JPH10511375A - フィブリノゲン拮抗剤として有用なピペリジン酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学上許容される誘導体を提供する（式中、ＸはＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨを表し、そしてＹは水素原子またはフェニルメチル基を表し、ここでフェニル基は１または２以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）。式（Ｉ）の化合物は血小板の凝集を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノゲン拮抗剤として有用なピペリジン酢酸誘導体 本発明は、酢酸誘導体、それらの製造方法、このような化合物を含有する医薬 組成物、および薬剤におけるそれらの使用に関する。 糖タンパク質複合体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａは、血小板の凝集および血栓の形成 に要求される接着機能を媒介する血小板上のフィブリノゲン結合部位であること が広く受け入れられている。今般、我々は、推定上のフィブリノゲンレセプター ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体へのフィブリノゲンの結合を阻害することによって 、フィブリノゲン依存性血小板の凝集を阻害する非ペプチド化合物の一つのグル ープを見出した。 そして、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘 導体を提供する： 式中、 ＸはＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨを表し、そして Ｙは水素原子またはフェニルメチル基を表し、ここでフェニル基は１または２ 以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。 薬学上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物、または受容体に投与したと き、式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝物質または残基を提供できる（直接 または間接的に）任意の他の化合物の、薬学上許容される塩、溶媒和物またはエ ステル、またはこのようなエステルの塩または溶媒和物を意味する。 薬学上の使用のために、前述の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩を 、例えば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学上許容される塩の製造におい て使用できることが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物の適当な生理学上許容される塩の例は、無機酸または有機酸 と形成された酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安 息香酸塩、ナフトエート、ヒドロキシナフトエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩 、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリ チル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、トリカ ルバリレート、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩）および無機塩基塩 、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）である。 式（Ｉ）の化合物の他の塩は、トリフルオロ酢酸と形成した塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は化合物中の任意の官能基において薬学上許容される誘導体 を提供するするように修飾することができることを当業者は理解するであろう。 このような誘導体として、カルボキシル官能基において修飾された化合物は特に 重要である。 したがって、重要な化合物は式（Ｉ）の化合物カルボン酸エステルを包含する 。このようなエステルの例はＣ_1-6アルキルエステルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体は２以上の位置において誘導化で きることを当業者は理解するであろう。 さらに、式（Ｉ）のカルボン酸エステル誘導体は、式（Ｉ）の化合物の製造に おける中間体として、または式（Ｉ）の薬学上許容される誘導体として、または 両者として有用であろうことを当業者は理解するであろう。 用語「アルキル」は、基または基の一部分として、直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。 好ましくは、ＸはＣＨ＝ＣＨを表す。 好ましくは、Ｙは水素原子を表す。 本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体およびそれらの薬学上許容され る誘導体、例えば、すべての幾何異性体、互変異性体および光学的形態、または それらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を包含する。 Ｘが（Ｅ）立体配置のＣＨ＝ＣＨを表す化合物は特に好ましい。 本発明の好ましい化合物は、下記の通りである： ｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（２−ピペリジン−４−イル −（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル ｝−酢酸、およびその薬学上許容される誘導体、 ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダ ゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸；およびその薬学上許容さ れる誘導体。 本発明の特に好ましい化合物は、下記の通りである： ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダ ゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸塩酸塩、およびその水和物 。 式（Ｉ）の化合物は、ボーン(Born)型光学的凝集メーター(Born、G.V.、1962、N ature、194、927-929)を使用して、ヒトの洗浄および再懸濁された血小板(HRP)に ついて実施された研究により証明されるように、血小板の凝集を阻害する。 本発明の化合物のフィブリノゲンアンタゴニスト活性にかんがみて、本発明の 化合物はヒトおよび獣医学的薬剤において使用するために、特に血栓性疾患の治 療において、重要性を有する。血栓性疾患の特定の例はこの分野において知られ ており、そして閉塞性血管疾患、例えば、心筋梗塞、心臓致死、アンギナ、一時 的虚血性発作および血栓性発作、アテローム性動脈硬化症、血管壁性疾患、末梢 血管性疾患、ネフロパシー、網膜症、術後血栓症、肺性塞栓症、深静脈血栓症お よび網膜静脈血栓症を包含する。本発明の化合物は、また、器官移植（特に心臓 および腎臓）、冠状動脈バイパス、末梢動脈バイパス、血管形成術、血栓崩壊お よび動脈内膜切除術の術中および術後の合併症の予防的治療において使用するた めに重要である。 本発明の化合物は、また、糖タンパク質複合体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａまたは他 のインテグリンレセプターが関係づけられる他の症状の治療において使用するた めに有効であることがある。したがって、例えば、本発明の化合物は創傷の治癒 を増強し、そして骨の吸収の増加により引き起こされるか、または媒介される骨 の症状の治療において有効であろう。骨の疾患の特定の例はこの分野において知 られており、オステオポローシス、悪性過カルシウム血症、骨の転移による骨減 少症、歯周疾患、上皮小体機能冗進症、特に慢性関節リウマチにおける関節周囲 侵食、パジェット病、不動誘発骨減少症およびグルココルチコイド治療を包含す る。 本発明の化合物は、また、ある種の癌疾患の治療のために有効である。例えば 、本発明の化合物は、癌における転移を予防または遅延するために使用できる。 本発明の他の面によれば、ヒトまたは獣医学的薬剤において使用するための、 特に血栓性疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学上許 容される誘導体が提供される。 本発明のその他の面によれば、糖タンパク質複合体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａまた は他のインテグリンレセプターにより媒介される症状の治療において使用するた めの式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される誘導体が提供される。 本発明の他の面によれば、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容 される誘導体を投与することを含んでなる、糖タンパク質複合体ＧｐＩＩｂ／ ＩＩＩａまたは他のインテグリンレセプターにより媒介される症状を有するヒト または動物の患者を治療する方法が提供される。 本発明の他の面によれば、血栓性疾患の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ） の化合物または薬学上許容される誘導体の使用が提供される。 本発明のその他の面によれば、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学上 許容される誘導体を投与することを含んでなる、血栓性疾患を有するヒトまたは 動物の患者の治療法が提供される。 治療に対する言及は、特記しない限り、確立された症状の治療および予防的治 療の双方を包含することを理解すべきである。 