JP2000512644A - ５―ｈｔ―２ｃ受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬理学的活性を有する式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴基は独立して水素、ハロゲンであるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである］で示される化合物またはその塩、それらの製造方法、それらを含有する組成物、ならびに不安症のごときＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ−２Ｃ受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含有す る組成物、ならびにＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。 ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８（SmithKline Beecham plc）には、 ５ＨＴ_2c/2B受容体アンタゴニスト活性を有すると記載されたインドールおよび インドリン誘導体が記載されている。今回、ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８の一 般的範囲に含まれるが、そこには特に開示されていない新規クラスの化合物が見 いだされ、驚くべきことに、それらは増強された５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト 活性の特徴（増強された活性および経口投与後の作用持続性）を有することがわ かった。５ＨＴ_2C受容体アンタゴニストは、不安症、鬱病、てんかん、強迫観念 性疾患、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、拒食症および貧食症のような摂 食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピ ン類のような薬剤への耽溺、分裂病のごときＣＮＳ障害、さらには脊髄の外傷お よび／または脳水腫のごとき脳の傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有 用であると考えられる。また本発明化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）のごと き特定のＧＩ（胃腸）障害ならびに斑状水腫および網膜症のごとき微小血管の疾 病の治療においても有用と考えられる。 それゆえ、本発明は第１の態様において、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴基は独立して水素、ハロゲンであるか、または１個もしく はそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである］で 示される化合物またはその塩を提供する。 Ｃ_1-6アルキル基は単独であっても別の基の一部であってもよく、直鎖状であ っても分枝状であってもよい。 適当には、Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり、好ましくはＲ¹は水素であ る。 適当には、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴基は独立して水素、ハロゲンまたは１個もしく はそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである。好 ましくは、Ｒ²は１個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-6アル キル、詳細にはＣＦ₃であってＲ³はＣ_1-6アルキル、詳細にはメチルであり、あ るいはＲ²は水素であってＲ³はハロゲン、詳細には臭素であるか、または１個も しくはそれ以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-6アルキル、詳細にはＣＦ₃で ある。好ましくは、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり、詳細にはメチルであ る。 本発明の特定の化合物は： ５−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５− イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イルカルバモ イル］−５−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）−３−メチルピ リジン−５−イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−ブロモ−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５− イルカルバモイル］−インドリン、 １−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イルカルバモ イル］−６−トリフルオロメチル−インドリン、 およびそれらの医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物は、慣用的に医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩 酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マン デリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成しうる。 また式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドまたは水和物のごとき溶媒和物を形成 でき、本発明はこれらの形態も包含する。本明細書において、用語「式（Ｉ）の 化合物」はこれらの形態も包含する。 式（Ｉ）の特定の化合物は、エナンチオマーを包含する立体異性体として存在 可能であり、本発明は、これらの各立体異性体ならびにラセミ体を包含するそれ らの混合物を包含する。通常の方法により、異なる立体異性体を互いに分離する ことができ、あるいはいずれの異性体も立体特異的合成または不斉合成により得 ることができる。また本発明は互変異性体およびそれらの混合物も包含する。 ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８の手順のごとき標準的手順を用いて、例えば、 式（ＩＩ） で示される化合物と式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ａおよ びＢは、カップリングの際に部分−ＮＨＣＯ−を形成するに必要な適当な官能基 を含む］ で示される化合物とをカップリングさせ、その後、所望によりその医薬上許容さ れる塩を形成させることにより本発明化合物を製造することができる。 基ＡおよびＢの適当な例は： （ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＢが水素、 （ｉｉ）Ａが−ＮＨＣＯＬでありＢが水素 （ｉｉｉ）Ａが−ＮＨ₂でありＢがＣＯＬあるいは （ｉｖ）ＡがハロゲンでありＢが−ＣＯＮＨ₂ を包含する（Ｌは脱離基である）。脱離基Ｌの適当な例は、クロロ、ブロモのご ときハロゲン、イミダゾール、あるいは例えば１個もしくはそれ以上のハロゲン で置換されていてもよいフェノキシまたはフェニルチオを包含する。