JPS581097B2

JPS581097B2 - 光学活性α−置換アリ−ル酢酸のラセミ化方法

Info

Publication number: JPS581097B2
Application number: JP10232678A
Authority: JP
Inventors: 桂木暮
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1978-08-24
Filing date: 1978-08-24
Publication date: 1983-01-10
Also published as: JPS5528953A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗炎症作用および鎮痛作用を有する光学活性
α一置換アリール酢酸のラセミ化方法に関する。

更に特定的には本発明は光学活性２一（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸の効率的なラセミ化方法
に関する。

従来この種の光学活性α一置換アリール酢酸のラセミ化
法としては特公昭４９−３１９８１号公報に記載されて
いるシンコニジンを使用する方法が知られている。

しかしながら、シンコニン、キニンなどの系統のキナア
ルカロイドは容易に異性化してトキシン類となることは
周知である（朝倉書店発行「大有機化学」第１７巻「複
素環式化合物■下」第１２１〜１２３頁参照）。

従って特公昭４９−３１９８１４公報記載のラセミ化反
応条件でもシンコニジンが異性化する可能性があり、こ
のために高価なシンコニジンは１回の反応ごとに消費さ
れるから、前記公報の先行技術方法は経済性を考えた場
合に得策とは云えない。

本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、ｄ−または１−２
−（６−メトキシー２−ナフチル）−プロピオン酸ある
いは両者の混合物を非反応性極性溶媒中で少なくとも１
００℃以上の温度において式ＭＯＲ（式中、Ｍはナトリ
ウムまたはカリウムを示しそしてＲは水素または低級ア
ルキル基を示す）の化合物と加熱処理すれば、容易にラ
セミ化が起ることを見出した。

本発明方法において使用される塩基としては、ナトリウ
ムメトメシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソ
プロポキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムイソプロポキシド、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムのごときが挙げられる。

こうした塩基の使用量は原料に対して２倍モル以上が必
要であり、実際上は２．０〜２．５倍モル程度の量を使
用するのが好ましい。

反応温度は１００℃ないし２００℃の範囲で可能である
が、１１０°〜１５０℃で支障なく反応を行なうことが
できる。

反応時間は反応温度によって影響を受けるが、１１０°
〜１５０℃の範囲では最高２４時間程度でラセミ化反応
をほぼ完結することができる。

反応媒体としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール
、ブタノール、水のような沸点が１００℃以上の極性溶
媒があげられる。

これらの極性溶媒に低級アルコールが混在しても反応溶
液の沸点が１１０℃以上になれば反応に支障がない。

また極性溶媒の選択にあたっては使用する塩基と実質的
な反応の起らないようになすべきである。

たとえば塩基として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
などの水酸化物を用いる場合は、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒は加水分解
を受けるために好ましくなく、この場合は水あるいはア
ルコール系溶媒を使用することが望ましい。

溶媒として水を使用する場合は水酸化アルカリも高濃度
に溶解させ反応温度を１１０℃以上にすれば迅速にラセ
ミ化が進行する。

本発明方法において使用される非反応性極性溶媒の沸点
が１００℃以下である場合にはラセミ化反応を加圧条件
下で行なって１００℃以上の反応温度を保持することが
できる。

本発明は、使用する薬品および溶媒が安価で入手しやす
く且つ取り扱いが容易であるために、工業的方法として
きわめて優れている。

そして従来アミノ酸のラセミ化にあたり希アルカリを使
用することは知られているが、本発明の場合希アルカリ
によっては所期の目的を達成することができない。

本発明方法においてはアルカリまたはアルコラートであ
る塩基を高濃度で使用することによって始めて目的を達
成するものであり、かかる高濃度の実現のために１００
℃以上の温度を採用しているが、本発明方法で処理すべ
きα一置換アリール酢酸がかかる高温度および高濃度の
塩基性条件下で分解等の支障なくラセミ化を達成できる
ことは意想外と云うべきである。

本発明方法において使用される原料物質は、たとえば以
下の操作により製造することができる。

すなわち、２−メトキシナフタレンを二トロベンゼン中
で塩化アルミニウムの存在下に塩化アセチルと処理して
６−メトキシ−２−アセチルナフタレンとし、次いでこ
の生成物をナトリウムメトキシドの存在下にクロル酢酸
メチルとダルツエン縮合させて３− メチル−３−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−グリシド酸メチルを生成
させ、次にこのグリシド酸エステルを臭化マグネシウム
で処理して２−ヒドロギシ−３−（６−メトキシ−２一
ナフチル）−３−ブテン酸メチルとし、次いでこのヒド
ロキシブテン酸エステルナトリウムメトキシドで処理し
た後、加水分解および過酸化水素による酸化を行なって
ｄｌ−２−（６−メトキシー２一ナフチル）一ブロピオ
ン酸を得る。