本発明の化合物は１または２以上の他の治療剤と組み合わせて有利に使用でき ることが理解されるであろう。補助的治療に適当な薬剤の例は、血栓崩壊剤また は血栓崩壊または線維素溶解を刺激する任意の他の化合物および細胞障害性薬剤 である。本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される誘導体を１または ２以上の他の治療剤と組み合わせて使用することを包含することを理解すべきで ある。 式（Ｉ）の化合物および薬学上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で好都 合に投与される。したがって、本発明の他の面において、式（Ｉ）の化合物また はヒトまたは獣医学的薬剤において使用するために適合したその薬学上許容され る誘導体を含んでなる医薬組成物が提供される。このような組成物は、慣用法に おいて、１または２以上の薬学上許容される担体または賦形剤と混合して使用の ために提供することができる。 本発明による化合物は任意の適当な方法において投与のために処方することが できる。化合物は、例えば、局所投与または吸入による投与のために、または、 より好ましくは、経口または非経口投与のために処方することができる。 経口投与のために、医薬組成物は、例えば、慣用手段により許容される賦形剤 を使用して製造された錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液、シロップ剤または懸濁液 、の形態を取ることができる。 経皮投与について、医薬組成物は経皮パッチ、例えば、経皮イオン導入パッチ の形態で提供することができる。 非経口投与のために、医薬組成物は注射または連続的注入（例えば、静脈内、 脈管内または皮下）として提供することができる。化合物は、油性または水性ビ ヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして処 方剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。 注射による投与のために、これらは単位投与の提供または好ましくは保存剤を添 加した多投与の提供の形態を取ることができる。 また、非経口投与のために、活性成分は適当なビヒクルで再構成するための粉 末の形態であることができる。 本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方することができる。このよう な長く作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射 により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまた は疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂 、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩、を使用して処方することができる。 前述したように、本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用で きる。したがって、本発明は、他の面において、式（Ｉ）の化合物または薬学上 許容される誘導体と、他の治療剤、特に血栓崩壊剤、または血小板凝集のインヒ ビター、例えば、アスピリンとを含んでなる組み合わせを提供する。 前述の組み合わせは医薬組成物の形態で使用のために好都合に提供することが でき、したがって、上記において定義した化合物と、薬学上許容される担体また は賦形剤との組み合わせを含んでなる医薬処方物は本発明の他の面を構成する。 このような組み合わせの個々の化合物は、順次にまたは同時に別々のまたは組み 合わされた医薬処方物で投与することができる。 式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される誘導体を同一の疾患に対して活性な 第２治療剤と組み合わせてを使用するとき、各化合物の投与量は、化合物を単独 で使用するときの投与量と異なることがある。当業者は適当な投与量を容易に理 解するであろう。 人間の治療のために提案される式（Ｉ）の化合物の１日量は０．０１ｍｇ／ｋ ｇ〜３０ｍｇ／ｋｇであり、これは好都合には１〜４回の投与で投与することが できる。使用する正確な投与量は、患者の年令および症状および投与のルートに 依存するであろう。したがって、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの １日量は全身の投与に適当であろう。 式（Ｉ）の化合物および薬学上許容される誘導体は、類似の構造の化合物の製 造について、この分野において知られている方法により製造することができる。 式（Ｉ）の化合物および薬学上許容される誘導体の適当な製造方法を下に記載 する。 特記しない限り、下記のＸおよびＹが式（Ｉ）において定義した通りである式 において、Ｒは塩素、臭素またはヨウ素原子、または基−ＯＳＯ₂ＣＦ₃を表し、 Ｌｇは離脱基、例えば、メタンスルホネートの離脱基を表し、そしてＰｈは１ま たは２以上のハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基を表す。 したがって、第１の方法（Ａ）によれば、ＸがＣＨ＝ＣＨを表す、式（Ｉ）の 化合物は、式（ＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体と反応させることによって製造することが できる。好都合には、この反応は塩基、例えば、第三アミン；移金属触媒、例え ば、パラジウム触媒、例えば、パラジウムトリアリールホスフィン触媒；溶媒； の存在下に、高温、例えば、８０〜１２０℃において実施される。 第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、前駆体として式（Ｉ）の化 合物を利用して、相互変換により製造することができる。 例えば、ＸがＣＨ₂−ＣＨ₂を表す、式（Ｉ）の化合物を、ＸがＣＨ＝ＣＨを表 す、式（Ｉ）の化合物から水素化により製造することができる。水素化は遷移金 属触媒、例えば、ラネーニッケル、またはパラジウム、白金またはロジウム触媒 の存在下に実施することができる。好都合には、この反応は溶媒、例えば、アル コール（例、エタノール）中で実施される。 また、水素化はジイミドを使用して実施することができる。好都合には、ジイ ミドは適当な塩、例えば、ジアゼンジカルボン酸、二カリウム塩から現場で発生 さ、そしてこの反応は酸、例えば、酢酸、および溶媒、例えば、アルコール（例 、メタノール）の存在下に実施される。 Ｙが水素原子以外である、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが水素原子である、式（Ｉ ）の対応する化合物から、試薬Ｌｇ−ＣＨ₂−Ｐｈで処理することによって製造 することができる。好都合には、この反応は塩基、例えば、アルカリ金属の水酸 化物の存在下に、溶媒、例えば、極性非プロトン性溶媒中で、周囲温度において 実施される。 Ｌｇ−ＣＨ₂−Ｐｈに関して適当な離脱原子または基は、有機化学の多数の標 準的テキスト、例えば、″Advanced Organic Chemistry″、Jerry、March、第4 版(Wiley、1992)の第３５７ページの表１０．１０に記載されている。上記反応に おける特定の離脱基の選択は、所望の式（Ｉ）の化合物、基−ＣＨ₂−Ｐｈおよ び使用する反応条件に依存することがあることを当業者は理解するであろう。 上記方法におけるいずれかの段階において、分子中の１または２以上の感受性 基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要であるか、または望まし いことがあることは当業者に理解されるであろう。 したがって、式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法（Ｃ）は、式（Ｉ）の化合 物の保護された誘導体を脱保護することを含んでなる。この方法の特定の態様に おいて、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の保護されたカルボキシル誘導体 から製造できる。この方法の他の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の 化合物の保護されたアミン誘導体から製造できる。 式（Ｉ）の化合物の製造において使用する保護基は、慣用法において使用でき る。例えば、下記の文献に記載されている慣用法を参照のこと：″Protective G roups in Organic Synthesis″、Theodora W.Green、第2 版(John Wiley & Sons 、1991)、これには、また、このような基の除去する方法が記載されている。 特定のカルボキシル保護基には、例えば、下記のものが包含される：カルボン 酸エステル基、例えば、カルボン酸アルキルまたはアラルキルエステル、例えば 、エステル官能のアルキルまたはアラルキル部分がメチル、エチル、ｔ−ブチル 、メトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルまたはｐ −ニトロベンジルであるエステル。エステルは非分枝鎖状アルキル（例、メチル ）エステルであるとき、脱保護は、例えば、水酸化リチウムを使用する、塩基性 加水分解、または、例えば、塩酸を使用する、酸性加水分解、の条件下に実施す ることができる。ｔ−ブチルおよびトリフェニルメチルエステル基は、例えば、 ギ酸またはトリフルオロ酢酸を使用して周囲温度において、または酢酸中の塩酸 を 使用して、酸性加水分解の条件下に除去できる。ベンジル、ジフェニルメチルお よびニトロベンジルエステル基は、金属触媒（例、パラジウム）の存在下に除去 できる。 特定のアミノ保護基は、例えば、アラルキル基、例えば、ベンジル、ジフェニ ルメチルまたはトリフェニルメチル基；およびアシル基、例えば、ｎ−ベンジル オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチル基を包 含する。 