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は既知方法または既知方法に類似の方法 により製造してもよく、例えば、ＷＯ９５／０１９７６およびＰＣＴ／ＥＰ９６ ／００３６８に記載の手順を用いて製造してもよい。 新規な式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体は本発明の一部を形成する。 慣用的には、医薬上許容される塩を、適当な酸または酸誘導体との反応により 製造してもよい。慣用的には、過酸化水素または過安息香酸との反応によりＮ− オキシドを得てもよい。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＨＴ_2C受容体アンタ ゴニスト活性を有し、不安症、鬱病、てんかん、強迫観念性疾患、偏頭痛、アル ツハイマー病、睡眠障害、拒食症および貧食症のような摂食障害、パニック発作 、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のような薬剤への 耽溺、分裂病のごときＣＮＳ障害、さらには脊髄の外傷および／または脳水腫の ごとき脳の傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると考えられる 。また本発明化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）のごとき特定のＧＩ（胃腸） 障害ならびに斑状水腫および網膜症のごとき微小血管の疾病の治療または予防に 潜在的に有用であると考えられる。 よって、さらに本発明は、とりわけ上記疾病の治療または予防における治療物 質として使用される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供す る。 さらに本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を対象に投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾病の 治療または予防方法を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療または予防のための医薬 の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供す る。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬 上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 本発明医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧での混合により製造して もよく、通常には経口、非経口または直腸投与に適合され、そのようなものとし て錠剤、カプセル、経口液体調合品、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末 、注射可能または輸液可能な溶液もしくは懸濁液、または坐薬の形態であっても よい。経口投与可能組成物が一般的に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、結合剤、充填 剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含 有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコー ティングしてもよい。 経口液体調合品は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な 担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤 、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、および必要ならば慣用的な香 料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。 非経口投与用には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担 体を用いて液体の１回分の剤形を調製する。使用担体および濃度にもよるが、本 発明化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製に際して、化 合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填してシールする 前にフィルター滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩 衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解する。安定性をさせるために、組成物 をバイアルに充填後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を 担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないこと以外は実質 的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に溶解する前にエチレンオキ サイドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性 剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。 投与方法にもよるが、組成物は０.１ないし９９重量％、好ましくは１０ない し６０重量％の活性物質を含有していてもよい。 上記疾病の治療に用いる化合物の用量は、疾病の重さ、対象の体重、および他 の同様の因子に応じて通常どおり変更されよう。しかしながら、一般的指針とし て、適当な１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５な いし２０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日 に１回以上、例えば１日に２回または３回投与して、１日の全用量が約０.５な いし１００ｍｇとなるようにしてもよい。かかる治療を何週間または何カ月かに わたり継続してもよい。 本発明に従って投与する場合、本発明化合物については許容されない毒物学的 効果は考えられない。 以下の記載例および実施例は本発明化合物の製造を説明する。 記載例１ ５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン（Ｄ１） 乾ジメチルホルムアミド（１９０ｍｌ）中の２−ピリジルカルビノール（７. ５ｇ,０.０６９ｍｏｌｅ）を−２０℃まで冷却し、アルゴン下で、鉱油中水素化 ナトリウム８０％分散物(２.０７ｇ,０.０６９ｍｏｌｅ)を滴下して処理した。 混合物を−２０℃で２時間撹拌した。２−クロロ−５−ニトロピリジン（８.８ ３ｇ,０.０５８ｍｏｌｅ）を添加し、混合物を−２０℃で０.５時間撹拌し、つ いで、室温まで温め、１８時間撹拌した。水を滴下し、溶媒を減圧除去した。残 渣をジクロロメタンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄 し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物（１２.２ｇ,９１％） をオレンジ色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５.