボニル基；低級アルコキシカルボニル（ 低級）アルキルカルバモイル基；低級アルキルスルホニル（低級）アルカノイル 基；ヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニル基；保護されたヒドロキシ（低級 ）アルコキシカルボニル基；アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置 換基で置換された低級アルカノイル基；保護されたアミノおよびヒドロキシから なる群より選ばれる置換基で置換された低級アルカノイル基；アミノ（低級）ア ルカノイル基；または保護されたアミノ（低級）アルカノイル基、 Ｒ⁴が複素環（低級）アルキル基、前記の複素環基は、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する５または６員の飽和複素単環基、 窒素原子１ないし４個を有する９または１０員の不飽和二環複素環基、 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の不飽和複素単環基、または 酸素原子１ないし２個を有する５または６員の飽和複素単環基； である請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ²が水素；オキサモイル基；低級アルカノイル基；低級アルカンスルホ ニル基；低級アルコキシカルボニル基；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカルボニル 基；ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイル基；低級アルキルカルバモ イル基；ジ（低級）アルキルカルバモイル基；Ｎ−［（低級）アルキルカルバモ イル（低級）アルキル］カルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アレ ーンスルホニル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀アル（低級） アルコキシカルボニル、低級アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群より 選ばれる置換基で任意に置換された複素環カルボニル基、前記の 複素環基は、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニ ル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フリルまたはオキ ソラニル；ピリジルカルバモイル基；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（低級）ア ルカノイル基、複素環（低級）アルカノイル基、前記の複素環基は、イミダゾリ ルまたはピリジル；低級アルキルカルバモイル（低級）アルカノイル基；カルボ キシ（低級）アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル（低級）アルカノイル 基；ヒドロキシ（低級）アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ（低級）アル カノイル基；低級アルコキシ（低級）アルカノイル基；低級アルコキシ（低級） アルコキシカルボニル基；アミノ（低級）アルコキシカルボニル基；Ｃ₆−Ｃ₁₀ アル（低級）アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルコキシカルボニル基；低 級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基；低級アルキルスルホ ニル（低級）アルカノイル基；ヒドロキシ（低級）アルコキシカルボニル基；低 級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル基；アミノおよびヒドロキ シからなる群より選ばれる置換基で置換された低級アルカノイル基；低級アルコ キシカルボニルアミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換さ れた低級アルカノイル基；アミノ（低級）アルカノイル基；低級アルカノイルア ミノ（低級）アルカノイル基または低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）ア ルカノイル基、 Ｒ⁴がピリジル（低級）アルキル基、 である請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ²が水素；オキサモイル基；ハロゲンで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アル カノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基 ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカルボニル基；ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル基；ジ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルカルバモイル基；Ｎ−［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル］カルバモイル基；ベンゾイル基；ベンゼンスルホニル基；フェニル カルバモイル基；ピロリルカルボニル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで任意に置換された ピリジンカルボニル基；ピラジニルカルボニル基；オキソで任意に置換されたピ ロリジニルカルボニル基；オキソおよびフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシカルボニルからなる群より選ばれる置換基で任意に置換され たイミダゾリジニルカルボニル基；ヒドロキシで任意に置換されたキノリンカル ボニル基；インドリルカルボニル基；イソインドリルカルボニル基；フロイル基 ；オキソで任意に置換されたオキソランカルボニル基；ピリジルカルバモイル基 ；フェノキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；イミダゾリル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノ イル基；ピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；ピペリジニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アル カノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；カル ボキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルカノイル基；モノまたはジまたはトリまたはテトラまたはペンタヒドロキ シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アル カノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコ キシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル基；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル基；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシカルボニル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカル バモイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；ヒドロ キシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルオキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシカルボニル基；アミノおよびヒドロキシからなる群より選ば れる置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニ ルアミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₄ アルカノイル基；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルア ミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルカノイル基、 Ｒ³が水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、または式 で表される基、 Ｒ⁴がピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、 Ｒ⁵がＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基またはＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ基、 である請求項４に記載の化合物。 ６．式 で表される化合物またはその塩の製造法であって、 （ａ）式 で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を 式、 Ｒ¹−Ｏ−ＮＨ₂ （III） で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応 させて、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｂ）式 で表される化合物またはその塩をフタルイミド部分の脱離反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｃ）前記の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物またはその塩のアミノ基をアルキ ル化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｄ）式 で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｅ）式で表される化合物またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｆ）式 で表される化合物またはその塩を、式 で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応 させて、式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｇ）式 式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｈ）式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｉ）式 式 で表される化合物またはその塩を得るか、または （ｊ）式 で表される化合物またはその塩を低級アルキルアミンと反応させて、式 で表される化合物またはその塩 （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ請求項１の定義の通り であり、 （低級）アルカノイル基、保護されたアミノおよびヒドロキシで置換された低級 アルカノイル基、またはオキソで任意に置換され、窒素保護されたイミダゾリジ ニル基、 基、アミノおよびヒドロキシで置換された低級アルカノイル基、またはオキソで 任意に置換されイミダゾリジニル基、 れたヒドロキシ（低級）アルカノイル基、 級）アルカノイル基、 級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、 級アルキルカルバモイル（低級）アルカノイル基、をそれぞれ示す。） を得ることを特徴とする前記製造法。 ７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として 許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬とし て許容される担体または賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製造方法。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として の用途。 １０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、ＭＭＰま たはＴＮＦα阻害剤としての用途。 １１．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、ＭＭＰま たはＴＮＦα媒介疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への利用 。 １２．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは 動物に投与することからなる、ＭＭＰまたはＴＮＦα媒介疾患の治療および／ま たは予防方法。