式（Ｉ）の化合物の特定の異性型を望むとき、要求される異性体は調製用高性 能圧液体クロマトグラフィー（ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．）を使用して分割することがで き、ここでこの高性能圧液体クロマトグラフィーは上記方法（Ａ）〜（Ｃ）の最 終生成物に適用されるか、または前記方法において最終の脱保護工程の前に適用 される。 式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの保護された誘導体は、慣用の化学を使用 して製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの保護された 誘導体は、既知の化合物であるか、または慣用の化学を使用して、例えば、R.A. Perry et al.、Can.J.Chem.、1976、54(15)、2385-2401（引用することによって本 明細書の一部とされる）に従い、製造することができる。 前述のある種の中間体は新規化合物であり、そして本発明におけるすべての新 規化合物は本発明の他の面を形成することを理解すべきである式（ＩＩ）の化合 物は主要な中間体であり、そして本発明の特定の面を表す。 好都合には、本発明の化合物は、合成後、酸付加塩、例えば、トリフルオロ酢 酸塩として単離される。本発明の化合物の薬学上許容される酸酸付加塩は、対応 するトリフルオロ酢酸塩から、慣用手段を使用するイオン交換により、例えば、 トリフルオロ酢酸塩を塩基、例えば、水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、次い で適当な有機酸または無機酸を添加することによって、製造することができる。 化合物の無機塩基塩は、また、対応するトリフルオロ酢酸塩から、適当な強塩基 、例えば、水酸化ナトリウムを添加することによって製造できる。 本発明の化合物の溶媒和物（例、水和物）は、前述の方法の工程の１つの合成 手順の間に形成させることができる。 下記の実施例により、本発明を例示する。これらの実施例は本発明を限定する ものではない。すべての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（Ｔ．ｌ．ｃ ．）はシリカプレート上で実施された。調製用高性能圧液体クロマトグラフィー （ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．）は、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）６０ÅＣ１８ ８ μＭ内径２５ｃｍ×４１．４ｍのカラムを使用して実施され、 （ｉ）水中の０．１％トリフルオロ酢酸および（ｉｉ）アセトニトリルから成る 溶媒混合物（溶離剤は溶媒混合物中に存在する（ｉｉ）の百分率として表した） で４５ｍｌ／分の流速で溶離された。分析用ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．は、ダイナマック ス（Ｄｙｎａｍａｘ）６０ÅＣ１８ ８μＭ内径２５ｃｍ×４．６ｍのカラムを 使用して実施され、（ｉ）および（ｉｉｉ）から成る溶媒混合物、アセトニトリ ル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（溶離剤は溶媒混合物中に存在する（ｉｉｉ ）の百分率として表した）で１ｍｌ／分の流速で溶離された。ＮＭＲは、バリア ン・ユニティー（Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ）４００スペクトロメーターにより 、溶媒としてＤ＝０を使用して実施された。化学シフトは内部の化学シフト参照 としてテトラメチルシランに関してδｐｐｍで与えられている。下記の略号を使 用する：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項およびｍ＝多重項。 実施例１ （ｉ） １−［４−（２，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル ］−エタノン １，３−ジブロモベンゼン（６５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１−アセチル− ピペリジン−４−カルボニルクロライド塩酸塩⁰（２１．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ ）および塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３４．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の撹拌混 合物に添加し、この混合物を９５〜１００℃において１．５時間加熱した。冷却 したとき、混合物を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５×４０ｍｌ）で 抽出した。一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出液を真空蒸発させ、残留 物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製した。エーテル−エタノールを使用する勾配溶離（勾配９９：１→９０： １０）により、標題化合物がオレンジ色油状物として得られた（１６．７ｇ）。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ−ＥｔＯＨ、９：１）Ｒｆ＝０．２３ 参考文献⁰：欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０，４２８，４３７号。 （ｉｉ） （２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノ 塩酸塩 ン １−［４−（２，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタ ノン（１１．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および水性５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）の撹 拌混合物を、窒素雰囲気下に７時間加熱還流させた。この混合物を真空蒸発させ ると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１０．８ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ₃、８９：１０：１）Ｒｆ＝０．１ ７。 （ｉｉｉ） （２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチ レン−ヒドラジン （２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノ塩酸塩（７ ．４０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（６．０ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）、 およびエタノール（１５０ｍｌ）の撹拌混合物を窒素雰囲気下に１６時間加熱還 流させた。冷却した溶液を真空蒸発させ、水性１Ｍ炭酸ナトリウム（５０ｍｌ） で処理し、エーテル（５×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ ＳＯ₄）有機抽出液を真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３ ８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−エタノ ール−８８０アンモニア（勾配８９：１０：１→８３５：１５０：１５）で溶離 すると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（５．７１ｇ）。Ｔ． ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ₃、７８：２０：２）Ｒｆ ＝０．１６（ｍａｊｏｒ）。 （ｉｖ） ６−ブロモ−３−ピペリジン−４−イル−インダゾール塩酸塩 （２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチレン−ヒドラ ジン（５．６４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．２５ｇの油中 の６０％分散液、３１．２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）の撹拌 混合物を窒素雰囲気下に６．５時間１０５℃に加熱した。さらに水素化ナトリウ ム（２００ｍｇの油中の６０％分散液、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加 熱を続けた。この混合物を真空蒸発させ、水性２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１に酸 性化し、次いで水性１Ｍ炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ８に塩基性化した。こ の混合物をエーテル（２０×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ ＳＯ₄）有機抽出液を真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３ ８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−エタノ ール−８８０アンモニア（勾配８９：１０：１→７８：２０：２）で溶 離すると、標題化合物がクリーム色−黄色固体状物として得られた（２．５０ｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ₃、７８：２０： ２）Ｒｆ＝０．６。 （ｖ） ［４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン −１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル ６−ブロモ−３−ピペリジン−４−イル−インダゾール塩酸塩（５００ｍｇ、 １．