６１（２Ｈ,ｓ）,６ .９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２１〜７.３１（１Ｈ,ｍ）,７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ ＝８）,７.７３（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝２,７）,８.４０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３,８）,８. ６５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３）,９.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）。 記載例２ ５−アミノ−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン（Ｄ２） エタノール（７０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルメチルオ キシ）ピリジン（Ｄ１,２.０ｇ,０.００８７ｍｏｌｅ）をＨＣｌ（１５ｍｌ）中 の塩化すず（ＩＩ）（８.３g,０.０４４ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を５０℃ に０.５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水で希釈し、１０％水酸化ナ トリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル中に抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ 、減圧蒸発させて標記化合物を褐色油状物質として得た（１.３６ｇ,７８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ;ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）:３.３８（２Ｈ,ｂｒ ｓ ）,５.４３（２Ｈ,ｓ）,６.７３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.０６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝ ３,９）,７.１３〜７.２６（１Ｈ,ｍ）,７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.５８〜 ７.７７（２Ｈ,ｍ）,８.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）。 記載例３ Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イル］カルバミ ン酸フェニル ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−アミノ−２−（ピリジン−２−イルメチ ルオキシ）ピリジン(Ｄ２,１.３６ｇ,０.００６８ｍｏｌｅ)をアルゴン下で０℃ に冷却した。トリエチルアミン（１.０４ｍｌ,０.００７５ｍｏｌｅ）を添加し 、ついで、クロロギ酸フェニル（０.９４ｍｌ,０.００７５ｍｏｌｅ）を滴下し 、混合物を室温で４時間撹拌し、水洗し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、ついで、減 圧蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに 供して標記化合物を固体として得た（１.９ｇ,８７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５.４９（２Ｈ,ｓ）,６ .８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.０８〜７.５０（８Ｈ,ｍ）,７.７０（１Ｈ,ｄｔ, Ｊ＝２,８）,７.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３）,８.６２ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３）。 記載例４ （２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（Ｄ４） 乾ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ニトロベンゾトリフルオライド（５ｇ，０.０ ２６ｍｏｌe）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（４.８６ｇ，０.０ ２９ｍｏｌｅ）を、乾ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のカリウム−ｔ−ブトキシド（６. ４ｇ,０.０５７ｍｏｌｅ）に、アルゴン下、−１０℃において１時間かけて滴下 した。混合物を−１０℃でさらに３時間撹拌し、その後、５Ｎ ＨＣｌ／氷水（ １：１）（３００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）中に抽出した。Ｄ ＣＭ抽出物を１０％水酸化ナトリウム水溶液、５Ｎ塩酸、ついでブラインで洗浄 し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。得られた油状物質を、２０％酢 酸エチル／６０〜８０°石油エーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー に供して標記化合物をオレンジ色油状物質（１.９ｇ,３２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：４.２６（２Ｈ,ｓ）,７ .８７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.０２（１Ｈ,ｓ）,８.３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。 記載例５ ５−トリフルオロメチルインドール（Ｄ５） ９０％ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）および氷酢酸（０.２５ｍｌ）中の（２−ニ トロ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（Ｄ４,１.９ｇ,０.０ ０８８ｍｏｌｅ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下、室温で２時間、５０ｐ ｓｉで水素添加した。ケイソウ土で触媒を濾別後、溶媒を減圧除去した。炭酸カ リウム飽和溶液で残渣を塩基性にし、ＤＣＭ中に抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ せ、減圧蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／６０〜８０° 石油エーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物をわ ずかに灰色がかった白色の固体として得た（１.０ｇ,６５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.６５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝ １）,７.