このｄｌ−酸をメタノール中でシンコニジンで処理すれ
ば溶液中から右旋性の結晶が得られ、また濾液からは左
旋性の結晶が得られる。

これらの反応を式を以て示せば次のとおりである。

次に本発明を実施例によって説明する。

ただし本発明はこれらの実施例によって限定されるもの
ではない。

実施例１（ロ）９＝−４２．８°（１％クロロホルム）の２一（
６−メｌ・キシ−２−ナフチル）一プロピオン酸（ｌ一
体８４．２％およびｄ一体１５．８％の混合物）６，９
クにエチレングリコール５０ｒｕｌを加え、１２０℃〜
１２５℃に加熱して溶解させた。

次いで２８％のナトリウムメトキシド／メタノール溶液
１５ｍｌを加え、８０〜８５℃で１０分間加熱した。

反応液を減圧濃縮し、メタノールの大半を留去した。

１３５〜１４０℃で６時間加熱し、反応液を水中に注い
た。

希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去してｄｌ−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロビオン酸６．１ｇを得た。

（α）■＝０°（１％クロロホルム）。

実施例２（α）■＝＋３５．０°（１％クロロホノレム）の２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ｄ一
体７８％および１一体２２％の混合物）６．９１をジメ
チルホルムアミド５０ｍｌに溶解させ、２８％ナトリウ
ムメトキシド／メタノール溶液１５ｍｌを加えそして１
００〜１１０℃で２４時間加熱および攪拌を行なった。

反応液を水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、次いで酢酸エ
チルで抽出した。

酢酸エチルを減圧留去して２−（６−メトキシー２−ナ
フチル）−プロピオン酸６．２ｇを得た。

（α）■＝０°（１％クロロホルム）。

実施例３（α）■＝−４２．８°（１％クロロホルム）の２−（
６−メトキシー２−ナフチル）−ブロピオン酸（１一体
８４．２％およびｄ一体１５．８％の混合物）６，９ｇ
をエチレングリコール５０ｍｌに溶解させ、これに苛性
ソーダ５．６７を水１０ｍｌに溶解した溶液を加えそし
て封管中１３５〜１４５℃で１０時間加熱した。

反応液を水中に注ぎ、希塩酸で酸性化しそして酢酸エチ
ルで抽出した。

酢酸エチルを減圧留去してｄｌ−２−（６−メトキシー
２−ナフチル）−プロピオン酸６．０ｇを得た。

（α）■＝＋０°（１％クロロホルム）。実施例４（α）■＝−４２．８°（１％クロロホルム）の２−（
６−メトキン−２−ナフチル）−ブロピオン酸（１一体
８４．２％およびｄ一体１５，８％の混合物）６，９ｇ
に水酸化カリウム５６ｇを水１０ｍｌに溶解させて加え
、２２時間攪拌および還流を行なった。

反応液を水で希釈した後、希塩酸で酸性化しそして酢酸
エチルで抽出した。

抽出液を水および飽和食塩水で順次洗い、そして無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去してｄｌ−２ −（６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロビオン酸６．１１を得た。

〔α２｝■＝０°（１％クロロホルム）。実施例５（α）■＝−３０°（１％クロロホルム）の２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（１一体７４
％およびｄ一体２６％の混合物）６．９ｇをジメチルス
ルホキシド５０ｍｌに溶解させ、この溶液にカリウム第
３級ブトキシド粉末７．０ｇを加えそして１１５〜１２
０℃で２０時間加熱および攪拌を行なった。

反応液を水中に注ぎ、希塩酸で酸性化した後、酢酸エチ
ルで抽出した。

酢酸エチルを減圧留去してｄｌ−２−（６−メトキシー
２−ナフチル）−プロピオン酸６．１ｇを得た。

（α）■＝Ｏ°（１％クロロホルム）。

実施例６（α）■＝−６３．５°（１％クロロホルム）の２−（
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（１一体
１００％）６．９ｇに水酸化カリウム５．６ｇを水１０
ｍｌに溶解した溶液を加えそして２２時間攪拌および還
流を行なった。

反応液を水で希釈した後希塩酸で酸性化しそして酢酸エ
チルで抽出した。

（α）■＝０°（１％クロロホルム）。

Claims

【特許請求の範囲】

１ｄ−または１−２−（６−メトキシー２−ナフチル
）一プロピオン酸あるいは両者の混合物を非反応性極性
溶媒中で少なくとも１００℃以上の温度で式ＭＯＲ（式
中、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を示しそしてＲ
は水素または低級アルキル基を示す）の化合物と加熱処
理することを特徴とする、ｄ１−２−（６−メトキシー
２−ナフチル）−プロピオン酸の製造方法。