７８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．２９ｍｌ、１．７８ｍ ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ （１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に＋２３℃において１８時間撹拌した。こ の混合物を真空蒸発させ、水性飽和重亜硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）で処理し、 そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した有機層をシ リカゲル（Ｍｅｒｃｋ ７７３４）上に真空蒸発させた。シリカゲル（Ｍｅｒｃ ｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン −エタノール−８８０アンモニア（勾配９６７：３０：３→９４５：５０：５） で溶離すると、標題化合物が微細な白色結晶として得られた（３４７ｍｇ）。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ₃、９４５：５０：５ ）Ｒｆ＝０．２７。 （ｖｉ） ｛４−［６−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イ ンダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル 水素化ナトリウム（４２ｍｇの油中の６０％分散液、１．０５ｍｍｏｌ）をＤ ＭＦ（７ｍｌ）中の［４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピ ペリジン−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（３３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏ ｌ）の撹拌溶液に添加し、３０分後、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−フルオロベンジ ルブロミド（０．１０５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合 物を窒素雰囲気下に＋２３℃において１６時間撹拌し、水（２５ｍｌ）で処理し 、 酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機 抽出液を真空蒸発させると、油状物が得られた。この油状物をシリカゲル（Ｍｅ ｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメ タン−エタノール−８８０アンモニア（９６７：３０：３）で溶離すると、純粋 でない標題化合物が得られた。これをさらにシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−シクロヘキサン （１：２）で溶離すると、標題化合物が無色油状物として得られた（２９０ｍｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ₃、９６７：３０ ：３）Ｒｆ＝０．３７。 （ｖｉｉ） ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル ４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン（５３．２ｇ、０．４１２ｍｏｌ ；Ａｃｒｏｓ Ｃｈｉｍｉｃａ ＮＶ）、１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）お よび２Ｎ水性水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）の混合物を、２５℃においてジ− ｔ−ブチルジカーボネート（９５．４ｇ、０．４３７ｍｏｌ）で少しずつ１５分 かけて処理した。この混合物を２５℃において２０時間撹拌し、真空蒸発させた 。水性残留物を水（１０００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×６００ｍ ｌ）で抽出した。一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出液を真空蒸発させ ると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた（９４．５ｇ、０．４１２ｍｏ ｌ、１００％）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂シクロヘキサン：ジエチルエーテル（５ ：１）Ｒｆ＝０．１。 （ｖｉｉｉ） ４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ −ブチルエステル ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル（９４．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）、四臭化炭素（１９８．７ｇ、０．６ｍ ｏｌ）およびジクロロメタン（１５００ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に０℃ において、トリフェニルホスフィン（１３５．２ｇ、０．５１５ｍｏｌ）で少し ずつ４５分かけて処理した。この混合物を１０℃において１時間、２５℃におい て１時間撹拌し、次いで真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９ ３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン：酢酸 エチル（勾配１５：１→１０：１）で溶離すると、標題化合物が透明な液体とし て得られた（８１．８ｇ、０．２８ｍｏｌ、６８％）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂シ クロヘキサン：ジエチルエーテル（５：１）Ｒｆ＝０．４。 （ｉｘ） ４−ビニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中の４−（２−ブロモ−エチル）− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８１．５ｇ、０．２７９ｍｏ ｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に２０℃において、カリウムｔ−ブトキシド（６３ ．２ｇ、０．５６３ｍｏｌ）で少しずつ３０分かけて処理した。この混合物を２ ５℃において３時間撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム（１０００ｍｌ）とジエ チルエーテル（５００ｍｌ）との間に分配した。水性相をジエチルエーテル（４ ×５００ｍｌ）で抽出し、一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出液を真空 蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマ トグラフィーにより精製し、シクロヘキサン：ジエチルエーテル（１９：１）で 溶離すると、標題化合物が透明な黄色油状物として得られた（３７．１ｇ、０． １７６ｍｏｌ、６３％）。質量分析ｍ／ｚ＝２１２［ＭＨ⁺］。Ｔ．ｌ．ｃ．Ｓ ｉＯ₂シクロヘキサン：ジエチルエーテル（１０：１）Ｒｆ＝ ０．３。 （ｘ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン −４−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イ ル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ｛４−［６−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール −３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（２８６ｍｇ 、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ビニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２４ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）、酢酸パラ ジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ ３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍｌ）の撹拌混合物を窒素雰 囲気下に１８時間１０５℃（油浴温度）に加熱した。冷却したとき、この混合物 を真空蒸発させ、水性飽和重亜硫酸ナトリウム（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチ ル（２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にし、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出液 を蒸発させ、残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。酢酸エチル−シクロヘキサン（１：２）で溶離す ると、純粋でない画分および純粋な画分（Ｉ）が得られた。純粋でない画分をシ リカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、酢酸エチル−シクロヘキサン（勾配１：４→１：２）で溶離すると、純粋な 画分（ＩＩ）が得られた。純粋な画分（Ｉ）および（ＩＩ）を一緒にすると、標 題化合物が淡黄色油状物として得られた（１９５ｍｇ）。