３０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１）,７.３６〜７.５８（２Ｈ,ｍ）,７.９４（１Ｈ ,ｓ）,８.３４（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 記載例６ ５−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ６） 氷酢酸（２５ｍｌ）中の５−トリフルオロメチルインドール（Ｄ５,１.０ｇ, ０.００５７ｍｏｌｅ）を、アルゴン下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.７ ｇ,０.０２７ｍｏｌｅ）で処理し、室温で２時間処理した。混合物を水（２００ ｍｌ）に注ぎ、４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中に抽出し 、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。残渣を、２０％酢酸エチル／６０ 〜８０°石油エーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化 合物（０.４５ｇ,４５％）をうす黄色油状物質を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３.０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝ ８）,３.６５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.０２（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,６.６０（１Ｈ,ｄ ,Ｊ＝７）,７.２８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２）,７.３０（１Ｈ,ｓ）。 記載例７ （５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリ ル（Ｄ７） 乾ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメ チルベンゼン（９３ｇ,０.４２１ｍｏｌ）および４−クロロフェノキシアセトニ トリル（７７.５５ｇ,０.４６３ｍｏｌ）の混合物を、−１０℃の乾ＤＭＦ（４ ００ｍｌ）中のＫＯ^tＢｕ（１０３.８５ｇ,０.９２７ｍｏｌ）の撹拌されている 溶液に、０.７５時間かけて滴下した。添加完了後、得られた紫色溶液を−１０ ℃に１時間維持し、ついで、氷／水（１.５Ｌ）および５Ｍ ＨＣｌ水溶液 （１.５Ｌ）の混合物中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ１Ｌ ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ れ、ついで、減圧蒸発させた。残渣を、１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して粗生成物を得て、 これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させて標記化合物を白色固体として 得た（８５.１３ｇ,７８％）。融点１０３〜１０４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４.１０（３Ｈ,ｓ）,４.３７（２Ｈ,ｓ）,８.５３ （１Ｈ,ｓ）。 記載例８ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドール（Ｄ８） エタノール／水（９：１,１.６Ｌ）および氷酢酸（１６ｍｌ）中の（５−メト キシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（Ｄ７） （８５ｇ,０．３２７ｍｏｌ）を、５０ｐｓｉにおいて、室温で０.５時間、炭素 上１０％パラジウムで水素添加した。反応混合物を濾過し、減圧蒸発させた。残 渣をＫ₂ＣＯ₃水溶液（１Ｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）間に分配させ、 一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させて標記インドール（ ６７.６３ｇ,９６％）を灰色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.９４（３Ｈ,ｓ）,６.５３（１Ｈ,ｍ）,７.２１ （１Ｈ,ｓ）,７.３２（１Ｈ,ｍ）,７.６４（１Ｈ,ｓ）,８.２５（１Ｈ,ｂｒ ｓ ）。 記載例９ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ９） 氷酢酸（５００ｍｌ）中のインドール(Ｄ８)（６７.６３ｇ,０.３１５ｍｏｌ ）を、室温で撹拌しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ,０.６３７ｍ ｏｌ）を少しずつ添加して処理した。室温で３時間後、反応混合物を水（５００ ｍｌ）で希釈し、冷却しながら４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。次いで、 混合物をジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、抽出物を乾燥 （Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させて標記化合物（６７.７３ｇ,９９％）をわずかに 灰色がかった白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０７（２Ｈ,ｔ）,３.５８（２Ｈ,ｔ）,３.６７ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）,３.８３（３Ｈ,ｓ）,６.８３（１Ｈ,ｓ）,６.８８（１Ｈ, ｓ）。 記載例１０ ５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１０） 乾クロロホルム（７０ｍｌ）中の５−メトキシ−６−トリフルオロメチルイン ドリン（Ｄ９,７.５ｇ,３４.３ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン(１２. ５ｍｌ,８９.３ｍｍｏｌ)の混合物を還流させて６５時間加熱した。ついで、メ タノールを冷却した混合物に撹拌しながら注意深く添加し、ついで、減圧蒸発さ せた。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性となるまで処理し、ついで水で 処理し、ついで、ジクロロメタン／メタノールで抽出した。有機抽出物をブライ ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ソックスレー装置で残渣をエーテルで抽出 し、得られた溶液を濃縮して標記化合物を３クロップで得た（全収量２.８５ｇ, ４１％）。融点＞１８０℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：３.Ｏ２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,３.５２ （２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,４.００（３Ｈ,ｓ）,６.７７（１Ｈ,ｓ）,６.８３（１Ｈ, ｓ）。 