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン、１：２）Ｒｆ＝０．２６ 。 （ｘｉ） ｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（２−ピペリジン −４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン −１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イ ル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（ Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８１ｍｇ 、０．２９ｍｍｏｌ）を、＋２５℃において、水（１ｍｌ）を含有するトリフル オロ酢酸（１０ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。この溶液を真空蒸発させ、残留 物を調製用ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により標準的条件（１分で勾配プロフィル１０−３ ０％（ｉｉ）、３０分間３０％（ｉｉ）イソクラチック（ｉｓｏｃｈｒａｔｉｃ ）、１分で３０−１０％（ｉｉ））を使用するが、２０ｍｌ／分の流速で精製し た。集めた溶離液（Ｒｆ＝２１．２分）を真空蒸発させ、エーテルで粉砕すると 、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（８０ｍｇ）。分析用ｈ．ｐ ．ｌ．ｃ．（勾配プロフィル１０−９０％、２５分）Ｒｆ＝１２．５分。分析、 実測値：Ｃ、５０．２；Ｈ、４．８；Ｎ、７４；Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＦＮ₄Ｏ₂・２．８５Ｃ Ｆ₃ＣＯ₂Ｈについての計算値：Ｃ、５０．５；Ｈ、４．５；Ｎ、７０％。 実施例２ （ｉ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の［４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、３．４０ ｍｍｏｌ）、４−ビニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０ ．７５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．２ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およ びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．２１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を 窒素雰囲気下に１２０℃において１６時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ 、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン：トリエチルアミン（５０：５０：２→１ ００：０：２）で溶離すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（１． １８ｇ、６６％）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ₃ 、９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．３２。 （ｉｉ） ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１ Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロア セテート トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２０２ｇ 、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃において３時間撹拌した。溶媒を真空蒸 発させ、残留物をエーテルで粉砕すると、標題化合物が灰色固体状物として得ら れた（０．２２８ｇ、９７％）。質量分析ｍ／ｚ３６９．４［ＭＨ⁺］。分析、 実測値：Ｃ、４９．５；Ｈ、５．０；Ｎ、９．０；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・２．１５Ｃ₂ ＨＦ₃Ｏ₂についての計算値：Ｃ、４９．５；Ｈ、５．０；Ｎ、９．１％。 （ｉｉｉ） ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）− １Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸 ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イ ル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１− カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５４．０ｇ）を２０〜２５℃において５Ｍ塩酸 （２７０ｍｌ）の撹拌溶液に０．７５時間かけて少しずつ添加し、この混合物を ２０〜２３℃において１８時間撹拌した。温度を１８〜２６℃に維持し維持しな がら、８８０アンモニア（５４ｍｌ）を、注意して少しずつ０．７５時間かけて 添加した。生ずる溶液（ｐＨ１〜２）を１ミクロンの等級のガラス繊維の濾紙を 通して濾過し、濾液を水（５４ｍｌ）でよく洗浄した。温度を２２〜２６℃（ｐ Ｈ９〜９．５）に維持し維持しながら、さらに８８０アンモニア（３６．２ｍｌ ）を０．５時間かけて滴下した。この懸濁液を２２〜２３℃において３時間撹拌 し、生ずる沈澱を濾過し、水（２×１４８ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥すると、標 題化合物が白色固体状物として得られた（２７．６ｇ）。分析、 実測値：Ｃ、６６．７；Ｈ、８．０；Ｎ、１４．９５；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂について の計算値：Ｃ、６８．５；Ｈ、７．７；Ｎ、１５．２。 （ｖｉ） ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１ Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、塩酸塩水和物 水（４１ｍｌ）中の｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニ ル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（２０ ．５ｇ）の懸濁液を、注意して２Ｍ塩酸（２７ｍｌ）でｐＨ５．７に調節した。 １ミクロンの等級のガラス繊維の濾紙を通して濾過し、濾液を水（２×２０．５ ｍｌ）でよく洗浄した。イソプロパノール（２１９ｍｌ）を２２℃において０． ２５時間かけて撹拌濾液に滴下し、この溶液に生成物の結晶（１０ｍｇ）の種子 を添加した。この混合物を０．５時間結晶化させ、２２℃において１．５時間撹 拌し、さらにイソプロパノール（２１９ｍｌ）を０．５時間かけてゆっくり添加 した。２２℃においてさらに３時間撹拌した後、、懸濁液を濾過した。濾過ケー クをイソプロパノール：水（４：１、２×４１ｍｌ）の混合物で洗浄し、４５℃ において６時間真空乾燥すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１ ４．１ｇ）。分析、実測値：Ｃ、５７．７；Ｈ、７．４；Ｎ、１２．９； Ｃｌ、８．２；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・１．６３Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ 、５８．１；Ｈ、７．５；Ｎ、１２．９；Ｃｌ、８．２。水のアッセイ、実測値 ：６．７５％ｗ／ｗのＨ₂Ｏ；１．６３Ｈ₂Ｏについての計算値：６．７６％ｗ／ ｗのＨ₂Ｏ。 ＮＭＲ：１．７４、ｍ（２Ｈ）；２．１１、ｍ（２Ｈ）； ２．２３、ｍ（４Ｈ）；２．５９、ｍ（１Ｈ）；３．１４、ｔ（２Ｈ）のｄ、Ｊ ＝３．１Ｈｚ、１２．９Ｈｚ；３．２１、幅が広いｍ（２Ｈ）；３．３２幅が広 いｍ（１Ｈ）；３．５５、ｔ（２Ｈ）のｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、３．１Ｈｚ；３ ．７４、幅が広いｍ（２Ｈ）；３．７８幅が広いｍ（２Ｈ）；３．７８、ｓ（２ Ｈ）；６．４４、ｄ（１Ｈ）のｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、６．６Ｈｚ； ６．６６、ｄ（１Ｈ）；Ｊ＝１６．１Ｈｚ；７．３７、ｄ（１Ｈ）のｄ、Ｊ＝８ ．６Ｈｚ、１．１Ｈｚ；７．５２、ｓ（１Ｈ）；７．７６、ｄ（１Ｈ）、Ｊ＝８ ．６Ｈｚ。 実施例３ （ｉ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６− イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 水素化ナトリウム（１２．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍ ｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の撹 拌溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気下に２３℃において２５分間撹拌した。３ ，４−ジクロロベンジルクロライド（０．０４３ｍｌ、０．３０４ｍｍｏｌ、Ａ ｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を２３℃において１８時間撹拌した。溶媒を真 空蒸発させ、残留物を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（３××２０ｍｌ）との間 に分配した。有機層を５０：５０ブライン：水（３０ｍｌ）およびブラインで洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色油状物が得られた（１９ ３ｍｇ）。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、エーテル：シクロヘキサン７０：３０で溶離すると、標題化合 物が無色油状物として得られた（１１７ｍｇ、６２％）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂ （ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ₃、９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．７。 （ｉｉ） ｛４−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−（２−ピペリ ジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリ ジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イ ル）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ −（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１０ ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に２３℃においてトリフルオロ酢 酸（４ｍｌ）中で５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を乾燥エーテル で粉砕すると、標題化合物が泊色固体状物として得られた（９０ｍｇ、７４％） 。質量分析ｍ／ｚ５２７［ＭＨ⁺］。アッセイ、実測値：Ｃ、５１．２；Ｈ、４ ．７；Ｎ、７．６；Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈについての計算値： Ｃ、５０．９；Ｈ、４．５；Ｎ、７．４。 実施例４ （ｉ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ −（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメ チル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビ ニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、０．５ ５３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に撹拌し、水素化ナトリウム（０．０２４ ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、油中の６０％分散液）で処理した。この混合物を０ ．５時間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロベンジルクロライド（０．０ ９０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した）。混合物を２３℃ において１６時間撹拌し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液 を真空蒸発させ、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、エーテル：シクロヘキサン：トリエチルアミン（５０： ５０：２→１００：０：２）で溶離すると、標題化合物が無色ゴム状物として得 られた（０．１５７ｇ、４４％）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯ Ｈ：８８０ＮＨ₃、９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．４０。 （ｉｉ） ｛４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−６−［２−ピペリジン− ４−イル−（Ｅ）−ビニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−ピペリジン− １−イル）−酢酸トリフルオロアセテート ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イ ル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１５２ｇ 、０．２３４ｍｍｏｌ）を、２３℃においてトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中で３ 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をエーテルで粉砕すると、標題化合物 が象牙色固体状物として得られた（０．１４８ｇ、８６％）。 質量分析ｍ／ｚ４９３［ＭＨ⁺］。分析、実測値：Ｃ、５２．６；Ｈ、５．０； Ｎ、７．５；Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＣｌＮ₄Ｏ₂・２．１５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂についての計算値：Ｃ 、５２．６；Ｈ、４．８；Ｎ、７．６％。 実施例５ （ｉ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カ ルボン酸ｔ−ブチルエステル エタノール（８０ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）− ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、１． ６０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１０％、０．１４ｇ）の存在下 に４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空蒸発させると、標題化合物が象 牙色固体状物として得られた（０．８０ｇ、９５％）。 質量分析ｍ／ｚ５２７［ＭＨ⁺］。 （ｉｉ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジ ン−４−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イ ル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメ チル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４７５ｍｍ ｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、油中 の６０％分散液）で処理し、混合物を窒素雰囲気下に２３℃において３０分間撹 拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロベンジルクロライド（０．０８０ｇ、 ０．４９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した、混合物を２３℃において２ ０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水で処理し、ジクロロメタン（３ ×３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を蒸発させると、オレンジ色ゴム状物が得られた 。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、エーテル：シクロヘキサン：トリエチルアミン（５０：５０：２→ １００：０：２）で溶離すると、標題化合物が無色ゴム状物として得られた（０ ．１０７ｇ、３５％）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（エーテル：トリエチルアミン １：０．０２）Ｒｆ＝０．５２。 （ｉｉｉ） ｛４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−６−（２−ピペリジン −４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−酢酸トリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ− インダゾール−６−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル エステル（０．１０７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃において２時間 撹拌し、真空蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕すると、標題化合物が白色固体 状物として得られた（０．１１３ｇ、９２％）。質量分析ｍ／ｚ４９５．５［Ｍ Ｈ⁺］。分析、実測値：Ｃ、５２．３；Ｈ、５．２；Ｎ、７．８； Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＣｌＮ₄Ｏ₂・２．２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂についての計算値：Ｃ、５２．２；Ｈ 、５．０；Ｎ、７．５％。 実施例６ （ｉ） ４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル ］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 水素化ナトリウム（１７６ｍｇの油中の６０％分散液、４．