記載例１１ １−アセチル−５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１） 乾ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のインドリン（Ｄ１０,２.８４ｇ,１４ｍｍ ｏl）および無水酢酸（１.３２ｍｌ,１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹 拌し、ついで、蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液で注意深く処理し 、ついで、固体生成物を濾別し、水洗し、乾燥させて標記化合物を得た（３.２ ８ｇ,９６％）。融点２４４〜２４７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.１０（３Ｈ,ｓ）,３.１１（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝８）,４.０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.８８（１Ｈ,ｓ）,８.１８（１Ｈ,ｓ） 。 記載例１２ １−アセチル−６−トリフルオロメチル−５−トリフルオロメチルスルホニルオ キシ−インドリン（Ｄ１２） ０℃の乾ピリジン（１０ｍｌ）中のアセチルインドリン（Ｄ１１,１.１９ｇ, ４.９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.５２ｇ,５. ４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物を一晩撹拌し、その間に室温まで除々 に温めた。混合物を途中まで蒸発させ、残った液体を水で十分に希釈し、沈殿を 濾別した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸、ついでブライ ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物（１.７７ｇ,９６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２８（３Ｈ,ｓ）,３.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２９（１Ｈ,ｓ）,８.６０（１Ｈ,ｓ）。 ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８（ＭＨ⁺）。 記載例１３ ５−メチル-６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１３） 乾ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のトリフルオロメチルスルホニルオキ シインドリン(Ｄ１２,１.７７ｇ,４.６９ｍｍｏｌ)、塩化リチウム（０.６０ｇ, １４.１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ Ｉ）（０.１０ｇ,０.１４ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラメチルすず（０.７２ｍ ｌ,５.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３.５時間加熱し、ついで 、冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水間に分配させ、有機相を ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をエタノール（３０ｍｌ） に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７.５ｍｌ）および固体水酸化ナト リウム（１ｇ）を添加し、混合物を還流させて一晩加熱した。エタノールを減圧 除去し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブライン で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、減圧しながら２：１エーテル／石油 エーテルで 溶離するシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに供して標記化合物(０.７０ ｇ,７４％)を得た。融点４３〜４４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３４（３Ｈ,ｓ）,３.０２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ３.５７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.７８（１Ｈ,ブロード）,６.８５（１Ｈ,ｓ）,７ .００（１Ｈ,ｓ）。 記載例１４ ３−メチル−５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン（ Ｄ１４） 乾ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−ピリジルカルビノール（１.９ ６ｇ,１８ｍmｏｌ）を−２０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分 散物を０.４８g,１６ｍｍｏl）を少しずつ添加して処理した。混合物をアルゴン 下、−２０℃で１時間撹拌し、ついで、乾ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中 の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２.０７ｇ,１２ｍｍｏｌ）の 溶液を添加し、混合物を１６時間放置して室温まで温めた。溶媒を減圧除去し、 残渣をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液 （７５ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減 圧蒸発きせて残渣を得て、これを、１：１酢酸エチル／石油エーテルを溶離液と して用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して標記化合物(１.４７ｇ ,５１％)をレモン色結晶として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.３８（３Ｈ,ｓ）,５. ６３（２Ｈ,ｓ）,７.２５（１Ｈ,ｍ）,７.４３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.７１（１ Ｈ,ｍＪ＝８,１）,８.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）,８.６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８. ９２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）。 記載例１５ ５−アミノ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン（ Ｄ１５） エタノール（１００ｍｌ）中の３−メチル−５−ニトロ−２−（ピリジン−２ −イルメチルオキシ）ピリジン（Ｄ１４,１.４２ｇ,５.８ｍｍｏｌ）を、６０℃ において、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の塩化すず（ＩＩ）（５.