４０ｍｍｏｌ）を 窒素雰囲気下に乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキ シカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル ］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１． ９０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、＋２３℃において３０分間 撹拌した。４−フルオロベンジルブロミド（０．５２ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ、 Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、撹拌を１８時間続けた。混合物を真空蒸発させ、水 （１００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にし 、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出液をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ７７３４、２ ０ｍｌ）上に蒸発させ、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。エーテル−シクロヘキサン−トリエチル アミン（勾配２５：７３：２→５０：４８：２）で溶離すると、標題化合物が淡 黄色油状物として得られた（９２０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ＥｔＯＡｃ −シクロヘキサン、１：２）Ｒｆ＝０．２６。 （ｉｉ） ｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（２−ピペリジン −４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン −１−イル｝−酢酸塩酸塩 水性５Ｍ塩酸（８０ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ ルメチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ− インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ −ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下 に＋２３℃において４時間撹拌した。この溶液を真空蒸発させ、残留物をエーテ ルで粉砕すると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（２９９ｍ） 。 質量分析ｍ／ｚ４７７［ＭＨ⁺］。 実施例７ （ｉ） ４−｛２−［１−ベンジル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル −ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−｛２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメ チル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビ ニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５２ｍｇ、０．２ ９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（５ｍｇの油中の６０ ％分散液、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、＋２３℃において２０分間撹拌した。 この溶液を乾燥ＤＭＦ中の臭化ベンゾイルの溶液（０．１ｍｌの３．１４Ｍ溶液 、０．３１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。得られる混合物を＋２３ ℃において２４時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍ ｌ）中に溶解し、この溶液を水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）有機層をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ９３８５）上に真空濃縮し、フラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、エーテル−シクロヘキサン（１：１）で溶離す ると、標題化合物が白色泡状物として得られた（１０２ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．Ｓ ｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ＝０．４５。 （ｉｉ） ｛４−［１−ベンジル−６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ） −ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸 塩酸塩トリフルオロアセテート ４−｛２−［１−ベンジル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペ リジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピ ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素雰囲気下に１８時 間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物を１時間真空乾燥した。得られる黄 色ゴム状物を乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）で飽和し、上澄み液をデカンテー ションし、固体状物をエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、６０℃において１８時間真 空乾燥すると、標題化合物（９４ｍｇ）が薄黄色固体状物として得られた（９４ ｍｇ）。質量分析ｍ／ｚ４５９．４［ＭＨ⁺］。分析、実測値：Ｃ、５５．２； Ｈ、５．１；Ｎ、８．０；Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・２．１Ｃ₂ＨＦ₃Ｏについての計算値 ：５５．４；Ｈ、５．２；Ｎ、８．０％。 実施例８ 本発明の化合物による血小板の凝集の阻害を下記の手順により決定した。献血 の少なくとも１０日前に投薬されてない人間のボランティアから、クエン酸塩添 加全血（１部の３．８％ｗ／ｖクエン酸三ナトリウム、９部の血液）を入手した 。血液をアスピリン（０．１ｍＭ）およびプロスタサイクリン（０．０６μＭ） で処理した後、遠心分離（１４００ｇ、４分、２０℃）した。上清の血小板に富 んだ血漿（ＰＲＰ）を単離し、さらに遠心分離（１４００ｇ、１０分、２０℃） して、血小板を沈降させた。上清を廃棄し、ｐＨ６．４に調節した生理食塩水（ ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ １２ｍＭ、ＮａＣｌ １４０ｍＭ、ＫＨ₂Ｐ Ｏ₄ ０．７４ｍＭ、Ｄ−グルコース ５．６ｍＭおよびＫＣｌ ２．８２ｍＭ ）中に血小板のペレットを再懸濁させた。この血小板懸濁液を遠心分離（１４０ ０ｇ、８分、２０℃）し、得られた血小板ペレットをｐＨ７．４に調節した生理 食塩水の中に再懸濁させた。得られた洗浄された血小板調製物を希釈して、最終 の血小板の計数を３×１０⁸／ｌとした。精製されたヒトフィブリノゲン(Knight、 L.C.et al．、1981 Thromb.Haemostasis、46、(3)、593-596)、Ｃａ²⁺およびＭｇ²⁺ を洗浄血小板に添加し戻して、最終濃度をそれぞれ０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｍｏ ｌおよび０．５ｍｍｏｌとした。濁度測定法を使用して、血小板の凝集を定量し た。被験化合物を洗浄血小板（３７℃）と５分間インキュベートした後、１μＭ の血小板の凝集アゴニストＵ−４６６１９（安定なトロンボキサンＡ₂−模倣物 ）を添加した。被験化合物の阻害能力をＩＣ₅₀値として表し、この値は血小板の 凝集を５０％だけ阻害するために要求される化合物の濃度として定義する。 本発明の化合物について下記のＩＣ₅₀値が得られた： 実施例Ｎｏ． ＩＣ₅₀（ｎＭ） １（ｘｉｉｉ） １２６ ２（ｉｉ） ９２ ２（ｉｖ） ６７ ３（ｉｉ） ７４ ４（ｉｉ） ７２ ５（ｉｉｉ） ８０ ６（ｉｉ） １１０ ７（ｉｉ） １０７ 実施例９ − 錠剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース ９５．０ｍｇ 微結晶質セルロース ９０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 圧縮重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物、微結晶質セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロ リドンを５００ミクロンの篩にかけ、適当なミキサー中で配合する。ステアリン 酸マグネシウムを２５０ミクロンの篩にかけ、活性配合物と配合する。この配合 物を適当なパンチを使用して錠剤に圧縮する。 ｂ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ 前ゲル化澱粉 ２０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 圧縮重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物、ラクトースおよび前ゲル化澱粉を一緒に配合し、水で造粒す る。湿潤塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビ ニルピロリドンを２５０ミクロンの篩にかけ、粒体と配合する。得られた配合物 を適当な錠剤パンチを使用して圧縮する。 実施例１０ − カプセル剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ 前ゲル化澱粉 １９３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 充填重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物および前ゲル化澱粉を５００ミクロンの篩にかけ、一緒に配合 し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑する（２５０ミクロンの篩にかける）。配 合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。 ｂ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １７７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 充填重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物およびラクトースを一緒に配合し、ポリビニルピロリドン溶液 で造粒する。湿潤塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架 橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩にかけ、粒体と配合する。得られ た配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。 実施例１１ − シロップ剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０ｍｇ プロピルヒドロキシベンゾエート １．５ｍｇ ブチルヒドロキシベンゾエート ０．７５ｍｇ ナトリウムサッカリン ５．０ｍｇ ソルビトール溶液 １．０ｍｌ 適当な緩衝剤 適量 適当な香味剤 適量 精製水 １０ｍｌとする量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱精製水の一部分の中にヒドロキシベ ンゾエートと一緒に分散させ、この溶液を周囲温度に放冷する。ナトリウムサッ カリン、香味剤およびソルビトール溶液を大量の溶液に添加する。本発明の化合 物を残りの水の一部分中に溶解し、大量の溶液に添加する。適当な緩衝剤を添加 して、ｐＨを最大の安定性の範囲にコントロールすることができる。この溶液を 適当な体積にし、濾過し、適当な容器の中に充填する。 実施例１２ − 注射用処方物 ％ｗ／ｖ 本発明の化合物 １．００ 注射用水Ｂ．Ｐ． １００．００とする量 塩化ナトリウムを添加して溶液の張度を調節し、希薄酸またはアルカリを使用 するか、または適当な緩衝化塩を添加することによって、ｐＨを最大の安定性の ｐＨに調節しおよび／または本発明の化合物の溶解を促進することができる。ま た、酸化防止剤および金属キレート塩を含めることができる。この溶液を清澄化 し、水で最終体積にし、必要に応じて、ｐＨを再測定し、調節して、１０ｍｇ／ ｍｌの式（Ｉ）の化合物を得る。 この溶液を、例えば、アンプル、バイアルまたは注射器の中に充填し、密閉す ることによって、注射用に包装することができる。アンプル、バイアルまたは注 射器は無菌的に充填し（例えば、溶液を濾過により滅菌し、無菌条件下に無菌の アンプルの中に充填することができる）および／または最終的に滅菌することが できる（例えば、許容されるサイクルの１つを使用して、オートクレーブ中で加 熱することによって）。この溶液を窒素の不活性雰囲気下に包装することができ る。 好ましくは、この溶液をアンプルの中に充填し、ガラスの熔融により密閉し、 最終的に滅菌することができる。 さらに、０．５、２．０および５％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物を含有する無菌 の処方物を同様な方法において調製して、それぞれ５、２０および５０ｍｇ／ｍ ｌの式（Ｉ）の化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エルドレッド，コリン デイビッド イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、リサーチ、アンド、ディベロプメ ント、リミテッド内 (72)発明者 ミッチェル，ウイリアム レオナード イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、リサーチ、アンド、ディベロプメ ント、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体： （式中、 ＸはＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨを表し、そして Ｙは水素原子またはフェニルメチル基を表し、ここでフェニル基は１または２ 以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）。 ２． ＸがＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｙが水素原子を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｘが（Ｅ）立体配置のＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項 に記載の化合物。 ５． ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ− インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸；およびその薬学上 許容される誘導体。 ６． 式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香 酸塩、ナフトエート、ヒドロキシナフトエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メ タンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル 酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、トリカルバ リレート、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、またはナトリウム塩、およ びそれらの溶媒和物の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物 。 ７． ｛４−［６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ− インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸塩酸塩、およびその 水和物。 ８． 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの 薬学上許容される誘導体の製造法であって、 （Ａ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物を製造するために、式（ＩＩ ） の化合物またはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体と反応させるか、または （Ｂ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換するか、または （Ｃ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護し、そして必要に応じて 方法（Ａ）〜（Ｃ）のいずれか１つにより製造された式（Ｉ）の化合物をその薬 学上許容される誘導体に変換する、ことを含んでなる方法。 ９． 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学上許 容される誘導体と、１または２以上の薬学上許容される担体または賦形剤とを含 んでなる医薬組成物。 １０． ヒトまたは獣医学的薬剤において使用するための請求項１〜７のいず れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される誘導体。 １１． 糖タンパク質複合体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａまたは他のインテグリンレ セプターにより媒介される症状の治療において使用するための請求項１〜７のい ずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される誘導体。 １２． 患者に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合 物または薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、糖タンパク質複 合体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａまたは他のインテグリンレセプターにより媒介される 症状を有するヒトまたは動物の患者の治療法。 １３． 血栓性疾患の治療用薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか一 項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される誘導体の使用。 １４． 患者に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合 物または薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、血栓性疾患を有 するヒトまたは動物の患者の治療法。 １５． 下記式（ＩＩ）の化合物またはそれらの保護された誘導体： （式中、 Ｒは塩素、臭素またはヨウ素、または基−ＯＳＯ₂ＣＦ₃を表し、そして Ｙは水素原子またはフェニルメチル基を表し、ここでフェニル基は１または２ 以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）。