６８ｇ）の溶液を 滴下して処理した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、ついで、冷却し、水で希釈 し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。水溶液をジクロロメタン（ ３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合 物（１.２４ｇ,１００％）を褐色液体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.２３（３Ｈ,ｓ）,５ .４４（２Ｈ,ｓ）,６.９０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１３）,７.１８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）, ７.４４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.６８（１Ｈ,ｍ,Ｊ ＝７）,8.５９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４）。 実施例１ ５−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イ ルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ１） 乾アセトニトリル（１０ｍｌ）中のインドリン（Ｄ１３,０.３０ｇ,１.４９ｍ ｍｏｌ）、カルバミン酸フェニル（Ｄ３,０.４８ｇ,１.５ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン(０.２０ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ)の混合物を短時間温めて反応物を 完全に溶液中に溶解させ、ついで、室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ ）中に注ぎ、沈殿を濾別し、水洗し、乾燥させた。粗生成物を、４％メタノール ／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（２５ｇ）クロマトグラフィーに供した 。溶離した生成物をジクロロメタン／メタノールから再結晶させて標記化合物（ ０.３５ｇ,５５％）を得た。融点２１９〜２２０℃。 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２.３６（３Ｈ,Ｓ）,３.２２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８） ,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,５.４０（２Ｈ,ｓ）,６.９３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）, ７.２５（１Ｈ,ｓ）,７.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,５）,７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ７）,７.８０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,７.９０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２）,８.１５（ １Ｈ,ｓ）,８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）,８.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.６７（ １Ｈ, ｓ）。 実施例２ １−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イルカルバモイ ル］−５−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２） 乾ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−［２−（ピリジン−２−イルメ チルオキシ）ピリジン−５−イル］カルバミン酸フェニル（Ｄ３,０.２０ｇ,０. ６２ｍｍｏｌ）を、５−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ６,０.１２ｇ,０.６ ２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶媒 を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶 液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。得られた油状物質を、 ２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供 し、ジエチルエーテルで粉砕して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体 として得た（０.８８ｇ,３１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ｄ₆ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ ＝１０）,４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１０）,５.４０（２Ｈ,ｓ）,６.９４（１Ｈ,ｄ ,Ｊ＝１０）,７.２８〜７.３７(１Ｈ,ｍ）,７.４０〜７.５８（３Ｈ,ｍ）,７.８ ２（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝２,７）,７.９０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２,７）,８.００（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝１０）,８.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３）,８.５６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.７ ５（１Ｈ,ｓ）。 実施例３ ５−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）−３−メチルピリ ジン−５−イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３） ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−アミノ−３−メチル−２−（ピリジン− ２−イルメチルオキシ）ピリジン（Ｄ１５,０.５ｇ,２.３ｍｍｏｌ）をアルゴン 下、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.３２ｍｌ,２.３ｍｍｏｌ）を 添加し、ついで、クロロギ酸フェニル（０.３５ｍｌ,２.８ｍｍｏｌ）を滴下し た。 混合物を室温まで温め、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ついで、重炭 酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発 させてＮ−２−［３−メチル−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン− ５−イル］カルバミン酸フェニルを得た。アルゴン下、１００℃において、粗カ ルバミン酸エステルをＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−メチル−６−トリフルオロメ チルインドリン(Ｄ７,０.４７ｇ,０.００２３ｍｏｌ，１当量)およびトリエチル アミン（１ｍｌ）で２時間処理し、ついで、放冷した。溶媒を減圧除去し、残渣 をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ ０ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸 発させて粗生成物を得て、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用い るフラッシュクロマトグラフィーに供し、ついで、ジクロロメタン／６０−８０ ℃石油エーテルから再結晶させて標記化合物（０.２７ｇ,２８％）を白色結晶と して得た。１８８〜１８９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ,ｓ）,２ .４０（３Ｈ,ｓ）,３.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,４.０９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,５. ５１（２Ｈ,ｓ）,6.３６（１Ｈ,ｂ ｓ）,７.０７（１Ｈ,ｓ）,７.２０（１Ｈ, ｔ,Ｊ＝７）,７.４３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８),７.６８（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７,１）,７.７ ７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１）,７.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１）,８.２３（１Ｈ,ｓ）,８.５ ９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４）。 ＭＳ ｍ／ｚ＝４４３（ＭＨ⁺）。 実施例４ ５−ブロモ−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イ ルカルバモイル］−インドリン（Ｅ４） 実施例１と同様の方法を用いてＮ−[２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ ）ピリジン−５−イル］カルバミン酸フェニル（Ｄ３）および５−ブロモインド リンを標記化合物に変換した。融点１３８〜１３９℃。 実施例５ １−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イルカルバモイ ル］−６−トリフルオロメチル-インドリン（Ｅ５） 実施例１と同様の方法を用いてＮ−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ ）ピリジン−５−イル］カルバミン酸フェニル（Ｄ３）および６−トリフルオロ メチルインドリン（ＷＯ９６／２３７８３）を標記化合物に変換した。融点１７ ８〜１７９℃。 薬理学的データ ２９３細胞において発現されたラットまたはヒト５−ＨＴ_2Cクローンへのインビ トロにおける［³Ｈ］−メスレルギンの結合 ＷＯ９４／０４５３３において説明されている手順に従って化合物を試験する ことができる。実施例の化合物はヒト細胞において約８.６ないし９.５のｐＫｉ を有していた。 ＭＣＰＰにより誘動される低運動性の回復 ＷＯ９４／０４５３３において説明されている手順に従って化合物を試験する ことができる。実施例の化合物は、ラットに１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与後、 良好な活性を示し、作用が長時間持続した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴基は独立して水素、ハロゲンであるか、または１個もしく はそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである］で 示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ¹が水素である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²が水素またはＣＦ₃である請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ｒ³が水素、臭素、ＣＦ₃またはメチルである請求項１ないし３のいずれか １項に記載の化合物。 ５．Ｒ⁴が水素またはＣ_1-6アルキルである請求項１ないし４のいずれか１項に 記載の化合物。 ６．５−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン− ５−イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イルカルバモ イル］−５−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メチル-１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）−３−メチルピ リジン−５−イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−ブロモ−１−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５− イルカルバモイル］−インドリン、 １−［２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリジン−５−イルカルバモ イル］−６−トリフルオロメチル−インドリン、 およびそれらの医薬上許容される塩 である請求項１記載の化合物。 ７．式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（ＩＩ） で示される化合物と式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ａおよ びＢは、カップリングの際に部分−ＮＨＣＯ−を形成するに必要な適当な官能基 を含む］で示される化合物とを反応させ、その後、所望によりその医薬上許容さ れる塩を形成させることを含み、 基ＡおよびＢの適当な例は： （ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＢが水素、 （ｉｉ）Ａが−ＮＨＣＯＬでありＢが水素 （ｉｉｉ）Ａが−ＮＨ₂でありＢがＣＯＬ、あるいは （ｉｖ）ＡがハロゲンでありＢが−ＣＯＮＨ₂ を包含し、Ｌは脱離基であり、脱離基Ｌの適当な例は、クロロ、ブロモのごとき ハロゲン、イミダゾール、あるいは例えばハロゲンで置換されていてもよいフェ ノキシまたはフェニルチオを包含するものである方法。 ８．治療に使用される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。 ９．請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される 担体または賦形剤を含む医薬組成物。 １０．不安症および／または鬱病の治療のための医薬の製造のための請求項１ ないし６のいずれか１項に記載の化合物の使用。